ТРАНСКОРНЕАЛЬНАЯ СИСТЕМА ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВА Российский патент 2003 года по МПК A61M37/00 

Описание патента на изобретение RU2209640C2

Изобретение относится к новой системе контролируемого высвобождения лекарства на длительный период.

Объектом притязаний является транскорнеальная система контролируемой дачи лекарств, минуя желудочно-кишечный тракт, которая в основном состоит из устройства, обеспечивающего возможность дачи лекарства на длительный период, минуя корнеальные слои кожи.

В основном предлагаемое устройство состоит из резервуара для приема лекарства и, по меньшей мере, одной микроиглы - обычно нескольких микроигл, снабженной(ых) капиллярными отверстиями, сообщенными с резервуаром с возможностью подачи лекарства, имеющегося в виде содержащего активное вещество раствора, из резервуара в микроиглы. При размещении транскорнеальной системы на коже микроиглы проникают через stratum corneum и в случае необходимости через эпидермис, вследствие чего открывается непосредственный доступ к иннервированному слою кожи. Благодаря этому лекарство может поступать из резервуара через капиллярные отверстия микроигл в васкуляризированные зоны кожи, где оно через капиллярную систему переводится в кровообращение. Вместо микроигл могут также иметься микролезвия, которые при размещении системы на коже врезываются в нее.

Важное преимущество предлагаемой системы заключается в том, что она обходит главное препятствие при трансдермальной аппликации лекарств, а именно stratum corneum. Как раз разные индивидуальные свойства наружного рогового слоя у пациентов являются причиной того, что при трансдермальной аппликации активных веществ возникают проблемы как, например, недостающая биодоступность и аллергии. Особенное преимущество транскорнеальной аппликации заключается в том, что этот вид аппликации не ограничен на лекарства, проникающие через кожу, в то время как такое ограничение имеется в случае трансдермальной аппликации. В качестве пригодных активных веществ можно назвать, например, анальгетики как, например, морфины, налтрексон, фентанил, оксиморфон, средства против Паркинзонизма как, например, Л-Допа, прамипексол, сердечно-сосудистые средства, нитроглицерин, средства против повышенного кровяного давления и сосудорасширяющих заболеваний как, например, клонидин, нифидепине, верапамил, дилтиазам, антикоагулянты как, например, гепарин, хирудин; средства для длительного лечения раковых заболеваний или заболеваний иммунной системы; средства для длительного лечения паталогического влечения к определенным веществам; пептиды; ингибиторы АСЕ; антагонисты неврокинина; гормоны как, например, эстрадиол.

Обычно активное вещество имеется в виде раствора с тем, чтобы обеспечить беспроблемную подачу через капиллярные отверстия микроигл транскорнеальной системы. Принципиально можно использовать любые физиологически переносимые растворители или их смеси, в которых активное вещество растворяется в достаточном количестве. Под достаточным количеством понимают концентрацию активного вещества в растворе, обеспечивающую возможность дачи эффективного количества активного вещества.

Пригодными растворителями являются вода и этанол. При необходимости для повышения растворимости активного вещества в растворителе можно добавлять агенты растворения или комплексообразователи. К чувствительным активным веществам можно добавлять повышающие стабильность при хранении вещества.

Предлагаемая система содержит резервуар для хранения раствора активного вещества, причем сообщение между резервуаром и микроиглами обеспечивает возможность подачи лекарства из резервуара через капиллярные отверстия микороигл в кожу под stratum corneum, благодаря чему лекарство поступает в кровообращение непосредственно, минуя наружные слои кожи.

Подача лекарства, имеющегося, например, в виде водного раствора, может осуществляться "пассивно", то есть вследствие перепада концентраций раствора активного вещества в резервуаре и в крови, или "активно", например, за счет имеющегося в резервуаре повышенного давления, или за счет электростатических или капиллярных сил, или с помощью интегрированного в систему насоса. Предпочтительной является активная подача раствора активного вещества, например, с помощью насоса или пьезоэлектрической мембраны. Объемный поток (в мл на единицу времени) лекарства можно устанавливать, соответственно регулировать, с помощью одного или нескольких дополнительных клапана(ов) или дроссельного участка между резервуаром и микроиглами.

В зависимости от размера резервуара, концентрации активного вещества и требуемой в рамках терапии дозировки предлагаемая транскорнеальная система пригодна для периода аппликации, составляющего один или несколько суток, до четырех недель или больше, предпочтительно для периода от 7 до 14 дней.

Согласно одной форме выполнения предлагаемая система выполнена с миниатюрными размерами, что позволяет ее беспроблемное закрепление на соответственно в коже на длительный срок подобно пластырю или наручным часам. Кроме того, транскорнеальную систему можно также закреплять с помощью ремешка, переносимого для кожи клеящего вещества, или же с помощью самих микроигл.

Изготовление предлагаемой системы и наполнение резервуара осуществляют в контролируемых условиях по причинам фармакологической безопасности предлагаемую систему можно до употребления в стерильных условиях включить в газонепроницаемую или запечатанную упаковку.

Обычно резервуар и микроиглы предлагаемой системы образуют цельный или составной конструктивный узел. Однако возможны также формы выполнения, в которых резервуар и микроиглы выполнены раздельно и сообщены друг с другом тонкой трубкой или капилляром. Это выгодно именно в случае дачи большого количества лекарства за длительный период.

Решающее значение для функционирования предлагаемой системы имеют техническое осуществление и конструкция микроигл и капиллярных отверстий, служащих для выпуска раствора активного вещества.

Для проникновения через stratum corneum микроиглы должны иметь длину, составляющую, по меньшей мере, 10 мкм, предпочтительно 50-100 мкм, особенно предпочтительно до 1 мм. Предлагаемые микроиглы имеют коническую или цилиндрическую форму, причем радиус закругления их кончиков типически находится в области мкм, предпочтительно в области ниже 10 мкм. Это максимально снижает степень повреждения кожи и чувства боли при аппликации. Для обеспечения подачи достаточного количества раствора активного вещества в капиллярное кровообращение пациента микроиглы снабжены капиллярными отверстиями в виде круглых отверстий или щелей, или комбинации обеих форм отверстий. Микроиглы, выполненные из материала определенной пористости, также обеспечивают подачу раствора активного вещества.

Дальнейшие формы выполнения предлагаемых микроигл могут включать, например, капиллярные отверстия в виде комбинации центрального круглого отверстия с ориентированными наружу щелями.

Подаче раствора активного вещества и регулированию подачи могут в зависимости от вязкости раствора способствовать механические, электрические, химические и/или поверхностно-активные силы. Во имя избыточности, а также для регулирования объемного потока и сопротивления подачи в транскорнеальной системе предпочтительно имеется большое количество микроигл. Последние размещены предпочтительно на поверхности обращенной к коже боковой стенки транскорнеальной системы. Площадь данной поверхности может находиться в области между несколькими квадратными миллиметрами и несколькими квадратными сантиметрами. Типически количество микроигл составляет от 10 до 100, причем изобретение не ограничивается этими величинами.

Материал, из которого выполнены микроиглы, должен быть приемлемым для кожи и биосовместимым. Во имя экономичного массового производства вместе с керамическими материалами пригодны стекла и металлы, например титан. Предпочитаются легкоперерабатываемые пластмассы. Полимеры, поддающиеся биологическому разложению, как, например, полилактиды и др., имеют то преимущество, что разлагаются микрочастицы материала игл, возможно остающиеся в кожи. Биологически разлагаемые полимеры давно известны из уровня техники и они рекомендовали себя, например, в качестве материала для выполнения швов и шин для костей.

На фиг.1 представлена особенно простая форма выполнения транскорнеальной системы (20) в аксиальном разрезе. Система состоит из емкости (21), ко днищу (22) которой приформованы микроиглы (23). Внутренняя полость данной емкости служит в качестве резервуара (24) для приема раствора активного вещества (25). В зависимости от вязкости раствор активного вещества имеется или в самом резервуаре, или им пропитана матрица, выполненная, например, из всасывающего материала или полимера. Емкость и микроиглы имеют непроницаемую для жидкости наружную стенку (26), которая выполнена с достаточно большой механической прочностью, позволяющей размещение системы на коже и вжатие микроигл в кожу с невысоким усилием для начала высвобождения лекарства. Так как наружная стенка (26) имеет окна в зоне кончиков (27) микроигл, образующие выпускные отверстия (28), раствор активного вещества под действием капиллярной силы, минуя транскорнеальный слой кожи, поступает в капиллярное кровообращение и оттуда развивает свое системное действие. В случае необходимости резервуар снабжен средством для выравнивания давления, то есть вентиляционным средством (29). Обычно вентиляционное средство снабжено фильтром для предотвращения поступления загрязнений в систему. Для поддержания объемного потока раствора активного вещества может иметься приспособление для дополнительного повышения давления в резервуаре. Систему наполняют, например, путем инъекции раствора активного вещества в резервуар путем погружения системы в раствор активного вещества или путем размещения пропитанной активным веществом матрицы в системе. Само собой разумеется, что в последнем случае транскорнеальная система имеет составную конструкцию и состоит, например, из нижней части, включающей микроиглы, и верхней части, которой закрывают систему после размещения пропитанной активным веществом матрицы в ней. В зависимости от вида активного вещества последнее может иметься в виде водного раствора или раствора в органическом, физиологически переносимом растворителе или смеси растворителей. Пригодными растворителями являются, например, вода, этанол, пропанол и их смеси. Однако активные вещества могут также иметься в растворенном в гелевой матрице виде, причем матрица выполнена, например, из полимера.

Резервуар и микроиглы могут быть выполнены прежде всего из термопластичной пластмассы путем спекания тонкого гранулята в форме. Путем выбора пригодных давления, температуры (обычно ниже температуры плавления материала) и времени устанавливают воспроизводимую пористость (которая обычно составляет 50%). Путем последующего целенаправленного плавления поверхности элемента поверхность закрывают, в результате чего получают пористый резервуар с непроницаемой наружной стенкой. Те зоны стенки, которые должны сохранять проницаемость, например вентиляционное средство, кончики игл, путем охлаждения держат ниже температуры плавления. Для уплотнения пористой стенки можно также использовать покрытия или материалы для заделки, которые, однако, осложняют процесс изготовления. Степень пористости и проход выпускных отверстий на кончиках игл можно варьировать в определенных пределах, то есть их можно использовать для установки дозировки. Другие пригодные материалы представляют собой, например, полиэтилены, полипропилены или полисульфоны.

На фиг.2 показана более развитая форма выполнения предлагаемой системы. Транскорнеальная система (30) состоит из корпуса с нижней частью (31а) и верхней частью (31b). Обращенная к коже поверхность нижней части (31а) снабжена микроиглами (32) с капиллярными отверстиями (33), причем на чертеже для повышения его удобочитаемости показаны лишь три отверстия (33), однако, в увеличенном масштабе. Резервуар (34) для приема раствора активного вещества образован установленным с возможностью перемещения поршнем (37) и с боковых сторон сильфонным уплотнением (38) относительно нижней части корпуса. Само собой разумеется, что уплотнения можно было бы достигать также путем точной посадки поршня в нижней части корпуса. В верхней части корпуса установлен микронасос (39), определенным давлением воздействующий на поршень, при этом подавая активное вещество через микроиглы в капиллярное кровообращение. На внутренней поверхности нижней части корпуса перед капиллярными отверстиями могут иметься микроклапаны (39а), предотвращающие преждевременное высвобождение лекарства. Управление поршня может осуществляться пневматически с помощью насоса, однако, согласно другой форме выполнения изобретения привод может осуществляться чисто механически с помощью миниатюрного электродвигателя и соединенной с ним передачи.

Для улучшения возможности управления и регулирования дозировки активного вещества система может дополнительно содержать микродатчики (39с), микроисполнители (39е), например, для активного управления микроклапанами (не представленных на чертеже), электронную схему (39b) с возможностью ввода и вывода (39d) и энергоснабжение. Датчики служат прежде всего для измерения и контроля регулируемых величин и возмущающих воздействий, например концентрации активного вещества в крови, температуры и активности пациента, и измерения и контроля системных величин как, например, времени, объемного прохода, давления, температуры. В память электронной схемы через пригодный интерфейс можно вводить заданные величины и параметры изготовителя или врача соответственно пациента. Измеряемые датчиками данные записываются электроникой и перерабатываются. Согласно записанной программе управления и регулирования из них получают установочные величины для микроисполнителей.

Важное значение в предлагаемой транскорнеальной системе имеет выполнение микроигл.

На фиг. 3 показаны разные формы выполнения игл (41). Фиг.3а показывает иглу (41), выполненную с пористым кончиком, проницаемым для раствора активного вещества. На фиг.3b показана игла (42) с полностью уплотненной наружной стенкой. Кончик снабжен удлинением (44), при введении в кожу отламывающемся у основания в заданном месте (43), причем в сломанном месте до этого закрытый кончик открывается. Другая возможность открытия кончиков игл заключается в том, что при использовании снимают уплотняющую пленку (45), первоначально закрывающую кончики игл, таким образом открывая кончики (см. фиг.3с). Для закрепления транскорнеальной системы иглы могут быть снабжены при формованными зазубринами, см. фиг.3d. Иглы во всяком случае выполнены из биологически переносимого материала, например металла, керамики или полимера как, например, биологически разлагаемых полимеров на основе гликолида и/или лактида, возможно в виде сополимеров с другими биологически разлагаемыми полимерами. Иглы могут также быть выполнены из пористого материала, проницаемого для активного вещества, например термопластичной пластмассы, причем в этом случае активное вещество высвобождается по всей поверхности игл.

На фиг. 4 показан резервуар (50) в виде ванны, причем раствор активного вещества (51) уплотнен снаружи с помощью упругой мембраны (54). В зависимости от конкретной формы выполнения предлагаемой транскорнеальной системы резервуар и проникающие в кожу микроиглы (53) конструктивно объединены в одно целое. Как описано выше, стенка (55) резервуара и иглы (53) выполнены из пористого материала, и их наружная поверхность уплотнена. Раствор активного вещества при слегка повышенном давлении инъецируют в матрицу (52). Повышенное давление сохраняется упругой мембраной (54) и, таким образом, им можно пользоваться для обеспечения постоянного расхода. Расход можно кратковременно увеличить снаружи (со стороны пациента) путем нажатия на мембрану для высвобождения дополнительной дозы. На фиг.4а предлагаемая система показана в исходном положении. Выпуклая наружу мембрана (54) оказывает давление на раствор активного вещества и сжимает его в резервуар (52). Внутри микроигл (53) активное вещество поступает через транскорнеальный слой кожи для развертывания системного действия. На фиг.4b показана мембрана (54) после расхода большей части раствора активного вещества.

Фиг. 5 показывает разрез транскорнеальной системы (1). Корпус (10) включает резервуар (2) для приема активного вещества, который сверху закрыт с помощью сильфона (3). В резервуаре размещен раствор активного вещества (4), который с нижней стороны резервуара по впускному каналу (5) поступает в насосную камеру (6). По выпускному каналу (7) раствор активного вещества поступает в микроиглы (8), размещенные на нижней стороне корпуса, и выпускается через капиллярные отверстия (9) микроигл. Боковые стенки (10а) корпуса и его днище (10b) вместе образуют конструктивное целое, предпочтительно выполненное из термопластичной пластмассы. В крышке корпуса размещен источник энергии в виде батареи (11) и электронное управление (12). Вентиляционное средство (13) обеспечивает возможность приспосабливания сильфона к уменьшенному объему после выпуска раствора активного вещества через микроиглы. Подача раствора активного вещества осуществляется с помощью пьезоэлектрической мембраны (14), которая действует в качестве электрически управляемого насоса. Впускной канал (5) выполнен с обеспечением подачи раствора активного вещества под действием пьезоэлектрической мембраны (14) к выпускным отверстиям микроигл. Для этого или предусмотрен клапан, или впускной канал выполнен с меньшим поперечным сечением, чем выпускной канал (7). Перед употреблением транскорнеальной системы микроиглы защищены пригодным защитным средством (15), выполненным, например, в виде колпачка.

На фиг.6 показаны разрез и вид сверху разных форм выполнения предлагаемой микроиглы.

Фиг.6а показывает микроиглу с центральным отверстием (9), цилиндрической наружной формой (8) и коническим кончиком (10).

Фиг.6b показывает микроиглу с отверстием в виде щели (9) и цилиндрической наружной формой (8).

Фиг. 6с показывает микроиглу с уплощенными наружными поверхностями (8), причем отверстие имеет форму щели.

Фиг.6d показывает микроиглу с цилиндрической наружной формой и скошенным кончиком (10).

Фиг. 6е показывает разрез и вид сверху формы выполнения предлагаемых микролезвий, которые можно использовать вместо микроигл.

Отверстия (9) для выпуска раствора активного вещества обычно находятся вблизи лезвия (8а) на нижней стороне (10b) резервуара (см. фиг.5), благодаря чему раствор активного вещества из них поступает через взрез в кожу и может развертывать системное действие.

Фиг. 6f показывает форму выполнения микролезвия в виде зерна с острыми режущими кожу кромками (8b). Отверстие(я) (9) выполнены вблизи зерна.

Размер микролезвий находится примерно в тех же пределах, что и размер вышеописанных микроигл.

Обычно индивидуальные микроиглы соответственно микролезвия размещены на нижней стороне транскорнеальной системы и образуют с ней единое конструктивное целое. Их количество составляет, например, 10-100.

Дозировкой лекарственного средства можно управлять через объемные потоки, которые зависят от суммы проходных сечений отверстий микроигл.

Похожие патенты RU2209640C2

название год авторы номер документа
ДВУХКАМЕРНЫЙ КОНТЕЙНЕР ДЛЯ ДОЗИРУЕМЫХ АЭРОЗОЛЕЙ, НЕ СОДЕРЖАЩИХ ПРОПЕЛЛЕНТА 1997
  • Хохрайнер Дитер
RU2189281C2
ЕМКОСТЬ С КОЛПАЧКОМ И ЗАПОРНЫЙ КОЛПАЧОК (ВАРИАНТЫ) 1995
  • Кладдерс Хайнрих
  • Фройнд Бернхард
  • Бахтлер Вульф
  • Егер Йоахим
  • Айхер Йоахим
RU2176976C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧИСТЫХ ЭНАНТИОМЕРОВ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (+) ИЛИ (-) ТРОПОВОЙ КИСЛОТЫ С АМИНОСПИРТАМИ 1996
  • Рольф Банхольцер
RU2162850C2
БРОМИД L-(-)-ЭНАНТИОМЕРА(ЭНДО,СИН)-(-)-3-(3-ОКСИ-1-ОКСО-2-ФЕНИЛПРОПОКСИ)-8-МЕТИЛ- 8-(1-МЕТИЛЭТИЛ)-8-АЗОНИ-АБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАНА С ЧИСТОТОЙ 90-100% И ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ БРОНХОСПАЗМА, ВЫЗВАННОГО АЦЕТИЛХОЛИНОМ 1996
  • Банхольцер Рольф
  • Райхль Рихард
  • Диссе Бернд
  • Шпек Георг
RU2171258C2
МИКРОИГОЛЬНАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ВАКЦИНЫ ОТ ГЕПАТИТА 2018
  • Хеннинг, Андреас
  • Шпильгис, Хейко
RU2814278C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОИЛГУАНИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1997
  • Бюргер Эрих
  • Айкмайер Христиан
  • Роос Отто
RU2181720C2
МАССИВ ПОЛЫХ МИКРОИГЛ И СПОСОБ ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 2009
  • Бертон Скотт А.
  • Фредериксон Франклин Л.
  • Хансен Кристен Дж.
  • Симмерс Райан Патрик
  • Фенн Перси Т.
  • Моукли Крэйг С.
RU2494769C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛГЛИЦИНАМИДОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ 1996
  • Герд Шнорренберг
  • Хорст Доллингер
  • Франц Эссер
  • Ханс Бриэм
  • Биргит Юнг
  • Георг Шпекк
RU2167866C2
ПРИМЕНЕНИЕ ЭПИНАСТИНА В КАЧЕСТВЕ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО СРЕДСТВА 1996
  • Юнг Биргит
  • Мид Кристофер Джон Монтэгю
  • Перэ Мишель
RU2217144C2
ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ РАСТВОРА, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СПОСОБНОГО К ИНГАЛЯЦИИ АЭРОЗОЛЯ 1996
  • Фройнд Бернхард
  • Крюгер Михаэль
  • Циренберг Бернд
RU2223750C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 209 640 C2

Реферат патента 2003 года ТРАНСКОРНЕАЛЬНАЯ СИСТЕМА ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВА

Изобретение относится к транскорнеальной системе для высвобождения лекарств, которая содержит резервуар для лекарственного средства, устройство, снабженное микроиглами или микролезвиями, имеющими длину по меньшей мере 10 мкм и сообщенными с резервуаром посредством проводящего жидкость соединения с возможностью активного транспорта лекарственного средства через микроиглы или вдоль микролезвий, и средство для отдачи лекарственного средства через микроиглы или вдоль микролезвий, выполненное в виде интегрированного в систему насоса. 16 з.п. ф-лы, 6 ил.

Формула изобретения RU 2 209 640 C2

1. Транскорнеальная система для отдачи лекарственного средства, содержащая резервуар для лекарственного средства, устройство, снабженное микроиглами или микролезвиями, имеющими длину, по меньшей мере, 10 мкм и сообщенными с резервуаром посредством проводящего жидкость соединения с возможностью активного транспорта лекарственного средства из резервуара через микроиглы или вдоль микролезвий, и средство для отдачи лекарственного средства через микроиглы или вдоль микролезвий, отличающаяся тем, что средство для отдачи лекарственного средства выполнено в виде интегрированного в систему насоса. 2. Транскорнеальная система по п. 1, отличающаяся тем, что интегрированный насос представляет собой электрически управляемую пьезоэлектрическую мембрану. 3. Транскорнеальная система по п. 1, отличающаяся тем, что интегрированный насос представляет собой микронасос. 4. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что интегрированный насос снабжен электронными управляющими средствами. 5. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит микроклапаны, размещенные между резервуаром и капиллярными отверстиями микроигл. 6. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что каждая микроигла имеет соединенное с резервуаром капиллярное отверстие, выполненное в виде центрального круглого отверстия или шлица, кончающегося выходным отверстием. 7. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что микроиглы или микролезвия выполнены из пористого, проницаемого для жидкостей материала. 8. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одна из стенок резервуара выполнена подвижной. 9. Транскорнеальная система по п. 8, отличающаяся тем, что подвижная стенка резервуара выполнена в качестве поршня. 10. Транскорнеальная система по п. 8, отличающаяся тем, что подвижная стенка резервуара выполнена в качестве мембраны. 11. Транскорнеальная система по п. 8, отличающаяся тем, что подвижная стенка резервуара выполнена в качестве сильфонного уплотнения. 12. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что она включает приспособление для выравнивания давления. 13. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что микроиглы или микролезвия выполнены в качестве составной части резервуара. 14. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что микроиглы или микролезвия выполнены из термопластичной пластмассы. 15. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-14, отличающаяся тем, что микроиглы или микролезвия выполнены с кончиком, радиус кривизны которого составляет менее 10 мкм. 16. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой системно действующее средство. 17. Транскорнеальная система по любому из пп. 1-16, отличающаяся тем, что лекарственное средство выполнено в виде раствора.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2003 года RU2209640C2

US 3964482 А, 22.06.1976
US 5779654 А, 14.07.1998
СПОСОБ ПОСЛЕУБОРОЧНОЙ ОБРАБОТКИ ЗЕРНА 2002
  • Квасенков О.И.
RU2221394C1
Форматор-вулканизатор для покрышек пневматических шин 1974
  • Чуприна Сергей Иванович
  • Соколов Юрий Васильевич
  • Виноградов Евгений Иванович
  • Кривунь Виктор Маркович
SU513879A1
СПОСОБ СТЕРИЛИЗАЦИИ МАТЕРИАЛА В ПЛАЗМЕ 1992
  • Дикарев Юрий Иванович
  • Есин Владимир Иванович
  • Пошивайло Владимир Федорович
  • Цветков Сергей Михайлович
RU2038096C1

RU 2 209 640 C2

Авторы

Айхер Йоахим

Циренберг Бернд

Даты

2003-08-10Публикация

1996-07-15Подача