СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ МЕКСИДОЛА В КОМБИНИРОВАННУЮ ТЕРАПИЮ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА ПО ДИНАМИКЕ ФОСФОЛИПИДНОГО СПЕКТРА СЫВОРОТКИ КРОВИ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/52 

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, и может быть использовано для оценки эффективности комплексного лечения острого коронарного синдрома (ОКС).

В литературе имеется много аналогичных данных об исследовании фосфолипидов (ФЛ) в том числе при метаболическом синдроме [1], где описывают патобиохимические нарушения соответственно тяжести сахарного диабета и оценивают однонаправленный сдвиг количественного увеличения фосфолипидов от легкой к средней и особенно тяжелой форме сахарного диабета, как критерий тяжести заболевания и его прогноза. Недостатком данного метода является отсутствие данных о влиянии лечения на количественные изменения фосфолипидного состава, а следовательно, и об эффективности проводимой терапии.

В качестве ближайшего аналога (прототипа) авторы предлагают метод оценки липидно-фосфолипидных комплексов в инфракрасном спектре сыворотки крови при тревожных расстройствах [2], позволяющий оценить тяжесть заболевания и эффективность лечения в динамике. Однако данный метод не использовался для оценки эффективности лечения ОКС.

Задача изобретения состоит в анализе комплексного влияния 2-этил-6-метил-3 оксипиридинасукцината (мексидол) на фосфолипидный обмен в динамике течения ОКС для разработки алгоритма терапии, направленной на коррекцию оксидативного стресса.

Поставленная задача решается благодаря тому, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), не зависимо от его клинической формы, до начала и на фоне внутривенного (ВВ) введения мексидола по 250 мг в течение 10 дней, с оценкой действия препарата в 1-й, 4-й, 7-й и 10-й день болезни исследуются общепринятые лабораторные показатели, а также процентное поглощение липидно-фосфолипидных комплексов в инфракрасном (ИК) спектре сыворотки крови на 9 каналах.

Технический результат изобретения заключается в том, что на основании улучшения клинико-функциональных показателей и редуцирования волнообразного характера изменений липидно-фосфолипидных комплексов сыворотки крови со стабилизацией их концентрации на постоянно высоком уровне оценивается как положительный результат комбинированного лечения больных с ОКС.

Обследованы 70 больных (мужчин - 43, женщин - 27; возраст - 56±5,8 лет) с ОКС (нестабильная стенокардия - у 23, He-Q-инфаркт миокарда - у 11, Q-ИМ - 36), из которых 40 - не получали мексидол (1-я группа), а 30 - получали (2-я группа). Мексидол назначался по 250 мг ВВ, капельно в 200 мл 0,9% раствора NaCl, 1 раз в день, курсом по 10 инфузий на фоне стандартной терапии. Оценка действия препарата проводилась в динамике исходных (до мексидола) данных, затем на 4-й, 7-й и 10-й дни его применения. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей (мужчин - 15, женщин - 5; возраст - 47±2,5 лет).

Обследование включает такие клинико-функциональные показатели, как частота сердечных сокращений (ЧСС), систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), пульсовое артериальное давление (ПАД - норма - 30-45 мм рт.ст), оценивалась ФВ ЛЖ и показатели электрокардиограммы (ЭКГ) покоя в 12 стандартных отведениях с учетом нарушений ритма и/или проводимости, дисперсии QT (QTd - разница между максимальным и минимальным значениями в 12 отведениях), максимального смещения или элевации ST в отведениях, соответствующих ишемии или повреждению. Оценку наличия или отсутствия сердечной недостаточности проводят по Killip (1967). Кроме того, изучают клинико-лабораторные (лейкоциты, СОЭ, тромбоциты, тропонины) и биохимические (глюкоза, билирубин, фибриноген, общий холестерин - ОХЛ, липопротеиды низкой плотности - ЛПНП, липопротеиды высокой плотности - ЛПВП, триглицериды - ТГ, бета липопротеиды - В-ЛП, креатинфосфокиназа - КФК, аспартатаминотрансфераза - ACT, аланинаминотрансфераза - АЛТ, протромбиновый индекс - ПТИ, активированное частичное тромбиновое время - АЧТВ, международное нормализованное отношение - MHO) показатели.

Кроме рутинных методов исследования изучают процентное поглощение липидных комплексов (ЛК) в инфракрасном спектре сыворотки крови. Метод ИК-спектрометрии основан на явлении поглощения группами атомов испытуемого объекта электромагнитных излучений в инфракрасном диапазоне, позволяющем количественно оценить степень структурной организации биологических жидкостей в условиях их естественного функцонирования [3]. Для этого используют разработанный совместно с сотрудниками НИИ-2 МО РФ аппаратно-програмный комплекс (АПК) «ИКАР», представляющий собой девятизональный спектроанализатор. Положение и число исследуемых диапазонов характеризуют особенности девяти спектров поглощения воды и фундаментальных компонентов крови. На каждом из 9-ти каналов анализируют изменение количества химических связей по законам поглощения, характерным для химических группировок основных липидов, относящихся к спектральной области от 3500 см-1 до 960 см-1, при объеме исследуемого материала 0,02 мл: 1-й (3500-3200 см-1) - это область наиболее трудная для интерпретации, так как она перекрывается поглощением химических группировок в составе холестерина (ХС), ТГ, жирных кислот (ЖК) и всех ФЛ - сфингомиелинов (СФМ), фосфотидилсерина (ФС), фосфотидилхолина (ФХ), фосфатидилинозитов (ФИ), фосфатидилэтаноламинов (ФЭА); 2-й (3085-2832 см-1) - характеризует интенсивность поглощения ХС, ТГ и ЖК; 3-й (2120-1880 см-1) - опорный (слабые сигналы всех функциональных групп, входящих в состав сыворотки крови); 4-й (1710-1610 см-1) - содержит полосы СФМ, ФХ; 5-й (1600-1535 СМ-1) - СФМ; 6-й (1543-1425 см-1) - отражает поглощение метиленовых и метиловых групп, содержащихся во всех липидных компонентах; 7-й (1430-1210 см-1) - определяет преимущественно ФЛ-фракцию и эфиры ЖК; 8-й (1127-1057 см-1) - представляет фосфатную часть спектра, обусловленную всеми ФЛ кроме СФМ; 9-й (1067-963 см-1) - зависит от наличия ФС и ФХ. Регистрируется дисперсия показателей после их многократного определения в девяти широких диапазонах в слоях жидкости толщиной 15 мк, при том, что цикл измерений не превышает 1 секунды. Инфракрасная спектрометрия липидного комплекса сыворотки крови отражает прямую процентную зависимость поглощения и концентрации, тогда как структура водного компонента крови характеризуется условными единицами. С помощью многомерного анализа рассчитывают целостные системные критерии Махаланобиса и Бартлетта, позволяющие оценить соответственно статистические и динамические свойства состояний. Полученные результаты являются не столько количественными, сколько динамическими характеристиками изучаемых систем.

Оценка безопасности ВВ введения мексдидола включала все возможные побочные явления с субъективной и объективной стороны. Побочным считалось появление любого нежелательного изменения, отсутствовавшего до начала лечения, связанное или не связанное с исследуемым препаратом или препаратами стандартной терапии.

Полученные в настоящем исследовании клинико-лабораторные и биохимические данные показали, что применение мексидола в комплексной терапии ОКС оказывает положительное клиническое действие: купируется эмоционально-болевой стресс, стабилизируются гемодинамические показатели, укорачивается QTd, уменьшается количество над- и желудочковых экстрасистол, увеличивается ФВ ЛЖ, а также появляется тенденция к снижению атерогенных липидов с одновременным повышением антиатерогенных, в том числе ЛПВП.

Как показала ИК-спектрометрия, в 1-й день заболевания у больных обеих подгрупп усредненные показатели липидных комплексов крови на всех каналах превышали уровень опорного (3-й) и, по сравнению со здоровыми людьми, достоверно повышались атерогенные липиды (2-й), сочетания СФМ и ФХ (4-й), метиленовых и метиловых групп (6-й), ФХ и ФС (9-й), при снижении общего количества ФЛ без СФМ (8-й), при этом оставались без изменений комплексы общих липидов (ОЛ) в сочетании с ФЛ и другими органическими компонентами крови (1-й), ФЛ и ЖК (7-й), СФМ (5-й).

Следовательно, в первые сутки у больных с ОКС, по сравнению со здоровыми, отмечается 1-я волна увеличение концентрации, прежде всего атерогенных липидов, а из числа ФЛ - комплексов СФМ с ФХ иФХ с ФС. Эти сдвиги отражают нарушение метаболизма общих липидов, что является не только ведущим фактором патогенеза атеросклеротического поражения сосудов, но и развития ОКС. Выявленное при этом преимущественное увеличение концентрации ФХ и ФС может объясняться их участием в образовании структурных компонентов клеточных мембран, целостность которых, по данным Р. Марри, Д. Греннер (2004), нарушается уже в первые сутки ишемии миокарда. Следовательно, увеличение ФХ может носить компенсаторный характер, обеспечивая осмотическую и механическую стойкость клеточных мембран (Д. Финеа, 1977).

Начиная со 2-х суток, исследования ИК-спектра липидного комплекса крови проводились раздельно без мексидола (1-я группа) и с мексидолом (2-я группа). Оказалось, что в 1-й группе (фиг. 1) к 4 дню болезни наблюдалась 2-я волна увеличения концентрации изучаемых вещества на всех каналах с максимальными (в убывающем порядке) значениями на 8, 7, и 9 каналах, последовательно снижаясь на 3, 4, 2, 6 каналах и практически не изменяясь на 5 канале, что отражало достоверное увеличение как атерогенных фракций липидов, так и всех ФЛ, за исключением СФМ. Увеличение в крови комплексов ОЛ и ФЛ в различных комбинациях, с одной стороны, связано с их способностью к взаимопревращениям, а с другой, - с эндогенной стимуляцией их образования для обеспечения пластической, энергетической, регуляторной, транспортной и других функций в условиях оксидативно-ишемического стресса, что по Г. Селье (1960) может соответствовать первой стадии общего адапционного синдрома - тревоге.

К 7 дню, по сравнению с предыдущими периодами исследования, на всех каналах отмечалась фаза снижение процентного поглощения ЛК, причем в большей мере это касалось всех ФЛ без СФМ (8-й канал), ФЛ и ЖК (7-й), а также фракций ФХ и ФС (9-й), в меньшей - СФМ (5-й). Этот сдвиг в виде снижения концентрации ХЛ, ТГ, ЖК и всех ФЛ является одним из ранних критериев стабилизации патологических изменений и отражает определенную устойчивость гомеостаза (вторая стадия - резистентности по Г. Селье) к развитию некробиотических процессов в миокарде.

С 10 дня лечения появлялась 3-я волна достоверного повышения концентрации всех липидов и ФЛ, по сравнению с контролем и 7 днем болезни, не превышающая уровень 1-го и 4-го дня. Полученный сдвиг характеризует перестройку адаптивных систем на новый уровень функционирования, что сопровождается увеличением синтеза эндогенных липидов. Обобщая данные, полученные у больных с ОКС, которым назначалась стандартная комплексная терапия, ИК-спектрометрия отражает раннее повышение прежде всего атерогенных липидов, а из числа ФЛ - комплексов СФМ с ФХ и ФХ с ФС. Этот процесс достигает максимума к 4-му дню заболевания, умеренно снижаясь к 7-му, при этом оставаясь выше аналогичных показателей в группе здоровых. Начиная с 10 дня болезни, наблюдается 3-я волна достоверного повышения показателей ИК-спектрометрии, характеризующая тем самым описанные ранее характерные особенности метаболизма общих липидов и ФЛ в разные сроки развития ОКС. Выявленный важный механизм волнообразной динамики липидных комплексов крови отражает возникновение и последующую редукцию ишемического стресса.

У больных 2-й группы (фиг. 2) до назначения мексидола исходные показатели (1-й день болезни) были общими с предыдущей группой и характеризовались описанными выше сдвигами, по сравнению со здоровыми.

Начиная с 4-го дня применения мексидола, концентрация атерогенных липидов и фосфолипидов повышалась, по сравнению со здоровыми и первым днем заболевания, аналогично 1-й группе, однако, максимальное увеличение касалось комплексов ФХ и ФС (9-й канал), всех ФЛ за исключением СФМ (8-й) а также ФЛ и ЖК (7-й); в меньшей степени увеличивалась концентрация атерогенных липидов (2-й), СФМ и ФХ (4-й), а также метиленовых и метиловых групп (6-й), что соответствовало нарастанию концентрации, прежде всего фракций ФЛ и в меньшей степени общих липидов, при сравнительно незначительном увеличении СФМ (5-й). Последнее может объясняться тем, что основное количество СФМ содержится в сером и белом веществе головного и спинного мозга, в оболочке аксонов периферической нервной системы, а также есть в печени и почках, но значительно меньше СФМ содержится в кардиомиоцитах.

К 7-му дню лечения ожидаемой фазы снижения процентного поглощения ИК-спектра липидного комплекса крови не произошло, и концентрация изучаемых веществ оставалась монотонно повышенной до 10 дня лечения. Эта особенность может быть обусловлена прежде всего способностью мексидола ингибировать перекисное окисление липидов и тем самым ослаблять оксидативный стресс, а также улучшать энергетический обмен в клетке и физико-химические свойства клеточной мембраны, обеспечивая адаптацию миокарда к новым условиям функционирования.

Все пациенты были выписаны с положительной динамикой. Побочных эффектов при применении парентеральных форм мексидола не отмечено. Клинические примеры.

Больной Б., 45 лет, поступил в отделение с жалобами на внезапно участившиеся приступы загрудинных болей ангинозного характера, резкую слабость, сниженную работоспособность. На основании жалоб, анамнеза, объективного осмотра и данных дополнительных методов исследования (лабораторные показатели, ЭКГ, ЭХОКГ, коронароангиография, тропониновый тест) поставлен диагноз: ИБС: нестабильная стенокардия, с исходом в стенокардию напряжения III функционального класса. Постинфарктный кардиосклероз (Q-инфаркт миокарда задней стенки ЛЖ, 2011 г.). Атеросклероз коронарных артерий. На фоне проведения стандартной терапии проводилось исследование липидных комплексов сыворотки крови в ИК-спектре на 9 каналах в 1-й, 4-й, 7-й и 10-й день заболевания. Результаты приведены в соответсвии с каналами (c 1 по 9):

1-й день - 2,01; 11,08; 37,60; 22,03; 7,80; 16,77; 18,42; 20,34; 16,48

4-й день - 3,17; 13,25; 41,99; 24,52; 9,64; 19,28; 21,20; 23,03; 19,04

7-й день - 1,92; 8,14; 34,09; 18,54; 6,84; 14,28; 14,38; 16,15; 12,92

10-й день - 2,30; 13,33; 39,62; 25,03; 10,07; 19,20; 20,71; 23,25; 19,73

Таким образом, выявленный важный механизм волнообразной динамики липидных комплексов крови отражал возникновение и последующую редукцию ишемического стресса.

Больной А., 50 лет, поступил с жалобами на боли жгучего характера с иррадиацией в левую руку, нижнюю челюсть, интенсивные, сопровождающиеся резкой слабостью, потливостью. При обследовании поставлен диагноз: ИБС: Q-инфаркт миокарда передней стенки ЛЖ. Спонтанный тромболизис. Атеросклероз коронарных артерий. Баллонная ангиопластика и стентирование передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии. Больному назначалась стандартная терапия в сочетании с мексидолом. Методом инфракрасной спектрометрии оценивалось процентное поглощение липидных комплексов крови в ИК-спектре сыворотки крови в 1-й, 4-й, 7-й и 10-й день болезни на 9 каналаз соответственно:

1-й день - 2,21; 9,71; 39,32; 21,33; 8,18; 17,34; 16,60; 18,55; 15,38

4-й день - 1,99; 8,71; 38,12; 20,01; 7,31; 16,47; 15,92; 17,35; 14,05

7-й день - 1,95; 9,34; 40,12; 20,87; 8,11; 17,39; 16,18; 18,12; 15,00

10-й день - 2,03; 7,38; 34,52; 18,10; 6,91; 16,66; 16,82; 15,32; 14,28

На фоне применения мексидола прослеживалась редукция волнообразного характера изменений липидно-фосфолипидных комплексов и поддержание их на стабильно высоком уровне достаточном для обеспечения энергопластических потребностей организма и миокарда в частности, что улучшает результаты комбинированного лечения. Таким образом, предлагаемый способ прост, удобен, пригоден для использования как в период стационарного лечения, так и в амбулаторных условиях, а также дает возможность выделить критерии эффективности терапии при различных исходах острого коронарного синдрома.

Список используемой литературы

1. Шпак Л.В., Аникина Е.В. «Системные нарушения при метаболическом синдроме», рук-во для врачей, 2009. - Тверь.

2. Зиньковский А.К., Юров И.Е. «Тревожные расстройства», учебное пособие, 2006. - Тверь.

3. Каргаполов А.В., Пастушенкова М.А., Овчинников М.И. и др. «Инфракрасная спектроскопия высокомолекулярных компонентов плазмы крови и процесса их деструкции», Физико-химия полимеров. Синтез, свойства, применение. - Тверь, 1995. - стр. 65-67.

Изобретение относится к медицине и описывает способ оценки эффективности включения мексидола в комбинированную терапию острого коронарного синдрома по динамике липидно-фосфолипидного спектра сыворотки крови, где устанавливают влияние мексидола на редукцию волнообразного характера изменений липидно-фосфолипидных комплексов сыворотки крови с их стабилизацией на уровне, достаточном для обеспечения энергопластических потребностей организма и миокарда, что оценивают как положительный результат комбинированного лечения больных с ОКС. На основании улучшения клинико-функциональных показателей и редуцирования волнообразного характера изменений липидно-фосфолипидных комплексов сыворотки крови со стабилизацией их концентрации на постоянно высоком уровне оценивается как положительный результат комбинированного лечения больных с ОКС. 2 пр., 2 ил.

Способ оценки эффективности включения мексидола в комбинированную терапию острого коронарного синдрома по динамике липидно-фосфолипидного спектра сыворотки крови, отличающийся тем, что устанавливают влияние мексидола на редукцию волнообразного характера изменений липидно-фосфолипидных комплексов сыворотки крови с их стабилизацией на уровне, достаточном для обеспечения энергопластических потребностей организма и миокарда, что оценивают как положительный результат комбинированного лечения больных с ОКС.