СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ У ПОТОМКОВ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА Российский патент 2003 года по МПК G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано в клинической практике для прогнозирования раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС) у потомков больных.

Сердечно-сосудистые заболевания занимают одно из первых мест среди причин высокой смертности в России и других развитых странах. Несмотря на значительные достижения в области диагностики и лечения заболеваний сердца, в последние годы стала угрожающей тенденция распространения коронарного атеросклероза и ИБС в молодом возрасте. Раннее возникновение ИБС во многом определяется наследственными факторами. Эксперты США и Европы рассматривают преждевременную ИБС у ближайших родственников больного как важнейший коронарный фактор риска. Наличие этого немодифицируемого фактора - основание для активного выявления и устранения других модифицируемых факторов риска.

Среди фенотипических факторов наследственность имеет наибольшую значимость в становлении и развитии здоровья членов семьи. Состояние здоровья членов семьи влияет на организацию, функционирование и отношения внутри семьи, а также на качество жизни семьи. Целостность семейной системы отражается в возникновении заболевания. В семье происходит бессимптомное начало болезней, часто - наследственно обусловленных, последующее их развитие во многом зависит от внешнесредовых факторов. Совокупность параметров внутренней среды, отражающих различную степень генетической детерминированности, внешних факторов и характера их взаимодействия имеют прогностическое значение в оценке состояния здоровья семьи и всей популяции в целом.

Наследственная предрасположенность имеет существенное значение в формировании нарушений липидного обмена [13, 21, 23, 24, 31]. Гипер- и дислипопротеидемия являются не только главными факторами риска атеросклероза, но и патогенетической основой, первичным субстратом заболевания, несопоставимым по значимости с другими факторами риска [3].

Вопросы влияния наследственных, поведенческих и средовых факторов на уровень липидов крови при развитии и формировании ИБС многие авторы рассматривают с различных позиций. Однозначным является факт, что это заболевание обусловлено сложным взаимодействием генетических и средовых факторов. Проводимые в стране и за рубежом семейные исследования характеризуют влияние наследственных, средовых и поведенческих факторов в основном на сывороточные липиды и липопротеиды [12, 14, 15, 20, 21, 25]. Особое место в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы занимают нарушения в обмене липидов не только жидкой части крови, но и ее форменных элементов [1, 5, 6]. В настоящее время можно считать установленным, что дислипидемии, обусловленные атеросклерозом, сопровождаются нарушением структуры и функции эритроцитарных мембран [1, 2, 7]. Основными липидными компонентами эритроцитарной мембраны являются фосфолипиды (ФЛ) и входящие в их состав жирные кислоты (ЖК). Исследованиями 80-х годов доказана важная роль нарушений состава ФЛ и ЖК в развитии ИБС. Накоплен объем данных, указывающий на преимущество анализа ФЛ и ЖК эритроцитов перед плазмой или сывороткой крови. Первичные нарушения в составе эритроцитарных ФЛ и ЖК являются достаточно тонким "липидным" фактором риска ИБС, проявляющимся значительно раньше, чем изменения в липопротеидах плазмы или сыворотки крови. В сравнении с плазмой (сывороткой), липиды эритроцитов значительно меньше подвержены влиянию различных быстро меняющихся факторов, в первую очередь - диеты [11]. Основные ЖК эритроцитов отражают их состав в ФЛ других клеток и тканей, что дает основание к их исследованию для оценки состояния метаболических процессов в организме [16, 17, 22, 29]. Анализ литературы показал, что использование показателей липидов эритроцитов, в частности ФЛ и ЖК, в семейных программах крайне редко. Полностью отсутствует информация о путях формирования метаболических нарушений ЖК в семьях с отягощенным анамнезом по ИБС.

Все вышесказанное побудило к проведению исследований, направленных на выяснение механизмов формирования семейной патологии, способствующих раннему выявлению начальных стадий заболеваний у детей и внуков больных, разработке программ адресный семейной профилактики; определило методический подход проведения этих исследований. До сих пор результаты проводимых ранее в России и за рубежом семейных исследований не позволяли подойти к моделированию патологического процесса в конкретных семьях, прогнозированию характера формирования метаболических нарушений у детей и внуков больных.

Известен способ диагностики ишемической болезни сердца [4], позволяющий по показателям жирных кислот липидов эритроцитов крови диагностировать доклинический период ИБС, протекающий бессимптомно. С помощью этого способа у практически здоровых субъектов выявляют ранние нарушения в липидной компоненте эритроцитарной мембраны, характерные для больных ИБС, что свидетельствует о развивающемся патологическом процесс. Для целей ранней доклинической диагностики такой подход обоснован.

Однако он не позволяет дать прогноз - какой характер нарушений метаболизма липидов будет наблюдаться у потомков данного субъекта; по какому пути пойдет формирование патологического процесса у детей и внуков пробанда (пробанд - индивид, с которого началось заболевание сердечно-сосудистой патологии в семье), а следовательно, и выбрать адекватные методы профилактики для членов семьи больного. В настоящее время способов, позволяющих прогнозировать развитие ИБС у прямых потомков пробанда, нет.

Прогнозирование - одна из важнейших задач медицинской науки, имеющих непосредственное практическое значение. Анализ результатов исследовании, посвященных проблемам медицинского прогноза, свидетельствует о необходимости работы врача и математика-программиста, что способствует решению проблемы отбора прогностических критериев.

Задача изобретения: прогнозирование характера метаболических нарушений по метаболитам липидного обмена у потомков больных ИБС с целью моделирования патологического процесса в семье, осуществления адресной семейной профилактики развития заболевания.

Проведены широкомасштабные исследования с участием членов трех поколений 130 семей, в которых пробанд страдал заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Изучены социальные, психологические, фенотипические, метаболические факторы, оказывающие влияние на формирование и развитие патологического процесса у членов семьи. Для установления закономерностей наследования метаболических факторов риска модель семьи воспроизводилась в эксперименте. Получены новые знания о характере наследуемых изменений в составе липидов сыворотки и эритроцитов крови при формировании семейной ИБС, учитывающие онтогенетические закономерности и половые особенности организма. Результаты показали, что развитие ИБС у членов семьи сопровождается наличием комплекса изменений в составе липидов сыворотки и эритроцитов крови, имеющих закономерный характер. Для установления наиболее часто встречающихся вариантов нарушения липидного обмена у членов семей были использованы методы многомерного математического анализа.

Первоначально проведена классификация пробандов из 24 семей по их схожести, для чего методом кластерного анализа сгруппированы липидные показатели крови. Число кластеров выбрано априорно и в общем случае определилось в процессе разделения множества на группы по их схожести. Классифицировано 24 объекта из числа пробандов, каждый из которых характеризовался N=24 признаками, исходя из изученных биохимических параметров. В результате классификации представленных наблюдений было получено 3 группы, где в каждый кластер попали объекты наиболее "похожие" и "однородные" (табл.1).

К параметрам, выделившим данные объекты из общей массы, отнесены высокий уровень холестерина циркулирующих иммунных комплексов (ХС ЦИК), превышающий нормальные значения более чем в 5 раз, повышенные значения апоВ до 2279,5 мкг/мл в сочетании с низким относительным содержанием модифицированных апоВ, высокие уровни фосфатидилсерина (ФС) до 12% от суммы ФЛ, высокие значения суммарных показателей ω6 ЖК - С₂₀ ω6 ПНЖК до 19% и общей суммы ω6 ЖК до 32,5%, низкие величины соотношений 18:4/18:3 и 20:4/20:3 (0,35 и 7,9 соответственно). По совокупности метаболических дефектов больные, составившие 1-й кластер, были с выраженными аномальными изменениями в показателях липидного обмена, характеризующими высокий атерогенный потенциал крови, пониженную ненасыщенность мембраны за счет преобладания молекулярных видов ФЛ, содержащих преимущественно ω6 полиненасыщенные ЖК, угнетение активности ферментов Δ6 и Δ5 десатураз ЖК. В ранее проведенных исследованиях [7] установлено, что дисбаланс в составе ω3 и ω6 ЖК, нарушения в цикле метаболических превращений данных представителей мембранных липидов играет важную роль в формировании и развитии ИБС. Сопоставление клинической картины заболевания и выраженности метаболических дефектов у больных подтверждает данное положение. Угнетение активности процессов десатурации ЖК, приводящее к дисбалансу представителей эйкозаноидов различных серий, способствует изменению вазодилататорных свойств крови, усилению процессов тромбообразования, что имело место у пробандов. Кроме того, возраст больных оказывает решающую роль в формировании атеросклеротического процесса [8]. По возрастной градации обследованные лица были пожилыми людьми (табл.2). Отягощающим фактором, оказывающим определенное влияние на состояние метаболизма клетки в целом и клиническую картину заболевания, является и наличие сопутствующих заболеваний. Так, пробанд-мужчина в течение 10 лет страдал сахарным диабетом II типа, сопровождающимся выраженным нарушением функции микроциркуляторного русла, функционального состояния клеточных мембран. Повышенное артериальное давление наблюдалось у него с 69-летнего возраста на фоне уже имеющегося сахарного диабета, через три года возник мелкоочаговый инфаркт миокарда. Наличие высоких показателей атерогенности крови и выраженного дисбаланса в системе клеточных липидов вероятно предопределило развитие заболевания у пробанда-женщины, когда на фоне возникшей в 39 лет артериальной гипертензии сформировалась стенокардия напряжения, что в совокупности еще через 10 лет привело к развитию крупноочагового инфаркта миокарда. В целом, анализ клинических симптомов у пробандов 1-го кластера показал, что у обследованных боли в области сердца возникали при ходьбе по ровному месту более 500 м, при подъеме более чем на 1 этаж, имели типичный стенокардитический характер, что позволило согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра выставить в каждом конкретном случае стенокардию напряжения второго функционального класса (2 ф. кл.); заболевание ассоциировалось с артериальной гипертензией; осложнилось нарушением кровообращения IIА стадии.

Второй кластер, включивший в себя 10 пробандов, характеризовался наиболее высоким уровнем модифицированных апоВ (более 400 мкг/мл) и их относительного количества (51%), самой высокой атерогенностью сыворотки крови, проявляемой in vitro, низким уровнем соотношений 18:4ω3/18:3ω3 (0,78) и 20: 4ω6/20: 3ω6 (9,00), характеризующим слабо выраженное угнетение активности Δ6 и Δ5 десатураз в сравнении с общим состоянием для больных, на фоне умеренного угнетения Δ4 десатурации ЖК (показатель 22:6ω3/22:5(ω3-2,50), увеличением соотношения 20: 4ω6/20:5ω3 (табл.1). Клиническая картина заболевания у пробандов, вошедших во 2-й кластер, имеет особенности. У большинства больных помимо типичных приступов стенокардии встречался атипичный характер болей в области сердца, субъективные ощущения сердцебиений. Большее количество женщин страдало стенокардией 3 ф.кл., тогда как для мужчин был характерен 2 ф.кл. Степень нарушения кровообращения носила более тяжелый характер также у женщин (в 30% случаев нарушение кровообращения соответствовала IIА ст., тогда как у остальных, преимущественно мужчин, была I ст.). Инфаркт миокарда перенесли 4 мужчины и 2 женщины. Течение стенокардии усугублялось развитием артериальной гипертензии как у мужчин, так и у женщин, с преобладанием данной патологии в женской группе. Подавляющее большинство обследованных (78%) имело признаки дисциркуляторной энцефалопатии.

Третий кластер составили 12 пробандов. Отличительными признаками данного кластера, объединенными по схожести векторов, явились увеличенные показатели модифицированных апоВ (265 мкг/мл) и их относительного содержания (21%), сниженный уровень ФС (9,7%) и увеличенный фосфатидилэтаноламина (ФЭ) (27,8), высокие величины соотношений С_20-22 ω3/ω6 ЖК (до 0,7), 20:3ω6+20:5ω3/22:6ω3 (до 0,6), низкий уровень показателя 20:4ω6/20:5ω3 (7,99), высокие цифры соотношения 20: 5ω3/22: 5ω3 (0,64) (табл.1). В целом, клиническая картина заболевания больных, объединенных в 3-й кластер, характеризовалась менее тяжелым течением, чем в первых двух кластерах. Первые симптомы кардиальной патологии возникали в более позднем возрасте. Острое начало болезни (инфаркт миокарда) у пробандов зафиксировано в возрасте 46,7 лет (в сравнении с 35,5 лет во 2-й группе) у 3 человек. Стенокардия возникла в среднем в 54,5 года, длительность заболевания составляла 6,8 лет, класс стенокардии не превышал второй. Хроническое нарушение кровообращения носило менее тяжелый характер, чем во второй группе, характерно было максимальное (в сравнении с 1-м и 2-м кластером) количество лиц с I ст. нарушения кровообращения и наличие 33,3% пробандов без признаков нарушения кровообращения (0 ст.). Однако в большем числе случаев у пробандов 3-го кластера выявлялись нарушения внутрисердечной возбудимости (экстрасистолия у 4-х больных) и проводимости (3 полные блокады). Артериальная гипертензия диагностирована у 47,1% больных, по сравнению с 70% во 2-й группе. Отличительной чертой явилось и то, что во 2 кластере артериальная гипертензия выявлялась преимущественно у женщин, в 3-м кластере - у мужчин. Симптомы дисциркуляторной энцефалопатии встречались в 2 раза реже, чем у больных, объединенных в 1 и 2-м кластерах.

Для исследования связей между выявленными клиническими проявлениями сердечно-сосудистой патологии и нарушениями состава, метаболических превращений ЖК, степенью атерогенности сыворотки крови, выделенными при классификации пробандов, полученная информация была сконцентрирована методом главных компонент факторного анализа и выражена через незначительное число существенно более емких внутренних характеристик системы. Среди минимального числа общих факторов, изученных в настоящем исследовании, выделены первичные, которые удовлетворительно воспроизводят корреляции между наблюдаемыми переменными. Так, методом главных компонент во 2-м кластере выявлено 2 главных фактора, каждый из которых включает совокупность параметров (табл.3). Ведущим параметром 1-го фактора во 2-м кластере является накопление модифицированных липопротеидов: абсолютного количества десиалированных апоВ (коэффициент=0,97) и их относительного содержания (коэффициент=0,96). Второй фактор образовала совокупность нарушений показателей, характеризующих активность ферментов метаболизма ЖК - Δ6, Δ5 и Δ4 десатураз: 18:4ω3/18:3ω3 (коэффициент= 0,73), 20: 4ω6/22: 6ω3 (коэффициент= -0,78) и 22:6ω3/22:5ω3 (коэффициент=0,89). Сочетанный эффект обоих факторов, являющихся значимыми в формировании нарушений в обмене липидов, служит внутренней характеристикой системы для объектов 2-го кластера.

Характеристикой объектов 3-его кластера также служат 2 скрытых фактора (табл. 4). Методом главных компонент показано, что для 1-го фактора влияющим параметром служит аккумуляция модифицированных липопротеидов - десиалированных апоВ (коэффициент=0,87) и их относительного содержания (коэффициент= 0,84). Совокупность признаков, характеризующих взаимоотношения ЖК ω6 и ω3 семейств и их метаболитов образует второй скрытый фактор: соотношение C_20-22 ω3/ω6 (коэффициент= -0,923490) и 20: 3ω6+20: 5ω3/22: 6ω3 (коэффициент=-0,926154). Сочетанное влияние перечисленных факторов является определяющей внутренней характеристикой объектов 3-его кластера.

Используемый метод главных компонент факторного анализа способствовал выделению наиболее значимых факторов в формировании нарушений липидного обмена, определению степени их нагрузки в этом процессе. Сопоставление результатов кластерного и факторного анализа позволило решить задачу синтеза и увязки отдельных показателей системы, выделить типы нарушений в составе липидов, сопровождающие формирование ИБС.

Первый тип включает в себя сочетание высоких уровней ХС ЦИК и апоВ в сыворотке крови, ФС и суммарного количества ω6 ЖК в эритроцитах, низких показателей соотношений 18:4ω3/18:3ω3 и 20:4ω6/20:3ω6. При втором типе определяющими дефектами в составе липидов является снижение уровня показателей превращений ЖК 18:4ω3/18:3ω3, 20:4ω6/20:3ω6, 22:6ω3/22:5ω3, сочетающееся с увеличением доли модифицированных липопротеидов. Третий тип нарушений определяет выраженный дисбаланс между ЖК-предшественниками и ингибиторами синтеза эйкозаноидов по показателям 20:3+20:5/22:6 и 20:4ω6/20:5ω3, семействами ω6 и ω3 ЖК, сопровождаемый накоплением модифицированных апоВ липопротеидов.

Для решения вопроса о наследовании выделенных типов нарушений обмена липидов проведена кластеризация объектов среди потомков первого поколения (детей пробандов), позволившая получить три однородные группы (табл.5).

Сравнение результатов распределения объектов по схожести векторов изучаемых параметров показало совпадение внутренних характеристик в соответствующих кластерах среди детей и их родителей (табл.1 и 5). Так, в одну группу попали потомки 1-го поколения с 1-м типом нарушений в составе липидов (1-й кластер): высоким атерогенным потенциалом крови, сопровождающимся выраженными нарушениями всех показателей ФЛ и ЖК. Сочетание дефектов у объектов этой группы аналогичное их родителям, объединенным в 1-й кластер, но степень выраженности несколько ниже (табл.5). В данную группу вошли 5 человек (1 мужчина и 4 женщины), имеющие клинические проявления сердечно-сосудистой патологии. Мужчина был в возрасте 48 лет, средний возраст женщин составил 42±4,2 года. По данным анамнеза заболевание у мужчины началось в возрасте 45 лет с развития острого инфаркта миокарда на фоне полного здоровья, после эмоциональных и физических перегрузок. В течение последующих 3-х лет сформировалась стенокардия напряжения 2 ф.кл. На 3-м году заболевания пациент перенес повторный трансмуральный инфаркт миокарда. В женской группе зарегистрирована нейроциркуляторная дистония по гипотоническому и гипертензивному типам, в одном случае с астеническим, в другом - с кардиалгическим синдромами, легкой степени тяжести. Давность заболевания в среднем составила 9 месяцев. Несмотря на различную клиническую картину, общим для потомков 1-го поколения с 1-м типом нарушений липидного обмена явилась небольшая продолжительность и возникновение заболевания после 40 лет. Можно выделить общий прогноз развития ИБС у лиц с 1-м типом нарушения липидного обмена. Подтверждением этому явился математический анализ показателей липидного обмена потомков 2-го поколения (средний возраст 15,5±5,4 лет), т.е. внуков пробандов, имеющих ИБС. Важным явилось то, что все они имели, так же как их предки, 1-й тип нарушений липидного обмена. Что же касается клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, всем выставлен диагноз нейроциркуляторная дистония по нормотензивному типу с синдромом кардиалгий, легкой степени тяжести.

Другой кластер составили дети со 2-м типом нарушений в составе липидов, характеризующимся сочетанными изменениями в уровнях модифицированных липопротеидов - самый высокий уровень десиалированных апоВ и их относительного содержания, нарушением в показателях превращений ЖК. В группу вошли 9 человек (3 женщины, 6 мужчин). У всех обследованных потомков выявлены различные заболевания сердечно-сосудистого генеза. Две женщины (средний возраст 48,5 лет) страдали стенокардией напряжения 2 ф.кл., в сочетании в одном случае с артериальной гипертензией, имели нарушение кровообращения I ст. По данным анамнеза продолжительность болезни в среднем составила 4,5 года. В одном случае заболевание началось в возрасте 35 лет с развития артериальной гипертензии. В последующие 5 лет присоединилась стенокардия напряжения 2 ф.кл. с типичными ангинозными приступами. В другом - заболевание началось в 54 года с развития типичных приступов стенокардии. В последующем данная пациентка перенесла транс-муральный инфаркт миокарда. Безболевая ишемия миокарда выявлена при электрокардиографическом исследовании и прекордиальном картировании у 2 мужчин (средний возраст 38±1,2 лет). В одном случае - на фоне впервые выявленного сахарного диабета II типа и ожирения II степени. Диагноз нейроциркуляторная дистония по гипотензивному типу с кардиалгическим синдромом установлен у женщины 26 лет и мужчины в возрасте 41 года. У 3-х потомков мужского пола по данным клинического обследования нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не обнаружено. Методом электрокардиографии зарегистрировано укорочение интервала PQ у обоих.

Анализ результатов клинического и генеалогического обследования потомков 1-го поколения со 2-м типом нарушений липидного обмена показал, что данную группу потомков отличает наличие у пациентов безболевой формы ИБС (22,2%), наличие больных со стенокардией напряжения 2 ф.кл. с артериальной гипертензией (22,2%), нарушение кровообращения I ст. У всех потомков со 2-м типом нарушений липидного обмена родители имели тот же установленный тип, а клиническая картина заболевания развивалась по общему пути. Такой же тип нарушений липидного обмена (2-й) имели и внуки (т.е. потомки 2-го поколения). Среди них были дети (средний возраст 10,3±2,4 года) и взрослые лица (средний возраст 19,8±1,9 лет). Исходя из результатов физикальных и функциональных методов исследования в группе детей до 14 лет нарушений в сердечно-сосудистой системе не обнаружено. В более старшей возрастной группе внуков в одном случае установлена нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу с синдромом кардиалгий. У остальных потомков 2-го поколения клинических признаков сердечно-сосудистой патологии не выявлено, лишь у одного молодого мужчины на электрокардиографическом исследовании зарегистрирован синдром ранней реполяризации желудочков, расцененный как вариант нормы.

Третий кластер составили 11 детей с 3-м типом нарушений в составе липидов. Определяющими признаками явились нарушения в показателях соотношений ω6 и ω3 ЖК. В данную группу потомков вошли лица как здоровые, так и с различными проявлениями сердечно-сосудистой патологии. У преобладающего числа их родителей (60%) также установлен 3-й тип нарушений липидного обмена, родители 40% потомков имели 2-й тип нарушений. Среди потомков, родители которых имели 3-й вариант нарушений в липидном обмене, двум выставлены диагнозы нейроциркуляторная дистония: по гипотензивному типу с астеническим синдромом легкой степени тяжести у мужчины 27 лет и по гипертоническому типу с синдромом кардиалгий средней степени тяжести у женщины 45 лет. Остальные обследованные клинических признаков патологии не имели, параметры электрокардиографии соответствовали норме. Среди потомков, родители которых имели 2-й вариант, безболевая ишемия миокарда установлена у 1 мужчины при электрокардиографическом исследовании и прекордиальном картировании. Двоим женщинам 45 и 22 лет выставлены диагнозы нейроциркуляторная дистония по гипертоническому и нормотензивному типу (соответственно), с синдромом кардиалгий у обеих пациенток. Средняя продолжительность заболевания составила 7,5 года. Клиническое течение заболевания у старшей их них было средней тяжести и легкое - у второй. Двое потомков сердечно-сосудистой патологией не страдали. Однако при электрокардиографическом обследовании зарегистрировано сочетание замедления AV-проводимости (1) и умеренно-выраженные диффузные дисметаболические изменения миокарда левого желудочка (1) с неполной блокадой правой ножки пучка Гиса. Т.е. внуки имели преимущественно 3-й тип нарушений липидного обмена. У большинства из них по данным электрокардиографического исследования отклонений от нормы не выявлено. Диагноз нейроциркуляторная дистония по нормотензивному типу выставлен двум молодым женщинам (средний возраст 24,5 года), давность возникновения жалоб составила 2 и 1 год.

Распределение детей и их родителей в соответствующих кластерах позволило охарактеризовать выделенные типы нарушений состава липидов как семейные. Так, в 100% случаев у детей с 1-м и 2-м типом нарушений состава липидов родители имели тот же установленный тип. Вероятность развития нарушений состава липидов по 3-му типу несколько ниже и составляла 60%, т.е. у 60% детей с 3-м типом нарушений в составе липидов родители имели тот же тип. У остальных 40% родителей патологический процесс сопровождался 2-м типом нарушений в составе липидов. Формирование и течение сердечно-сосудистой патологии у пробандов и их потомков с 1-м и 2-м типом нарушений в липидном обмене часто сопровождается развитием безболевой ишемии миокарда, гипертонической болезни, выявлением изменений на электрокардиографии. При наличии 3-го типа нарушений в липидном обмене у членов семей характерно возникновение стенокардии в более позднем возрасте, меньшая продолжительность заболевания, более легкая степень нарушения кровообращения, возникновение инфаркта миокарда в возрасте старше 45 лет. Как правило, изменения на электрокардиографии как у пробандов, так и их потомков включало больше свидетельств нарушения проводимости и возбудимости в миокарде. Установленная закономерность функциональных различий может косвенно свидетельствовать о большей роли нейровегетативного механизма в патогенезе возникновения ИБС у данных больных, который более ярко проявляется при малоизмененных коронарных артериях, что подтверждается установленными в нашем исследовании менее выраженными атерогенными изменениями сыворотки крови и дисбалансом полиненасыщенных ЖК при 3-м типе нарушений липидного обмена.

Результаты исследования позволили заключить, что этиологические пути формирования ИБС в семье определяются однотипными нарушениями метаболизма липидов у пробандов и их потомков. Полученная информация реально может быть использована для прогнозирования нарушений метаболизма липидов у детей и внуков больных ИБС, для чего достаточно провести исследование липидных параметров крови у больного. В соответствии с выявленным типом нарушений в составе липидов сыворотки и эритроцитов крови у больного назначаются мероприятия целенаправленной семейной профилактики ИБС.

Способ осуществляется следующим образом. У больного ИБС утром натощак берут венозную кровь в сухую пробирку (для исследования сыворотки) и в пробирку с гепарином (для исследования эритроцитов). В сыворотке крови определяют холестерин циркулирующих иммунных комплексов ферментативным методом [27]; ультрацентрифугированием выделяют липопротеины низкой плотности [19] и определяют в них количество аполипопротеинов В иммуноферментным методом [18] , выделяют десиалированные апоВ методом афинной хроматографии и определяют их относительное количественное содержание в аполипопротеинах В [28]. Количественное содержание ХС ЦИК, апоВ и десиалированных апоВ после разделения липопротеинов можно определять на автоанализаторе.

В эритроцитах крови определяют ФЛ и ЖК, для чего предварительно производят экстракцию липидов из эритроцитов [9]. Разделение ФЛ осуществляют методом двумерной тонкослойной хроматографии [26]. Количественный анализ отдельных классов ФЛ проводят по методу Васьковского с соавт. [30]. Содержание каждого компонента представляют в процентах от общей суммы ФЛ эритроцитов. Для разделения ЖК получают их метиловые эфиры [10]. Газожидкостную хроматографию метиловых эфиров ЖК выполняют на любом современном хроматографе с использованием капиллярных колонок. Результаты выражают в относительных % от общей суммы ЖК.

На основании комплекса изученных параметров определяют тип нарушений метаболизма липидов у больного по следующим критериям:
- при выявлении у больного уровня ХС ЦИК, превышающего нормальные значения в 5 раз, увеличении значения апоВ до 2279,5 мкг/мл в сочетании с низким относительным содержанием модифицированных апоВ, повышении количества ФС до 12% от суммы ФЛ, увеличении суммарных показателей ω6 ЖК - C₂₀ ω6 полиненасыщенных ЖК до 19% и общей суммы ω6 ЖК до 32,5%, снижении величины соотношений 18:4/18:3 и 20:4/20:3 (ниже и равной 0,35 и 7,9 соответственно) на фоне мало измененных других показателей устанавливают у больного и прогнозируют у его потомков первый тип нарушений липидного обмена;
- при увеличении у больного уровня десиалированных апоВ до 400 мкг/мл и выше и снижении соотношений жирных кислот 18:4ω3/18:3ω3 до 0,78 и 20:4ω6/20: 3ω6 до 9,00 и ниже на фоне мало измененных других показателей устанавливают у больного и прогнозируют у его потомков второй тип нарушений липидного обмена;
- при увеличении у больного количества десиалированных апоВ до 265 мкг/мл и выше, соотношений суммарных количеств C_20-22 ω3/ω6 ЖК до 0,7 и выше, 20: 3ω6+20: 5ω3/22: 6ω3 до 0,6 и выше, снижении уровня показателя 20: 4ω6/20:5ω3 до 7,99 и ниже на фоне мало измененных других изученных показателей устанавливают у больного и прогнозируют у его потомков третий тип нарушений липидного обмена.

Учитывая, что установленные у больного типы нарушений являются семейными и распространяются на прямых потомков, назначают для членов семьи профилактические мероприятия, направленные на ликвидацию или приостановление прогрессирования метаболических нарушений и развитие возможных клинических симптомов ИБС. Профилактические мероприятия включают борьбу с факторами риска, которые в значительной степени могут провоцировать развитие клинических проявлений сердечно-сосудистых болезней, особенно у лиц, имеющих первый и второй типы нарушения липидного обмена. Необходима оптимизация образа жизни за счет улучшения микроклимата в семье, борьбы с гиподинамией, избыточной массой тела, курением и другими вредными привычками. Устранение прогрессирования выявленных метаболических нарушений достигается диетокоррекцией, использованием минеральных вод, пектинов морских и наземных растений, естественных и преформированных физических факторов. Организационные медицинские мероприятия для членов семей должны быть направлены на периодический контроль липидного спектра крови, консультирование у кардиологов и липидологов.

Преимуществом предложенного способа является возможность прогнозирования характера развития ИБС у детей и внуков пробанда на основании исследования липидных параметров крови только у самого больного, проведения своевременной адресной профилактики заболевания для потомков с учетом установленного типа нарушений липидного обмена, характерного для членов семьи пробанда.

Результаты исследований внедрены в лечебно-профилактические учреждения города и края (имеются акты внедрения). На базе клиники института создан единственный в крае "Липидный кабинет", в котором осуществляется полноценное обследование на выявление патологии липидного обмена, раннее установление начальных этапов формирования семейной сердечно-сосудистой патологии. Создан банк данных обследованных семей, включающий членов трех-четырех поколений более 500 семей с наследственной отягощенностью по ИБС, который может быть востребован для решения вопросов проведения профилактических мероприятий в региональном и государственном масштабе. Организация подобных актов на семейном, индивидуальном и популяционном уровнях с учетом разработанных подходов будет способствовать укреплению генофонда населения России.

ЛИТЕРАТУРА
1. Васильев А. П. , Стрельцова Н.Н., Жихарева А.И. и др. Изменения содержания липидов крови и эритроцитарной мембраны у больных ИБС под влиянием квантовой терапии. Тер. арх., 1996; 12:47-50.

2. Климов А. Н. , Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб., 1995; 246 с.

3. Кухтевич И. И. Церебральный атеросклероз: эволюция взглядов, терапевтические выводы. - М.: Медицина, 1998. - 184 с.

4. Патент Российской федерации 1760453 G 01 N 33/49; А 61 В 10/00 на изобретение (приоритет от 15 февраля 1990). Способ диагностики ишемической болезни сердца /Новгородцева Т. П. , Эндакова Э.А., Васьковский В.Е. Опубл. 07.09.92, Бюл.33.

5. Самсонов М.А., Медведева И.В., Покровская Г.Р., Матаев С.И. Питание в патогенезе, лечении и профилактике гипертонической болезни. Екатеринбург: Медицина, 1995; 240 с.

6. Сипливая Л. Е., Прокопенко Л.Г. Иммуномодулирующие свойства эритроцитов при алиментарном атеросклерозе. Вопр. питания, 1994; 1-2:27-30.

7. Эндакова Э. А. , Новгородцева Т.П., Иванов Е.М. Липидная компонента крови молодых мужчин при бессимптомных стадиях ИБС. Вестн. Рос. АМН, 1993; 3:41-43.

8. Bjerve K.S., Fougner K.J., Midthjell K., Bonaa K. N-3 fatty acids in old age. J Intern Med Suppi, 1989; 731:191-196.

9. Bligh E. G., Dyer W.J. A rapid method of total lipid extraction and purification. Can J Biochem Physiol, 1959; 37:911-917.

10. Carreau J.P., Duback J P. Adaptation of a macroscale method to the microscale for fatty acid methyl transesterification of biological lipid extract // J.Chromatogr., 1978; 151(3):384-390.

11. Dougherty R. M. , Galli С., Ferro-Luzzi A., lacono J.M. Lipid and phospholipid fatty acid composition of plasma, red blood cells and platelets and how they are affected by dietary lipids: a study of normal subjects from Italy, Finland and the USA // Am. J. Clin. Nutr., 1987; 45:443-455.

12. Dwyer Т., Blizzard C.L. Defining obesity in children by biological end-point rather than population distribution. International J of Obesity, 1996; 5:472-80.

13. Eaton C.B., Bjstom A.G., Yanek L. et al. Family histiry and premature coronary heart disease // J. Am. Board Fam Pract., 1996; 9:312-318.

14. Gerique J.A.G., Porres A., Martinez D.L. et al. Levels oflipoprotein and plasma lipids in Spanish children aged from 4 to 18 years. Acta Pediatrica, 1996; 1:38-42.

15. Hirata K. , Saku K., Jimi S. et al. Serum lipoprotein [a] concentrations and apolipoprotein [a] phenotypes in the families of NIDDM patients. Diabetologia, 1995; 2:434-42.

16. Hoffman D. R., Birch E.E., Birch D.G. et al. Effects of supplementation with ω3 long-chain polyunsaturated fatty acids on retinal and cortical development in premature infants // Am. J. Clin. Nutr., 1993; 57: 807S-812S.

17. Innis S. M. N-3 Fatty acid requirements of the newborn // Lipids., 1992; 27:879-885.

18. Koren E., Solter D., Reiner Z. et al. Characterization of monoclonal antibody that binds equally to all apolipoprotein and lipoprotein forms of human plasma apolipoprotein B.I. Specificity and binding studies. Biochem Biophys Acta, 1986; 876:91-100.

19. Lindgren F.T. Preparative ultracentrifugal laboratory procedures and suggestions for lipoprotein analysis / Ed. E.D. Perkins Analisis of lipids and lipoproteins. - New York: American Oil Chemical Society, 1975. - 324 р.

20. Mahaney M.C., Blangero J., Comuzzie A.G. et al. Plasma HDL cholesterol, triglycerides, & adiposity: a quantitative genetic test of the conjoint trait hypothesis in the San Antonio family heart study. Circulation, 1995; 11:240-8.

21.Majumder P.P., Nayak S., Das R.N., Bhattacharya S.K. Genetic and cultural determinants of high-density lipoprotein cholesterol and serum triglycerides among Marwaris of Calcutta. J Indian of Med Research, 1996; 103: 112-119.

22. Nettleton J.A. Omega-3 fatty acids and health. - New York: Chapman and Hall, 1995. - 361 p.

23. Nuotio I.O., Porkka K.V., Lethimaki T. et al. Prevalence of hyperapobetalipoproteinemia and factors affecting the phenotype expression in children and young adults: The cardiovascular risk in young Finns study // Atherosclerosis., 1996; 122(1):7 9-88.

24. Rosseneu M., Cambien F., Vinaimont N. et al. Biomarkers of dietary - fat composition in young-adults with a parental history of premature coronary heart-disease compared with controls - the Ears study // Atherosclerosis. , 1994; 108(2):127-136.

25. Shamir R., Tershakovec A.M., Gallagher P.R. et al. The influence of age and relative weight on the presentation of familian combined hyperlipidemia in childhood. Atherosclerosis, 1996; 1:85-91.

26. Svetashev V.I., Vaskovsky V.E. A simplified technique for thinlayer chromatography of lipids. J Chromatogr, 1972; 67:376-378.

27. Tertov V.V., Orekhov A.N., Kacharava A.G. et al. Low density Lipoprotein-containing circulating immune complexes and coronary atherosclerosis. Exp Mol Pathol, 1990; 52 :300-308.

28. Tertov V.V., Sobenin I.A., Tonevitsky A.G. et al. Isolation of atherogenic modified (desialylated) low density lipoprotein from blood of atherosclerotic patients: separation from native lipoprotein by affinity chromatography. Biochem Biophys Res Commun, 1990; 167:122-127.

29. Van Houwelingen A.C., Sorensen J.D., Homstra G. et al. Essential fatty acid status in neonates after fish-oil supplementation during late pregnancy // Вr. J. Nutr., 1995; 74(5):723-731.

30. Vaskovsky V. E., Kostetsky E.X., Vasendin J.M. A universal reagent for phospholipids analysis. // Chromatogr, 1975; 111:129-141.

31. Weber M. , McNicoll S., Marcil M. et al. Metabolic factors clustering, lipoprotein choloesterol, apolipoprotein B, lipoprotein (a) and apolipoprotein E phenotypes in premature coronary artery disease in French Canadians //Can. J. Cardiol., 1997; 13:253-260.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано в клинической практике для прогнозирования раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС) у потомков больных. Способ основан на доказанном авторами факте об общих закономерностях нарушения липидного обмена у больных и их прямых потомков. Разработаны критерии трех этиопатогенетических типов формирования семейной сердечно-сосудистой патологии по уровню липидных параметров крови: холестерина циркулирующих иммунных комплексов, аполипопротеинов В, десиалированных апоВ и их относительного содержания в сыворотке крови; фосфолипидов и жирных кислот в эритроцитах. При определении указанных параметров у пробандов больных ИБС определяют семейный типом нарушения липидного обмена у прямых потомков и в соответствии с установленным типом прогнозируют развитие заболевания у потомков больного. Технический результат: моделирование патологического процесса в семье, осуществление адресной семейной профилактики развития болезни. 5 табл.

Способ прогнозирования развития сердечно-сосудистой патологии у потомков больных ишемической болезнью сердца, отличающийся тем, что у пробанда с ИБС проводят исследование липидных параметров крови: холестерина циркулирующих иммунных комплексов, аполипопротеинов В, десиалированных апоВ и их относительного содержания в сыворотке крови; фосфолипидов и жирных кислот в эритроцитах и определяют семейный тип нарушения метаболизма липидов: при выявлении у пробанда с ИБС уровня ХС ЦИК, превышающего нормальные значения в 5 раз, увеличении значения апоВ до 2279,5 мкг/мл в сочетании с низким относительным содержанием модифицированных апоВ, повышении количества фосфатидилсерина (ФС) до 12% от суммы ФЛ, увеличении суммарных показателей ω6 ЖК-С₂₀ ω6 ПНЖК до 19% и общей суммы ω6 ЖК до 32,5%, снижении величины соотношений 18:4/18:3 и 20:4/20:3 (ниже и равной 0,35 и 7,9 соответственно) на фоне мало измененных других показателей устанавливают у пробанда и прогнозируют у потомков первый тип нарушений липидного обмена; при увеличении у пробанда с ИБС уровня десиалированных апоВ до 400 мкг/мл и выше и снижении соотношений жирных кислот 18:4ω3/18:3ω3 до 0,78 и 20:4ω6/20:3ω6 до 9,00 и ниже на фоне мало измененных других показателей устанавливают у пробанда и прогнозируют у потомков второй тип нарушений липидного обмена; при увеличении у пробанда с ИБС количества десиалированных апоВ до 265 мкг/мл и выше, соотношений суммарных количеств С_20-22 ω3/ω6 ЖК до 0,7 и выше, 20:3ω6+20:5ω3/22:6ω3 до 0,6 и выше, снижении уровня показателя 20:4ω6/20:5ω3 до 7,99 и ниже на фоне мало измененных других изученных показателей устанавливают у пробанда и прогнозируют у потомков третий тип нарушений липидного обмена и в соответствии с установленным семейным типом нарушения липидного обмена прогнозируют развитие заболевания у потомков больного.