СПОСОБ ВЫБОРА ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ТИКОЗНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАЛЬПРОАТАМИ Российский патент 2015 года по МПК A61B5/476 A61K31/19 A61P25/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и педиатрии, и может быть использовано для выбора пациентов с хроническими тикозными расстройствами (ХТР) для лечения вальпроатами.

Традиционный подход к лечению ХТР ориентирован как на тяжесть тиков, так и на коморбидные поведенческие нарушения и включает применение нейролептиков, тяжесть побочных эффектов которых не всегда позволяет длительно и непрерывно проводить терапию. Кроме того, не всегда учитываются данные о выявлении у пациентов с ХТР эпилептиформных изменений на электроэнцефалограмме и способность нейролептиков снижать порог судорожной готовности. Известны данные о применении антиконвульсантов у пациентов с ХТР, однако показания к их назначению не всегда обоснованы.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ лечения тикозного расстройства с затяжным течением вальпроатами (Карелина И.В. Тикозное расстройство с затяжным течением у детей и подростков (клиника, патогенез, терапия): дисс. канд. Мед. наук: Оренбург, 2005, - 229 с.). На основании выявленных эпилептиформных паттернов электроэнцифалограммы (ЭЭГ) у большинства пациентов с ХТР и соотнесения их с клиническими проявлениями резидуально-органического психосиндрома автор считает эпилептогенез центральным механизмом развития тикозного расстройства с затяжным течением и резистентности к лечению. Автор рекомендует лечение вальпроатами в случае резистентности к ранее предпринимаемому лечению с длительностью заболевания не менее 3-х лет с момента манифестации тиков. Рекомендуемая суточная доза вальпроатов 15-20 мг/кг, а длительность лечения - не менее 3-х лет.

Метод имеет свои недостатки. Автором не анализировался «путь» пациента к фармакорезистентности и хронизации заболевания, не проводился анализ влияния терапии различными препаратами на электроэнцефалограмму. Методом выявления эпилептиформных изменений в исследовании является электроэнцефалография, которая не дает полной объективной клинической картины по сравнению с применяемым нами видеоэлектроэнцефалографическим мониторингом. Выбор пациентов для лечения вальпроатами основан на резистентности к ранее проводимой терапии и длительности заболевания не менее 3-х лет с момента манифестации тиков независимо от выявленных изменений на ЭЭГ.

Технический результат - разработать способ выбора пациентов с хроническим тикозным расстройством для лечения вальпроатами, позволяющий оптимизировать лечебную тактику, снизить продолжительность курса лечения и тяжесть клинических проявлений тикозных гиперкинезов, снизить лекарственную нагрузку и устранить переход заболевания в резистентную к терапии форму.

Технический результат достигается следующим образом. У пациентов с установленным диагнозом МКБ F 95.1 «хроническое тикозное расстройство» перед назначением лечения проводят видеоэлектроэнцефалографический мониторинг в состоянии бодрствования. Выявляют факт наличия тикозных гиперкинезов, которые фиксируются видеопотоком и мышечными артефактами на ЭЭГ. В случае регистрации на ЭЭГ региональной, мультифокальной, генерализованной, а также возникающей по механизму вторичной билатеральной синхронизации эпилептиформной активности паттернов «спайк-волна», «острая-медленная волна», «полиспайк-волна» в сочетании с тикозными гиперкинезами без эпилептических приступов диагностируют тикозные расстройства, ассоциированные с эпилептиформной активностью на ЭЭГ.

В стартовой терапии назначают вальпроаты, например антиконвульсант Депакин® Хроно, в суточной дозе не более 15 мг/кг в сутки в 2 приема путем титрования дозы: 10 мг/кг в сутки в течение 5 дней, затем не более 15 мг в сутки длительно - в течение полутора лет. Нейролептики из схемы лечения исключают.

Способ является высокоэффективным. Нами установлено, что целесообразно выполнять видео-ЭЭГ пациентам с хроническими тиками до начала терапии для дифференциальной диагностики моторных паттернов тикозных гиперкинезов и эпилептических приступов и для раннего выявления субклинической эпилептиформной активности. Использование такого регламента методики позволяет на раннем этапе назначать лечение препаратом Депакин®Хроно, международное непатентованное название: вальпроевая кислота в низких дозировках. Предложенная нами схема терапии позволяет снизить лекарственную нагрузку, продолжительность лечения и тяжесть тикозного расстройства, устранить эпилептиформные изменения на ЭЭГ и клинические проявления эпилепсии.

Изобретательский уровень предложенного нами способа характеризует неизвестный из уровня техники результата - купирование тиков и эпилептиформных изменений на ЭЭГ и отсутствие клинических проявлений эпилепсии у пациентов с ХТР.

Способ опробирован на 116 пациентах с первичными тиками в возрасте от 3 до 17 лет с диагнозом при поступлении в стационар «хроническое тикозное расстройство». При проведении видеомониторинга ЭЭГ были исключены 7 пациентов, у которых при проведении обследования верифицирована эпилепсия с текущими приступами, которые ошибочно расценивались как тикозные гиперкинезы: миоклоническими, миоклониями век с абсансами, фокальными моторными гемифациальными приступами. При проведении видео-ЭЭГ выделены 2 группы среди пациентов с ХТР.

Первая группа - пациенты с эпилептиформной активностью на ЭЭГ - 46,6% (n=54); вторая группа - пациенты без эпилептиформной активности на ЭЭГ - 53,4% (n=62). Изучали влияние препаратов, применяемых для лечения тиков, на длительность и стойкость ремиссии тикозных гиперкинезов и данные ЭЭГ. Для этого пациенты каждой группы были разделены на 4 подгруппы: 1 - пациенты, не получавшие лечение, 2 - пациенты, получавшие лечение ноотропами - производными гамма-аминомасляной кислоты, 3 - пациенты, получавшие нейролептики, 4 - пациенты, получавшие антиконвульсант Депакин® Хроно. У пациентов первой группы в 16,4% от ее численности отмечалось сочетание тиков и эпилептических приступов. Приступы возникали до и после начала тикозных расстройств. У пациентов, не получавших лечение по поводу тиков, эпилептические приступы присоединились в 36,7% случаев (n=11); у пациентов, получавших ноотропы, - в 20,8% случаев (n=5); при лечении нейролептиками - у 14,3% (n=3); при терапии тиков антиконвульсантами эпилептических приступов не отмечалось. У 6 пациентов (5,2%), обратившихся в стационар по поводу тикозного расстройства, впервые был установлен диагноз «эпилепсия» в связи с зафиксированными во время видео-ЭЭГ-мониторинга эпилептическими приступами и/или характерной эпилептической и эпилептиформной активностью на ЭЭГ. В первой группе пациентов наиболее эффективными оказались антиконвульсанты - улучшение на ЭЭГ отмечали у 77,8% (n=21) пациентов, в клинической картине тикозного расстройства улучшение отмечали у 81,5% (n=22); среди пациентов с эпилепсией отмечали полную ремиссию приступов у 75% (n=12) и улучшение у 12,5% (n=2) больных в течение 2 лет. Достоверность различий между группами по этому признаку более 99% вероятности (р<0,001).

У пациентов, длительность приема нейролептиков у которых составила от 3 месяцев до 3 лет, в 47,6% (n=10) случаев отмечалось ухудшение (р<0,05) при последующих записях ЭЭГ в виде усиления эпилептиформной активности при проведении функциональных проб, появления феномена вторичной билатеральной синхронизации (ВБС), медленноволновой активности и высокоамплитудной низкочастотной бета-активности в передних отделах мозга. При применении ноотропов - производных ГАМК у половины пациентов динамики на ЭЭГ и в клинической картине не отмечалось. Во второй группе пациентов наиболее эффективными в лечении ХТР оказались нейролептики (80,7%, n=25) (р<0,001) в сравнении с пациентами, получавшими производные ГАМК (38,5%, n=15) и антиконвульсанты (50,0%, n=5).

Сравнительная эффективность различных способов назначения лечения вальпроатами пациентам с ХТР показана в таблице.

Сравнительная характеристика известного и предлагаемого способов выбора пациентов с хроническими тикозными расстройствами для назначения лечения вальпроатами Параметр Известный способ выбора пациентов для терапии вальпроатами Предлагаемый способ выбора пациентов для терапии вальпроатами Метод диагностики тикозных гиперкинезов Клинический Клинический, видео-ЭЭГ-мониторинг Способ выявления эпилептиформной активности электроэнцефалография видео-ЭЭГ-мониторинг Сроки начала терапии ТР вальпроатами Не ранее, чем через 3 года от манифестации тиков При установлении диагноза «хроническое тикозное расстройство» Показания к назначению вальпроатов Длительность заболевания ХТР более 3 лет, резистентность к ранее проводимой терапии Наличие у пациента с ХТР эпилептиформной активности на ЭЭГ Доза препарата 15-20 мг/кг в сутки 10-15 г/кг в сутки Схема титрования 1-я неделя - ј дозы; 2-я неделя - ј дозы; 3-я неделя - ј дозы;4-я неделя - ј дозы 10 мг/кг в сутки в течение 5 дней, затем 15 мг/кг в сутки Длительность лечения Не менее 3 лет 1,5-2 года Сроки снижения представленности эпилептиформной активности Не представлены Через 3-6 месяцев от начала терапии

Пример 1. Денис Р., 10 лет

Анамнез: наследственность не отягощена. Мальчик от первой беременности, протекавшей с угрозой выкидыша в первой половине, в виде первых физиологических родов. Профилактические прививки сделаны по возрасту, перенес их без осложнений. Психомоторное развитие по возрасту. Перенесенные заболевания: частые острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) до 5 лет, гнойный средний отит в 3 и 4 года, ветряная оспа в 7 лет, скарлатина. С раннего возраста отмечались страхи, тревожность, гиперактивность, с 6 лет появились головные боли. Обследовался и лечился амбулаторно по поводу вегетососудистой дистонии. С 10 лет без видимых провоцирующих факторов появились непроизвольные движения в виде частых морганий, получал лечение фенибутом в течение месяца с временным улучшением. Через 6 месяцев присоединились поднимания бровей, подергивания носом, ртом, головой, руками, пальцами, усилилась гиперактивность, невнимательность, ухудшилась успеваемость в школе. Амбулаторно поставлен диагноз: хронические моторные тики. На фоне терапии патогамом, адаптолом, фенибутом улучшения не отмечалось. В возрасте 11 лет поступил на стационарное обследование и лечение в связи с учащением тиков и головных болей. Неврологический статус без очаговых симптомов. Неусидчив, на вопросы отвечает не сразу, не может сосредоточиться. Отмечаются тикозные гиперкинезы распространенного характера в виде частых морганий, гримас, подергиваний головой, руками, ногами. Тяжесть по Йельской шкале выраженности тиков оценена в 18 баллов. МРТ головного мозга - без признаков органических изменений. При проведении видео-ЭЭГ-мониторинга выявлены умеренные диффузные изменения головного мозга. Частота основного ритма соответствует возрасту. При проведении исследования зарегистрированы множественные непроизвольные движения в области лица, в частности движения носом, поднимание бровей, которые не сопровождались пароксизмальной активностью на ЭЭГ. Зарегистрирована эпилептиформная активность в виде коротких единичных пробегов «дабл-пик-волна» с амплитудным акцентом бифронтально, а также множественные генерализованные разряды «полиспайк-волна» 3 Гц продолжительностью до 3 секунд без видимых клинических проявлений. При проведении пробы с гипервентиляцией зарегистрировано 2 разряда пик-волновой активности частотой 3 Гц продолжительностью до 10 секунд, во время которых отмечалось открывание глаз с фиксацией взора и нарушением контакта - клинико-ЭЭГ паттерны абсансов. Назначен Депакин® Хроно в дозе 0,15 г 2 раза в сутки 5 дней, затем 0,3 г 2 раза в сутки 5 дней, затем 0,3 г утром и 0,45 г вечером длительно, на срок не менее полтора лет.

Через 4 месяца на ЭЭГ выявлены умеренные изменения биоэлектрической активности головного мозга, замедление частоты основного ритма. Эпилептиформная активность не зарегистрирована. Тики уменьшились до 9 баллов, сохраняются подергивания головой и плечами, сохраняется гиперактивность.

Катамнез. Спустя 2 года мальчик получает Депакин® Хроно 0,75 г в сутки. Уменьшилась гиперактивность. Обучается в средней школе на хорошо и удовлетворительно. При эмоциональной нагрузке отмечаются единичные тикозные гиперкинезы в виде морганий, оценка по Йельской шкале выраженности тяжести тиков шесть баллов.

Пример 2. Анна Г., 6 лет

Анамнез: наследственность не отягощена. Девочка от второй беременности, протекавшей на фоне ожирения, вторые роды путем планового кесарева сечения. На первом году получала лечение по поводу перинатального поражения нервной системы. Профилактические прививки по возрасту. Психомоторное развитие по возрасту. Перенесенные заболевания: аппендэктомия в возрасте 3 лет, ОРВИ.

С 5-ти лет появились редкие навязчивые моргания, через месяц присоединились круговые движения головы и плечами, усиливающиеся при эмоциональной нагрузке. Получала курс фенибута в течение месяца и курс пантогама без клинического эффекта.

При проведении видео-ЭЭГ-мониторинга зарегистрированы множественные непроизвольные движения головой, плечами, которые не сопровождались пароксизмальной активностью, выявлены умеренные диффузные изменения ЭЭГ. Частота основного ритма соответствует возрасту. Зарегистрирована эпилептиформная активность в виде генерализованных множественных разрядов «полиспайк-волна» 3,5-4 Гц с амплитудным акцентом бифронтально, а также множественные генерализованные разряды «полиспайк-волна» 3 Гц продолжительностью от 0,5 до 2 секунд без видимых клинических проявлений; региональная эпилептиформная активность в центрально-лобных отведениях с акцентом справа в виде острых волн с увеличением индекса представленности на фоне проведения функциональных проб.

МРТ головного мозга: признаки легко выраженных лакунарных изменений перивентрикулярного белого вещества обеих теменных долей резидуального генеза, легких ликвородинамических нарушений.

Неврологический статус без очаговых симптомов. Отмечаются тикозные гиперкинезы распространенного характера в виде частых морганий, круговых движений головой и плечами. Тяжесть по Йельской шкале выраженности тиков оценена в 12 баллов.

Назначен Депакин® Хроно в дозе 0,15 г 2 раза в сутки 5 дней, затем 0,15 г утром и 0,3 г вечером длительно, в течение полутора лет.

Через 2 месяца купировались тикозные гиперкинезы. ЭЭГ через 6 месяцев: умеренные диффузные изменения. Частота основного ритма соответствует возрасту. Эпилептиформная активность не зарегистрирована.

В течение года непрерывной терапии Депакин® Хроно в дозе 0,45 г в сутки ухудшения в состоянии не отмечалось, при эмоциональной нагрузке отмечались редкие повороты плечами, которые купировались самостоятельно.

Таким образом, нами предложен новый способ выбора пациентов с тиками и эпилептиформной активностью на ЭЭГ для назначения лечения валипроатами и исключения из схемы лечения нейролептиков, позволивший получить новый, неизвестный из уровня техники результат: купирование тиков и эпилептиформных изменений на ЭЭГ и отсутствие клинических проявлений эпилепсии у пациентов с ХТР в течение как минимум пяти лет после курса диагностики и лечения по нашей методике.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и педиатрии, и может быть использовано для выбора пациентов с хроническими тикозными расстройствами (ХТР) для назначения лечения вальпроатами. Для этого проводят видеоэлектроэнцефалографический мониторинг в состоянии бодрствования. В случае регистрации на ЭЭГ региональной, мультифокальной, генерализованной, а также возникающей по механизму вторичной билатеральной синхронизации эпилептиформной активности паттернов «спайк-волна», «острая-медленная волна», «полиспайк-волна» в сочетании с тикозными гиперкинезами без эпилептических приступов диагностируют тикозные расстройства, ассоциированные с эпилептиформной активностью на ЭЭГ. После этого в стартовую терапию включают вальпроаты, которые вводят в суточной дозе не более 15 мг/кг в сутки в 2 приёма путём титрования дозы. Сначала вводят 10 мг/кг в сутки в течение 5 дней. Затем не более 15 мг в сутки длительно в течение полутора лет. При этом нейролептики из схемы лечения исключают. Способ обеспечивает оптимизацию лечебной тактики, снижение продолжительности курса терапии и тяжести клинических проявлений тикозных гиперкинезов, снижение лекарственной нагрузки и устранение перехода заболевания в резистентную к терапии форму. 1 табл., 2 пр.

Способ выбора пациентов с хроническими тикозными расстройствами для назначения лечения вальпроатами, включающий видеоэлектроэнцефалографический мониторинг в состоянии бодрствования с подтверждением наличия тикозных гиперкинезов, отличающийся тем, что в случае регистрации на ЭЭГ региональной, мультифокальной, генерализованной, а также возникающей по механизму вторичной билатеральной синхронизации эпилептиформной активности паттернов «спайк-волна», «острая-медленная волна», «полиспайк-волна» в сочетании с тикозными гиперкинезами без эпилептических приступов диагностируют тикозные расстройства, ассоциированные с эпилептиформной активностью на ЭЭГ и в стартовой терапии назначают вальпроаты в суточной дозе не более 15 мг/кг в сутки в 2 приема путем титрования дозы: 10 мг/кг в сутки в течение 5 дней, затем не более 15 мг в сутки длительно - в течение полутора лет; при этом нейролептики из схемы лечения исключают.