Способ лечения детей с расстройствами аутистического спектра, в том числе отягощенных эпилепсией Российский патент 2025 года по МПК A61K35/16 A61P25/08 A61P25/18 A61M1/34 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и касается использования плазмы пуповинной крови (ПК) для лечения психических и неврологических расстройств, а именно расстройств аутистического спектра (РАС), как изолированных, так и в сочетании с эпилепсией в детском возрасте.

На сегодняшний день основные методы лечения расстройств аутистического спектра в детском возрасте (детского аутизма) можно условно разделить на психокоррекционные и лекарственные, однако медикаментозная терапия направлена на сопутствующую симптоматику и эффективность ее в отношении основных проявлений остается невысокой. Эпилептические приступы фиксируются примерно у 20-30% детей с РАС, при этом чаще встречаются среди пациентов со сниженными интеллектуальными способностями. Вероятнее всего взаимосвязь аутизма и эпилепсии кроется в ранних поражениях центральной нервной системы (ЦНС) и генетических нарушениях, где эпилептогенез может приводить к нарушениям психического развития и аутистическому поведению. Существует мнение, что эпилептические приступы у пациентов с РАС труднее поддаются фармакотерапии, и назначение противоэпилептической терапии при РАС не приводит к достоверному снижению частоты приступов.

Многочисленные исследования показывают, что вариантом успешного лечения таких расстройств может стать клеточная терапия с использованием стволовых клеток пуповинной крови.

Применение концентрата ядросодержащих клеток пуповинной крови у детей с аутизмом: безопасность и эффективность метода. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(11(2)):31-37. DOI: 10.17116/jnevro202112111231).

Известен способ лечения психических и неврологических расстройств, а именно нейродегенеративных заболеваний и шизофрении путем внутривенной инфузии ядросодержащих клеток пуповинной крови, в количестве от 1⋅10^{8 до} 5⋅10⁸ ядросодержащих клеток на одно введение.

(Патент РФ №2413524, МПК А61К 35/14, опубл. 10.03.2011 г., Бюл. №7).

Недостатками известных способов является сложность использования ядросодержащих клеток пуповинной крови, связанная с проводимыми в лабораторных условиях заготовкой, обработкой, этапным замораживанием, хранением при крайне низких температурах и последующим их размораживанием для подготовки готовой лекарственной формы; возможность гибели части клеток при размораживании, что требует дополнительных расчетов при определении дозировки готовой лекарственной формы. Кроме того, клетки пуповинной крови не имеют правового статуса, следовательно, лечение такими способами возможно только в условиях научно-исследовательских учреждений.

На основе данных фундаментальных исследований была сформулирована концепция нейропластичности и предложена новая стратегия терапии нейрокогнитивных расстройств (включая РАС) путем воздействия различных цитокинов и факторов транскрипции для активизации дифференциации персистирующих в головном мозге стволовых клеток.

Задачей изобретения является создание эффективного и доступного способа лечения детей с расстройствами аутистического спектра, в том числе отягощенных эпилепсией, способствующего снижению частоты и выраженности эпилептических приступов, что обусловлено стимуляцией нейрогенеза и ангионеогенеза в головном мозге, созревания корковых структур, оказывающих тормозящее и регулирующее воздействие на очаги эпиактивности.

Технический результат заключается в повышении эффективности и доступности способа.

Это достигается тем, что в заявляемом способе лечения детей с расстройствами аутистического спектра, в том числе отягощенных эпилепсией путем использования компонента пуповинной крови, согласно изобретению, используют группо- и резус-совместимый препарат плазмы пуповинной крови, полученный после забора пуповинной крови, с последующим замораживанием, размораживанием, удалением криопреципитата, проведением стерилизующей фильтрации, повторным замораживанием в пробирках объемом 20 мл и хранением при температуре от -10 до -30 градусов С, размораживанием в течение 30-60 мин перед использованием и последующим введением препарата плазмы пуповинной крови внутривенно, струйно, в разовой дозе 20 мл, курсом от 4 до 8 введений с интервалом 7-14 суток между ними.

Эффективность способа достигается за счет того, что препарат плазмы пуповинной крови содержит активные компоненты очищенной плазмы пуповинной крови: производные тромбоцитов (микровезикулы с активными пептидами) и биологически активные белки (альбумин, иммуноглобулины, факторы роста, цитокины и т.п.), которые способны оказывать стимулирующее действие на нейро- и ангионеогенез в головном мозге, путем включения / выключения биохимических процессов в головном мозге на антиастенические и когнитивные функции, повышая уровень активного функционирования пациентов.

Доступность способа достигается за счет того, что плазму пуповинной крови можно применять, как донорскую плазму, она может храниться в отделении в обычной морозильной камере бытового холодильника и препарат плазмы пуповинной крови может быть разморожен в течение 30-60 минут для использования.

Осуществление способа.

Для лечения расстройств аутистического спектра, в том числе отягощенных эпилепсией, пациенту детского возраста вводят группо- и резус-совместимый препарат плазмы пуповинной крови внутривенно струйно (болюсно) в разовой дозе 20 мл, курсом от 4 до 8 введений с интервалом 7-14 суток между ними.

Плазму пуповинной крови (ПК) получают стандартным способом разделения крови на компоненты. Забор пуповинной крови производят в роддомах после рождения ребенка и его отделения от плаценты у доноров в соответствии с критериями отбора донора (мать имеет отрицательные результаты тестирования на инфекции, дает информированное согласие). Забор производят из вены пупочного канатика последа с соблюдением правил асептики в одноразовую систему для сбора крови с антикоагулянтом и соединенные с ним два мешка-спутника для разделенных компонентов крови.

Процесс получения плазмы ПК проходит в замкнутой системе. Мешок с кровью помещают в центрифугу и центрифугируют на ускорении 1700g в течение 10 минут при температуре +18 градусов С с низкой скоростью торможения. Далее мешок с кровью помещают в плазмоэкстрактор и проводят плазмоэкстракцию, передавливая надосадок в мешок-спутник. Мешок с осадком отпаивают и из него производят отбор проб на тестирование инфекций, что позволяет получить плазму ПК, которая тестирована на отсутствие вирусов ВИЧ 1,2, гепатитов В, С, простого герпеса, цитомегаловируса, микоплазмы, стерильна и является безопасной для лечения пациентов с неврологическими или психиатрическими заболеваниями.

Мешки-спутники замораживают в морозильной камере при -20 градусах С и оставляют там на 24 часа, после чего размораживают при комнатной температуре, периодически аккуратно перемешивая содержимое до полного исчезновения льда, но не нагревая. Далее мешки-спутники помещают в центрифугу, центрифугируют при скорости 1700g 10 мин при температуре +4 градуса С с низкой скоростью торможения. Мешок с осажденным криопреципитатом помещают в плазмоэкстрактор, проводят вторую плазмоэкстракцию в пустой мешок-спутник. Мешок-спутник с криопреципитатом отпаивают.

Плазму ПК переливают в систему вакуумной фильтрации (или аналогичную) и фильтруют через фильтр с размерами пор 0,22 мкм. Далее производят стерильный разлив фильтрованной плазмы (препарата плазмы) в стерильные пластиковые одноразовые пробирки по 20 мл.

Пробирки замораживают в морозильной камере и хранят при температуре от -10 до -30 градусов С. Срок годности плазмы ПК - 6 месяцев.

Непосредственно перед клиническим применением пробирку с препаратом плазмы размораживают на водяной бане при температуре +37 градусов С.

Использование пуповинной крови в качестве сырья для получения препарата плазмы имеет следующие преимущества:

1. Пуповинная кровь собирается в момент рождения ребенка после отделения от пуповины, соответственно, сбор ПК абсолютно безопасен для матери и ребенка;

2. Сбор пуповинной крови является стандартной практикой с целью сохранения (банкирования) концентрата лейкоцитов, при этом эритроциты и плазма отбрасываются, что делает плазму пуповинной крови доступным биоматериалом;

3. Пуповинная кровь содержит большее количество биологически активных молекул (факторов роста, цитокинов белковой природы), чем кровь взрослого человека;

4. Плазму пуповинной крови возможно тестировать и стандартизировать по любым параметрам (включая определение группы крови и резус-фактора), заготавливать и хранить готовый препарат плазмы непосредственно в клинике для использования для лечения пациентов.

Клинический пример 1.

Больной К., 7 лет 3 мес., муж. Диагноз: атипичный аутизм с умственной отсталостью, эпилепсия с частыми простыми парциальными моторными приступами, миоклоническими и вторично-генерализованными приступами.

Жалобы: на отставание ребенка в развитии, гиперактивность, эпизоды возбуждения с агрессией, двигательные стереотипии, выраженные нарушения речи и коммуникативных навыков; на учащение эпилептических приступов до 10-12 раз в сутки, приступы с частичным нарушением сознания, серийные, не купируются введением седуксена. Так же с момента постановки диагноза больной регулярно получал терапию нейролептиками и антидепрессантами с целью коррекции поведенческих нарушений и к моменту обращения принимал хлорпротиксен в дозировке 45 мг/сут.

Учитывая длительность проводимой консервативной терапии, наличие эпилептических припадков, аутистического поведения и отставания в психоречевом развитии, ребенку начиная с 11.02.23 г. с учетом недостаточной эффективности проводимой терапии, было проведено 6 внутривенных введений группо- и резус-совместимого препарата плазмы пуповинной крови человека, внутривенно струйно в разовой дозе 20 мл, с интервалом в одну неделю. Процедуры прошли без осложнений.

Через месяц после шестикратного введения препарата плазмы пуповинной крови человека у мальчика отмечается положительная динамика:

Удалось зафиксировать уменьшение частоты приступов более чем на 50 процентов. Анализ реорганизации ведущего электроэнцефалографического паттерна в динамике свидетельствует о снижении выраженности функциональной незрелости структур головного мозга у пациента после лечения.

Применение плазмы пуповинной крови у пациента с регрессивным аутизмом привело к значительному улучшению когнитивных функций и снижению выраженности аутистических симптомов. Выявлена положительная динамика в виде развития восприятия, снижения соматосенсорных нарушений, нормализации эмоционального статуса, развития социализации и коммуникативных способностей. Удалось полностью отменить нейролептическую терапию.

Клинический пример 2.

Больная Ф., 3 года 1 мес., жен. Диагноз: Расстройство аутистического спектра, задержка психоречевого развития, эпилепсия с простыми парциальными миоклоническими приступами.

Исходное состояние: жалобы на отставание ребенка в развитии, отсутствие фразовой речи, отсутствие коммуникативных навыков, частые эпизоды психомоторного возбуждения с нарушениями сна, навыки пользования горшком не сформированы. Объективно - отсутствие визуального контакта, возбужден, агрессивен при попытках ограничения или запрета. Игрушками не интересуется, при попытках играть с окружающими предметами быстро теряет к ним интерес, переключается на другое. Эпилептические приступы до 4-6 раз в сутки, с частичным нарушением сознания, не купируются введением седуксена. Получает вальпроат натрия и нейролептики с целью коррекции поведенческих реакций.

Учитывая наличие аутистической симптоматики, задержки психоречевого развития, эпилептических приступов, слабо поддающихся рутинной терапии, больному было проведено курсовое лечение группо- и резус-совместимым препаратом плазмы пуповинной крови, состоявшего из 6 внутривенных болюсных введений в объеме 20 мл каждое с интервалом в 14 суток между введениями. За время лечения осложнений и побочных реакций не зарегистрировано.

Контрольное обследование через 1 месяц после окончания курсового лечения отмечена положительная динамика в виде урежения эпизодов психомоторного возбуждения, снижения уровня агрессии. Зарегистрировано выраженное урежение эпилептических приступов до 1-2 раз в сутки со снижением выраженности функциональной незрелости структур головного мозга у пациента.

Применение плазмы пуповинной крови привело к повышению интеллектуально-мнестических возможностей и снижению выраженности аутистических симптомов. Выявлена положительная динамика в виде усложнения речи, нормализации эмоционального статуса, развития коммуникативных возможностей, а также отмечены периодические запросы на контроль тазовых функций. Дозы проводимой медикаментозной терапии снижены в 2 раза без ухудшения симптоматики.

Клинический пример 3.

Больной И., 6 лет 10 мес., муж. Диагноз: Расстройство аутистического спектра, задержка психоречевого развития, эпилепсия с фокальными миоклонико-атоническими приступами без потери сознания.

Исходное состояние: диагноз РАС установлен в возрасте 2 лет, когда отмечено отсутствия эмоциональных реакций у ребенка, в том числе и на родителей, склонность к однообразной деятельности без потыток усложнения игр, задержку речевого развития, трудности с формированием навыков гигиены. В настоящее время задержка психоречевого развития сохраняется, эмоциональные реакции ограничены, преобладает негативизм, много вокализирует, потом внезапно начинает плакать, сохраняются стереотипии, при попытках руководить поведением ребенку последний развивает психомоторное возбуждение, навыки личной гигиены преимущественно сформированы. Эпилептические приступы до 5-6 раз в сутки, начинаются с миоклонических судорог с последующим развитием атонии, длительность - до 10 мин, не купируются введением препаратов бензодиазепинового ряда. Получает рисполепт и вальпроат натрия в возрастных дозах.

Решением консилиума с учетом резистентности к фармакотерапии пациенту проведено курсовое лечение группо- и резус-совместимым препаратом плазмы пуповинной крови (8 внутривенных инъекций по 20 мл каждая с интервалами в одну неделю). Во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания осложнений и побочных реакций не отмечено.

Через 3 месяца после окончания лечения отмечена положительная динамика в виде улучшения когнитивных функций, уменьшению общего уровня возбуждения, нормализации эмоционального статуса, улучшения социальных и коммуникативных способностей. Отменена терапия рисполептом. Снизилась частота (до 2-3 раз в неделю) и длительность (до 3-5 мин) эпиприступов. На ЭЭГ - сохраняются признаки функциональной незрелости структур головного мозга.

Клинический пример 4

Больной А., 8 лет, муж. Пришел с родителями к психиатру в связи с жалобами матери на отставание ребенка в развитии, гиперактивность, эпизоды возбуждения с агрессией, двигательные стереотипии, выраженные нарушения речи и коммуникативных навыков. Целью обращения служил подбор терапии и определение круга реабилитационных мероприятий.

Из анамнеза: до 2 лет ребенок развивался нормально. В возрасте двух лет после перенесенной в тяжелой форме ОРВИ с гипертермией до 40 градусов появились изменения в поведении в виде агрессии и двигательной расторможенности, ребенок утратил приобретенные ранее речевые навыки, перестал реагировать на обращение, появилось стереотипное поведение. Родители обратились к психиатру, когда ребенку было три года. Был диагностирован атипичный аутизм с умственной отсталостью (F 84.11) в соответствии с критериями МКБ-10. С момента постановки диагноза пациент регулярно получал терапию нейролептиками и антидепрессантами с целью коррекции поведенческих нарушений и к моменту обращения принимал хлорпротиксен в дозировке 45 мг/сут. На фоне медикаментозной терапии значимого улучшения не отмечалось, сохранялись выраженные нарушения поведения, проявляющиеся в виде агрессивных и аутоагрессивных реакций, импульсивности, эмоциональная нестабильность, грубые когнитивные и речевые нарушения. По результатам МРТ-исследования значимых изменений выявлено не было, результаты электроэнцефалографии (ЭЭГ) свидетельствовали об отсутствии эпилептиформной активности. Речевое развитие ребенка соответствовало общему недоразвитию речи 1 уровня с выраженным сенсорным компонентом, уровень интеллектуального развития соответствовал умеренной интеллектуальной недостаточности.

Учитывая низкую эффективность стандартной терапии, ребенку было проведено курсовое лечение группо- и резус-совместимым препаратом плазмы пуповинной крови (4 инъекции по 20 мл каждая с интервалом в 14 дней между ними).

Через 6 месяцев после начала терапии у ребенка значительно расширился словарный запас, появилась простая фраза, речь стала носить коммуникативную направленность. Ребенок стал значительно спокойнее, пропала агрессия и аффективные вспышки, что позволило полностью отменить нейролептическую терапию. Благодаря развитию внимания, восприятия и мелкой моторики у ребенка начали формироваться навыки чтения и письма. Анализ шкал CASD и АТЕК также выявил выраженную положительную динамику по сравнению с исходной (до начала лечения препаратом плазмы пуповинной крови). Общий балл по шкале CASD снизился с 16 баллов до 6 баллов, общий балл по шкале АТЕС снизился с 80 баллов до 16 баллов. По шкале АТЕС в разделе «Социализация» - снижение баллов с 27 до 3, «Здоровье / физическое развитие / поведение» - снижение баллов с 23 до 7, «Речь / язык / коммуникативные навыки» - снижение баллов с 18 до 5, «Сенсорные навыки / Познавательные способности» - снижение баллов с 12 до 1. По шкале CASD наибольшая положительная динамика отмечена в рубриках «Навязчивые действия (персеверации)» - снижение баллов с 4 (из 5) до 0, «Нарушения настроения» - снижение баллов с 2 (из 4) до 0.

Заявляемый способ был опробован на группе из 16 пациентов (10 мальчиков, 6 девочек, средний возраст 6,5±1,5 года), 7 детей было с РАС и 9 детей с РАС и эпилептическими приступами. Группо- и резус-совместимую плазму пуповинно-плацентарной крови вводили внутривенно струйно в разовой дозе 20 мл, шестикратно с интервалом 7-14 суток между введениями. Динамика состояния пациентов оценивалась с помощью опросников Checklist for autism spectrum disorders (CASD), Autism treatment evaluation checklist (АТЕС) и фиксацией количества приступов.

Результаты. Применение плазмы пуповинной крови характеризовалось хорошей переносимостью и отсутствием нежелательных побочных явлений. Клиническое наблюдение и анализ опросников показали уменьшение выраженности аутистических симптомов у пациентов описываемой группы через 3 и 6 месяцев после начала терапии. Выявлена положительная динамика в виде развития восприятия, снижения соматосенсорных нарушений, отмечен положительный эффект в сфере речевых функций, облегчение и ускорение процесса обучения.

Наряду с улучшениями в когнитивном функционировании зафиксировано снижение лабильности в психоэмоциональной сфере, уменьшение выраженности агрессивного (аутоагрессивного) поведения и возбудимости. У большинства больных регистрируется улучшение в сфере самообслуживания и освоения гигиенических навыков, возрос уровень социальной адаптации и коммуникативных способностей. Удалось зафиксировать уменьшение частоты приступов более чем на 50 процентов через 3 месяца от начала терапии.

Выводы. Полученные положительные результаты применения препарата плазмы пуповинной крови у детей с аутизмом, в том числе в сочетании с эпилепсией позволяют сделать вывод, что данный способ может быть использован в терапии и реабилитации пациентов детского возраста с РАС и РАС, отягощенных эпилепсией.

Для больных, получающих психотропную терапию, присутствует дополнительный механизм лечебного воздействия - плазма пуповинной крови потенциирует механизмы действия традиционных и атипичных антипсихотиков, тем самым оказывая наблюдаемое нейромодулирующее действие в фармакологическом эффекте психотропных препаратов.

Снижение частоты и выраженности эпилептических приступов обусловлено также стимуляцией созревания корковых структур, оказывающих тормозящее и регулирующее воздействие на очаги эпиактивности, о чем свидетельствует изменение характеристики волн, регистрируемое на ЭЭГ.

К преимуществам заявляемого способа, помимо установленной эффективности, можно отнести его малую травматичность, универсальность, а также возможность длительного хранения дозированной плазмы, выделенной из пуповинной крови. Плазму пуповинной крови возможно тестировать и стандартизировать по любым параметрам, заготавливать и хранить готовый препарат непосредственно в клиническом центре для использования по потребности. Кроме того, следует отметить большую доступность рассматриваемого материала по сравнению с любым клеточным.

Таким образом, доступность применения в сочетании с эффективностью позволяет поставить заявляемый способ лечения в число новых перспективных направлений в комплексной терапии расстройств аутистического спектра, как изолированных, так и отягощенных эпилепсией. Кроме того, полученные результаты также свидетельствуют о возможных перспективах его использования в терапии фармакорезистентных форм эпилепсии как у детей, так и у взрослых.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, неврологии и психиатрии, и может быть использовано для лечения расстройств аутистического спектра (РАС), как изолированных, так и в сочетании с эпилепсией в детском возрасте. Используют группо- и резус-совместимый препарат плазмы пуповинной крови, полученный после забора пуповинной крови, с последующим замораживанием, размораживанием, удалением криопреципитата, проведением стерилизующей фильтрации, повторным замораживанием в пробирках объемом 20 мл и хранением при температуре от -10 до -30°С. Перед использованием препарат размораживают в течение 30-60 мин и вводят внутривенно, струйно, в разовой дозе 20 мл. Курс лечения составляет от 4 до 8 введений с интервалом 7-14 суток между ними. Способ позволяет повысить эффективность лечения РАС у детей за счет использования препарата плазмы пуповинной крови, содержащего производные тромбоцитов и биологически активные белки, которые способны оказывать стимулирующее действие на нейро- и ангионеогенез в головном мозге, на антиастенические и когнитивные функции, повышая уровень активного функционирования пациентов. 4 пр.

Способ лечения детей с расстройствами аутистического спектра, в том числе отягощенных эпилепсией, включающий использование компонента пуповинной крови, отличающийся тем, что вводят группо- и резус-совместимый препарат плазмы пуповинной крови внутривенно, струйно, в разовой дозе 20 мл, курсом от 4 до 8 введений с интервалом 7-14 суток между ними, при этом препарат плазмы пуповинной крови получают путем забора пуповинной крови с последующим получением плазмы, полученную плазму крови замораживают, размораживают, затем удаляют криопреципитат, проводят стерилизующую фильтрацию, осуществляют повторное замораживание плазмы в пробирках объемом 20 мл и хранят при температуре от -10 до -30°С.