СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТИКОЗНЫХ ГИПЕРКИНЕЗОВ Российский патент 1997 года по МПК A61K38/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения тиковых гиперкинезов различной этиологии у детей и взрослых.

Известно применение нейролептиков, например таких как галоперидол, пимозид (ОРАП), френолон для лечения тиковых гиперкинезов [1, 2, 3, 4, 5] Эффективность использования нейролептиков составляет 70 87% причем полное выздоровление составляет 10 13% случаев [2, 5]
Однако указанные аналоги не обеспечивают достигаемого при использовании заявленного решения технического результата. Это обусловлено следующим. Известно, что центральное действие нейролептиков обусловлено в первую очередь их способностью оказывать угнетающее влияние на ретикулярную формацию, устраняя активирующее влияние этого отдела на кору больших полушарий [1] Важную роль в механизме действия нейролептиков играет также их влияние на дофаминергические процессы. Однако с угнетением медиаторной активности дофамина связан основной побочный эффект нейролептический синдром (экстрапирамидные расстройства в виде паркинсонизма, акатизии). Возникновение экстрапирамидных расстройств объясняют блокирующим влиянием на подкорковые образования (черная субстанция и полосатое тело, мезолимбическая область), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину. Кроме этого при использовании нейролептиков отмечается выраженный седативный эффект, различные вегетативные нарушения [1, 6]
Таким образом выраженное угнетающее влияние на ретикулярную формацию и отсутствие избирательного действия на отдельные элементы экстрапирамидной системы приводят к большому числу побочных эффектов и осложнений при использовании нейролептиков.

Известно применение транквилизаторов, таких как хлозепид (напотон), диазепам (седуксен), рудотель (мезапам) для лечения тиковых гиперкинезов [1, 2, 3, 7, 8] Эффективность лечения с использованием транквилизаторов составляет 30 90% причем полное выздоровление наблюдается в 4 40% случаев [2, 8]
Однако транквилизаторы также не обеспечивают технического результата, достигаемого с помощью предложенного решения. Известно, что под влиянием транквилизаторов уменьшается возбудимость подкорковых областей мозга (лимбической системы, таламуса, гипоталамуса) и торможение взаимодействия между этими структурами и корой мозга, что приводит к сонливости, заторможенности, головокружению [1] Транквилизаторы оказывают также тормозящее влияние на полисинаптические спинальные рефлексы, вызывая этим миорелаксацию [1] Кроме этого длительное применение транквилизаторов может приводить к возникновению привыкания, психической зависимости.

Задачей изобретения является создание средства для лечения тиковых гиперкинезов, обеспечивающего избирательное антикатехоламинергическое действие на структуры головного мозга, нарушение функционирования которых является одним из центральных звеньев в патогенезе тиков, в сочетании с ноотропным действием.

Поставленная задача решается применением известного препарата - 1-Дезамино-8-D-аргининвазопрессина (адиуретина-CD) в качестве средства для лечения тиковых гиперкинезов. Суточная доза препарата составляет 0,005 0,02 мкг/кг массы тела пациента. Эту дозу делят на 2 приема и, растворив в 5 мл стерильного 0,9% раствора NaCl, вводят интраназально по 2 капли (содержащие по 0,05 мкг активного вещества) в каждый носовой ход по 2 раза в сутки в течение 4-х дней. После двухдневного перерыва прием препарата проводят повторно по той же схеме.

Адиуретин является синтетическим аналогом натурального гормона задней доли гипофиза вазопрессина. Вазопрессин, или, как его еще называют антидиуретический гормон встречается в природе в виде двух идентичных аналогов: лизил-вазопрессина и аргинин-вазопрессина. Он вызывает в организме задержку жидкости и повышение кровяного давления. Вазопрессин и его синтетические аналоги широко применяются для лечения несахарного диабета, недержания мочи [1] В 70-е годы нашего столетия было показано, что этот нейропептид принимает участие в процессах обучения, памяти: он тормозит угашение условных рефлексов, восстанавливает нормальный уровень памяти у гипофизэктомированных животных с мнестическими нарушениями, т.е. обладает ноотропными действиями [9] В клинической неврологии и психиатрии вазопрессин нашел применение в качестве ноотропного препарата при лечении различных мнестических нарушений, мигрени, шизофрении, астенического синдрома [9, 10, 11, 12]
В результате многочисленных экспериментов, проведенных в физиологическом отделе им. И.П.Павлова НИИЭМ РАМН, было обнаружено, что 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (ДДАВП), один из пептидов, выделенных из ликвора животных после очаговых поражений мозга, ускоряет восстановительные процессы поврежденных функций [13, 14] Исходя из этого ДДАВП был использован для восстановления двигательных функций у больных с нарушениями мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами [14]
При анализе патентной и научно-технической литературы не обнаружено сведений о седативном действии адиуретина, а также о его применении в качестве средства для лечения тиковых гиперкинезов.

Достижение обеспечиваемого изобретением технического результата обусловлено следующим. Экспериментальные исследования показали, что поражение у животных nucleus accumbens вызывает состояние, феноменологически подобное ниперкинезам [8] Известно также, что в мезолимбической системе локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к катехоламинам, играющим важную роль в патогенезе тиков [2, 3, 4, 5] Это позволяет предположить, что мезолимбическая система имеет большое значение в патогенезе тиков.

Клиническое обследование больных с тиками после применения адиуретина в объявленной нами дозе показало: снижение уровня гиперкинезов, отсутствие характерных для вазопрессина сосудистых и эндокринных эффектов, экстрапирамидных расстройств, сонливости и других побочных действий. Из самоотчета пациентов выяснилось, что они стали спокойнее и веселее. Уменьшилось проявление эмоциональной лабильности, показатели эмоциональной тревожности, определенные с помощью опросника тревожности С.М.Зелинского, В.Е.Кагана [15] Улучшились показатели памяти и внимания. Результаты исследований биоэлектрической активности головного мозга до и после применения адеуретина показали, что после проведенной терапии увеличилось представительство альфа-ритма, уменьшились признаки ирригации корковых структур. Сопоставление данных клинических, электрофизиологических исследований позволяет, по мнению авторов заявленного решения, предположить, что адиуретин обладает кроме указанного ранее ноотропного эффекта, также и седативным эффектом, который реализуется, по-видимому, за счет угнетения катехоламинергических рецепторов преимущественно мезолимбической области головного мозга. Таким образом применение известного препарата-адиуретина в качестве средства для лечения тиковых гиперкинезов стало возможным в результате обнаруженного авторами изобретения нового свойства этого препарата. Это позволяет, по мнению заявителя, сделать вывод о соответствии предложенного решения критериям "новизна" и "изобретательский уровень".

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больной С. 6 лет, масса тела 21 кг, поступил в клинику нервных болезней СПбГПМА с жалобами на тики в виде мигания, закатывания глаз, подергивания носом, приподнимание плеч. До поступления в клинику ребенок наблюдался у детского невропатолога в поликлинике по месту жительства, где был назначен диазепам, не принесший существенного улучшения. Очаговая неврологическая симптоматика не отмечалась. Руководствуясь составленной приведенной в работе шкалой [16] состояние ребенка было оценено как средне тяжелое (8 баллов). Артериальное давление 100/60 мм.рт.ст. Исходный диурез 850 мл. Опросник тревожности: показатель тревожности 26, ЭЭГ-умеренные диффузные изменения. Альфа-ритм отсутствует. Регистрируется дизритмичная медленная активность с единичными разрядами острых волн.

Было проведено лечение с использованием заявленного средства - 1-Дезамино-8-D-аргининвазопрессина (адиуретина CD) в качестве препарата для лечения тикозных гиперкинезов. Суточная доза препарата составляла 0,02 мкг/кг массы тела пациента (0,4 мкг активного вещества), которую делили на 2 приема и, растворив в 5 мл стерильного 0,9% раствора NaCl, вводили интраназально по 2 капли (содержащие по 0,05 мкг активного вещества) в каждый носовой ход по 2 раза в сутки в течение 4-х дней. После двухдневного перерыва прием препарата проводили повторно по той же схеме.

Путем применения адиуретина мы добились полного выздоровления, то есть отсутствия гиперкинезов. Кроме этого, по словам родителей пациента, у ребенка улучшились память и внимание, понизились показания тревожности до 9 (возрастная норма 4 13 [15]). Побочных эффектов, осложнений не наблюдалось. Артериальное давление 100/60 мм рт.ст. Суточный диурез 850 мл. На электроэнцефалограмме регистрируется отсутствие отмечавшихся ранее острых волн.

Пример 2.

Больной Д. 21 год, масса тела 79 кг. Диагноз: тикозный гиперкинез. Обратился в клинику нервных болезней СПбГПМА с жалобами на тики в виде мигания. До обращения в клинику пациент наблюдался у невропатолога в поликлинике по месту жительства, где был назначен феназепам, вызвавший резкую сонливость. Очаговая неврологическая симптоматика не отмечалась. Руководствуясь составленной приведенной в работе шкалой [16] состояние больного было оценено как легкое (5 баллов). Артериальное давление 120/70 мм рт.ст. Исходный диурез 1500 мл. ЭЭГ умеренные диффузные изменения. Регистрируется дизритмичная тета-альфа-активность с единичными разрядами острых волн.

Было проведено лечение с использованием заявленного средства - 1-Дезамино-8-D-аргининвазопрессина (адиуретина CD) в качестве препарата для лечения тикозных гиперкинезов. Суточная доза препарата составляла 0,005 мкг/кг массы тела пациента (0,4 мкг активного вещества), которую делили на 2 приема и, растворив в 10 мл стерильного 0,9% раствора NaCl, вводили интраназально по 2 капли (содержащие по 0,05 мкг активного вещества) в каждый носовой ход по 2 раза в сутки в течение 4-х дней. После двухдневного перерыва прием препарата проводили повторно по той же схеме.

Путем применения адиуретина мы добились полного выздоровления, то есть отсутствия гиперкинезов. Кроме этого, по словам пациента, у него улучшились память и внимание.

Побочных эффектов, осложнений не наблюдалось. Артериальное давление 120/70 мм рт.ст. На электроэнцефалограмме регистрируется увеличение представительства альфа-ритма, отсутствие отмечавшихся ранее острых волн. Диурез 1500 мл.

Всего курс лечения адиуретином прошел 31 человек с тикозными гиперкинезами, в том числе 25 детей в возрасте от 6 до 15 лет и 6 взрослых в возрасте от 16 до 25 лет. Работа проводилась на базе клиники нервных болезней Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (СПбГПМА) в стационарных и амбулатрных условиях.

Руководствуясь шкалой, приведенной в работе [16] степень тяжести (легкая, средней тяжести, тяжелая) оценивали в баллах. При этом в 11 случаях степень тяжести заболевания была оценена как легкая, в 12 как средней тяжести, и в 8 случаях как тяжелая. В 4-х случаях нами был поставлен диагноз, синдром Жиль де ля Туретта.

Психологические исследования с помощью опросника С.М.Зелинского, В.Е.Кагана [15] показали, что у большинства пациентов с тиками наблюдается повышенная тревожность.

Положительный результат лечения оценивали с помощью таких критериев, как частота, выраженность, комплексность гиперкинезов, способность к их задержке, и выражали в баллах по системе, приведенной в работе [17] Положительным результатом лечения считали полное выздоровление или значительное улучшение. При этом под полным выздоровлением понимали полное отсутствие гиперкинезов, а под значительным улучшением наличие единичных локальных тиков.

Результаты представлены в таблице.

После проведенного курса лечения адиуретином положительный результат достигнут у 24 больных (77,4%), причем в 11 случаях (35,5%) наблюдалось полное выздоровление (из них в 1 случае синдром ЖЛТ), а в 13 случаях (41,9%) - значительное улучшение. Осложнения, побочные эффекты отсутствовали. Не отмечалось сосудистых и эндокринных эффектов. Из самоотчетов больных и их родителей выяснилось, что пациенты стали спокойнее и веселее, улучшились показатели памяти и внимания, что особенно важно, так как тики часто сочетаются с признаками минимальной мозговой дисфункции, синдромами гиперактивности и дефицита внимания [5] Результаты исследований биоэлектрической активности головного мозга до и после применения показали, что после проведенной терапии увеличилось представительство альфа-ритма, уменьшились признаки ирритации корковых структур.

Таким образом применение адиуретина для лечения тиков характеризуется хорошей клинической эффективностью и отсутствием побочных действий.

Использование: в области медицины, а именно в неврологии, для лечения тиковых гиперкинезов у взрослых и детей. Задача: создание средства, обеспечивающего избирательное антикатехоламинергическое действие на структуры головного мозга, нарушение функционирования которых является одним из центральных звеньев в патогенезе тиков, в сочетании с ноотропным действием. Сущность изобретения: предложено применение известного препарата-1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина(адиуретина-CD) в качестве средства для лечения тиковых гиперкинезов. Суточная доза препарата составляет 0,005-0,02 мкг активного вещества/кг массы тела пациента. Суточную дозу делят на 2 приема и вводят интраназально, по 2 капли в каждый носовой ход 2 раза в день, в течение 4-х дней. После двухдневного перерыва прием препарата проводят повторно по той же схеме. 1 табл.

Применение 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина в качестве средства для лечения тикозных гиперкинезов.