СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ Российский патент 2000 года по МПК A61M1/36 A61K31/55 A61K31/70 A61K35/14 

Предложенный способ относится к медицине, а именно к хирургии и лечению больных эпилепсией у детей.

Эпилепсия - это хроническое заболевание головного мозга различной этиологии, которое характеризуется повторными эпиприпадками, возникающими в результате нейронных разрядов, и сопровождается разнообразными клиническими и параклиническими симптомами.

У детей эпилептические феномены встречаются гораздо чаще, чем у взрослых, что составляет от 5 до 7% детей.

Это объясняется анатомно-физиологическими особенностями головного мозга ребенка, обусловленными незаконченностью процессов миелинизации, повышенной проницаемостью церебральных сосудов, большей гидрофильностью, лабильностью и генерализацией возбуждения, неустойчивостью обменных процессов.

Отсутствие тенденции к снижению заболеваемости эпилепсией у детей, являющейся ведущей в структуре детской неврологической патологии, прогрессирующее течение болезни, приводящее к изменению личности и возможной деградации, а зачастую к инвалидизации, диктует необходимость изыскания новых методов более эффективного патогенетического лечения данного заболевания.

Известен способ хирургического лечения эпилепсии - стереотаксическая хирургия [Карлов В.А. "Терапия нервных болезней", М. 1996, стр.492-493], применяемый при безуспешности консервативной терапии.

Он не получил широкого распространения у детей из-за незавершенности формирования головного мозга, его малых размеров и значительного количества осложнений. Принципиально новый метод лечения эпилепсии посредством хирургической имплантации программного нейростимулятора на шее в области сосудисто-нервного пучка также не применяется у детей.

Известен способ медикаментозного лечения эпилепсии, заключающийся в непрерывном, длительном (иногда на протяжении всей жизни больного) приеме противосудорожных средств [см. В.А.Карлов, "Терапия нервных болезней", стр. 437, 485-486, М., 1996].

Длительность приема антиконвульсантов обусловлена невозможностью полного подавления эпилептического очага, а лишь снижением его активности. Кроме того, возможно развитие привыкания к этим препаратам с развитием рецидивов, что вызывает необходимость увеличения дозы. Также эти препараты обладают рядом побочных эффектов: нефро- и гепатотоксичность, изменения картины крови, аллергические реакции, расстройства зрения, диспепсические проявления, расстройства центральной нервной деятельности (см. А.М.Вейн, "Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике", стр. 54 С-П 1994. см. НОВОСТИ ФОРМАЦИИ И МЕДИЦИНЫ N4(147) 1994 Том 28 стр. 73-74.

Известен способ медикаментозного лечения - парентеральное применение реланиума, который отвечает двум основным принципам терапии эпилепсии: подавление эпилептического очага и блокирование активности ретикулярной формации. Реланиум стимулирует специфические бензодиазепиновые рецепторы, расположенные на клеточной мембране нейронов лимбических структур мозга, гипоталамуса, таламических ядер. Это приводит к сенсибилизации рецепторов ГАМК по отношению к этому универсальному тормозному медиатору ЦНС. Усиление действия ГАМК на свои нейроны и вызывает снижение возбудимости ЦНС, порога судорожных реакций и потока нервных импульсов.

После внутривенного введения через 15 мин достигается терапевтическая концентрация препарата с адекватным клиническим эффектом [см. В.А.Карлов, "Терапия нервных болезней", стр.494, М., 1996].

Однако, его применение ограничивается лечением эпилептического приступа, так как длительный прием вызывает быстрое развитие зависимости и большое количество побочных эффектов.

Наиболее близким способом является способ экстракорпорального лечения взрослых больных. У 1/3 больных с некурабельной эпилепсией значительный эффект достигается применением медикаментозного лечения, усиленного гемосорбцией, либо плазмаферезом [Карлов В.А. "Терапия нервных болезней". М. 1996, стр.490]. Однако, применение гемосорбции у детей тормозится массивностью повреждения форменных элементов и трудностью венозного доступа. А применение плазмафереза у детей лимитируется только дискретным методом и поэтому менее эффективно, чем применение объемного плазмафереза у взрослых, требует использования донорской плазмы или альбумина, повышающего риск гемотрансфузионных осложнений.

Задача изобретения - повышение эффективности лечения эпилепсии у детей с учетом незавершенности развития нервной системы у ребенка и невозможности применения хирургических и объемных экстракорпоральных методов гемокоррекции, используемых у взрослых пациентов.

Поставленная цель достигается тем, что реланиум в дозе 5-10 мг (1-2 мл) вводят в организм внутривенно капельно в аутологичной клеточной массе после инкубации при 37^oC в присутствии АТФ. Используется вся клеточная масса, полученная в результате плазмафереза из 8% объема циркулирующей крови (ОЦК) больного, после добавления к которой АТФ в дозе 1-2 мл (100 мг/мл) в зависимости от возраста ребенка происходит активирование макрофагально-фагоцитарной системы и захват клетками реланиума. Это позволяет снизить токсическое действие реланиума на органы и системы и изолировать его от дезактивирующего действия ферментных систем организма.

Сущность способа заключается в следующем:
1. У ребенка забирается 100-200 мл крови (до 8% объема циркулирующей крови) с добавлением гепарина в дозе 100 ед/кг массы тела.

2. Центрифугирование при 2000 об/мин в течение 15 мин с последующим удалением плазмы (центрифужный плазмаферез).

3. Внесение в клеточную массу АТФ в дозе 100 мкг/мл (1-2 мл) и реланиума в дозе 5-10 мг (разовая доза).

4. Инкубирование полученной смеси при температуре 37^oС в течение 20 минут с постоянным встряхиванием флакона.

5. Возвращение инкубированной смеси в кровоток больного внутривенно капельно.

Курс лечения обычно составляет 3 сеанса. Интервал между процедурами составляет двое суток.

Для обоснования указанных режимов приводятся следующие положения:
1. Объем 8% ОЦК не вызывает у больного нарушений реологии и гемодинамики, значительных изменений со стороны биохимических показателей и системной гемодинамики.

2. АТФ в дозе 100 мкг/мл, добавленная к клеточной массе, как показано нами, активирует фагоцитарную активность лейкоцитов, повышая, в среднем, количество фагоцитирующих лейкоцитов вдвое.

3. Содержащие реланиум лейкоциты, хемотаксис которых активирован АТФ, мигрируют из кровотока к очагу воспаления, осуществляя тем самым направленный транспорт лекарственного препарата и поддержание терапевтических концентраций в очаге воспаления при значительном снижении суточной и курсовой дозы.

4. Фракционный плазмаферез способствует улучшению тканевого дыхания и повышению клеточного метаболизма, что приводит при участии реланиума к восстановлению функции нейронов.

5. Интервал между процедурами выбран эмпирически, основываясь на том, что исходя из нашего опыта, клинический эффект от введения реланиума данным способом продолжается около 48 часов.

Положительный эффект предлагаемого способа:
1. Значительное подавление очага эпилептической активности, а в ряде случаев его полное исчезновение по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ).

2. Значительное уменьшение (в два и более раз), а в ряде случаев отмена поддерживающей суточной дозы антиконвульсантов.

3. Снижение частоты и тяжести побочного действия медикаментозной терапии.

4. Отсутствие повторных госпитализаций в стационар в течение года.

5. Улучшение психического статуса и интелектуального развития ребенка со стабилизацией в эмоциональной сфере.

Проверка заявленного технического решения на соответствие его критерию "существенные отличия" показала, что ни в научной, ни в патентной литературе не выявлено совокупности признаков, указанных в формуле изобретения.

Предлагаемое техническое решение, по нашему мнению, соответствует критерию "новизна", поскольку в доступной нам литературе мы не встретили сообщений об использовании реланиума и АТФ для инкубации в суммарной клеточной массе крови с последующей реинфузией у больных с эпилепсией.

Пример 1. М.Ольга 12 лет поступила с жалобами:
1. на частые, кратковременные приступы отключения сознания, до 50-60 раз в сутки, сопровождающиеся наклоном туловища вперед с одновременным прижмуриванием или заведением глазных яблок вверх, приступы продолжаются несколько секунд. 2. на головные боли в лобно-височной области. 3. на повышенную утомляемость, усталость.

Анамнез заб-я: Больна с декабря 1990 г, когда впервые возникли приступы в виде замирания, голова запрокидывалась немного назад, взор вверх, приступы длились 10-15 с. Впервые к невропатологу обратилась в феврале 91 г, установлен диагноз эпилепсия, назначено лечение фенобарбитал по 1/2 т (50 мг) • 3 р/д, принимали в течение 4 недель, после этого возникли приступы: резкий разворот туловища, девочка могла уйти в обратную сторону. Через месяц назначен тазепам по 5 мг • 2 раза в день в течение 3 недель. В марте 1991 г. была обследована в г. Кемерово, назначен депокин 300 мг • 2 раза в день, глюферал 0,1 • 2 раза в день. С 7 июня по 23 июня 91 гг находилась на лечении в г. Прокопьевске, у нейрохирурга получала преднизолон по схеме 20 мг в сутки, курантил, метиндол, финлепсин 0,2•2 раза в день, депакин. Выписалась с резким ухудшением (приступы до 70 раз в сутки), сделана компьютерная томография головного мозга - без патологии. С 23 сентября по 22 октября 91 г. находилась на лечении в стационаре. Получала суксилеп по 1 кап • 2 рвд, тазепам 1/2 • 2 рвд приступы были курированы в течение 3-х дней, потом вновь возникли, появился тремор век, в июле 92 г получала церебролизин 10 инъекций, вновь приступы, добавили дифенин - 2 • 3 рвд, финлепсин 1 т • 3 рвд, в апреле 93 гг назначен питнедан 1 • 2 рвд. В мае 94 г был приступ потери сознания с судорогами. В июле 94 г. вновь осмотрена невропатологом в г. Новокузнецке, назначен антилепсин по 1 т • 3 рвд, затем фенобарбитал по 1 т • 3 рвд, с 20 июня 94 г. девочка получает финлепсин по 2 т • 3 рвд, антилепсин и фенобарбитал.

Приступы не прекращаются, девочка обучается на дому, в течение дня заторможена, память снижена, изменилась психика.

Неврологический статус при поступлении: голова округлой формы, гл.щель D>S, зрачки равные, реакция зрачка на свет живая равная, легкий экзофтальм с 2х сторон, косоглазие непостоянное с 2х сторон, сходящееся больше слева, сглаженность н/г складки справа, легкая девиация языка вправо, мышечный тонус в руках и ногах равномерно снижен, рефлексы высокие, грубее в ногах, патологических стопных знаков нет. В позе Ромберга устойчива, координаторные пробы выполняет, проба на адиадохокинез слева - легкое промахивание. Страдает, мелкая моторика в левой руке, менингиальных знаков нет, нарушение функции тазовых органов нет.

В отделении проведено обследование: иммунограмма крови 1gA-1,83, 1gM-1,12, 1gG-14,09, фагоцитарный показатель-0,34, HCTтест-0,05, ЦИК - 0,012, комплементарная активность сыворотки-52. Кровь на RW-отриц. Общ. анализ крови: лейк-4,8, эритроциты 4,06, гемоглобин - 12,3 г/л, гемотокрит-36,7%, СОЭ-2 мм/час, сегм-31%, п/я-1%, лимф-55%, моноц-10%, зозин-2%, базоф-1%. Кровь на сахар 5,0 ммоль/л. Биохимические анализы крови Na-147, K-4,0, CL-115, TCa-2,55, магний-1,32 (ммоль/л). Общий анализ мочи: лейк-2, нитраты отр, реакция-5, желт. прозр. зрит-1,0 вп/зр, лейк 1-2 в п/зр ЭКГ-синусовый ритм 70 в мин, умеренные изменения в миокарде обменного хар-ра. УЗДГ сосудов г/м - Высокая линейная скорость кровотока в сонных артериях, гемодинамических значимых препятствий кровотоку не выявлено. Ассиметрия скоростных показателей в интракраниальных ветвях сонных артерий (D<S). Ангиодистанические проявления? Глазное дно-диски зрительных нервов бледно-розовые, границы четкие, сосуды не изменены, макула без особенностей. ЭЭГ - Вторичная генерализованная эпиактивность с проявлениями эпилептогенеза в правом затылке. Общемозговые проявления органические. ФКГ-функц. систол. шум. ЭХО КГ-размеры и сократимость камер сердца в норме, клапаны структурно и функ-но не изменены Б/п. ЭЭГ от 24.06.96 по сравнению с ЭЭГ от 07.06.96 - динамика полож.

Лечение: в течение 1-й недели изменена антиконвульсантная терапия: девочка переведена на филепсин (0,4 в сутки) и апилепсин (1350 мг в сутки)-кол-во приступов уменьшилось до 40-45 в сутки. Со 2-й недели девочке проведено 3 сеанса ИКМ с реланиумом (по 2,0) - лечение проводилось через день. На следующий день после 1 сеанса девочка отмечает улучшение самочувствия (головные боли реже в течение дня, стала активнее), количество приступов резко сократилось до 8-10. В течение последующих 4-5 дней количество приступов уменьшилось до 2-3 в сутки, начато снижение дозы антиконвульсантов. Выписана на 17 сутки на поддерживающей дозе: финлепсин 0.2 в сутки, апилепсин 1050 мг в сутки в 3 приема. Приступов при выписке нет. Головные боли исчезли, сонливости, заторможенности не отмечено. На ЭЭГ отмечается положительная динамика (общемозговые проявления, компенсированные по нейродинамике). Сохраняется эпилептический очаг, но генерализации эпиактивности нет. Через 1,5 мес. - приступов не появлялось, головные боли не беспокоят. НА ЭЭГ - без отрицательной динамики.

Пример 2. Т. Сергей 14 лет находился в ДО1 ГНКЦ ОЗШ с DS: Эпилепсия по типу Джексона.

Мальчик поступил с жалобами на приступы мышечных судорог в левой руке, ноге и в левой половине лица, без отключения сознания. Болен в течение последнего года, когда впервые появились тонические судороги в руке, месяца через 4 одновременно в руке и ноге, мальчик никому не говорил, приступ продолжался в течение нескольких секунд, 1-2 раза в месяц. В последние 2 недели приступы участились до 5-6 раз в день и судороги распространились на левую половину лица. Направлен на госпитализацию.

В Nst-голова обычной формы глазная щель D=S. Горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок, косоглазия нет. Язык прямо, сглаженность носогубной складки слева. Глотание, обоняние, осязание не нарушены. Мышечный тонус в руках и ногах не изменен, рефлексы оживлены с некоторой гиперефлексией слева. Брюшные живые равные. Менингиальных знаков нет. Чувствительность сохранена. Нарушения функций тазовых органов нет.

Обследование: Общий анализ крови, мочи - без особенностей. Компьютерная томография головного мозга без патологии. Ультразвуковая доплерография сосудов головного мозга - высокое периферическое сопротивление в артериях. Изменения в надблоковых артериях по типу затруднения мозговой перфузии. Вероятно повышение внутричерепного давления. ЭКГ-синусовый ритм 86/мин вертикальное положение электрической оси, синдром ранней реполяризации желудочков (как вариант нормы). ФКГ-без патологии. УЗИ щитовидной железы без патологии. Лор-без патологии. Краниограмма-без патологии. Рентген шейного отдела позвоночника и первого шейного позвонка через рот-выпрямленность лордоза. ЭЭГ-общемозговые проявления органические, очаг эпилептогенеза в правом виске, без вторичной генерализации ствола. Стоматолог-осмотрен. Окулист-гипертоническая антиопатия 1 ст. ЭХО-Энцефалография - без патологии. ЭЭГ - по сравнению с ЭЭГ от 5.04 отмечается положительная динамика. Сохраняются легкие общемозговые изменения, эпилептических проявлений в правом виске не зарегистрировано. Ортопед-без патологии.

Лечение: назначены антиконвульсанты: суксилеп 2 капсулы (0.5-утром и 1 капсула (0,25 - обед, 2 капсулы (0,5-вечер, люминал 0,1 - 2 р, затем проведено 3 сеанса инкубации клеточной массы АТФ + реланиум 2 мл. У мальчика в начале лечения до 1 сеанса отмечалось 3 приступа, после первого сеанса приступы прекратились, второй сеанс перенес хорошо, но отмечался короткий приступ на следующий день. После 3 сеанса приступы исчезли. Выписывается с улучшением без приступов. На ЭЭГ отмечается положительная динамика с исчезновением эпилептического очага. Антиконвульсанты при выписке: люминал 0,1-на ночь, суксилеп 1 капсула (0,25 х 3 раза в день). Повторно ЭЭГ через 1 мес - легкие общемозговые проявления, эпилептической активности нет. Через 6 мес. - антиконвульсанты отменены. В течение года приступов нет.

Итак, в результате в нашем Центре в течение года экстракорпорального введения реланиума методом инкубации в клеточной массе в присутствии АТФ у детей с эпилепсией нам удалось добиться хороших результатов. У половины детей купировались судорожные приступы с исчезновением эпилептических очагов на электроэнцефалограмме, у всех снижена поддерживающая доза антиконвульсантов в два и более раз, а у части из них медикаментозная терапия отменена полностью. Мы считаем этот метод наиболее эффективным из всех существующих способов лечения эпилепсии у детей.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для лечения эпилепсии у детей. Для этого у ребенка забирается 8% циркулирующей крови. После центрифугирования в клеточную массу вносят АТФ в дозе 100 мг/мл и реланиум 5-10 мг. Полученную смесь инкубируют при 37°С в течение 20 мин. Затем ее внутривенно капельно вводят пациенту. Курс лечения составляет 3 сеанса с интервалом 2 суток. Способ позволяет повысить эффективность лечения эпилепсии, снизить токсическое действие реланиума. 2 табл.

Способ лечения эпилепсии у детей, заключающийся в проведении медикаментозного лечения и плазмафереза, отличающийся тем, что после проведения центрифугирования забранной у ребенка крови в полученную клеточную массу вносят АТФ в дозе 100 мг/мл и реланиум 5 - 10 мг, инкубируют полученную смесь при 37^oC в течение 20 мин и затем внутривенно капельно вводят ее пациенту, при этом курс лечения составляет 3 сеанса с интервалом между ними 2 суток.