СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ НЕГОРМОНАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/404 A61K31/353 A61K36/31 A61K36/185 A61K33/26 A61K33/30 A61K33/32 A61K33/18 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гинекологии, и может найти применение в лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у подростков. Способ позволяет восстановить регулярный ритм менструации у девочек в возрасте 14-16 лет включительно с СПКЯ путем назначения таргетных препаратов растительного происхождения.

Описанные результаты были получены в рамках диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук по теме: «Усовершенствование диагностики и лечения девочек с синдромом поликистозных яичников в пубертатном периоде».

СПКЯ является одной из наиболее частых причин нарушения ритма менструации у подростков и бесплодия эндокринного генеза в репродуктивном возрасте [5]. В соответствии с патогенезом заболевания у не живущих половой жизнью подростков препаратом первого выбора для профилактики эндокринного бесплодия, нивелирования гиперандрогенных проявлений более оправданным является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и бигуанидов [4]. Однако гормонотерапия имеет ряд ограничений в силу имеющихся противопоказаний и часто не одобряется родителями подростков. Использование бигуанидов эффективно лишь при имеющихся обменно-эндокринных нарушениях.

В связи с вышеизложенным появилась необходимость изыскания альтернативного метода лечения СПКЯ у подростков с использованием препаратов, обладающих таргетным терапевтическим ответом с минимальным количеством побочных эффектов.

В последние годы установлено, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов - 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1, участвующего в формировании избыточных пролиферативных состояний тканей, является причиной развития патологии репродуктивной системы. Падение соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 у взрослых женщин ниже 2,0 признается критическим и требующим применения мер для его повышения [1, 2].

В соответствии с имеющими данными, в современной литературе все чаще встречаются примеры эффективного использования в гинекологической практике таргетных препаратов биологического происхождения Индинола и Эпигаллата, регулирующих процессы неоангиогенеза и апоптоза. Входящий в состав Индинола индол-3-карбинол влияет на пролиферативные каскады, осуществляемые при участии факторов роста, стимулирует образование в гормонзависимых тканях антипролиферативного 2-гидроксиэстрона и, тем самым, повышает соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1. Эпигаллокатехин-3-галлат препарата Эпигаллат подавляет каскад воспалительных реакций, сопровождающих активную клеточную пролиферацию. Показаниями к применению указанных препаратов являются фибромиома матки, киста яичников, остроконечные кондиломы и папилломатозы половых органов; генитальный эндометриоз, предменструальный синдром, мастопатия [3].

На сегодняшний день все чаще СПКЯ рассматривается как заболевание, вызванное избытком пролиферации стероидопродуцирующих структур яичников, закономерно возникающих при врожденных или приобретенных нарушениях тканевого метаболизма и межклеточных взаимодействий.

Индинол и Эпигаллат противопоказаны при индивидуальной непереносимости его компонентов. Не рекомендуются беременным и кормящим женщинам, а также лицам, принимающим препараты, снижающие кислотность желудочного сока.

Задачей изобретения является представление способа лечения синдрома поликистозных яичников у подростков в возрасте от 14 до 16 лет включительно негормональными препаратами и разработка критериев, прогнозирующих эффективность использования комплекса таргетных препаратов растительного происхождения в целях восстановления регулярных менструаций.

Методика исследования

Поставленная задача решается способом, заключающимся в назначении для лечения СПКЯ у подростков комбинации негормональных средств перорально: Индинола в дозе 1200 мг в сутки и Эпигаллата 2000 мг в сутки в течение шести месяцев непрерывно. Назначение препаратов в указанной дозировке по представленной схеме используется в лечении пролиферативных заболеваний.

«Индинол»

«Индинол» - фитопрепарат, применяемый для йрофилактики развития и предупреждения рецидивирования заболеваний женской репродуктивной системы, в основе развития которых лежат процессы патологической клеточной пролиферации. Индинол, созданный на основе химического соединения индол-3-карбинол (Indole-3-carbinol, I3C), содержащегося в овощах семейства крестоцветных, регулирует процессы неоангиогенеза и апоптоза, оказывает действие на пролиферативные каскады, осуществляемые при участии факторов роста, стимулирует образование в гормонозависимых тканях антипролиферативного 2-гидроксиэстрона, улучшая, таким образом, соотношение 2-ОН/16a-ОН в пользу первого и, тем самым, нормализует менструальный цикл и предотвращает развитие гормонозависимых опухолей [7, 8].

Выпускается Индинол в форме оранжево-белых капсул (300 мг), содержащих экстракт растений семейства крестоцветных 100 мг (не менее 90 мг чистого индол-3-карбинола) и вспомогательные вещества 200 мг (лактоза-90 мг, крахмал кукурузный 80 мг, микрокристаллическая целлюлоза 27 мг, магния стеарат 3 мг).

«Эпигаллат»

В основе фитопрепарата Эпигаллат, действующим веществом которого является представитель катехинов зеленого чая эпигаллокатехин-3-галлат (Epigallocatechin-3-gallate, EGCG), лежит способность блокировать воспалительные реакции, имеющиеся при заболеваниях с пролиферативным компонентом [6]. Кроме того, в основе антипролиферативного действия препарата EGCG лежит его ингибирующее действие на активность матриксных металлопротеиназ, регулирущих активность клеточного цикла на внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к патологической пролиферации и индуцируемые факторами роста, на патологический рост и деление клеток в органах и тканях женской репродуктивной системы, обусловленных негормональными стимулами [9]. Эпигаллат обладает также выраженным антиангиогенным действием (подавляет патологический рост новых сосудов) и, таким образом, препятствует росту новообразований.

Каждая твердая желатиновая капсула Эпигаллат (500 мг) содержит: экстракт зеленого чая 100 мг (не менее 45 мг чистого эпигаллокатехин-3-галлата), минеральный премикс 50 мг (железо (лактат) 4,5 мг, медь (сульфат) 0,3 мг, йод (йодид калия) 0,035 мг, цинк (сульфат) 2,5 мг, марганец (сульфат) 0,25 мг, селен (селенит натрия) 0,015 мг), вспомогательные вещества (лактоза 345 мг и аэросил 5 мг).

Способ осуществляют следующим образом: девочкам-подросткам в возрасте от 14 до 16 лет включительно с установленным СПКЯ при нормальной массе тела и без сопутствующей обменно-эндокринной патологии и хронических экстрагенитальных заболеваний в стадии обострения и субкомпенсации назначают комбинацию негормональных препаратов с первого дня спонтанной или индуцированной приемом гестагенов менструации: Индинол в дозе 1200 мг в сутки (по 2 капсулы 2 раза в день во время еды) и Эпигаллат в дозе 2000 мг в сутки (по 2 капсулы 2 раза в день во время еды) в течение 6 месяцев непрерывно.

Нами разработаны критерии, при которых наиболее показано и эффективно применение негормонального метода лечения СПКЯ у подростков с помощью указанных препаратов: наличие расстройств менструаций в виде задержек не более полугода, нормативные значения индекса массы тела, наличие фолликулов разного диаметра (от 3 до 8 мм) с преобладанием не менее 12 хаотично расположенных мелких фолликулов (3-4 мм в диаметре) без группирования в срезах изоэхогенной стромы яичников, что соответствует ХРЗК типу строения фолликулярного аппарата по данным комплексной трехмерной трансректальной эхографии органов малого таза, соотношение метаболитов эстрогенов (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1), равное или меньшее 2.

Перед назначением препаратов, а также спустя 3 и 6 месяцев лечения проводят оценку общесоматического статуса, характера ритма менструации, уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т) и эстрадиола (Э2), данных трансректальной эхографии органов малого таза на 3-5 день менструального цикла; соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в моче во II фазу цикла.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению.

Пример 1

Пациентка О., 15 лет, обратилась с жалобами на задержки менструации до 40 дней и более.

Из анамнеза девочка от 2 беременности, протекавшей в III триместре с осложнением - преэклампсия средней степени тяжести. Роды неосложненные, в срок. В детстве перенесла сотрясение головного мозга с потерей сознания в возрасте 2 лет, краснуху, ОРВИ. Наследственность отягощена по женской линии СПКЯ и миомой матки. Менструации с 12 лет регулярные, через 30 дней, по 7 дней, умеренные, безболезненные. Нарушение ритма менструаций по типу олигоменореи возникли через 1 год после менархе. С указанными жалобами пациентка обратилась к гинекологу по месту жительства, где на основании проведенного обследования (данные гормонального профиля: ЛГ-17 МЕ/л, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) - 5,3 МЕ/л, тестостерон - 3,2 нмоль/л, эстрадиол - 261 пмоль/л; трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза: размеры матки 39×28×35 мм, толщина эндометрия - 5 мм, размеры правого яичника 38×25 мм, левого яичника 32×26 мм) поставлен диагноз СПКЯ. После чего пациентке назначен низкодозированный оральный контрацептив в режиме 21/7, на фоне которого девочку стали беспокоить частые головные боли, мастодиния, длительные мажущие кровяные выделении из половых путей. В связи с чем прием препарата самостоятельно прекратила.

При проведении осмотра: физическое и половое развитие девочки соответствовало возрасту. При ректоабдоминальном исследовании патологических отклонений размеров, положения, консистенции матки и придатков от нормативных не выявлено.

При исследовании гормонального профиля констатировали повышение уровня сывороточного ЛГ до 18 МЕ/л и Т до 3,2 нмоль/л, уровень других гормональных показателей находился в пределах нормативных значений, что позволило исключить наличие сопутствующих обменно-эндокринных заболеваний.

Данные комплексной трехмерной трансректальной эхографии органов малого таза до начала терапии позволили определить асимметрично увеличенные в размерах яичники (20 см³ и 16 см³ объем правого и левого яичника соответственно), наличие ХРЗК типа строения фолликулярного аппарата. Размеры матки и толщина эндометрия существенно не отличались от данных предыдущего УЗИ.

В результате проведенного исследования пациентке был поставлен диагноз: Синдром поликистозных яичников.

Анализ содержания метаболитов эстрогенов в моче демонстрировал увеличение 2-ОНЕ1 до 12,14 нг/мл и 16α-ОНЕ1 до 15,77 нг/мл. Притом рассчитанное нами на основании указанных выше значений соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 соответствовало 0,76, то есть меньше 2.

С учетом полученных результатов дополнительного обследования пациентке была рекомендована следующая терапия: индинол и эпигаллат по 2 капсулы каждого 2 раза в сутки в течение 6 месяцев непрерывно.

Уже через 3 месяца лечения пациенткой отмечено уменьшение длительности задержек менструации, через 6 месяцев лечения девочка имела регулярные менструации (по 5 дней через 36 дней), уровень ЛГ уменьшился с 18 МЕ/л до 12 МЕ/л, Т - с 3,2 нмоль/л до 2,6 нмоль/л. Уровень Э2 соответствовал исходному (250 пмоль/л). Соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 соответствовало 2,01. При комплексной трехмерной трансректальной эхографии органов малого таза (средний истинный объем яичников уменьшился с 18±2 см³ до 13±1 см³, притом в правом яичнике отмечены эхо - признаки желтого тела).

При последующем наблюдении в течение 6 месяцев пациентка продолжала иметь регулярные менструации через 26-28 дней по 5 дней, умеренные, безболезненные.

Пример 2

Пациентка X., 14,5 лет, обратилась с жалобами на нерегулярные менструации.

Из анамнеза девочка от I беременности, протекавшей в III триместре с анемией средней степени тяжести. Роды неосложненные, стремительные. Из перенесенных заболеваний отметила ОРВИ, ветряную оспу, миопию средней степени. Наследственность была отягощенной по женской линии фиброзно-кистозной мастопатией у мамы, первичным эндокринным бесплодием у тети. Менструации с 13 лет нерегулярные (с задержками до 4-5 месяцев), по 7 дней, умеренные, безболезненные.

При проведении осмотра физическое и половое развитие девочки соответствовало возрасту. При ректоабдоминальном исследовании патологических отклонений размеров, положения, консистенции матки и придатков от нормативных не выявлено.

Лабораторно-инструментальное обследование проведено на 3 день спонтанной менструации. Гормональный профиль при исследовании определил наличие гиперандрогении: уровень тестостерона составил 2,8 пмоль/л, при возрастном нормативе 1,4-1,8 пмоль/л. Уровень ЛГ соответствовал 16 МЕ/л. Остальные гормоны были в пределах возрастных нормативных значений.

Данные трехмерной трансректальной эхографии органов малого таза, выполненной параллельно определению гормонального фона, свидетельствовали о симметричном увеличении размеров яичников (в среднем до 17,8±0,4 см³) и ХРЗК типе их строения. Матка размерами 51×23×45 мм без видимой органической патологии, эндометрий толщиной 5 мм. Результаты мочевого теста показали увеличение 2-ОНЕ1 до 14,24 нг/мл и 16α-ОНЕ1 до 17,71 нг/мл, соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 соответствовало 0,8.

На основании проведенного исследования пациентке был поставлен диагноз: Синдром поликистозных яичников. Назначено следующее лечение: индинол и эпигаллат по 2 капсулы каждого 2 раза в сутки в течение 6 месяцев непрерывно.

Лечение девочка переносила удовлетворительно, за 6 месяцев отметила 4 менструации длительностью 5 дней, умеренные, безболезненные. Контрольное обследование после лечения проведено на 3 день менструации. Результаты исследования гормонального профиля демонстрировали снижение уровня сывороточного ЛГ с 16 МЕ/л до 11 МЕ/л, Т с 2,8 нмоль/л до 2,4 нмоль/л. По данным УЗИ органов малого таза отмечено уменьшение объемов яичников с 17,8±0,4 см³ до 12,4±0,1 см³, выявлено изменение эхоструктуры яичников, которые соответствуют картине мультифолликулярного типа строения фолликулярного аппарата, характерного для данного возраста. Остальные показатели без выраженных изменений. По данным мочевого теста соотношение метаболитов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 соответствовало 2.

При последующем наблюдении задержек менструации более 42 дней не отмечено.

Пример 3

Пациентка А., 15 лет, обратилась с жалобами на отсутствие менструации в течение 6-ти месяцев, угревые высыпания на лице. Из анамнеза: менархе в 14 лет, по поводу олигоменореи по месту жительства назначен ременс, циклическая витаминотерапия, лечение в течение 7 месяцев - без эффекта. С целью уточнения причины аменореи обследование выполнено на 3 день менструации, индуцированной приемом гестагенов (10 мг × 2 раза в день в течение 10 дней). Результаты гормонального исследования исключили наличие обменно-эндокринной патологии и выявили увеличение сывороточного ЛГ до 16,3 МЕ/л и Т до 2,8 нмоль/л. По данным комплексной трехмерной трансректальной эхографии размеры матки соответствуют возрастным нормативам, толщина эндометрия 5 мм. Выявлено асимметричное увеличение яичников (21,2 см³ и 17,4 см³ объем правого и левого яичника соответственно), имеющих ХРЗК тип строения. По данным мочевого теста уровень значения 2OHE1/16α-ОНЕ1 соответствовал 0,78.

Пациентке поставлен диагноз: Синдром поликистозных яичников. Назначено следующее лечение: индинол и эпигаллат по 2 капсулы каждого 2 раза в сутки в течение 6 месяцев непрерывно.

На фоне приема препаратов девочка отметила появление самостоятельных менструаций. В дальнейшем менструации регулярные по 3-4 дня, через 40-42 дня, умеренные, безболезненные. Через 6 месяцев лечения уровень сывороточного ЛГ соответствовал 10 МЕ/л, Т - 2,3 нмоль/л. Уровень Э2 не отличался от исходного (248 пмоль/л). По данным комплексной трехмерной трансректальной эхографии органов малого таза средний истинный объем яичников уменьшился до 14,2±2 см³, при этом в левом яичнике отмечены эхо-признаки желтого тела. Оценка соотношения 2ОНЕ1/16α-ОНЕ1 свидетельствовала об его увеличении с 0,78 до 2,02. Остальные показатели были без отрицательной динамики.

Заявляемым способом пролечено 20 девочек в возрасте от 14 до 16 лет включительно. Показанием для лечения подростков с СПКЯ по предлагаемому способу было наличие у них установленных критериев эффективности для использования указанной терапии.

Ни в одном из наблюдений не отмечалось побочных эффектов.

Через 6 месяцев после отмены лечения 45% девочек имели регулярный ритм менструаций.

Используемая литература

1. Ашрафян Л.А., Боженко В.К., Слонов А.В. и др. Роль вирусной инфекции в этиопатогенезе рака молочной железы / Л.А. Ашрафян // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - N 3.

2. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Овчинникова О.А., Антонова И.Б. Метаболиты эстрогенов у больных раком молочной железы и возможные пути их коррекции. Материалы IX Всероссийской школы «Основы клинической маммологии». - Москва, 2008. - С. 54-56.

3. Индинол [Электрон, ресурс] Миракс Фарма. - Электрон. Текст. Дан. - М., 2003. - Режим доступа: hppt://pharma.mirax.ru.

4. Уварова E.B. Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов в пролонгированном режиме при лечении синдрома поликистозных яичников // Проблемы репродукции.- 4/2006. - Т. 12. - С. 73-78.

5. Шилин Д.Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии // Лечащий врач. - 2003. - №10. - С. 36-39.

6. Ahmed S., Wang N., Lalonde M. et al. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) differentialy inhibits interleukin-1 beta-induced expression of matrix metalloproteinases-1 and - 13 in human chondrocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. - 308 (2). - P. 767-773.

7. Sah J.F., Balasubramanian S., Eckert R.L., Rorke E.A. Epigallocatechin-3-gallate inhibits epidermal growth factor receptor signaling pathway. Evidence for direct inhibition of ERK12 and АКТ kinases // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279 (13). - P. 12755-12762.

8. Sarkar F.H., Rahman K.M., Li Y. Bax translocation to mitochondria is an important event in inducing apoptotic cell death by indole-3-carbinol (I3C) treatment of breast cancer cells // J. Nutr. - 2003. - Vol. - 133 (7). - P. 2434-2439.

9. Vayalil P.K., Katiyar S.K. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NF-kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells // Prostate. - 2004. - Vol. 59 (1). - P. 33-42.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков с нормальной массой тела, не имеющих сопутствующей обменно-эндокринной патологии и хронических экстрагенитальных заболеваний в стадии обострения и субкомпенсации, негормональными препаратами. Для этого с первого дня спонтанной или индуцированной приемом гестагенов менструации назначают одновременно два негормональных таргетных препарата растительного происхождения: индинол в дозе 600 мг 2 раза в сутки и эпигаллат в дозе 1000 мг 2 раза в сутки, непрерывно в течение 6 месяцев. Изобретение обеспечивает нормализацию ритма менструаций у подростков, позволяет рекомендовать данные препараты как альтернативу гормонотерапии, особенно при имеющихся противопоказаниях к приему комбинированных оральных контрацептивов либо отказе от них. 3 пр.

Способ лечения синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков с нормальной массой тела, не имеющих сопутствующей обменно-эндокринной патологии и хронических экстрагенитальных заболеваний в стадии обострения и субкомпенсации, негормональными препаратами, отличающийся тем, что с первого дня спонтанной или индуцированной приемом гестагенов менструации назначают одновременно два негормональных таргетных препарата растительного происхождения: индинол в дозе 600 мг 2 раза в сутки и эпигаллат в дозе 1000 мг 2 раза в сутки, непрерывно в течение 6 месяцев.