СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-(ГЕТЕРО)АРИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО[1,2,3]ТРИАЗОЛО[1,5-A]ПИРИДИНА Российский патент 2015 года по МПК C07D471/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области тонкой органической химии, включая синтез физиологически активных соединений, и касается нового способа получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]-пиридина.

Уровень техники

Производные 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина представляют собой конформационно-ограниченные аналоги 1-бензил-и 1-(гетероарил)метил-5-замещенных триазолов, являющихся агонистами/антагонистами ванилоидных рецепторов [G. Appendino, S. Bacchiega, A. Minassi, М.G. Cascio, L. De Petrocellis, V. Di Marzo Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9312], ингибиторами гистондеацетилаз [Y. Chen, M. Lopez-Sanchez, D.N. Savoy, D.D. Billadeau, G.S. Dow, A.P. Kozikowski J. Med. Chem. 2008, 51, 3437], проявляющих антибактериальную [D. Linares, O. Bottzeck, O. Pereira, A. Praud-Tabaries, Y. Blache Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6751] и другие виды физиологической активности.

Конформационно-жесткие и конформационно-ограниченные аналоги различных физиологически активных соединений представляют большой интерес как потенциальные лекарственные средства с повышенной активностью и селективностью. Однако для 7-арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина к настоящему времени был описан лишь один малоэффективный двухстадийный способ синтеза (выход менее 20%), основанный на реакции весьма дорогостоящего триметилсилилазида с 1-арилгекс-5-ин-1-олом в присутствии эфирата трехфтористого бора в толуоле с последующим кипячением [T. Koike, M. Nakamura, Y. Tomata, T. Takai, Y. Hoashi, Y. Kajita, T. Tsukamoto, M. Kamata, US 2012/0059030 A1 (2012)].

Раскрытие изобретения

Способ получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина общей формулы II, где Ar означает фенил, возможно содержащий алкильные или алкокси-заместители, или пиридил, заместители R¹ и R² одинаковы и означают C(O)OR, где R - алкил, заключающийся в том, что 1-азидо-1-[(гетеро)арил.]пропан общей формулы I, где Ar, R¹ и R² имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с пропаргилбромидом в среде толуола и сухого ДМФА в соотношении 1:1 (объемные) при комнатной температуре и в присутствии суспензии NaH в минеральном масле, предварительно приготовленной при 0°C.

Осуществление изобретения

Реакцию 1-азидо-1-[(гетеро)арил]пропанов I, содержащих в положении 3 две акцепторные группы, с основанием (NaH) и пропаргилбромидом проводят в смеси толуола и сухого ДМФА при комнатной температуре, в результате чего образуются искомые производные 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина II.

Ниже следуют примеры, иллюстрирующие синтез производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина II.

Пример 1

Диметиловый эфир 7-фенил-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты

К охлажденной до 0°C суспензии NaH (24 мг, 0.6 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.5 мл) и сухого ДМФА (0.5 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир (2-азидо-2-фенилэтил)малоновой кислоты (139 мг, 0.5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 113 мг, 0.76 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1.5 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NH₄Cl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), сушили безводным Na₂SO₄. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO₂ (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 78% (123 мг). Прозрачное вязкое масло. R_f=0.29 (этилацетат - гексан, 1:1).

Вычислено для C₁₆H₁₇N₃O₄: C, 60.94; H, 5.43; N, 13.33%.

Найдено: C, 60.79; H, 5.46; N, 13.04%.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.52 (дд, ²J=14.3, ³J=10.3 Гц, 1H, СН₂), 3.05 (ддд, ²J=14.3, ³J=5.4, ⁴J=2.1 Гц, 1H, CH₂), 3.38 (д, ²J=16.6 Гц, 1H, CH₂), 3.66 (с, 3H, CH₃), 3.61 (дд, ²J=16.6, ⁴J=2.1 Гц, 1H, CH₂), 3.77 (с, 3H, CH₃), 5.62 (дд, ³J=5.4, ³J=10.3 Гц, 1H, CH), 7.13 (уш.д, ³J=7.4 Гц, 2H, Ph), 7.33-7.35 (м, 1H, Ph), 7.37-7.39 (м, 2H, Ph), 7.62 (с, 1H, CHN).

Спектр ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 150 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 26.63 (¹J=137 Гц, CH₂), 38.13 (¹J=136 Гц, CH₂), 52.09 (C), 53.10 (¹J=148 Гц, CH₃), 53.18 (¹J=148 Гц, CH₃), 58.42 (¹J=149 Гц, CH), 126.81 (2×CH), 128.40 (CH), 128.83 (2×CH), 130.78 (CH), 131.86 (C), 139.07 (C), 169.22 (CO₂Me), 169.70 (CO₂Me).

Пример 2

Диметиловый эфир 7-(4-метилфенил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты

К охлажденной до 0°C суспензии NaH (24 мг, 0.6 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.5 мл) и сухого ДМФА (0.5 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир [2-азидо-2-(4-метилфенил)этил]малоновой кислоты (146 мг, 0.5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 113 мг, 0.76 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1.5 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NH₄Cl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), сушили безводным Na₂SO₄. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO₂ (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 69% (114 мг). Прозрачное вязкое масло. R_f=0.36 (этилацетат - гексан, 1:1).

Вычислено для C₁₇H₁₉N₃O₄: C, 62.00; H, 5.81;N, 12.76%.

Найдено: C, 62.04; H, 5.76; N, 12.43%.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.30 (с, 3H, CH₃), 2.62 (дд, ²J=14.2, ³J=10.4 Гц, 1H, CH₂), 2.78 (ддд, ²J=14.2, ³J=5.3, ⁴J=1.6 Гц, 1H, CH₂), 3.39 (д, ²J=16.4 Hz, 1H, CH₂), 3.52 (дд, ²J=16.4, ⁴J=1.6 Hz, 1H, CH₂), 3.58 (с, 3H, CH₃O), 3.70 (с, 3H, CH₃O), 5.51 (дд, ³J=10.4, ³J=5.3 Гц, 1H, CHAr), 7.11 (д, ³J=8.0 Гц, 2H, Ar), 7.19 (д, ³J=8.0 Гц, 2H, Ar), 7.64 (с, 1H, CHN).

Спектр ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 150 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 20.66 (¹J_CH=126 Гц, CH₃), 25.74 (¹J_CH=136 Гц, CH₂), 36.77 (¹J_CH=136 Гц, CH₂), 51.29 (C), 53.06 (¹J_CH=149 Гц, CH₃O), 53.35 (¹J_CH=149 Гц, CH₃O), 57.14 (¹J_CH=147 Гц, CH), 127.23 (¹J_CH=159 Гц, 2×CH, Ar), 128.98 (¹J_CH=158 Гц, 2×CH, Ar), 130.29 (¹J_CH=193 Гц, CHN), 132.65 (C), 136.57 (C), 137.40 (C), 169.26 (CO₂Me), 169.41 (CO₂Me).

Пример 3

Диметиловый эфир 7-(4-метоксифенил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты

К охлажденной до 0°C суспензии NaH (42 мг, 1.04 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.86 мл) и сухого ДМФА (0.86 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир [2-азидо-2-(4-метоксифенил)этил]малоновой кислоты (265 мг, 0.86 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 193 мг, 1.30 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1.5 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NH₄Cl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), сушили безводным Na₂SO₄. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO₂ (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 71% (185 мг). Желтоватое вязкое масло. R_f=0.20 (этилацетат - гексан, 1:1).

Вычислено для C₁₇H₁₉N₃O₅: C, 59.12; H, 5.55; N, 12.17%.

Найдено: C, 59.09; H, 5.80; N, 11.97%.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 2.64 (дд, ²J=14.1, ³J=10.5 Гц, 1H, CH₂), 2.76 (ддд, ²J=14.1, ³J=5.2, ⁴J=1.5 Гц, 1H, CH₂), 3.38 (д, ²J=16.4 Гц, 1H, CH₂), 3.52 (дд, ²J=16.4, ⁴J=1.5 Гц, 1H, CH₂), 3.61 (с, 3H, CH₃O), 3.71 (с, 3H, CH₃O), 3.76 (с, 3H, CH₃O), 5.51 (дд, ³J=10.5, ³J=5.2 Гц, 1H, CHAr), 6.93 (д, ³J=8.8 Гц, 2H, Ar), 7.17 (д, ³J=8.8 Гц, 2H, Ar), 7.63 (с, 1H, CHN).

Спектр ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 150 МГц), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 25.75 (¹J_CH=136 Гц, CH₂), 36.77 (¹J_CH=135 Гц, CH₂), 51.37 (C), 53.08 (¹J_CH=148 Гц, CH₃O), 53.32 (¹J_CH=148 Гц, CH₃O), 55.16 (¹J_CH=144 Гц, CH₃O), 56.90 (¹J_CH=146 Гц, CH), 113.84 (2×CH, Ar), 128.66 (2×CH, Ar), 130.28 (CHN), 131.38 (C), 132.58 (C), 159.06 (C), 169.28 (CO₂Me), 169.46 (CO₂Me).

Пример 4

Диметиловый эфир 7-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты

К охлажденной до 0°C суспензии NaH (24 мг, 0.6 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.5 мл) и сухого ДМФА (0.5 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир [2-азидо-2-(3,4,5-триметоксифенил)этил]малоновой кислоты (184 мг, 0.5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 113 мг, 0.76 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 2 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NH₄Cl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), высушили безводным Na₂SO₄. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO₂ (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 68% (131 мг). Желтоватое вязкое масло. R_f=0.54 (этилацетат).

Вычислено для C₁₉H₂₃N₃O₇: C, 56.29; H, 5.72; N, 10.37%.

Найдено:C, 56.39; H, 5.55; N, 10.10%.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц):2.45 (дд, ²J=14.4, ³J=10.4 Гц, 1H, CH₂), 2.99 (ддд, ²J=14.4, ³J=5.4, ⁴J=1.9 Гц, 1H, CH₂), 3.33 (д, ²J=16.7 Гц, 1H, CH₂), 3.62 (дд, ²J=16.7, ⁴J=1.9 Гц, 1H, CH₂), 3.65 (с, 3H, CH₃), 3.71 (с, 3H, CH₃), 3.75 (с, 6H, 2×CH₃), 3.77 (с, 3H, CH₃), 5.48 (дд, ³J=5.4, ³J=10.4 Гц, 1H, CH), 6.27 (с, 2H, Ar), 7.55 (с, 1H, CHN).

Спектр ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 150 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 26.49 (¹J=139 Гц, CH₂), 38.03 (¹J=136 Гц, CH₂), 51.90 (C), 53.37 (¹J=148 Гц, CH₃), 53.43 (¹J=148 Гц, CH₃), 56.13 (¹J=145 Гц, 2×CH₃), 58.67 (¹J=146 Гц, CH), 60.69 (¹J=145 Гц, CH₃), 104.04 (2×CH, Ar), 131.01 (CHN), 131.94 (C, Ar), 134.39 (C, Ar), 138.06 (CN), 153.58 (2×C, Ar), 169.28 (CO₂Me), 169.76 (CO₂Me).

Пример 5

Диметиловый эфир 7-(3-пиридил)-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридин-5,5(4H)-дикарбоновой кислоты

К охлажденной до 0°C суспензии NaH (36 мг, 0.91 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) в смеси толуола (0.75 мл) и сухого ДМФА (0.75 мл) при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляли одной порцией диметиловый эфир [2-азидо-2-(3-пиридил)этил)малоновой кислоты (139 мг, 0.5 ммоль). После окончания прибавления реакционную смесь отогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Затем по каплям добавляли пропаргилбромид (80% раствор в толуоле, 113 мг, 0.76 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1.5 ч, после чего реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NH₄Cl (3 мл), экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенный органический слой промывали водой (1×3 мл) и насыщенным раствором NaCl (4×2 мл), сушили безводным Na₂SO₄. Растворитель упаривали, продукт выделяли методом колоночной хроматографии на SiO₂ (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир = 1:1). Выход 53% (126 мг). Прозрачное густое масло. R_f=0.13 (этилацетат).

Вычислено для C₁₅H₁₆N₄O₄: C, 56.96; H, 5.10, N, 17.71%.

Найдено: C, 56.70; H, 4.99, N, 17.59%.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 600 МГц), (δ, м. д. и КССВ, J, Гц): 2.44 (дд, ²J=14.3, ³J=10.4 Гц, 1H, CH₂), 2.98 (ддд, ²J=14.3, ³J=5.4, ⁴J=1.8 Гц, 1H, CH₂), 3.29 (д, ²J=16J Гц, 1H, CH₂), 3.59 (с, 3H, CH₃), 3.61 (дд, ²J=16.7, ⁴J=1.8 Гц, 1H, CH₂), 3.68 (с, 3H, CH₃), 5.58 (дд, ³J=5.4, ³J=10.4 Гц, 1H, CH), 7.22 (дд, ³J=4.8, ³J=7.9 Гц, 1H, Py), 7.31 (уш.д, ³J=7.9 Гц, 1H, Py), 7.52 (с, 1H, CHN), 8.45 (д, ⁴J=1.1 Гц, 1H, Py), 8.51 (дд, ³J=4.8, ⁴J=1.1 Гц, 1H, Py).

Спектр ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 150 МГц), (δ, м.д. и КССВ, J, Гц): 26.45 (^lJ=136 Гц, CH₂), 37.53 (¹J=136 Гц, CH₂), 51.78 (C), 53.40 (¹J=148 Гц, CH₃), 53.48 (^lJ=148 Гц, CH₃), 56.18 (^lJ=147 Гц, CH), 123.67 (CH), 131.08 (CH), 132.05 (C, Ar), 134.41 (CH), 134.55 (C), 148.58 (CH), 149.86 (CH), 169.05 (CO₂Me), 169.49 (CO₂Me).

Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет получать производные 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-тетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина в одну стадию, без использования катализаторов, с высокими выходами и широким разнообразием заместителей.

Изобретение относится к способу получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-гетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина общей формулы II,

где Ar означает фенил, возможно содержащий алкильные или алкокси-заместители, или пиридил, заместители R¹ и R² одинаковы и означают C(O)OR, где R - алкил, заключающемуся в том, что 1-азидо-1-[(гетеро)арил]пропан общей формулы I, где Ar, R¹ и R² имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с пропаргилбромидом в среде толуола и сухого ДМФА в объемном соотношении 1:1 при комнатной температуре и в присутствии суспензии NaH в минеральном масле, предварительно приготовленной при 0°C. Технический результат: получение производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-гетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина в одну стадию, без использования катализаторов, с высоким выходом. 5 пр.

Способ получения производных 7-(гетеро)арил-4,5,6,7-гетрагидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина общей формулы II,

где Ar означает фенил, возможно содержащий алкильные или алкокси-заместители, или пиридил, заместители R¹ и R² одинаковы и означают C(O)OR, где R - алкил, заключающийся в том, что 1-азидо-1-[(гетеро)арил]пропан общей формулы I, где Ar, R¹ и R² имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с пропаргилбромидом в среде толуола и сухого ДМФА в объемном соотношении 1:1 при комнатной температуре и в присутствии суспензии NaH в минеральном масле, предварительно приготовленной при 0°C.