ИНГИБИТОРЫ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2015 года по МПК C07D401/04 C07D401/10 A61K31/44 A61P25/18 

Предпосылки создания изобретения

Симптомы шизофрении обычно подразделяют на три категории - позитивные, негативные и когнитивные. Позитивные симптомы включают галлюцинации, бред и дезорганизованное поведение, тогда как негативные симптомы характеризуются отсутствием удовольствия и/или интереса в жизни. Когнитивный дефицит включает в себя трудности в организации мышления и приоритезации задач. Пациенты с биполярным расстройством, как правило, демонстрируют циклические изменения настроения в диапазоне, от тяжелой депрессии до тяжелой мании с психотическими признаками или без таковых. Шизофрения и биполярное расстройство относятся к наиболее тяжелым формам психотических расстройств, которые обуславливают частичное перекрывание когнитивных дефицитов (Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, Volume 1, 2003, pp 254-272; и Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7 ed., Vol. 1, 2005, Philadelphia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272 and 1330-1395) и характеризуются тенденцией к хроническому/прогредиентному течению. В отличие от позитивных симптомов, негативные и когнитивные симптомы шизофрении, как полагают, в большей степени определяют длительную инвалидность, исход лечения и функциональное восстановление (Addington and Addington, 1993; Green, 1996). Неудовлетворительные результаты лечения объясняют его неэффективностью или непереносимостью, а также недопустимыми побочными эффектами. Такие побочные эффекты бывают связаны со значительными неблагоприятными метаболическими, экстрапирамидными, пролактическими и кардиологическими явлениями. См. Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353: 1209-1223.

Хотя полагают, что в патогенез шизофрении вовлечены множественные пути, ведущие к развитию негативных и когнитивных симптомов, много внимания уделяют и уменьшению дофаминовой нейротрансмиссии в префронтальной коре (Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999). Данные об уменьшении дофаминовой нейротрансмиссии в префронтальной коре подтверждаются фактами уменьшения регионального церебрального кровотока или недостаточной активации дорсолатеральной префронтальной коры у пациентов с шизофренией (Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002). Префронтальные дефициты, связанные с шизофренией, независимо от лечения психотического состояния, коррелировали со слабой эффективностью в задачах исполнительной функции (например, «n-назад» или Висконсинский тест сортировки карточек), которыми оценивают вовлеченность префронтальной коры (Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001). Кроме дефицитов исполнительной функции, пониженная дофаминовая нейротрансмиссия в префронтальной коре связана с некоторыми активностями мозга, включая внимание, гедонистические активности, естественные награды, и с такими биологическими активностями, как клеточная сигнализация. Поэтому соединение, которое избирательно повышает дофаминовую нейротрансмиссию в префронтальной коре, может иметь терапевтический потенциал для лечения когнитивных и негативных симптомов.

Уровни дофамина в мозге определяются его биосинтезом и высвобождением, а также скоростью его диффузии, обратного захвата и распада. Катехол-O-метилтрансфераза (COMT) является важным ферментом, участвующим в процессах распада дофамина в коре. COMT преобразует дофамин в 3-метокситирамин, а дофаминовый метаболит дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC) - в гомованилиновую кислоту (HVA) (Boulton and Eisenhofer, 1998). Фактически, СОМТ действует на разнообразные биогенные катехоламины, а также на катехолэстрогены, пищевые фитохимические вещества и аскорбиновую кислоту. В подкорковых структурах (например, в стриатуме) дофаминергическая сигнализация первично регулируется удалением дофамина из синаптической щели посредством быстрого захвата транспортером дофамина (DAT) и/или транспортером норадреналина (NET). Регуляция дофаминовой трансмиссии в префронтальной коре является существенно иной. В синапсах префронтальной коры DAT экспрессирован менее плотно, и там дофамин элиминируется путем захвата, осуществляемого NET, диффузии или метаболизма, осуществляемого СОМТ и моноаминоксидазой (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994). Поэтому можно прогнозировать, что ингибиторы СОМТ могли бы избирательно усиливать дофаминергическую сигнализацию и тем самым, улучшать когнитивную функцию.

Ген СОМТ находится на участке хромосомы 22q11.21, связанным с шизофренией, биполярным расстройством, ADHD (расстройством с дефицитом внимания и гиперактивностью) и зависимостью от психоактивных веществ (Williams, et al. 2003 и Takahashi et al., 2003). Существуют две главные изоформы СОМТ, причем преобладающей формой, участвующей в разрушении дофамина в лобной доле мозга человека, является мембраносвязанная СОМТ (МВ-СОМТ) (Lachman et al., Pharmacogenetics (1996), 6(3): 243-250). Другая форма представляет собой растворимую СОМТ (S-COMT), которая транскрибируется от промотора, отличного от промотора транскрипции MB-COMT, и является идентичной человеческой MB-COMT за вычетом 50 аминокислот на N-конце этого белка. У людей активность СОМТ модулируется единственным нуклеотидным полиморфизмом при Val158Met (MB-COMT). Вследствие различий в термостабильности фермента, гомозиготные носители Met имеет более низкую активность СОМТ, гетерозиготы демонстрируют промежуточную активность, а гомозиготные носители Val обладают более высокой активностью фермента (Chen et al., 2004). Несмотря на обусловленные генотипом различия в активности, мета-анализ нормальных индивидов продемонстрировал лишь умеренную корреляцию между Val158Met-генотипом и когнитивной эффективностью, причем при шизофрении не наблюдалось вообще никакого эффекта. Основываясь на перевернутом U-образном виде взаимосвязи, который, как полагают, существует между активацией дофаминового рецептора и функционированием префронтальной коры, эти данные можно было бы связать с тем фактом, что состояние заболевания, наряду с многими внешними и генетическими факторами, вносит свой вклад в определение префронтальной эффективности и уровней дофамина (см. обзор в публикации Tunbridge et al., Biol Psych, 2006).

Хотя клозапин, зипрекса, риспердал и другие антипсихотические лекарственные средства оказались полезными для лечения позитивных и, предположительно, негативных симптомов шизофрении и биполярного расстройства, они не свободны от побочных эффектов, таких как агранулоцитоз, седативное действие, увеличение массы тела, гиперлипидемия и гипергликемия, ограничивающих их применение (Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005). Таким образом, сохраняется потребность в фармакологических средствах, которые бы эффективно лечили негативные симптомы и когнитивный дефицит, не имели значительных побочных эффектов, и были эффективными при лечении шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, зависимости от психоактивных веществ и ADD/ADHD (расстройство с дефицитом внимания/расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью) и т.д. Такие лекарственные средства можно было бы также применять для ослабления таких же симптомов, когда они проявляются как часть другого психиатрического синдрома или, когда они являются побочными симптомами неврологического расстройства.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям 2-пиридинона, которые являются ингибиторами фермента катехол-O-метилтрансферазы (COMT), и которые можно применять для лечения и предупреждения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечена СОМТ.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений и композиций для предупреждения или лечения таких заболеваний, в которые вовлечен фермент СОМТ.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения симптомов, связанных с психиатрическим расстройством, включающему в себя введение пациенту фармакологически эффективной дозы композиции, содержащей 2-пиридиноновый ингибитор СОМТ или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также относится к ослаблению негативных симптомов и когнитивного дефицита при шизофрении, усилению эффектов антипсихотических лекарственных средств при лечении позитивных симптомов шизофрении, при лечении большого депрессивного эпизода, депрессивной фазы биполярного расстройства, заболеваний, связанных с дефицитом внимания (таких как ADD/ADHD) и зависимости от психоактивных веществ (борьба с непреодолимыми стремлениями, связанными с пристрастием к злоупотреблению алкоголем, опиатами, кокаином, марихуаной, амфетаминами, табаком). Настоящее изобретение также относится к способу лечения табачной зависимости и преодоления склонности к увеличения массы тела, связанной с прекращением курения или приема антипсихотических средств.

Настоящее изобретение также относится к способу повышения познавательной способности при ранениях головы и деменциях.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут понятны при внимательном рассмотрении настоящей спецификации в целом.

Подробное описание настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам СОМТ формулы I

включая их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, где

Y представляет собой водород, CN, C_2-6-алкинил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10-арил, причем указанные алкинил, гетероциклил и арил, необязательно, замещены 1-3 группами R^a;

X, X¹ и R¹ независимо представляют собой водород, галоген, CN, C_1-6-алкил, C_2-6-алкинил, (CH₂)_nC_6-10-арил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил, необязательно, замещены 1-3 группами R^a;

R² представляет собой H, OH, C_1-6-алкил, N(CH₃)₂, (CH₂)_nC_3-10-циклоалкил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10-арил, причем указанные арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^a;

R^a представляет собой C_1-6-алкил, галоген, гидроксил, C_2-4-алкинил, (CH₂)_nCF₃, OCHF₂, OCF₃, C_3-6-циклоалкил, NR²C(O)R², C(O)N(R²)₂, C(R²)₂OR², C(O)R², NO₂, CN, N(R²)₂, (CH₂)_nC(O)OR², SO₂R², NHSO₂R², OR², (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, C(O)(CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10-арил или C(O)(CH₂)_nC_6-10-арил, причем указанные алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил и арил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b:

R^b представляет собой C_1-6-алкил, галоген, CHF₂, OCHF₂, -O-, N(R²)₂, CH₂OH, (CH₂)_nC_6-10-арил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, OR², C_3-6-циклоалкил, (CH₂)_nCF₃ или CN; и

n представляет собой целое число от 0 до 5.

Один из вариантов настоящего изобретения осуществляется тогда, когда Y представляет собой (CH₂)_nC_6-10-арил, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально. Подвариант настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой фенил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой нафтил.

Другой вариант настоящего изобретения осуществляется тогда, когда Y представляет собой (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой хинолинил. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой изохинолинил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой тиазолил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой триазолил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой пирролил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой пирролидинил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой пиразолил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой имидазолил. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда Y представляет собой пиримидинил.

Еще один вариант настоящего изобретения осуществляется тогда, когда Y представляет собой C_2-6-алкинил, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально.

Еще один другой вариант настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой водород, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально.

Еще один другой вариант настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой, необязательно, замещенный C_1-6-алкил, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда как X, так и X¹ представляет собой водород, а все другие переменные являются такими, как описано первоначально.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда как X, так и X¹ представляют собой водород, R¹ представляет собой водород или, необязательно, замещенный C_1-6-алкил, а Y представляет собой замещенный фенил.

Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда заместитель R^a на Y является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C(O)(CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, C(O)C_5-10-гетероциклила, OC_1-6-алкила и OC_6-10-арила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда заместитель R^b на R^a в Y является выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, OCHF₂ и CF₃.

Еще один другой вариант настоящего изобретения реализуется структурной формулой Ia:

включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, где R¹ и R^a являются такими, как описано выше. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, а R^a является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C(O)(CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, C(O)C_5-10-гетероциклила, OC_1-6-алкила и OC_6-10-арила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b, а R² является таким, как описано выше. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R^b является выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, CHF₂ и OCF₃. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения структурной формулы Ia реализуется тогда, когда R^a представляет собой С(O)-морфолинил, CF₃, OCF₃, галоген, C_1-6-алкил, CN, NHC(O)C_1-6-алкил, оксадиазолил, C(O)NH-циклогексил, C₂-алкинил, C(O)-фенил, C(O)-бензоксазепинил, причем указанные алкил, морфолинил, оксадиазолил, циклогексил, алкинил, фенил и бензоксазепинил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

Еще один другой вариант настоящего изобретения реализуется структурной формулой Ib:

включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, где R¹ и R^a являются такими, как описано выше. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, а R^a является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C(O)(CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, C(O)C_5-10-гетероциклила, OC_1-6-алкила и OC_6-10-арила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b, а R² является таким, как описано выше. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R^b является выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, CHF₂ и OCF₃. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения структурной формулы Ia реализуется тогда, когда R^a представляет собой С(O)-морфолинил, CF₃, OCF₃, галоген, C_1-6-алкил, CN, NHC(O)C_1-6-алкил, оксадиазолил, C(O)NH-циклогексил, C₂-алкинил, C(O)-фенил, C(O)-бензоксазепинил, причем указанные алкил, морфолинил, оксадиазолил, циклогексил, алкинил, фенил и бензоксазепинил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения реализуется структурной формулой Ic:

включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, где R¹ и R^a являются такими, как описано выше. Подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, а R^a является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C(O)(CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, C(O)C_5-10-гетероциклила, OC_1-6-алкила и OC_6-10-арила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b, а R² является таким, как описано выше. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения реализуется тогда, когда R^b является выбранным из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, OCHF₂ и CF₃. Другой подвариант осуществления настоящего изобретения структурной формулы Ia реализуется тогда, когда R^a представляет собой С(O)-морфолинил, CF₃, OCF₃, галоген, C_1-6-алкил, CN, NHC(O)C_1-6-алкил, оксадиазолил, C(O)NH-циклогексил, C₂-алкинил, C(O)-фенил, C(O)-бензоксазепинил, причем указанные алкил, морфолинил, оксадиазолил, циклогексил, алкинил, фенил и бензоксазепинил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

Примеры соединений согласно настоящему изобретению находятся в Таблице 1:

Таблица 1 № сое-дин. Структура Наименование согласно номенклатуре IUPAC Точная масса [M+H]+ 1 3-гидрокси-1-метил-5-нафтален-2-илпиридин-2(1H)-он Рассчитано 252,1, найдено 252,1 2 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипиридин-2(1H)-он Рассчитано 290,0, найдено 290,0 3 3-гидрокси-5-(изохинолин-4-ил)пиридин-2(1H)-он Рассчитано 239,1, найдено 239,1 4 3-гидрокси-5-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1H)-он Рассчитано 301,1, найдено 301,1 5 3-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметокси)фенил]пиридин-2(1H)-он Рассчитано 286,1, найдено 286,1 6 3-гидрокси-1-метил-5-[4-(2-метилпропил)фенил]пиридин-2(1H)-он Рассчитано 258,1, найдено 258,1 7 3-гидрокси-5-(нафтален-1-ил)пиридин-2(1H)-он Рассчитано 238,1, найдено 238,1 8 3-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензонитрил Рассчитано 213,1, найдено 213,1 9 3-гидрокси-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиридин-2(1H)-он Рассчитано 272,1, найдено 272,1 10 N-[3-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4-метилбензолсульфонамид Рассчитано 357,1, найдено 357,1 11 N-[5-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид Рассчитано 252,0, найдено 252,0 12 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-этил-3-гидроксипиридин-2(1H)-он Рассчитано 318,1, найдено 318,1 13 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2(1H)-он Рассчитано 372,0, найдено 372,0 14 3-гидрокси-1-метил-5-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]пиридин-2(1H)-он Рассчитано 284,1, найдено 284,1 15 N-циклогексил-4-(5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-N-метилбензамид Рассчитано 341,2, найдено 341,2 16 5-[(2,4-дихлорфенил)этинил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он Рассчитано 294,0, найдено 294,0 17 5-бифенил-3-ил-6-бром-3-гидроксипиридин-2(1H)-он Рассчитано 342,0, найдено 342,0 18 3-гидрокси-1-метил-6-(фенилэтинил)пиридин-2(1H)-он Рассчитано 226,1, найдено 226,1 19 6-бифенил-4-ил-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он Рассчитано 278,1, найдено 278,1 20 3-гидрокси-1-метил-6-[4-(фенилкарбонил)фенил]пиридин-2(1H)-он Рассчитано 306,1, найдено 306,1 21 5-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5H)-илкарбонил)фенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он Рассчитано 377,1, найдено 377,1 22 5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он Рассчитано 304,0, найдено 304,0 23 6-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он Рассчитано 270,0, найдено 270,0

включая их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные энантиомеры и диастереомеры.

Когда любая переменная (например, арил, гетероцикл, R¹, R⁵ и т.д.) появляется более одного раза в любом заместителе, ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при любом другом появлении. Кроме того, комбинации заместителей или переменных допустимы только тогда, когда результатами таких комбинаций являются стабильные соединения.

Кроме того, соединения, раскрытые в настоящем документе, могут существовать как таутомеры, и обе таутомерные формы являются охваченными объемом настоящего изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура. Например, любое заявление относительно соединения А, указанного ниже, подразумевает включение и таутомерной структуры В, и наоборот, а также их смесей.

Когда R представляет собой -O- и является присоединенным к углероду, он относится к карбонильной группе, а когда он является присоединенным к азоту (например, к атому азота в пиридильной группе) или атому серы, он относится к N-оксидной группе и сульфоксидной группе, соответственно.

Термин «алкил», используемый в настоящем документе, охватывает группы, имеющие префикс «алк», такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил и алкинил, и означает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их комбинации. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и гептил. Термин «алкенил» относится к прямому, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и не менее одной, углерод-углеродной двойной связи. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил и циклогексенил. Предпочтительно, алкенил представляет собой С₂-C₆-алкенил. Предпочтительные алкинилы представляют собой C₂-C₆-алкинил.

«Алкенил», «алкинил» и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну ненасыщенную связь С-С.

Термин «фторалкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, как описано в настоящем документе, содержащей не менее одного фтора в качестве заместителя.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному углеводороду, содержащему одно кольцо, имеющее указанное число атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «C_1-6» включает в себя алкилы, содержащие 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода.

Термин «алкокси», используемый в настоящем документе, один или в комбинации, включает в себя алкильную группу, связанную с соединительным атомом кислорода. Термин «алкокси» также включает в себя алкильные простые эфирные группы, где термин «алкил» является таким, как определено выше, а термин «простой эфир» означает две алкильные группы с атомом кислорода между ними. Примеры подходящих алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, метоксиметан (также называемый «диметиловым простым эфиром») и метоксиэтан (также называемый «метилэтиловым простым эфиром»).

Термин «арил», используемый в настоящем документе, должен означать любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, содержащее до 7 членов в каждом кольце, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», используемые в настоящем документе, означают стабильное 5-7-членное моноциклическое кольцо или стабильное 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, включая любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединенным к любому гетероатому или углеродному атому, в результате чего создается стабильная структура. Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» включают гетероарильные фрагменты. Примеры таких гетероциклических элементов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, 1,3-диоксоланил, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенофурил, тиенотиенил, тиенил и триазолил.

В определенных других вариантах осуществления настоящего изобретения гетероциклическая группа является конденсированной с арильной или гетероарильной группой. Примеры таких конденсированных гетероциклов включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил и дигидробензофуранил.

Термин «гетероарил», используемый в настоящем документе, за исключением особо отмеченных случаев, относится к стабильному 5-7-членному моноциклическому кольцу или к стабильной 9-10-членной конденсированной бициклической гетероциклической кольцевой системе, которая содержит ароматическое кольцо, причем любое из колец этой системы может быть насыщенным, таким как пиперидинил, частично насыщенным или ненасыщенным, таким как пиридинил, и которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и где гетероатомы азота и серы, необязательно, могут быть окисленными, а азотный гетероатом, необязательно, может быть кватернизованным, включая любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединенным к любому гетероатому или углеродному атому, в результате чего создается стабильная структура. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, бензимидазол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензофуран, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, карболин, циннолин, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, тиазин, триазол и их N-оксиды.

Примеры гетероциклоалкилов включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пиролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.

Термин «гетероатом» означает O, S или N, выбранные на независимой основе.

Фрагмент, который является замещенным, представляет собой такой фрагмент, в котором один или более атомов водорода независимо заменен другим химическим заместителем. В качестве неограничивающего примера, можно указать, что замещенные фенилы включают 2-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,4-фтор-3-пропилфенил. В качестве другого неограничивающего примера, можно указать, что замещенные н-октилы включают 2,4-диметил-5-этилоктил и 3-циклопентилоктил. В это определение включены и метилены (-CH₂-), замещенные кислородом с образованием карбонила (-CO-).

Если не указано иначе, при использовании в настоящем документе, когда некоторый фрагмент (например, циклоалкил, гидрокарбил, арил, алкил, гетероарил, гетероциклический фрагмент, мочевина и т.д.) описан как «необязательно замещенный», это означает, что указанная группа, необязательно, имеет от одного до четырех, предпочтительно, от одного до трех, более предпочтительно, один или два неводородных заместителей. Подходящие заместители включают, без ограничения, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу (например, кольцевой фрагмент -CH-, замещенный оксогруппой, представляет собой -C(O)-), нитрогруппу, галогенгидрокарбил, гидрокарбил, арил, аралкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аминогруппу, ациламиногруппу, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминоалкил, ацил, карбоксигруппу, гидроксиалкил, алкансульфонил, аренсульфонил, алкансульфонамидогруппу, аренсульфонамидогруппу, аралкилсульфонамидогруппу, алкилкарбонил, ацилоксигруппу, цианогруппу и уреидогруппу. Предпочтительными заместителями, которые сами не являются дополнительно замещенными (если иное не указано явным образом), представляют собой:

(a) галоген, цианогруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, формил, нитрогруппу, аминогруппу, амидиногруппу, гуанидиногруппу и

(b) C₁-C₆-алкил или алкенил или арилалкил иминогруппы, карбамоил, азидогруппу, карбоксамидогруппу, меркаптогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, алкиларил, арилалкил, C₁-C₈-алкил, SO₂CF₃, CF₃, SO₂Me, C₁-C₈-алкенил, C₁-C₈-алкоксигруппу, C₁-C₈-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C₂-C₈-ацил, C₂-C₈-ациламиногруппу, C₁-C₈-алкилтиогруппу, арилалкилтиогруппу, арилтиогруппу, C₁-C₈-алкилсульфинил, арилалкилсульфинил, арилсульфинил, C₁-C₈-алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, C₀-C₆-N-алкилкарбамоил, C₂-C₁₅-N,N-диалкилкарбамоил, C₃-C₇-циклоалкил, ароил, арилоксигруппу, арилалкильный простой эфир, арил, арил, конденсированный с циклоалкилом или гетероциклом или другим арильным кольцом, C₃-C₇-гетероцикл или любое из этих колец, конденсированное или спиро-конденсированное с циклоалкилом, гетероциклилом или арилом, где каждый из вышеуказанных фрагментов, необязательно, является дополнительно замещенным одним или более из фрагментов, перечисленных выше в пункте (а).

Термины «галоген» или «гало» относятся к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин «млекопитающее» или «млекопитающий» или «млекопитающие» включает в себя людей, а также животных, таких как собаки, кошки, лошади, свиньи и крупный рогатый скот.

Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитируемые выше или ниже в настоящем документе, являются тем самым включенными в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте и считаются представляющими преобладающее состояние данной области техники.

Формы грамматического единственного числа артиклей «a», «an» и «the», используемые в (англоязычном тексте) настоящей спецификации и в прилагаемой формуле изобретения, включают и ссылки на грамматическое множественное число, если содержание не указывает явным образом иначе. Так, например, ссылка на «a primer» (праймер) включает в себя два или более таких праймеров, ссылка на «an amino acid» (аминокислоту) включает в себя более одной из таких аминокислот, и т.д.,

Фразы «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означают концентрацию модулятора ферментативного комплекса СОМТ, достаточную для ингибирования или повышения эффекта ферментативного комплекса СОМТ.

Термины «лечащий» или «лечение» некоторого болезненного состояния включают: 1) предупреждение указанного болезненного состояния, т.е. создание условий для того, чтобы не развивались клинические симптомы указанного болезненного состояния у субъекта, который может находиться под воздействием указанного болезненного состояния или может быть предрасположенным к указанному болезненному состоянию, но пока еще не испытывает или не демонстрирует симптомы указанного болезненного состояния; 2) ингибирование указанного болезненного состояния, т.п. прекращение развития указанного болезненного состояния или его клинических симптомов; 3) или облегчение указанного болезненного состояния, т.е. вызывание временного или постоянного обратного развития указанного болезненного состояния или его клинических симптомов.

Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать одну или более двойных связей и поэтому, могут иметь цис/трансизомеры, а также другие конформационные изомеры. Настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров, если конкретно не указано иначе.

Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров и поэтому, могут проявляться в виде рацематов, рацемических смесей, единичных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров.

В соединениях групповой Формулы I атомы могут демонстрировать свою природную изотопную распространенность, или один или более из атомов может быть искусственно обогащен конкретным изотопом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающегося в природе. Настоящее изобретение подразумевает включение в свой объем всех подходящих изотопных вариаций соединений групповой Формулы I. Например, разные изотопные формы водорода (Н) включают протий (¹H) и дейтерий (²H). Протий представляет собой преобладающий изотоп водорода, встречающийся в природе. Обогащение дейтерием может предоставить определенные терапевтические преимущества, такие как увеличенный период полуэлиминации in vivo или уменьшение требуемой дозы, или может предоставить соединение, применимое в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения групповой Формулы I можно получать без излишнего экспериментирования посредством традиционных технических методик, хорошо известных квалифицированным специалистам в данной области, или посредством процессов, аналогичных тем, которые описаны в разделах «Схемы» и «Примеры» настоящего документа, с использованием соответствующих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.

Следует понимать, что используемые в настоящем документе ссылки на соединения структурной формулы I, подразумевают включение фармацевтически приемлемых солей, а также солей, которые не являются фармацевтически приемлемыми, когда их используют в качестве предшественников свободных соединений или в других синтетических манипуляциях.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение согласно настоящему изобретению является кислотным, его соответствующую соль можно удобно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, произведенные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (I и II), железа (II и III), лития, магния, марганца (III и II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, произведенные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как природные и синтетические замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых можно образовывать соли, включают ионообменные смолы такие как, например, полиаминные смолы, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.

Когда соединение, согласно настоящему изобретению, является основным, его соответствующую соль можно удобно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способ лечения шизофрении или психоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. «The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders» (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) представляет собой диагностическое пособие, которое охватывает параноидную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную шизофрению и психотические расстройства, индуцированные психоактивными веществами. Термин «шизофрения или психоз», используемый в настоящем документе, относится к диагнозу и классификации этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и указанный термин охватывает и аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и патологические состояния, охватываемые настоящим документом, включают, но не ограничиваются ими, такие патологические состояния или заболевания, как шизофрения или психоз, включая шизофрению (параноидную, дезорганизованную, кататоническую, недифференцированную или резидуальный тип), шизофрениформное расстройство, шизоаффективное расстройство, например, бредового типа или депрессивного типа, бредовое расстройство, психотическое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, разделенное (общее) психотическое расстройство, психотическое расстройство, обусловленное общим состоянием здоровья пациента, и психотическое расстройство, индуцированное психоактивными веществами или наркотиками (например, психоз, индуцированный алкоголем, амфетамином, каннабисом, кокаином, галлюциногенами, ингалянтами, опиоидами, фенциклидином, кетамином и другими диссоциативными анестетиками и другими психостимуляторами), психотическое расстройство в виде психоза, психоз, связанный с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства «шизофренического спектра», такие как шизоидные или шизотипические расстройства личности, расстройство личности параноидного типа, расстройство личности шизоидного типа, заболевание, связанное с психозом (такое, как большой депрессивный эпизод, маниакально-депрессивное (биполярное) расстройство, болезнь Альцгеймера и синдром посттравматического стресса), включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении и других психозов.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способ лечения когнитивных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, согласно настоящему изобретению. DSM-IV-TR также представляет собой диагностическое пособие, которое охватывает и когнитивные расстройства, включая деменцию, делирий, амнестические расстройства и возрастное снижение когнитивных способностей. Термин «когнитивные расстройства», используемый в настоящем документе, относится к диагнозу и классификации этих расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и указанный термин охватывает и аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и патологические состояния, охватываемые в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, расстройства, которые включают в качестве симптома дефицит внимания и/или когнитивной способности, такие как деменция (связанная с болезнью Альцгеймера, ишемией или мультиинфарктной деменцией, травмой, внутричерепными опухолями, черепно-мозговой травмой, сосудистыми нарушениями или инсульте, алкогольной деменцией или другими деменциями, связанными с психоактивными веществами, СПИД, заболеванием, вызванным ВИЧ, болезнью Паркинсона, болезнью Гентингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими генерализованными медицинскими состояниями или злоупотреблением психоактивными веществами), болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция, деменция, связанная со СПИД, и лобно-височная деменция, делирий, амнестические расстройства или возрастное снижение когнитивных способностей.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способ лечения тревожных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, согласно настоящему изобретению. DSM-IV-TR также представляет собой диагностическое пособие, которое охватывает и тревожные расстройства, такие как генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и приступ паники. Термин «тревожные расстройства», используемый в настоящем документе, относится к диагнозу и классификации этих расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и указанный термин охватывает и аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и патологические состояния, охватываемые настоящим документом, включают, но не ограничиваются ими, такие тревожные расстройства, как острое стрессовое расстройство, агорафобию, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, приступ паники, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, социальную фобию, специфическую фобию, тревожное расстройство, вызванное психоактивным веществом, и тревожность, обусловленную общим состоянием здоровья.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способ лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ и аддиктивным поведением, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, согласно настоящему изобретению. DSM-IV-TR также представляет собой диагностическое пособие, которое охватывает и стойкую деменцию, стойкое амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство, индуцированные злоупотреблением психоактивными веществами и привыканием к ним, зависимостью от них или прекращением их приема. Термин «расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ и аддиктивным поведением», используемый в настоящем документе, относится к диагнозу и классификации этих расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и указанный термин охватывает и аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и патологические состояния, охватываемые настоящим документом, включают, но не ограничиваются ими, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ и аддиктивным поведением, такие как делирий, вызванный психоактивным веществом, стойкую деменцию, стойкое амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревожное расстройство, наркоманию, привыкание к психоактивным веществам, включая алкоголь, амфетамины, каннабис, кокаин, галлюциногены, ингалянты, никотин, опиоиды, фенциклидин, седативные, снотворные или анксиолитические средства, зависимость от них и синдром их отмены.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способ лечения ожирения и расстройств пищевого поведения, связанных с избыточностью питания, а также вызванных этим осложнений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, согласно настоящему изобретению. В настоящее время ожирение включено в десятое издание International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) (1992 World Health Organization), как общее медицинское состояние. DSM-IV-TR также представляет собой диагностическое пособие, которое охватывает и ожирение при наличии психологических факторов, влияющих на медицинское состояние. Термин «ожирение или расстройства пищевого поведения, связанные с избыточностью питания», используемый в настоящем документе, относится к диагнозу и классификации этих медицинских состояний и расстройств, описанных в ICD-10 и DSM-IV-TR, и указанный термин охватывает и аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и патологические состояния, охватываемые настоящим документом, включают, но не ограничиваются ими, ожирение, нервную булимию и компульсивные расстройства пищевого поведения.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способ лечения расстройств настроения и депрессивных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Термин «расстройства настроения и депрессивные расстройства», используемый в настоящем документе, относится к диагнозу и классификации этих медицинских состояний и расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и указанный термин охватывает и аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и патологические состояния, охватываемые настоящим документом, включают, но не ограничиваются ими, биполярные расстройства, расстройства настроения, включая депрессивные расстройства, большой депрессивный эпизод легкого, умеренного и тяжелого типа, маниакальный эпизод или эпизод расстройства настроения смешанного характера, эпизод гипоманиакального настроения, депрессивный эпизод с атипичными симптомами, депрессивный эпизод с симптомами меланхолии, депрессивный эпизод с симптомами кататонии, эпизод расстройства настроения с послеродовым началом, постинсультная депрессия, большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, малое депрессивное расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении, большое депрессивное расстройство, наложенное на психотическое расстройство, такое как бредовое расстройство или шизофрения, биполярное расстройство, например, биполярное расстройство типа I, биполярное расстройство типа II, циклотимическое расстройство, депрессия, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство (PDD), расстройства настроения, обусловленные общим медицинским состоянием, и расстройства настроения, вызванные психоактивными веществами. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способ лечения боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения, согласно настоящему изобретению. Конкретными проявлениями боли являются боли в костях и суставах (остеоартрит), боль при повторяющихся движениях, зубная боль, боль при онкологическом заболевании, миофасциальная боль (повреждение мышцы, фибромиалгия), периоперационная боль (общая хирургия, гинекология), хроническая боль и нейропатическая боль. В других конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способы лечения других типов когнитивного расстройства, расстройства обучения и психических расстройств, включая, но, не ограничиваясь ими, расстройства обучения, такие как расстройство чтения, расстройство математических способностей или расстройство экспрессивного письма, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, возрастное ослабление когнитивных способностей, глубокое нарушение развития, включая аутистическое расстройство, расстройства внимания, такие как расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью (ADHD) и расстройство в виде деструктивного поведения; расстройство, связанное с рецептором NMDA (N-метил-D-аспартат), такое как аутизм, депрессия, доброкачественная забывчивость, расстройства обучения в детском возрасте и закрытое ранение головы; нейродегенеративное расстройство или состояние, такое как нейродегенерация, связанная с черепно-мозговой травмой, инсультом, инфарктом головного мозга, эпилептическими судорогами, отравлением нейротоксинами, или нейродегенерация, вызванная гипогликемией; мультисистемная атрофия; двигательные расстройства, такие как акинезия и ригидно-акинетические синдромы (включая болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный наркотиками, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующий супрануклеарный паралич, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию, комплекс паркинсонизма с ALS (боковой амиотрофический склероз) и деменцией и кальцификацию базальных ганглиев), паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами (такой как паркинсонизм, вызванный нейролептиками, злокачественный нейролептический синдром, вызванная нейролептиками острая дистония, вызванная нейролептиками острая акатизия, вызванная нейролептиками поздняя дискинезия и вызванный лекарственными средствами постуральный тремор), болезнь Гентингтона, дискинезия связанная с лечением агонистами дофамина, синдром де ла Туретта, эпилепсия, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью или слабостью, включая треморы; дискинезии, включая тремор (такой как тремор покоя, постуральный тремор, интенционный тремор и эссенциальный тремор), синдром беспокойных ног, хорея (такая как хорея Сиденхема, болезнь Гентингтона, доброкачественная наследственная хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея, хорея, вызванная лекарственными средствами и гемибаллизм), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая простые тики, сложные тики и симптоматические тики), дистония (включая генерализованную, идиопатическую, лекарственную, симптоматическую, пароксизмальную и фокальную дистонию (такую как блефароспазм, оромандибулярная, спастическая дистония, спастическая кривошея, аксиальная дистония, гемиплегия и дистонический писчий спазм)); недержание мочи; нейрональное повреждение (включая повреждение глаза, ретинопатию или дегенерацию желтого пятна глаза, тиннитус, нарушение и потерю слуха, и отек мозга); рвоту; и расстройства сна, включая инсомнию и нарколепсию.

Из вышеперечисленных расстройств особо важным является лечение шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструального синдрома (PMS) и предменструального дисфорического расстройства (PDD), расстройств обучения, глубоких расстройств развития, включая аутистическое расстройство, расстройств внимания, включая расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью, аутизма, расстройств, сопровождающихся тиком, включая расстройство Туретта, тревожных расстройств, включая фобию и посттравматическое стрессовое расстройство, когнитивных расстройств, связанных с деменцией, деменцией при СПИД, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, спастичности, миоклонуса, мышечного спазма, тиннитуса и нарушений и потери слуха.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, можно также применять в способе предупреждения, лечения, контроля, ослабления или уменьшения риска заболеваний, расстройств и состояний, указанных в настоящем документе.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, согласно настоящему изобретению, обеспечивают способ лечения болезни Паркинсона одновременно с введением L-DOPA (L-ДОФА), с ингибитором декарбоксилазы ароматической L-аминокислоты (AADC), таким как карбидопа, или без него, блокируя метаболизм L-DOPA, опосредуемый СОМТ.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, можно также применять в способе предупреждения, лечения, контроля, ослабления или уменьшения риска вышеуказанных заболеваний, расстройств и состояний в комбинации с другими средствам. Соединения, согласно настоящему изобретению, можно применять в комбинации с одним или более из других лекарственных средств при лечении, предупреждении, контроле, ослаблении или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения, согласно настоящему изобретению, или другие лекарственные средства могут быть полезными, когда комбинация совмещаемых лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем применение каждого лекарственного средства по одному. Такое другое лекарственное средство (одно или более) можно вводить, применяя путь и количество, обычно применяемые для этого, одновременно или последовательно с соединением, согласно настоящему изобретению. Когда соединение, согласно настоящему изобретению, применяют одновременно с одним или более других лекарственных средств, может быть желательной фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение, согласно настоящему изобретению. Однако комбинированная терапия может также включать в себя способы лечения, при которых соединение, согласно настоящему изобретению, и одно или более других лекарственных средств, вводят по разным перекрывающимся схемам. Также предполагается, что когда их применяют в комбинации с одним или более других активных ингредиентов, соединения, согласно настоящему изобретению, и другие активные ингредиенты можно применять в меньших дозах, чем когда каждое из них применяют по одному. Соответственно, фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, включают такие композиции, которые содержат один или более других активных ингредиентов в дополнение к соединению, согласно настоящему изобретению. Вышеуказанные комбинации включают комбинации соединения, согласно настоящему изобретению, не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями. Аналогичным образом, соединения, согласно настоящему изобретению, можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые применяют для предупреждения, лечения, контроля, ослабления или уменьшения риска заболевания или состояний, для которых можно применять соединения, согласно настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства можно вводить, применяя путь и количество, обычно применяемые для этого, одновременно или последовательно с соединением, согласно настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, включают те композиции, которые также содержат один или более других активных ингредиентов, в дополнение к соединению, согласно настоящему изобретению. Отношение массы соединения, согласно настоящему изобретению, к массе второго активного ингредиента может изменяться, и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будут применять эффективную дозу каждого из них. Так, например, когда соединение, согласно настоящему изобретению, комбинируют с другим средством, отношение массы соединения, согласно настоящему изобретению, к массе другого средства будет, как правило, в диапазоне от примерно 1000:1 до примерно 1:1000 (например, от примерно 200:1 до примерно 1:200). Комбинации соединения, согласно настоящему изобретению, и других активных ингредиентов обычно будут находиться в вышеуказанном диапазоне, но в каждом случае следует применять эффективную дозу каждого активного ингредиента.

В таких комбинациях соединение, согласно настоящему изобретению, и другие активные ингредиенты можно вводить раздельно или вместе. Кроме того, введение одного элемента может быть осуществлено до введения другого ингредиента (одного или более), одновременно с ним или после него.

Соответственно, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, можно применять отдельно или в комбинации с другими средствами, которые известны, как полезные при данных показаниях, или с другими лекарственными средствами, которые влияют на рецепторы или ферменты, которые либо повышают эффективность, безопасность и удобство применения соединений, согласно настоящему изобретению, либо уменьшают их нежелательные побочные эффекты или токсичность. Соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, и другой агент можно вводить совместно - либо в сочетанной терапии, либо в фиксированной комбинации.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, можно применять в комбинации со средствами против болезни Альцгеймера, ингибиторами бета-секретазы, ингибиторами гамма-секретазы, ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, NSAID's (нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, НПВС), включая ибупрофен, витамин Е и анти-амилоидные антитела.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, можно применять в комбинации с седативными средствами, снотворными, анксиолитиками, антипсихотиками, нейролептиками, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонинергическими средствами, бензодиазепинами, барбитуратами, 5-гидрокситриптаминовыми антагонистами второго типа и т.п., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, атипичные антипсихотики, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, буспирон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлоралгидрат бетаина, хлоралгидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фозазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпидем и их соли, и их комбинации и т.п. или соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, можно вводить в сочетании с применением физиотерапевтических методов, таких как светотерапия или электрическая стимуляция.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, можно применять в комбинации с леводопа (вместе с селективным ингибитором экстрацеребральной декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, или без него), антихолинергическими средствами, такими как бипериден (необязательно, в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и гидрохлорид тригексифенидила (бензгексол), другими ингибиторами COMT, такими как энтакапон, ингибиторами MOA-B, антиоксидантами, антагонистами аденозинового рецептора A2a, холинергическими агонистами, антагонистами рецептора NMDA (N-метил-D-аспартата), антагонистами серотонинового рецептора и агонистами дофаминового рецептора, такими как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лисурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Следует понимать, что дофаминовый агонист может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, - например, гидробромид алентемола, мезилат бромокриптина, мезилат фенолдопама, гидрохлорид наксаголида и мезилат перголида. Лисурид и прамипексол обычно применяют в несолевой форме.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, можно применять в комбинации с соединением из группы нейролептиков, относящихся к классам фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и индолона. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндон. Другие нейролептики включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Следует понимать, что нейролептики, когда их применяют в комбинации с соединением, являющимся предметом настоящего изобретения, могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли, например, гидрохлорид хлорпромазина, безилат мезоридазина, гидрохлорид тиоридазина, малеат ацетофеназина, гидрохлорид флуфеназина, энантат флуфеназина, деканоат флуфеназина, гидрохлорид трифлуоперазина, гидрохлорид тиотиксена, деканоат галоперидола, сукцинат локсапина и гидрохлорид молиндона. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно применяют в несолевой форме. Таким образом, соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, можно применять в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисульпридом, бензгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопа, леводопа с бенсеразидом, леводопа с карбидопа, лисуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолом, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипрасидоном.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, являющееся предметом настоящего изобретения, можно применять в комбинации с антидепрессантом или нейролептиком, включая ингибиторы обратного захвата норадреналина (включая трициклические соединения третичных аминов и трициклические соединения вторичных аминов), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOIs), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMAs), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs), антагонисты кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF), антагонисты α-адренорецепторов, антагонисты рецепторов нейрокинина-1, нетипичные антидепрессанты, бензодиазепины, агонисты или антагонисты 5-HT_1A, особенно частичные агонисты 5-HT_1A и антагонисты кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF). Конкретные фармакологические препараты включают: амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид; венлафаксин; дулоксетин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон и их фармацевтически приемлемые соли.

Лекарственные средства, представляющие собой ингибиторы СОМТ, имеют благоприятный эффект у больных индивидов, если основной или второстепенной причиной заболевания является гиподофаминергия лобной доли, что обуславливается многими факторами, включая, но не ограничиваясь ею, гиперактивность СОМТ. Предполагается, что ингибиторы СОМТ будут более полезными индивидам с гипометилированным промотором MB-COMT и/или генотипом Val/Val и Val/Met, чем индивидам с генотипом Met/Met.

Лекарственные продукты, которые можно применять при лечении этих заболеваний, состоят из лекарственных средств, представляющих собой ингибиторы СОМТ или МВ-СОМТ или их фармацевтически приемлемые соли, - либо отдельно, либо в форме композиции, в которой их комбинируют с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Эти лекарственные продукты можно применять перорально, местно, парентерально или ректально.

Кроме приматов, таких как люди, способом, согласно настоящему изобретению, можно лечить и много других млекопитающих. Например, можно лечить млекопитающих, к которым относятся, но не ограничиваются ими, коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, морские свинки или другие виды быков, баранов, лошадиных, псовых, кошачьих или грызунов, таких как мыши. Однако указанный способ можно также применять и с другими видами, такими, как виды птиц (например, куриных).

Соединения, согласно настоящему изобретению, можно вводить пероральным и парентеральным путем (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, интрацеребровентрикулярной, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантом), в виде ингаляционного аэрозоля, интраназальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным путем, или можно составлять препараты, индивидуальные или комплексные, в подходящих единичных дозированных формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, соответствующие каждому пути введения. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки, обезьяны и т.д., соединения, согласно настоящему изобретению, являются эффективными при применении для людей. Термин «введение» некоторого соединения следует понимать как предоставление соединения, согласно настоящему изобретению, или пролекарства соединения, согласно настоящему изобретению, индивиду, нуждающемуся в лечении.

Кроме того, следует понимать, что соединения, согласно настоящему изобретению, можно вводить в профилактически эффективных дозах для предупреждения вышеуказанных состояний и расстройств, а также для предупреждения других патологических состояний и расстройств, связанных с активностью кальциевых каналов.

Термин «композиция», используемый в настоящем документе, означает продукт, содержащий указанные ингредиенты в заданных количествах и пропорциях, а также любой продукт, который, прямо или косвенно, представляет собой результат комбинирования указанных ингредиентов в указанных количествах. Такой термин, относящийся к фармацевтической композиции, означает продукт, содержащий активный ингредиент (один или более) и инертный ингредиент (один или более), который образует носитель, а также любой продукт, который, прямо или косвенно, является результатом комбинирования, комплексообразования или агрегирования любых двух или более ингредиентов или является результатом диссоциации одного или более ингредиентов, или является результатом других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают посредством однородного и тонкого объединения активного ингредиента с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем или ими обоими, а затем, если необходимо, придавая продукту форму желаемого препарата. В фармацевтической композиции активное соединение, представляющее собой предмет настоящего изобретения, является включенным в количестве, достаточном для осуществления желаемого воздействия на протекание или состояние заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, охватывают любую композицию, изготовленную посредством смешивания соединения, согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемого носителя.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать любым способом изготовления фармацевтических композиций, известным в данной области, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, окрашивающих средств и консервантов, для предоставления препаратов, превосходных в фармацевтическом отношении и обладающих приятным вкусом. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для изготовления таблеток. Таблетки могут быть без оболочки или они могут быть покрыты оболочкой, нанесенной известными техническими средствами, для задержки их разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, для обеспечения устойчивого действия в течение более длительного периода. Композиции для перорального применения можно также представить в виде твердых желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты являются смешанными с инертным твердым разбавителем (например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином), или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент является смешанным с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии, масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии типа «масло в воде» и стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии можно получать стандартными способами, известными в данной области техники. Термин «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и безвредным для его реципиента.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, кроме того, можно применять в способе предупреждения, лечения, контроля, ослабления или уменьшения риска заболеваний, расстройств и патологических состояний, указанных в настоящем документе. Дозировка активного ингредиента в композициях, согласно настоящему изобретению, может быть разной, однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы была получена подходящая лекарственная форма. Активный ингредиент можно вводить пациентам (животным и человеку), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые обеспечат оптимальную фармацевтическую эффективность. Выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического эффекта, от пути введения и от продолжительности лечения. Доза будет изменяться от пациента к пациенту в зависимости от природы и тяжести заболевания, массы тела пациента, конкретных диет, которым следует пациент, сочетанной фармакологической терапии и других факторов, которые признают квалифицированные специалисты в данной области. Как правило, уровни доз, ежедневно вводимых пациенту (например, людям или пожилым людям), составляют от 0,001 до 10 мг/кг массы тела. Диапазон доз будет, как правило, составлять примерно от 0,5 мг до 1,0 г одному пациенту в день, которые можно вводить в одной дозе или в множественных дозах. В одном варианте осуществления настоящего изобретения диапазон доз будет примерно от 0,5 мг до 500 мг одному пациенту в день; в другом варианте осуществления настоящего изобретения - примерно от 0,5 мг до 200 мг одному пациенту в день; и в еще одном другом варианте осуществления настоящего изобретения - примерно от 5 мг до 50 мг одному пациенту в день. Фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, могут быть предоставлены в твердом дозированном препарате - например, содержащем, примерно от 0,5 мг до 500 мг активного ингредиента или содержащем, примерно от 1 мг до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть предоставлена в твердом дозированном препарате, содержащем примерно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Для перорального введения композиции могут быть предоставлены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента - например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического подбора дозы пациенту, подвергаемому лечению. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в день (например, один или два раза в день).

Фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, могут быть приготовлены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено и подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии можно также готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, для предотвращения неблагоприятного роста микроорганизмов может быть включен консервант.

Фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут быть в форме стерильных порошков для приготовления таких стерильных инъецируемых растворов или дисперсий ex tempore (непосредственно перед применением). Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть эффективно жидкой для облегчения введения посредством шприца. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях изготовления и хранения, и поэтому, их необходимо предохранять против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть в форме, подходящей для местного применения, - например, в виде аэрозоля, крема, мази, лосьона или присыпки. Кроме того, композиции могут быть в форме, подходящей для применения в трансдермальных устройствах. Эти препараты могут быть получены с использованием соединения, представленного настоящим изобретением, или его фармацевтически приемлемых солей традиционными технологическими способами. В качестве примера можно указать, что крем или мазь получают, смешивая примерно от 5% по массе до 10% по массе соединения с гидрофильным материалом и водой для получения крема или мази, имеющих желаемую консистенцию.

Фармацевтические композиции, согласно настоящему изобретению, могут быть в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель является твердым, таким как, например, при формировании смеси в единичные дозы суппозиториев. Подходящие носители включают масло какао и другие материалы, обычно применяемые в данной области. Суппозитории можно получать традиционным образом - первоначально смешивая композицию с размягченным или расплавленным носителем (одним или более), а затем охлаждая эту смесь и придавая ей окончательный вид в литейных формах.

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам, используемым в качестве носителей, фармацевтические препараты, описанные выше, могут включать, при необходимости, один или более дополнительных ингредиентов-носителей, таких как разбавители, буферные вещества, ароматизаторы, связующие, поверхностно-активные вещества, загустители, смазывающие средства и консерванты (включая антиоксиданты). Кроме того, для придания препарату изотоничности с кровью предполагаемого реципиента, в него можно включать другие адъюванты, служащие для этого. Композиции, содержащие соединение, согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемые соли, можно также получать в форме порошков или жидких концентратов.

Сокращения, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения (сокращения, не указанные в данном списке, имеют обычные значения, если конкретно не указано иначе): Ac - ацетил, Bn - бензил, Boc - трет-бутоксикарбонил, Bop-реагент - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония, DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, LHMDS - гексаметилдисилиламид лития, DMSO - диметилсульфоксид, PPTS - п-толуолсульфонат пиридиния, Pd/C - палладий на угле, HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения, DCM - дихлорметан, LDA - диизопропиламид лития, ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография, DIPEA - диизопропилэтиламин, DMAP - 4-(диметиламино)пиридин, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, DMF - N,N-диметилформамид, EDC - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, Et₃N - триэтиламин, GST - глутатионтрансфераза, HOBt - 1-гидроксибензотриазол, LAH - алюмогидрид лития, Ms - метансульфонил, мезил или SO₂Me, MsO - метансульфонат или мезилат, NaHMDS - гексаметилдисилазан натрия, NBS - N-бромсукцинимид, NCS - N-хлорсукцинимид, NSAID - нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, PDE - фосфодиэстераза, Ph - фенил, r.t. или RT - комнатная температура, Rac - рацемический, SAM - аминосульфонил, сульфонамид или SO₂NH₂, SPA - сцинтилляционный анализ сближения, Th - 2- или 3-тиенил, TFA - трифторуксусная кислота, THF - тетрагидрофуран, ТСХ - тонкослойная хроматография, Tr или тритил - N-трифенилметил, C₃H₅ - аллил, Me - метил, Et - этил, n-Pr - нормальный пропил, i-Pr - изопропил, n-Bu - нормальный бутил, i-Butyl - изобутил, s-Bu - вторичный бутил, t-Bu - третичный бутил, c-Pr - циклопропил, c-Bu - циклобутил, c-Pen - циклопентил, c-Hex - циклогексил.

Соединения, согласно настоящему изобретению, можно получать по процедурам, представленным в Примерах. Нижеследующие Примеры дополнительно описывают, но не ограничивают, объем настоящего изобретения.

Если конкретно не указано иначе, экспериментальные процедуры проводили при следующих условиях: Все операции проводили при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, т.е. при температуре в диапазоне 18-25°С. Когда реагенты или промежуточные соединения были чувствительными к присутствию воздуха или влаги, применяли защиту инертным газом. Выпаривание растворителя проводили с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па, 4,5-30 мм Hg) с баней при температуре до 60°С. Течение реакции прослеживали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ) или жидкостной хроматографии высокого давления - масс-спектрометрии (ЖХВД-МС), времена реакции даны только для иллюстрации. Структуру и чистоту всех конечных продуктов подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих способов: ТСХ, масс-спектрометрией, спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или микроаналитическими данными. Значения выхода, когда они даны, представлены только для иллюстрации. Данные ЯМР, когда они даны, представлены в форме значений дельта (δ) для главных диагностических протонов, выраженных в миллионных долях (м.д.), относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта и определенных при 300 МГц, 400 МГц или 500 МГц с использованием указанного растворителя. Для формы сигнала использованы следующие традиционные аббревиатуры: s. - синглет; d. - дублет; t. - триплет; m. - мультиплет; br. - широкий и т.д. Кроме того, «Ar» обозначает ароматический сигнал. Химические символы имеют их обычный смысл; использованы следующие сокращения: об. - объем, м. - масса, т.к. - точка кипения, т.п. - точка плавления, л - литр(ы), мл - миллилитр(ы), г - грамм(ы), мг - миллиграмм(ы), моль - моли, ммоль - миллимоли, экв - эквивалент(ы).

Процедуры, описанные в настоящем документе для синтеза соединений, могут включать одну или более стадий манипуляций с защитными группами и очистки, такой как перекристаллизация, дистилляция, колоночная хроматография, флэш-хроматография, тонкослойная хроматография (ТСХ), радиальная хроматография и хроматография высокого давления (ЖХВД). Продукты могут быть охарактеризованы с использованием разнообразных технических средств, хорошо известных в области химии, включая протонный ядерный магнитный резонанс и ядерный магнитный резонанс углерода-13 (¹H и ¹³С ЯМР), спектроскопию в инфракрасной и ультрафиолетовой области (ИК и УФ), рентгеновскую кристаллографию, элементный анализ и ВЭЖХ с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС). Способы манипуляций с защитными группами, очистки, идентификации структуры и количественного анализа хорошо известны квалифицированному специалисту в области химического синтеза.

Подходящими растворителями являются те растворители, которые будут, по меньшей мере, частично растворять один реактант или все реактанты и не будут, неблагоприятно взаимодействовать с каким бы то ни было из реактантов или продуктов. Подходящими растворителями являются ароматические углеводороды (например, толуол, ксилолы), галогенированные растворители (например, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, хлорбензолы), простые эфиры (например, диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир, трет-бутилметиловый простой эфир, диглим, тетрагидрофуран, диоксан, анизол), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил), кетоны (например, 2-бутанон, диэтилкетон, трет-бутилметилкетон), спирты (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол), N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO) и вода. Можно также применять смеси двух или более растворителей. Подходящими основаниями, как правило, являются гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и гидроксид кальция; гидриды щелочных металлов и гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия и амид калия; карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат цезия; алкоксиды щелочных металлов и алкоксиды щелочноземельных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и этоксид магния; алкилы щелочных металлов, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, фениллитий, алкилмагнийгалогениды, органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, триизопропиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиперидин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, пиридин, коллидины, лутидины и 4-диметиламинопиридин; и бициклические амины, такие как DBU и DABCO.

Следует понимать, что функциональные группы, присутствующие в соединениях, описанных ниже в примерах, можно подвергать, при необходимости, дополнительным манипуляциям, используя стандартные технические приемы преобразования функциональных групп, доступные квалифицированным специалистам в данной области техники, предоставляя желаемые соединения, описанные в настоящем изобретении.

Следует также понимать, что соединения, согласно настоящему изобретению, которые содержат один или более стереоцентров, могут быть получены в виде единичных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей, содержащих два или более энантиомеров или диастереомеров в любой пропорции.

Другие вариации или модификации, которые будут очевидны квалифицированным специалистам в данной области техники, охватываются объемом и инструкциями настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничено ничем, кроме того, что изложено в нижеследующих пунктах формулы изобретения.

Некоторые способы получения соединений, согласно настоящему изобретению, проиллюстрированы в нижеследующих Схемах и Примерах. Исходные материалы изготовлены по процедурам, известным в данной области техники или так, как проиллюстрировано в настоящем документе.

Схемы реакций

Соединения, согласно настоящему изобретению, могут быть легко получены в соответствии с нижеследующими Схемами и конкретными примерами или их модификациями с использованием легкодоступных исходных материалов, реагентов и традиционных процедур синтеза. В этих реакциях можно также применять варианты, которые сами по себе известны специалистам с обычной квалификацией в данной области техники, но не описаны подробно в настоящем документе. Общие процедуры получения соединений, заявленных в настоящем изобретении, могут быть легко понятны, и признаны квалифицированным специалистом в данной области техники из рассмотрения нижеследующих Схем.

Общие схемы реакций

Схема 1

Соединения согласно настоящему изобретению можно получать, как описано на Схеме 1. Бромпиридин 1 защищают и N-алкилируют, вводя заместитель R¹ и получая пиридиноны 3. Соединения 3 подвергают перекрестному сочетанию, вводя арильные и гетероарильные заместители, а с биарилов, полученных в результате этого, снимают защиту, получая желаемые соединения 5. В качестве альтернативы, соединения 3 преобразуют в алкины 6 с использованием палладиевого катализа, и подвергают катализируемой медью реакции [3+2]-циклоприсоединения с замещенными азидами, образуя триазолы 7, снятие защиты с которых дает желаемые соединения 8. В качестве альтернативы, соединения 3 подвергают N-арилированию, после чего снимают защиту, получая желаемые соединения 10. В качестве альтернативы, соединения 3 преобразуют в их соответствующие бороновые кислоты 11 перед перекрестным сочетанием с арил- и гетероарилгалогенидами, после чего снимают защиту, получая желаемые соединения 13. Соединения по Схеме 1 можно модифицировать дополнительно, используя манипуляции с замещающими группами, выполняемые общими способами, известными в данной области техники, включая (но, не ограничиваясь ими) перекрестное сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и т.п., причем это модифицирование возможно как до снятия защиты, так и после него.

Схема 2

Соединения, согласно настоящему изобретению, можно получать, как описано на Схеме 2. Бромированием диметоксипиридина 14 и катализируемым палладием арилированием замещенными бороновыми кислотами, получают смеси соединений 16 и соединений 17, которые разделяют, и подвергают цианированию, опосредуемому палладием и цинком, после чего снимают защиту, и получают желаемые соединения 18 и 19. Соединения по Схеме 2 можно модифицировать дополнительно, используя манипуляции с замещающими группами, выполняемые общими способами, известными в данной области техники, включая (но, не ограничиваясь ими) перекрестное сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и т.п., причем это модифицирование возможно, как до снятия защиты, так и после него.

Схема 3

Соединения, согласно настоящему изобретению, можно получать, как описано на Схеме 3. Диметоксипиридин 20 преобразуют в биарилы 21 перед обработкой литием и фторированием, предоставляя соединения 22. У этих промежуточных соединений удаляют защиту, предоставляя желаемые соединения 23 или, в качестве альтернативы, их защищают в виде бензиловых простых эфиров, N-алкилируют, вводя заместитель R¹, после чего удаляют защиту, предоставляя желаемые соединения 24. Соединения по Схеме 3 можно модифицировать дополнительно, используя манипуляции с замещающими группами, выполняемые общими способами, известными в данной области техники, включая (но, не ограничиваясь ими) перекрестное сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и т.п., причем это модифицирование возможно как до снятия защиты, так и после него.

Схема 4

Соединения, согласно настоящему изобретению, можно получать, как описано на Схеме 4. Бромпиридин 25 йодируют и защищают перед обработкой натриевой солью п-метоксибензилового спирта, предоставляя соединение 28. Расщепив п-метоксибензиловый эфир (TFA) и проведя N-алкилирование, вводят заместитель R¹, получая соединения 29, которые после бромирования и формилирования образуют соединения 31. Присоединение металлорганических реагентов к карбонилу предоставляет соединения 32, которые подвергают перекрестному сочетанию с бороновыми кислотами, замещенными арилами и гетероарилами, после чего удаляют защиту, предоставляя желаемые соединения 34. В качестве альтернативы, соединения 29 подвергают перекрестному сочетанию с бороновыми кислотами, замещенными арилами и гетероарилами, после чего удаляют защиту, предоставляя желаемые соединения 36. Соединения по Схеме 4 можно модифицировать дополнительно, используя манипуляции с замещающими группами, выполняемые общими способами, известными в данной области техники, включая (но, не ограничиваясь ими) перекрестное сочетание, окисление, восстановление, деалкилирование, алкилирование, ацилирование и т.п., причем это модифицирование возможно как до снятия защиты, так и после него.

Пример 1

5-(2,4-Дихлорфенил)-3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-он (1)

3-Бензилокси-5-бром-1H-пиридин-2-он

К раствору 4,4 г (23,2 ммоль) 5-бром-3-гидрокси-1H-пиридин-2-она и 1,2 г (30 ммоль) NaOH в 116 мл MeOH при комнатной температуре по каплям добавляли бензилбромид. Смесь, полученную в результате этого, нагревали в течение ночи до 60°С. После охлаждения, летучие вещества удаляли в вакууме, добавляли 20 мл воды и 40 мл EtOAc, и водную фазу экстрагировали 2×20 мл EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и выпаривали. Очистка посредством автоматизированной флэш-хроматографии (картридж 80 г силикагеля, 0-100% EtAOc/гексан в течение 30 мин) давала 2,51 г (38,7%) 3-бензилокси-5-бром-1H-пиридин-2-она. ЖХ-МС [M+H]⁺ = 280,1

3-Бензилокси-5-бром-1-метил-1H-пиридин-2-он

К суспензии 2,51 г (8,96 ммоль) 3-бензилокси-5-бром-1H-пиридин-2-она и 2,48 г (17,9 ммоль) K₂CO₃ в 45 мл DMF при комнатной температуре добавляли 1,12 мл (17,9 ммоль) йодметана. После перемешивания в течение ночи, добавляли 150 мл воды при интенсивном перемешивании, вызывая осаждение продукта, который собирали фильтрованием, и сушили в вакууме, получая 2,3 г (87%) 3-бензилокси-5-бром-1-метил-1H-пиридин-2-она, содержавшего, по данным ЖХ-МС, 10% O-метилированного изомера. Материал использовали на последующих стадиях без дальнейшей очистки. ¹H ЯМР (300 МГц, CHCl₃ -d): δ 7,46-7,27 (м, 5H); 7,05 (д, J=2,41 Гц, 1H); 6,70 (д, J=2,42 Гц, 1H); 5,10 (с, 2H); 3,55 (с, 3H). ЖХ-МС [M+H]⁺ = 294,1.

5-(2,4-Дихлорфенил)-3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-он (1)

К суспензии 0,045 (0,15 ммоль) 3-бензилокси-5-бром-1-метил-1H-пиридин-2-она, 0,44 г (0,23 ммоль) 2,6-дихлорфенилбороновой кислоты и 0,006 г (0,008 ммоль) аддукта дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) с дихлорметаном в 2 мл THF добавляли 1 мл 1 М водн. Cs₂CO₃. Смесь, полученную в результате этого, в течение 10 мин нагревали до 160°С в микроволновой печи. После охлаждения органическую фазу отделяли, и концентрировали, а остаток, полученный в результате этого, повторно растворяли в MeOH. Добавляли 0,02 мг (0,019 ммоль) 10% Pd/C и полученную суспензию перемешивали в атмосфере газообразного водорода под давлением 1 атм в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и концентрировали. Очистка посредством автоматизированной системы ВЭЖХ-МС со сбором фракций по заданным молекулярным массам (mass-guided HPLC) давала 0,045 г (11%) 5-(2,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-1-метил-1H-пиридин-2-она. ¹H ЯМР (499 МГц, DMSO-d₆): δ 9,29 (с, 1H); 7,71 (д, J=2,13 Гц, 1H); 7,48 (дд, J=8,32, 2,19 Гц, 1H); 7,43 (д, J=8,30 Гц, 1H); 7,34 (д, J=2,35 Гц, 1H); 6,82 (д, J=2,35 Гц, 1H); 3,53 (с, 3H). Масс-спектрометрия высокого разрешения (FT/ICR): рассчитанная масса (M+H)⁺ = 270,0084, найдено 270,0083.

Пример 2

5-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он (2)

3-(Бензилокси)-5-бром-1-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он

3-(Бензилокси)-5-бромпиридин-2(1H)-он (200 мг, 0,714 ммоль), Cs₂CO₃ (302 мг, 0,928 ммоль) и 2-йодпропан (0,086 мл, 0,857 ммоль) смешивали в DMF (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали. Остаток диспергировали в CH₂Cl₂, фильтровали через слой Celite^®, и концентрировали. Флэш-хроматографическая колонка (Biotage-SNAP-10g, 0-30% EtOAc/гексаны) давала соединение, указанное в заголовке, в виде прозрачного масла (58 мг, 25%), которое затвердевало в вакууме. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,46-7,29 (м, 5H); 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,66 (д, J=2,4 Гц, 1H); 5,34-5,25 (м, 1H); 5,09 (с, 2H); 1,35 (д, J=6,8 Гц, 6H). ЖХ/МС (M+H)⁺ 322/324.

5-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он (2)

3-(Бензилокси)-5-бром-1-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он (58 мг, 0,180 ммоль), 4-хлор-3-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (49 мг, 0,218 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (8 мг, 9,80 мкмоль) смешивали в THF (1 мл) в сосуде микроволновой печи. Туда же добавляли 1 М Cs₂CO₃ (0,540 мл, 0,540 ммоль). Сосуд закрывали и затем облучали, нагревая до 150°С в течение 20 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические растворы фильтровали через слой силикагеля, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали, получая 3-(бензилокси)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-он (86 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.

К раствору неочищенного 3-(бензилокси)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-(пропан-2-ил)пиридин-2(1H)-она (86 мг) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре добавляли этантиол (0,075 мл, 1,019 ммоль), затем BF₃-OEt₂ (0,13 мл, 1,026 ммоль). Спустя 5 ч смесь разбавляли MeOH, и концентрировали. Остаток диспергировали в DMSO:H₂O и очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (20×150 мм Waters Sunfire (0,1% TFA), 5-70% CH₃CN/вода в течение 20 мин при 20 мл/мин), получая соединение, указанное в заголовке (24 мг, 36%), в виде светлого желто-коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, d₆-DMSO): δ 9,28 (с, 1H); 7,97 (с, 1H); 7,92 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1H); 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,68 (д, J=2,4 Гц, 1H); 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H); 5,18-5,11 (м, 1H); 1,39 (д, J=6,8 Гц, 6H). HRMS (ES): расчет (M+H)⁺ = 332,0660, найдено 332,0661.

Пример 3

5-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-(дифторметил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он (3)

3-(Бензилокси)-5-бром-2-хлорпиридин

5-Бром-2-хлор-пиридин-3-ол (500 мг, 2,399 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,2 г, 3,68 ммоль) смешивали в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Туда же добавляли бензилбромид (0,34 мл, 2,86 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляли H₂O, и экстрагировали Et₂O (3×). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили (MgSO₄), фильтровали, и концентрировали. Флэш-хроматографическая колонка (Biotage-SNAP-50g, 0-10% EtOAc/гексаны) давала соединение, указанное в заголовке (674 мг, 94%), в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,07 (д, J=2,0 Гц, 1H); 7,53-7,35 (м, 6H); 5,16 (с, 2H). ЖХ/МС (M+H)⁺ 298/300/302.

3-(Бензилокси)-5-бром-1-(дифторметил)пиридин-2(1H)-он

3-(Бензилокси)-5-бром-2-хлорпиридин (100 мг, 0,335 ммоль), 2-(фторсульфонил)дифторуксусную кислоту (179 мг, 1,005 ммоль) и NaHCO₃ (30 мг, 0,357 ммоль) смешивали в CH₃CN (2 мл), затем нагревали до 50°С. После нагревания в течение ночи, смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Смесь, полученную в результате этого, фильтровали через слой Celite^®, и концентрировали. Флэш-колонка (Biotage-SNAP-10g, 0-10% EtOAc/гексаны) давала соединение, указанное в заголовке (38 мг, 34%), в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,69 (т, J=60,06 Гц, 1H); 7,42-7,35 (м, 5H); 7,22 (д, J=2,2 Гц, 1H); 6,68 (д, J=2,3 Гц, 1H); 5,10 (с, 2H).

5-[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-(дифторметил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он (3)

3-(Бензилокси)-5-бром-1-(дифторметил)пиридин-2(1H)-он (38 мг, 0,115 ммоль), 4-хлор-3-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (31,0 мг, 0,138 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (5 мг, 6,12 мкмоль) смешивали в THF (1 мл) в сосуде микроволновой печи. Туда же добавляли 1 М Cs₂CO₃ (0,345 мл, 0,345 ммоль). Сосуд закрывали и затем облучали, нагревая до 150°С в течение 20 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои фильтровали через слой силикагеля, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали, получая 3-(бензилокси)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-(дифторметил)пиридин-2(1H)-он (58 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.

К раствору неочищенного 3-(бензилокси)-5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-(дифторметил)пиридин-2(1H)-она (58 мг) в CH₂Cl₂ (1 мл) при комнатной температуре добавляли этантиол (0,050 мл, 0,675 ммоль), затем BF₃-OEt₂ (0,086 мл, 0,675 ммоль). Спустя 3 ч смесь разбавляли MeOH, и концентрировали. Остаток диспергировали в DMSO:H₂O и очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (20×150 мм Waters Sunfire (0,1% TFA), 5-70% CH₃CN/вода в течение 20 мин при 20 мл/мин), давая соединение, указанное в заголовке (22 мг, 48%), в виде светло-серого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, d6-DMSO): δ 10,12 (с, 1H); 8,09-7,90 (м, 3H); 7,82-7,75 (м, 2H); 7,25 (д, J=2,3 Гц, 1H). HRMS (ES): расчет (M+H)⁺ = 340,0158, найдено 340,0165.

Пример 4

5-Бифенил-3-ил-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (4)

3-(Бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-он

К смеси 3-(бензилокси)-5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-она (38 мг, 0,129 ммоль), бифенил-3-илбороновой кислоты (31 мг, 0,155 ммоль), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (5,3 мг, 0,006 ммоль) в атмосфере азота добавляли THF (1 мл), за которым следовал 1 М водный раствор Na₂CO₃ (0,388 мл). Реакционную смесь нагревали при 150°С (микроволновое облучение) в течение 25 мин, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли, и слой водного раствора экстрагировали CH₂Cl₂ (2×). Объединенные органические растворы сушили над Na₂SO₄, и концентрировали. Очистка посредством флэш-хроматографии (24 г силикагеля, от 3% до 100% EtOAc в гексанах) давала 34 мг (72%) 3-(бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 368,3.

5-Бифенил-3-ил-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (4)

Раствор 3-(бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она (34 мг, 0,093 ммоль) в MeOH (5 мл) гидрировали при атмосферном давлении H₂ в присутствии 5% Pd/C (15 мг) в течение 21 ч. Смесь фильтровали, и концентрировали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (5-65% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 2,5 мг (10%) 5-бифенил-3-ил-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,63-7,60 (м, 3H), 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,52-7,43 (м, 3H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,25-7,06 (шир., 2H), 3,72 (с, 3H). Масс-спектрометрия высокого разрешения (FT/ICR): расчет (M+H)⁺ = 278,1165, найдено 278,1176.

Пример 5

5-(1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (5)

1-Метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}-5-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1H)-он

К раствору 5-бром-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}пиридин-2(1H)-она (2,92 г, 8,74 ммоль) в 20 мл THF добавляли триметилсилилацетилен (1,72 г, 17,47 ммоль), йодид меди (I) (166 мг, 0,874 ммоль), диизопропиламин (1,25 мл, 8,74 ммоль) и аддукт PdCl₂(dppf)-DCM (713 мг, 0,874 ммоль). Эту смесь нагревали в микроволновой печи в закрытом флаконе при 145°С в течение 10 минут. После охлаждения смесь фильтровали для удаления твердых веществ, выпаривали и очищали посредством флэш-хроматографии (50 г силикагеля, 0-40% этилацетата в гексане), получая 1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}-5-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1H)-он в виде темного вязкого масла (2 г, выход 65%). ЖХ-МС [M+H]⁺ = 352,6

5-Этинил-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}пиридин-2(1H)-он

К раствору 1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}-5-[(триметилсилил)этинил]пиридин-2(1H)-она (2 г, 5,7 ммоль) в 35 мл смеси воды с метанолом (1:1) добавляли гидроксид калия (1,5 г, 26,2 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой отбрасывали, органический слой сушили (Na₂SO₄) и выпаривали, получая темное масло, содержавшее 5-этинил-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}пиридин-2(1H)-он, который использовали на последующих стадиях без дальнейшей очистки. ЖХ-МС [M+H]⁺=280,4.

5-(1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}пиридин-2(1H)-он

К раствору 5-этинил-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}пиридин-2(1H)-она (100 мг, 0,358 ммоль) в 2 мл 50%-ного водного трет-бутилового спирта добавляли (азидометил)бензол (47,7 мг, 0,358 ммоль), L-пролин (8,24 мг, 0,072 ммоль) и йодид меди (I) (13,63 мг, 0,072 ммоль). Эту смесь нагревали в микроволновой печи при 145°С в закрытом сосуде в течение 10 минут. Затем смесь фильтровали и выпаривали, получая остаток, содержавший 5-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}пиридин-2(1H)-он, который использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС [M+H]⁺=413,6.

5-(1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (5)

К раствору, содержавшему 5-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1-метил-3-{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}пиридин-2(1H)-он (148 мг, 0,359 ммоль) в 1 мл THF, добавляли 1,1 мл 1 М раствора тетрафторбората лития в ацетонитриле (1,1 ммоль). Эту смесь в закрытом флаконе в течение 10 минут нагревали при 100°С в микроволновой печи. После охлаждения смесь выпаривали при пониженном давлении, и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 5-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (43,5 мг, 0,154 ммоль, выход 43%). ¹H ЯМР δ (м.д.) (DMSO-d₆): 9,28 (1H, с), 8,38 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,42-7,31 (5H, м), 5,61 (2H, с), 3,53 (3H, с). Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI): расчет (M+H)⁺ = 283,1190, найдено 283,1188.

Пример 6

3-Гидрокси-1-метил-5-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2(1H)-он (6)

3-(Бензилокси)-5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он

К раствору 3-(бензилокси)-5-бромпиридин-2(1H)-она (4,4 г, 15,71 ммоль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре добавляли Cs₂CO₃ (6,65 г, 20,42 ммоль), затем йодметан (1,2 мл, 19,19 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали. Остаток диспергировали в H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂ (3×). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали, и концентрировали. Флэш-хроматографическая колонка (Biotage-SNAP-100g, 50% EtOAc/гексаны) давала соединение, указанное в заголовке (3,61 г, 78%), в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,43-7,30 (м, 5H); 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,69 (д, J=2,4 Гц, 1H); 5,24 (с, 0H); 5,10 (с, 2H); 3,55 (с, 3H). ЖХ/МС (M+H)⁺ 294/296.

3-(Бензилокси)-1-метил-5-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2(1H)-он

3-(Бензилокси)-5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он (100 мг, 0,340 ммоль), 4-фенилпирролидин-2-он (71 мг, 0,440 ммоль), K₃PO₄ (144 мг, 0,680 ммоль), CuI (4 мг, 0,021 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамин (5 мкл, 0,046 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (1 мл) во флаконе с завинчивающейся крышкой. Флакон закрывали, затем нагревали до 110°С. После нагревания в течение ночи, смесь охлаждали до комнатной температуры, и разбавляли CH₂Cl₂. Смесь, полученную в результате этого, фильтровали через слой Celite^®, промывая CH₂Cl₂, и концентрировали. Флэш-колонка (Biotage-SNAP-25g, 0-10% MeOH/CH₂Cl₂) давала соединение, указанное в заголовке (131 мг, 103%) в виде светло-серого пенообразного вещества, которое было достаточно чистым для того, чтобы его можно было использовать на следующей стадии. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,44-7,24 (м, 11H); 7,09 (с, 1H); 5,15 (с, 2H); 3,97 (с, 1H); 3,71-3,65 (м, 2H); 3,59 (с, 3H); 3,00-2,92 (м, 1H); 2,74 (дд, J=16,9, 8,1 Гц, 1H). ЖХ/МС (M+H)⁺ 375.

3-Гидрокси-1-метил-5-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2(1H)-он (6)

3-(Бензилокси)-1-метил-5-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2(1H)-он (131 мг, 0,350 ммоль) гидрировали (из баллона) с 10% Pd/C (37 мг, 0,035 ммоль) в MeOH (3 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали, используя 0,45-мкм шприцевой фильтр из PTFE, затем очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (20×150 мм Waters Sunfire (0,1% TFA), 5-50% CH₃CN/вода в течение 20 мин при 20 мл/мин), давая соединение, указанное в заголовке (59 мг, 59%), в виде светло-серого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,52 (д, J=2,6 Гц, 1H); 7,40-7,28 (м, 5H); 6,98 (д, J=2,6 Гц, 1H); 4,08 (т, J=8,4 Гц, 1H); 3,77-3,66 (м, 2H); 3,64 (с, 3H); 2,99 (м, 1H); 2,76 (м, 1H). HRMS (ES): расчет (M+H)⁺ = 285,1234, найдено 285,1228.

Пример 7

3-Гидрокси-1-метил-5-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-2(1H)-он (7)

3-(Бензилокси)-1-метил-5-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-2(1H)-он

3-(Бензилокси)-5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он (50 мг, 0,170 ммоль), 3-фенил-1H-пиразол (29 мг, 0,201 ммоль), K₂CO₃ (47,0 мг, 0,340 ммоль), CuI (2 мг, 10,50 мкмоль) и N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (6 мкл, 0,038 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (0,5 мл) во флаконе с завинчивающейся крышкой. Флакон закрывали, затем нагревали до 110°С. После перемешивания в течение ночи, смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли CuI (2 мг) и N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (6 мкл) и продолжали нагревание при 110°С. После перемешивания в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры, и разбавляли EtOAc. Смесь, полученную в результате этого, фильтровали, и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (20×150 мм Waters Sunfire (0,1% TFA), 5-70% CH₃CN/вода в течение 20 мин при 20 мл/мин), давая соединение, указанное в заголовке (33 мг, 54%), в виде пленки янтарного цвета. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,85 (д, J=7,7 Гц, 2H); 7,61 (д, J=2,5 Гц, 1H); 7,50-7,32 (м, 9H); 7,12 (д, J=2,6 Гц, 1H); 6,73 (д, J=2,5 Гц, 1H); 5,21 (с, 2H); 3,68 (с, 3H). ЖХ/МС (M+H)⁺ 358.

3-Гидрокси-1-метил-5-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-2(1H)-он (7)

3-(Бензилокси)-1-метил-5-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиридин-2(1H)-он (33 мг, 0,092 ммоль) гидрировали (из баллона) с 10% Pd/C (10 мг, 9,40 мкмоль) в MeOH (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали, используя 0,45-мкм шприцевой фильтр из PTFE, и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (20×150 мм Waters Sunfire (0,1% TFA), 5-60% CH₃CN/вода в течение 20 мин при 20 мл/мин), давая соединение, указанное в заголовке (10 мг, 41%), в виде светло-серого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,86 (д, J=7,6 Гц, 2H); 7,71 (с, 1H); 7,49-7,39 (м, 3H); 7,35 (м, 1H); 7,21 (с, 1H); 6,95 (ушир.с, 1H); 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H); 3,71 (с, 3H). HRMS (ES): расчет (M+H)⁺ = 268,1081, найдено 268,1071.

Пример 8

3-Гидрокси-1-метил-5-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2(1H)-он (8)

3-(Бензилокси)-1-метил-5-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2(1H)-он

3-(Бензилокси)-5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он (50 мг, 0,170 ммоль), 4-фенилимидазол (29 мг, 0,201 ммоль), Cs₂CO₃ (111 мг, 0,340 ммоль), CuI (2 мг, 10,50 мкмоль) и N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (6 мкл, 0,038 ммоль) смешивали в DMF (0,5 мл) во флаконе с завинчивающейся крышкой. Флакон закрывали, затем нагревали до 110°С. После перемешивания в течение ночи, смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли CuI (2 мг) и N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (6 мкл) и продолжали нагревание при 110°С. Спустя 6 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, используя 0,45-мкм шприцевой фильтр из PTFE, затем очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (20×150 мм Waters Sunfire (0,1% TFA), 5-50% CH₃CN/вода в течение 20 мин при 20 мл/мин). Объединяли фракции, содержавшие продукт, затем пропускали через ионообменную смолу Dowex 1×2-400 (предварительно промытую 1 М раствором NaOH, водой, метанолом), промывая метанолом. Фильтрат концентрировали, получая соединение, указанное в заголовке (32 мг, 53%), в виде пленки янтарного цвета. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,78 (д, J=7,7 Гц, 2H); 7,59 (с, 1H); 7,45-7,36 (м, 9H); 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H); 6,73 (д, J=2,5 Гц, 1H); 5,19 (с, 2H); 3,65 (с, 3H). ЖХ/МС (M+H)⁺ 358.

3-Гидрокси-1-метил-5-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2(1H)-он (8)

3-(Бензилокси)-1-метил-5-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-2(1H)-он (32 мг, 0,090 ммоль) гидрировали (из баллона) с 10% Pd/C (10 мг, 9,40 мкмоль) в MeOH (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали, используя 0,45-мкм шприцевой фильтр из PTFE, и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (20×150 мм Waters Sunfire (0,1% TFA), 5-40% CH₃CN/вода в течение 20 мин при 20 мл/мин), давая трифторацетатную соль соединения, указанного в заголовке (7,6 мг, 22%), в виде светло-серого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, d6-DMSO): δ 9,82 (ушир.с, 1H); 8,63 (ушир.с, 1H); 8,24 (с, 1H); 7,84-7,79 (м, 3H); 7,46 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,33 (м, 1H); 7,19 (д, J=2,8 Гц, 1H); 3,56 (с, 3H). HRMS (ES): расчет (M+H)⁺ = 268,1081, найдено 268,1069.

Пример 9

3-Гидрокси-1-метил-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиридин-2(1H)-он (9)

3-(Бензилокси)-5-бромпиридин-2-ол

К раствору 10,68 г (56,2 ммоль) 5-бромпиридин-2,3-диола в 290 мл MeOH добавляли 1 н водный раствор NaOH (56,2 мл). К этой смеси по каплям добавляли раствор бензилбромида (5,07 мл, 42,6 ммоль) в MeOH (20 мл). После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические растворы промывали раствором соли (1×), сушили над Na₂SO₄, и концентрировали в вакууме. Твердое вещество, полученное в результате этого, перекристаллизовывали из MeOH-EtOAc, получая 3-(бензилокси)-5-бромпиридин-2-ол в виде белого твердого вещества (7,9 г, 50%).

3-(Бензилокси)-5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он

К раствору 3-(бензилокси)-5-бромпиридин-2-ола ((5,8 г, 20,7 ммоль) в DMF (75 мл) добавляли Cs₂CO₃ (8,8 г, 26,9 ммоль). К этой смеси по каплям добавляли раствор MeI (1,62 мл, 25,9 ммоль) в DMF (10 мл). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали. Остаток диспергировали в H₂O, и слой водного раствора экстрагировали CH₂Cl₂ (3×). Объединенные органические растворы промывали раствором соли (1×), сушили над Na₂SO₄, и концентрировали. Очистка посредством флэш-хроматографии (250 г силикагеля, 50% EtOAc в гексанах) давала 4,02 г (66%) 3-(бензилокси)-5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,43-7,32 (м, 5H), 7,05 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,11 (с, 2H).

[5-(Бензилокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]бороновая кислота

К раствору изопропилмагнийхлорида (2 М в THF, 2,04 мл) добавляли LiCl (173 мг, 4,08 ммоль) и раствор, полученный в результате этого, перемешивали в течение 1 ч. К этому раствору добавляли THF (3 мл) и охлаждали до -10°С. Добавляли твердый 3-(бензилокси)-5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он (400 мг, 1,36 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли триметилборат (0,456 мл, 4,08 ммоль), перемешивали при -10°С в течение 1 ч и затем гасили концентрированной HCl (0,6 мл). Удаляли охлаждающую баню, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и концентрировали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (5-95% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 276 мг [5-(бензилокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]бороновой кислоты (78%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 260,2.

3-(Бензилокси)-1-метил-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиридин-2(1H)-он

Смесь [5-(бензилокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]бороновой кислоты (30 мг, 0,116 ммоль), 2-хлор-4-фенилпиримидина (23,2 мг, 0,122 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (5,9 мг, 0,012 ммоль) и фторида калия (24 мг, 0,405 ммоль) в диоксане (1,5 мл) перемешивали при 60°С в течение 22 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой силикагеля (промываемого EtOAc). Фильтрат, объединенный с промывной жидкостью, концентрировали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (5-55% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 21 мг 3-(бензилокси)-1-метил-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиридин-2(1H)-она (49%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 370,3.

3-Гидрокси-1-метил-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиридин-2(1H)-он (9)

К раствору 3-(бензилокси)-1-метил-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиридин-2(1H)-она (21 мг, 0,057 ммоль) последовательно добавляли этантиол (31,8 мг, 0,512 ммоль) и BF₃.OEt₂ (73 мг, 0,512 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли MeOH, и концентрировали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (5-50% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 7,3 мг 3-гидрокси-1-метил-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиридин-2(1H)-она (46%) в виде светло-фиолетового твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 9,41 (ушир.с, 1H), 8,84 (д, J=5,3 Гц, 1H); 8,44 (с, 1H); 8,33 (с, 2H); 7,90 (д, J=5,3 Гц, 1H); 7,72 (с, 1H); 7,59 (с, 3H); 3,65 (с, 3H). Масс-спектрометрия высокого разрешения (FT/ICR): расчет (M+H)⁺ = 280,1081, найдено 280,1080.

Пример 10

2-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил (10)

2,3-Дибром-5,6-диметоксипиридин

К раствору 2,3-диметоксипиридина (10 г, 71,9 ммоль) и NaOAc (15,92 г, 194 ммоль) в AcOH (140 мл) при 5°С медленно добавляли раствор брома (10 мл, 194 ммоль) в AcOH (40 мл). Удаляли охлаждающую баню, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем смесь выливали на измельченный лед, после чего нейтрализовывали, добавляя 25%-ный водный раствор NaOH. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3×). Объединенные органические растворы сушили над Na₂SO₄, и концентрировали. Очистка посредством флэш-хроматографии (80 г силикагеля, от 1% до 15% EtOAc в гексанах) давала 5,3 г (25%) 2,3-дибром-5,6-диметоксипиридина в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 298,0.

2-(Бифенил-3-ил)-3-бром-5,6-диметоксипиридин и 3-(бифенил-3-ил)-2-бром-5,6-диметоксипиридин

К смеси 2,3-дибром-5,6-диметоксипиридина (500 мг, 1,684 ммоль), 3-бифенилбороновой кислоты (333 мг, 1,684 ммоль), Pd(OAc)₂ (11,34 мг, 0,051 ммоль) и гидрата натриевой соли трис(3-сульфонатофенил)фосфина (97 мг, 0,152 ммоль) в DMF (4 мл) в атмосфере аргона добавляли диизопропиламин (0,6 мл, 4,21 ммоль) и H₂O (1 мл). Перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли. Органическую фазу промывали водой (2×), сушили над Na₂SO₄, и концентрировали. Остаток, полученный в результате этого, очищали дважды - сначала посредством флэш-хроматографии (80 г силикагеля, от 1% до 10% EtOAc в гексанах), а затем посредством препаративной ВЭЖХ (15-95% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленного NH₄OH), получая 222 мг смеси 2-(бифенил-3-ил)-3-бром-5,6-диметоксипиридина и 3-(бифенил-3-ил)-2-бром-5,6-диметоксипиридина (3:1). ЖХ/МС (M+H)⁺ 372,1.

2-(Бифенил-3-ил)-5,6-диметоксипиридин-3-карбонитрил

К вышеописанной смеси 2-(бифенил-3-ил)-3-бром-5,6-диметоксипиридина и 3-(бифенил-3-ил)-2-бром-5,6-диметоксипиридина (50 мг, 0,135 ммоль) в атмосфере аргона добавляли Zn(CN)₂ (32 мг, 0,27 ммоль), порошок Zn (0,9 мг, 0,014 ммоль), Pd₂(dba)₃ (12,4 мг, 0,014 ммоль), DPPF (15 мг, 0,027 ммоль), DMA (2 мл) и перемешивали при 120°С в течение 3,5 ч. Охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (10→85% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 17 мг (39%) 2-(бифенил-3-ил)-5,6-диметоксипиридин-3-карбонитрила в виде желто-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 317,2.

2-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил (10)

К раствору 2-(бифенил-3-ил)-5,6-диметоксипиридин-3-карбонитрила (17 мг, 0,054 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли раствор BBr₃ (1 М в CH₂Cl₂, 0,537 мл) и перемешивали при 45°С в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток перемешивали в 3 н водной HCl в течение 30 мин. Выпавшее в осадок белое твердое вещество собирали фильтрованием и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (5-50% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA), получая 2 мг (13%) 2-(бифенил-3-ил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрила в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 7,89 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,38 (т, J=7,4 Гц, 1H)1 6,96 (с, 1H). Масс-спектрометрия высокого разрешения (FT/ICR): расчет (M+H)⁺ = 289,0972, найдено 289,0969.

Пример 11

3-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил (11)

3-Бром-5,6-диметоксипиридин-2-карбонитрил

К смеси 2,3-дибром-5,6-диметоксипиридина (150 мг, 0,505 ммоль), Zn(CN)₂ (30 мг, 0,253 ммоль), порошка Zn (3,3 мг, 0,051 ммоль), Pd₂(dba)₃ (13,9 мг, 0,015 ммоль) и DPPF (8,4 мг, 0,015 ммоль) в атмосфере аргона добавляли DMA (1,5 мл) и перемешивали при 120°С в течение 3,5 ч. Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (10-95% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA). Желаемые фракции загружали на колонку с катионообменником Strata-X-C. После промывания колонки водой и MeOH колонку элюировали 5%-ным NH₄OH в MeOH, получая 32 мг (26%) 3-бром-5,6-диметоксипиридин-2-карбонитрила в виде желто-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 243,1.

3-(Бифенил-3-ил)-5,6-диметоксипиридин-2-карбонитрил

К смеси 3-бром-5,6-диметоксипиридин-2-карбонитрила (31 мг, 0,128 ммоль), 3-бифенилбороновой кислоты (30 мг, 0,153 ммоль), Pd(OAc)₂ (5,7 мг, 0,026 ммоль) и гидрата натриевой соли трис(3-сульфонатофенил)фосфина (49 мг, 0,077 ммоль) в DMF (1 мл) в атмосфере аргона добавляли диизопропиламин (0,045 мл, 0,319 ммоль) и H₂O (0,25 мл). Перемешивали при 65°С в течение 5 ч. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (10-75% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 36 мг (89%) 3-(бифенил-3-ил)-5,6-диметоксипиридин-2-карбонитрила в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 317,1.

3-(Бифенил-3-ил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил (11)

К раствору 3-(бифенил-3-ил)-5,6-диметоксипиридин-2-карбонитрила (34 мг, 0,107 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли раствор BBr₃ (1 М в CH₂Cl₂, 2,149 мл) и перемешивали при 50°С в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток перемешивали в 3 н водной HCl. Спустя 1 ч, эту смесь концентрировали, и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (5-60% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA), получая 17 мг (55%) 3-(бифенил-3-ил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрила в виде светло-розового твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,75-7,65 (м, 2H), 7,65-7,53 (м, 3H), 7,47 (т, J=8,0 Гц, 3H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H). ЖХ/МС (M+H)⁺ 289,2.

Пример 12

5-Бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидроксипиридин-2(1H)-он (12)

5-(Бифенил-3-ил)-2,3-диметоксипиридин

К смеси 5-хлор-2,3-диметоксипиридина (200 мг, 1,15 ммоль), бифенил-3-илбороновой кислоты (207 мг, 1,045 ммоль), PdCl₂(dppf)∙CH₂Cl₂ (43 мг, 0,052 ммоль) в атмосфере азота последовательно добавляли THF (2,5 мл) и 1 М водный раствор Na₂CO₃ (1,57 мл). Реакционную смесь нагревали при 150°С (микроволновое облучение) в течение 40 мин, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и EtOAc. Слои разделяли, и слой водного раствора экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические растворы сушили над Na₂SO₄, и концентрировали. Очистка посредством флэш-хроматографии (24 г силикагеля, от 1% до 20% EtOAc в гексанах) давала 104 мг (34%) 5-(бифенил-3-ил)-2,3-диметоксипиридина в виде светло-желтой вязкой жидкости. ЖХ/МС (M+H)⁺ 292,2.

5-(Бифенил-3-ил)-4-фтор-2,3-диметоксипиридин

К раствору 5-(бифенил-3-ил)-2,3-диметоксипиридина (52 мг, 0,178 ммоль) в THF (2 мл), охлажденному до -78°С, добавляли раствор n-BuLi в гексане (2,5 М, 0,157 мл), после чего баню с -78°С заменяли охлаждающей баней с 0°С. После перемешивания при этой температуре в течение 50 мин реакционную смесь охлаждали до 78°С и затем к ней добавляли твердый N-фторбензолсульфонимид. Через 10 минут реакцию гасили, добавляя насыщенный водный раствор NH₄Cl, после чего проводили распределение между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Слои разделяли, и слой водного раствора экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические растворы сушили над Na₂SO₄, и концентрировали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (10-85% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 16 мг (29%) 5-(бифенил-3-ил)-4-фтор-2,3-диметоксипиридина в виде бесцветного вязкого материала. ЖХ/МС (M+H)⁺ 310,2.

5-Бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидроксипиридин-2(1H)-он (12)

К раствору 5-(бифенил-3-ил)-4-фтор-2,3-диметоксипиридина (15 мг, 0,048 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли метиленхлоридный раствор BBr₃ (1 М, 0,97 мл). После 24 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и остаток, полученный в результате этого, перемешивали в течение 1 ч в виде суспензии в 3 н водной HCl. Сконцентрированное, растертое с МеОН, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали MeOH и сушили в вакууме, получая 12 мг (88%) 5-бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидроксипиридин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц) δ 12,12 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 7,77-7,69 (м, 3H), 7,66-7,64 (м, 1H), 7,54-7,37 (м, 5H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H). Масс-спектрометрия высокого разрешения (FT/ICR): расчет (M+H)⁺ = 282,0925, найдено 282,0921.

Пример 13

5-Бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (13)

3-(Бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-4-фторпиридин-2(1H)-он

К суспензии 5-бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидроксипиридин-2(1H)-она (60 мг, 0,213 ммоль) добавляли 1 н водный раствор NaOH (0,235 мл, 0,235 ммоль) и смесь, полученную в результате этого, обрабатывали ультразвуком для получения прозрачного раствора. К этой смеси по каплям добавляли раствор бензилбромида (37 мг, 0,213 ммоль) в MeOH (0,3 мл), перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (10-70% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 25 мг (32%) 3-(бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-4-фторпиридин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 372,2.

3-(Бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-4-фтор-1-метилпиридин-2(1H)-он

К раствору 3-(бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-4-фторпиридин-2(1H)-она (24 мг, 0,065 ммоль) в DMF (0,8 мл) последовательно добавляли Cs₂CO₃ (27 мг, 0,084 ммоль) и раствор MeI (10 мг, 0,071 ммоль) в DMF (0,05 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь фильтровали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (10-80% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 22 мг (88%) 3-(бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-4-фтор-1-метилпиридин-2(1H)-она в виде бесцветного стекловидного вещества. ЖХ/МС (M+H)⁺ 296,2.

5-Бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (13)

К раствору 3-(бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-4-фтор-1-метилпиридин-2(1H)-она (22 мг, 0,057 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,8 мл) добавляли этантиол (53 мг, 0,856 ммоль), за которым следовал BF₃∙OEt₂ (0,108 мл, 0,856 ммоль). Смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч, разбавляли MeOH, и концентрировали. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ (10-80% CH₃CN/H₂O в течение 20 мин, 0,05% добавленной TFA) давала 13 мг (77%) 5-бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,61 (д, J=7,9 Гц, 4H), 7,49 (дт, J=22,1, 7,5 Гц, 3H), 7,42-7,35 (м, 2H), 6,99 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,40 (шир., 1H), 3,69 (с, 3H). Масс-спектрометрия высокого разрешения (FT/ICR): расчет (M+H)⁺ = 296,1081, найдено 296,1081.

Пример 14

5-(Бифенил-3-ил)-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (14)

2-Бром-6-йодпиридин-3-ол

К суспензии 2-бромпиридин-3-ола (24,1 г, 139 ммоль) в 346 мл воды добавляли карбонат калия (38,3 г, 277 ммоль), затем йод (38,7 г, 152 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до 0°С добавляли 2 н водную хлористоводородную кислоту до прекращения выделения газа. Подкисление осторожно продолжали до достижения рН~6, вызывая образование осадка. Этот осадок собирали фильтрованием, промывали водой, и сушили в вакуумном эксикаторе до достижения постоянной массы, получая 2-бром-6-йодпиридин-3-ол (33 г, 79% выход). ЖХ/МС (M +H)⁺ = 300.

3-(Бензилокси)-2-бром-6-йодпиридин

К раствору 2-бром-6-йодпиридин-3-ола (10 г, 33,3 ммоль) в 100 мл метанола добавляли карбонат калия (9,22 г, 66,7 ммоль) и бензилбромид (11,9 мл, 100 ммоль) и смесь, полученную в результате этого, нагревали до 50°С в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток, полученный в результате этого, распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой удаляли, и отбрасывали. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, содержавший 3-(бензилокси)-2-бром-6-йодпиридин. Этот неочищенный продукт использовали на последующих стадиях без дальнейшей очистки. ЖХ/МС (M+H)⁺ = 391.

3-(Бензилокси)-6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридин

К раствору п-метоксибензилового спирта (13,83 г, 100 ммоль) в 33 мл DMF, охлажденному до 0°С, медленно добавляли гидрид натрия (4 г, 100 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре до прекращения выделения водорода, и добавляли неочищенный 3-(бензилокси)-2-бром-6-йодпиридин (13,01 г, 33,4 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, нагревали до 100°С в течение 1 ч в атмосфере азота. После охлаждения смесь разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Водный слой удаляли, и отбрасывали. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом магния и очищали посредством хроматографии на силикагеле, получая 3-(бензилокси)-6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридин (12,1 г, 27,1 ммоль, выход 81%). ЖХ/МС (M+H)⁺ = 448.

3-(Бензилокси)-6-йодпиридин-2(1H)-он

К раствору 3-(бензилокси)-6-йод-2-[(4-метоксибензил)окси]пиридина (28 г, 62,6 ммоль) в DCM (63 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (4,82 мл, 62,6 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая ярко-желтый сироп, содержавший 3-(бензилокси)-6-йодпиридин-2(1H)-он. Этот неочищенный продукт использовали на последующих стадиях без дальнейшей очистки. ЖХ/МС (M+H)⁺ = 328.

3-(Бензилокси)-6-йод-1-метилпиридин-2(1H)-он

К раствору 3-(бензилокси)-6-йодпиридин-2(1H)-она (20,48 г, 62,6 ммоль) в метаноле (626 мл) добавляли карбонат калия (8,56 г, 62,6 ммоль) и йодметан (3,91 мл, 62,6 ммоль) и смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток, полученный в результате этого, распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой удаляли, и отбрасывали. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом магния, и очищали, используя хроматографию на силикагеле, получая 3-(бензилокси)-6-йод-1-метилпиридин-2(1H)-он (15,4 г, 45,1 ммоль, выход 72%). ЖХ/МС (M+H)⁺ = 342.

3-(Бензилокси)-5,6-дибром-1-метилпиридин-2(1H)-он

К раствору 3-(бензилокси)-6-йод-1-метилпиридин-2(1H)-она (15,4 г, 45,1 ммоль) в 451 мл уксусной кислоты добавляли бром (9,3 мл, 181 ммоль). Раствору, полученному в результате этого, давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся твердый материал собирали фильтрованием, промывали небольшим количеством уксусной кислоты, и сушили при пониженном давлении, получая 3-(бензилокси)-5,6-дибром-1-метилпиридин-2(1H)-он (10,3 г, 27,6 ммоль, выход 61,2%). ЖХ/МС (M+H)⁺ = 374.

5-(Бензилокси)-3-бром-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбальдегид

К раствору 3-(бензилокси)-5,6-дибром-1-метилпиридин-2(1H)-она (1,5 г г, 4,02 ммоль) в THF (20 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли 2 М изопропилмагнийхлорид в THF (4,02 мл, 8,04 ммоль). Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут в атмосфере азота и добавляли N-метил-N-пиридин-2-илформамид (1,4 мл, 12,06 ммоль). Смеси давали возможность медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток, полученный в результате этого, распределяли между разбавленной водной хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водный слой удаляли, и отбрасывали. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом магния, и очищали посредством хроматографии на силикагеле, получая 5-(бензилокси)-3-бром-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбальдегид (1,09 г, 3,38 ммоль, выход 84%). ЖХ/МС (M+H)⁺ = 323.

3-(Бензилокси)-5-бром-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-он

К раствору 5-(бензилокси)-3-бром-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбальдегида (1,09 г, 3,38 ммоль) в 34 мл THF, охлажденному до 0°С, по каплям добавляли бензилмагнийхлорид (2,55 г, 3,38 ммоль). Смеси давали возможность перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. После нагревания до комнатной температуры летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток, полученный в результате этого, распределяли между разбавленной водной хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водный слой удаляли, и отбрасывали, а органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом магния, и очищали посредством хроматографии на силикагеле, получая 3-(бензилокси)-5-бром-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (1 г, 2,41 ммоль, выход 71%). ЖХ/МС (M+H)⁺ = 415.

3-(Бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-он

К раствору 3-(бензилокси)-5-бром-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-она (0,34 г, 0,821 ммоль) в 2 мл THF добавляли аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (67 мг, 0,082 ммоль), бифенил-3-илбороновую кислоту (179 мг, 0,903 ммоль) и 1 н водный раствор карбоната цезия (2 мл, 2 ммоль). Смесь, полученную в результате этого, нагревали в микроволновой печи в закрытом флаконе при 155°С в течение 10 мин. Водный слой удаляли и отбрасывали, а органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле, получая 3-(бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (100 мг, 0,205 ммоль, выход 25%).

5-(Бифенил-3-ил)-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (14)

К раствору 3-(бензилокси)-5-(бифенил-3-ил)-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-она (100 мг, 0,205 ммоль) в 5 мл метанола добавляли 10%-ный палладий на активированном угле (21,83 мг, 0,02 ммоль). Смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атм) в течение 45 мин. Смесь фильтровали для удаления активированного угля, концентрировали и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 5-(бифенил-3-ил)-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (25,4 мг, 0,064 ммоль, выход 31,2%). ЖХ/МС (M+H)⁺ = 398. Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI): расчет (M+H)⁺ = 398,1751, найдено 398,1754

Пример 15

6-(1-Бензил-1H-пиразол-4-ил)-3-гидрокси-1H-пиридин-2-он (15)

К суспензии 0,05 г (0,17 ммоль) 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в 1 мл (1 ммоль) 1 М водн. Cs₂CO₃, добавляли 1 мл THF раствора, содержавшего 2,7 мг (0,005 ммоль) бис(три-трет-бутилфосфин)палладия и 0,035 г (0,11 ммоль) 3-бензилокси-6-йод-1H-пиридин-2-она. Смесь, полученную в результате этого, нагревали в микроволновой печи до 150°С в течение 10 мин. После охлаждения водный слой удаляли пипеткой, а оставшуюся органическую фазу концентрировали. Остаток, полученный в результате этого, растворяли в 2 мл EtOH/AcOH (10:1), добавляли 0,05 г (0,047 ммоль) Pd/C (10%) и полученную суспензию помещали в атмосферу водорода (1 атм) при перемешивании в течение 6 ч. Затем смесь фильтровали через целит и концентрировали. Очистка посредством автоматизированной системы ВЭЖХ со сбором фракций по заданным молекулярным массам давала 1,7 мг (4,2%) 3-гидрокси-6-(4-фенокси-фенил)-1H-пиридин-2-она. ¹H ЯМР δ (м.д.) (DMSO-d₆): 8,29 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,39-7,23 (7H, м), 6,71 (1H, д, J=7,46 Гц), 6,32 (1H, д, J=7,41 Гц), 5,32 (2H, с). Масс-спектрометрия высокого разрешения (FT/ICR): расчет (M+H)⁺ = 268,1081, найдено 268,1078.

Пример 16

6-(4-Хлорфенил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (16)

6-(4-Хлорфенил)-3-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он

К раствору 6-йод-3-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-она (100 мг, 0,377 ммоль) в 2 мл THF добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (59 мг, 0,377 ммоль), аддукт PdCl₂(dppf)-DCM (30,8 мг, 0,038 ммоль) и 1 М водный карбонат цезия (1 мл, 1 ммоль) и нагревали в закрытом флаконе до 160°С в течение 10 минут. После охлаждения водный слой удаляли, и отбрасывали. Органический слой собирали, сушили, и выпаривали, получая остаток, содержавший 6-(4-хлорфенил)-3-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-он. Этот неочищенный остаток использовали на последующих стадиях без дальнейшей очистки.

6-(4-Хлорфенил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (16)

К раствору неочищенного 6-(4-хлорфенил)-3-метокси-1-метилпиридин-2(1H)-она в 5 мл ацетонитрила добавляли йодтриметилсилан (154 мкл, 1,132 ммоль) и смесь нагревали до 150°С в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили избытком метанола, выпаривали, и очищали, используя обращено-фазовую ВЭЖХ, получая 6-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1H)-он (17,3 мг, выход 19,44%). ¹H ЯМР (499 МГц, DMSO-d₆): δ 7,68 (д, 1H), 7,49 (дд, 1H), 3,74 (с, 1H), 2,54 (с, 1H). Масс-спектрометрия высокого разрешения (ESI): расчет (M+H)⁺ = 236,0473, найдено 236,0471.

Испытания

Активность соединений, согласно настоящему изобретению, в качестве ингибиторов СОМТ можно легко определять без излишнего экспериментирования, используя методологию флуоресценции или поляризации флуоресценции (FP), которая хорошо известна в данной области техники (Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200 и Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306). В испытаниях использовали очищенный человеческий фермент СОМТ варианта Val158 (мембраносвязанную МВ-СОМТ или растворимую S-COMT), содержащую С-концевой гистидиновый таг, состоящий из 6-10 остатков гистидина. Соединения следующих примеров были активны в референсных испытаниях, проявляя способность ингибировать метилирование эскулетина и/или ингибировать продуцирование S-аденозилгомоцистеина (SAH). Любое соединение, демонстрирующее значение IC₅₀ ниже 1 мкМ рассматривалось бы как ингибитор СОМТ, как определено в настоящем документе.

В типичном эксперименте ингибиторную активность в отношении СОМТ у соединений, согласно настоящему изобретению, определяли по следующим экспериментальным методикам, подробно описанным ниже. Флуоресцентный анализ был основан на метилировании субстрата (6,7-дигидроксикумарина, или «эскулетина»), осуществляемого СОМТ, с образованием интенсивно флуоресцентного продукта (7-гидрокси-6-метоксикумарина, или «скополетина»). Для реакции требуется присутствие ионов магния и донора метила - в этом случае, S-аденозилметионина (SAM). Запасной 10 мМ раствор испытуемого соединения в DMSO использовали для приготовления 10-точечных серий 3-кратных разбавлений, и по 1 мкл соответствующих разбавлений помещали в аналитические круглодонные лунки черных 96-луночных полистирольных планшетов (Costar, номер по каталогу 3792). Рекомбинантный фермент разбавляли в рабочем буфере (100 мМ Na₂HPO₄ pH 7,4, 1 мМ DTT, 0,005% Tween-20) и по 35 мкл добавляли в аналитические лунки, содержавшие по 1 мкл испытуемого раствора соединения. Преинкубацию фермента СОМТ и испытуемого соединения проводили в течение 2 часов при комнатной температуре. Ферментативную реакцию запускали, добавляя 5 мкл смеси, содержавшей 40 мкМ SAM (USB, номер по каталогу US10601), 4 мкМ эскулетина (субстрат) и 40 мМ MgCl₂. Образование продукта (скополетина) мониторировали во времени по флуоресценции (возбуждение при 340 нм, испускание при 460 нм, без задержки, время интегрирования 100 мкс, 5 импульсов, регистрация сверху), используя планшет-ридер Tecan Safire². Реакции мониторировали во времени до тех пор, пока отношение сигнал/фон не достигало значения от 4 до 1. Кривые титрования и значения IC₅₀ рассчитывали по стандартным процедурам. В кратком изложении: эти данные рассчитывали по формуле: [(среднее значение для тестируемых лунок) - (среднее значение для контрольных лунок без фермента)]/[(среднее значение по всем контрольным лункам с ферментом) - (среднее значение для контрольных лунок без фермента)], затем их выражали, в процентах и вычитали из 100, получая процент ингибирования активности СОМТ. В некоторых случаях 2-часовую преинкубацию при комнатной температуре испытуемых соединений с MB-COMT перед началом анализа фермента не проводили.

Для определения значений IC₅₀ в флуоресцентном поляризационном анализе, растворы испытуемых соединений готовили и преинкубировали с ферментом СОМТ, как описано выше. Ферментативные реакции запускали, добавляя 5 мкл 8-кратной смеси, приготовленной в рабочем буфере, содержавшем 8 мкМ SAM (USB, номер по каталогу US10601), 16 мкМ дофамина (Sigma, номер по каталогу H8502) и 40 мМ MgCl₂. После 25 минут инкубации при комнатной температуре реакции гасили, добавляя 5 мкл 250 мМ EDTA, pH 8,2. К погашенным реакционным смесям добавляли по 20 мкл предварительно образованного комплекса, содержавшего S-аденозил-L-цистеиновый (SAC) трейсер TAMRA (2 мМ, от Anaspec, разбавление 1:80000), и в рабочем буфере II (Na₂HPO₄ pH 7,2) готовили разбавление (1:20) антител против S-аденозил-L-гомоцистеина (мышиные моноклональные антитела из комплекта Homocysteine detection kit от Abbott, номер по каталогу 7D29-20). Перед введением в погашенные смеси ферментативных реакций проводили предварительное образование комплекса SAH-антител с SAC TAMRA трейсером в течение 30 минут в темноте при комнатной температуре. Поэтому конечная концентрация смеси SAH-антител/SAC TAMRA составляла 1:60 и 1:240000, соответственно. После 2,5 часов инкубации в темноте при комнатной температуре измеряли поляризацию флуоресценции, используя планшет-ридер Tecan Safire² (возбуждение при 530 нм, испускание при 595 нм). Кривые титрования и значения IC₅₀ рассчитывали по стандартным протоколам.

В отношении СОМТ соединения формулы I имеют активность, характеризуемую значениями IC₅₀, не превышающими 100 мкМ. Многие соединения формулы I имеют значения IC₅₀, не превышающие 200 мкМ. Например, соединения, указанные ниже, в тесте «С эскулетином или при флуоресцентном поляризационном анализе» демонстрируют значения IC₅₀ < 400 нМ. В частности, соединения Примеров 1-4 на стр. 33-39 и соединения 1, 2 и 8 в Таблице 1 демонстрировали следующие значения IC₅₀ (нМ):

Соединение IC ₅₀ при ингибировании MB-COMT (нМ) Пример 1 392 Пример 4 118 Соединение №1 179 Соединение №2 31 Соединение №8 197

Изобретение относится к соединениям 4-пиридинона формулы I:

где Y представляет собой CN, С_2-6-алкинил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (СН₂)_nC_6-10-арил, причем указанные алкинил, гетероциклил и арил замещены 1-3 группами R^a; X, X¹ и R¹ независимо представляют собой водород, галоген, CN, C_1-6-алкил, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами R^a; R² представляет собой Н, ОН, С_1-6-алкил, (СН₂)_nC_3-10-циклоалкил, (СН₂)_nC_5-10-гетероциклил, (СН₂)_nC_6-10-арил, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R^a; R^a представляет собой C_1-6-алкил, галоген, CF₃, OCF₃, NR²C(O)R², C(O)N(R²)₂, C(O)R², CN, NHSO₂R², OR², (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10-арил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R^b; R^b представляет собой галоген; и n представляет собой целое число от 0 до 2; которые являются ингибиторами катехол-O-метилтрансферазы (COMT). 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 16 пр.

1. Соединение структурной формулы I:

включая его таутомеры или фармацевтически приемлемые соли,
где Y представляет собой CN, С_2-6-алкинил, (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (СН₂)_nC_6-10-арил, причем указанные алкинил, гетероциклил и арил замещены 1-3 группами R^a;
X, X¹ и R¹ независимо представляют собой водород, галоген, CN, C_1-6-алкил, причем указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами R^a;
R² представляет собой Н, ОН, С_1-6-алкил, (СН₂)_nC_3-10-циклоалкил, (СН₂)_nC_5-10-гетероциклил, (СН₂)_nC_6-10-арил, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами R^a;
R^a представляет собой C_1-6-алкил, галоген, CF₃, OCF₃, NR²C(O)R², C(O)N(R²)₂, C(O)R², CN, NHSO₂R², OR², (CH₂)_nC_5-10-гетероциклил, (CH₂)_nC_6-10-арил, причем указанные алкил, гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами R^b:
R^b представляет собой галоген; и
n представляет собой целое число от 0 до 2; и
где «гетероциклил» означает насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, состоящее из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

2. Соединение по п. 1, где Y представляет собой (СН₂)_nC_6-10-арил, выбранный из группы, состоящей из фенила и нафтила, причем указанные фенил и нафтил замещены 1-3 группами R^a.

3. Соединение по п. 1, где Y представляет собой (СН₂)_nC_5-10-гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из хинолинила, изохинолинила, тиазолила, триазолила, пирролила, пирролидинила, пиразолила, имидазолила и пиримидинила, каждый из которых замещен 1-3 группами R^a.

4. Соединение по п. 1, где Y представляет собой С_2-6-алкинил, замещенный 1-3 группами R^a.

5. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой, необязательно, замещенный С_1-6алкил или водород, а каждый из X и X¹ представляет собой водород.

6. Соединение по п. 1, где заместитель R^a на Y является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

7. Соединение по п. 1, представленное структурной формулой Ia:

включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли, где R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, a R^a является выбранным из группы, состоящей из С_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

8. Соединение по п. 1, включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли, где Y представляет собой 2-нафтил, замещенный 1-3 группами R^a, X и X¹ представляют собой водород, R¹ представляет собой водород или С_1-6-алкил, a R^a является выбранным из группы, состоящей из С_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно замещены 1-3 группами R^b.

9. Соединение по п. 1, представленное структурной формулой Ic:

включая его таутомер или фармацевтически приемлемые соли, где R¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил, a R^a является выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, галогена, CN, NHSO₂R², NHC(O)R², C(O)N(R²)₂, (CH₂)_nC_6-10-арила, C_5-10-гетероциклила, причем указанные алкил, арил и гетероциклил, необязательно, замещены 1-3 группами R^b.

10. Соединение, которое представляет собой:
3-гидрокси-1-метил-5-нафтален-2-илпиридин-2(1Н)-он;
5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-5-(изохинолин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-5-[4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-5-[4-(трифторметокси)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-5-[4-(2-метилпропил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-5-(нафталин-1-ил)пиридин-2(1Н)-он;
3-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)бензонитрил;
3-гидрокси-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
N-[3-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил]-4-метилбензолсульфонамид;
N-[5-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид;
5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-этил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-5-[3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
N-циклогексил-4-(5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-N-метилбензамид;
5-[(2,4-дихлорфенил)этинил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-бифенил-3-ил-6-бром-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-6-(фенилэтинил)пиридин-2(1Н)-он,
6-бифенил-4-ил-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-6-[4-(фенилкарбонил)фенил]пиридин-2(1Н)-он;
5-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-илкарбонил)фенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
6-(3,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-(2,4-дихлорфенил)-3-гидрокси-1-метил-1Н-пиридин-2-он;
5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-гидрокси-1-(пропан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он;
5-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1-(дифторметил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
5-бифенил-3-ил-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-5-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)пиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-5-(3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-5-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2(1Н)-он;
3-гидрокси-1-метил-5-(4-фенилпиримидин-2-ил)пиридин-2(1Н)-он;
2-(бифенил-3-ил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил;
3-(бифенил-3-ил)-5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил;
5-бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
5-бифенил-3-ил-4-фтор-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
5-(бифенил-3-ил)-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3-гидрокси-1Н-пиридин-2-он;
6-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-1-метилпиридин-2(1Н)-он;
включая их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.

11. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний, опосредованных катехол-О-метилтрансферазой (СОМТ), содержащая инертный носитель и эффективное количество соединения по п. 1.

12. Применение соединений по п. 1 для получения лекарственного средства, ингибирующего СОМТ, предназначенного для лечения и/или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний.

13. Применение соединений по п. 1 для получения лекарственного средства, ингибирующего СОМТ и предназначенного для лечения и/или предупреждения негативных симптомов
шизофрении, усиления эффекта антипсихотиков при лечении положительных симптомов шизофрении, большой депрессии, депрессивной фазы биполярного расстройства, заболеваний, связанных с DA (дефицитом внимания), таких как ADD/ADHD (расстройство с дефицитом внимания и расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью) и зависимости от психоактивных веществ (например, зависимость от опиатов, табака), и увеличения массы тела/влечения к приему пищи, связанного с прекращением курения или приема антипсихотиков, и когнитивного дефицита, связанного с указанными выше неврологическими и психиатрическими расстройствами.

14. Композиция по п. 11, дополнительно содержащая одно или более из терапевтически активных соединений, выбранных из группы, состоящей из агонистов опиатов или антагонистов опиатов, антагонистов кальциевых каналов, полных или частичных агонистов или антагонистов рецепторов 5НТ, 5-HT_1A, антагонистов натриевых каналов, агонистов или антагонистов рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), селективных ингибиторов СОХ-2, антагонистов рецепторов нейрокинина 1 (NK1), нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) и/или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (SSNRI), трициклических антидепрессантов, модуляторов норадреналина, лития, вальпроата, ингибиторов обратного захвата норадреналина, ингибиторов моноаминоксидазы (MAOIs), обратимых ингибиторов моноаминоксидазы (RIMAs), антагонистов альфа-адренорецепторов, нетипичных антидепрессантов, бензодиазепинов, антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF), нейронтина (габапентина) и прегабалина.