ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЦИТРАТА ЖЕЛЕЗА (III) Российский патент 2015 года по МПК A61K31/295 A61K47/06 A61K9/20 A61P3/12 

Описание патента на изобретение RU2563819C2

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка РСТ заявляет приоритет предварительной патентной заявки США No 61/227,124, поданной 21 июля 2009 года, которая включена в настоящий документ ссылкой полностью и для любых целей.

Область техники, к которой относится изобретение

В целом, область настоящего раскрытия относится к фармацевтическим композициям цитрата железа (III), к способам применения данных композиций при лечении медицинских состояний и к способам получения данных композиций.

Предшествующий уровень техники

В патенте US 5753706 раскрыто, что соединения цитрата железа (III) можно применять для контроля фосфатного метаболизма и для профилактики метаболического ацидоза у пациентов. Содержание патента US 5753706 включено в настоящий документ ссылкой полностью. Соединения цитрата железа (III) могут быть использованы пациентами, страдающими от почечной недостаточности, связанной с гиперфосфатемией или пациентами, предрасположенными к развитию гиперфосфатемического состояния. Цитрат железа (III) также применяют в качестве биологически активной или пищевой добавки. Цитрат железа (III) описан как порошок от светло-коричневого до бежевого цвета, без запаха, с незначительным привкусом железа. Согласно «Merck Index», цитрат железа (III) медленно, но полностью растворяется в холодной воде, легко растворяется в горячей воде, при этом со временем его растворимость снижается.

В патенте US 6903235 раскрыто, что цитрат железа (III) коммерчески доступен в форме неопределенной композиции из комбинации железа и лимонной кислоты. Содержание патента US 6903235 включено в настоящий документ ссылкой полностью. В патенте '235 объясняется, что неопределенная композиция получается из-за трудностей, которые возникают при ее приготовлении, при этом специалисты в данной области понимают и, в силу необходимости, признают, что коммерчески доступный цитрат железа (III) содержит разные молярные соотношения железа и лимонной кислоты, а также содержит разные количества гидрата.

В WO 2004/074444 раскрыты способы изготовления органических соединений железа, таких как цитрат железа (III), с повышенными скоростями растворения. WO 2007/022435 является частичным продолжением заявки WO 2007/074444 и в нем раскрыты способы изготовления железосодержащих органических соединений, которые растворимы в широком диапазоне рН и имеют большую площадь поверхности. WO 2007/089577 направлен на способы лечения кальцификации мягких тканей с помощью железосодержащих органических соединений, таких как соединения цитрата железа (III). WO 2007/089571 направлен на способы лечения хронического заболевания почек с помощью железосодержащих органических соединений, таких как соединения цитрата железа (III).

Раскрытие изобретения

В одном аспекте изобретение направлено на таблетку, включающую цитрат железа (III). В некоторых воплощениях таблетка может включать, по меньшей мере, 65 массовых процентов цитрата железа (III).

В другом аспекте изобретение направлено на таблетку, содержащую гранулированные частицы. Гранулированные частицы включают цитрат железа (III) и связующее, и среднее отношение площади поверхности к массе гранулированных частиц равно 1 м2 на грамм или больше. В различных воплощениях среднее отношение площади поверхности к массе указанных гранулированных частиц равно либо 5 м2 на грамм, либо 10 м2 на грамм или превышает эти значения.

В другом аспекте таблетка может включать, по меньшей мере, 70 массовых процентов цитрата железа (III), по меньшей мере, 80 массовых процентов цитрата железа (III) или, по меньшей мере, 90 массовых процентов цитрата железа (III).

В другом аспекте связующее может быть одним или более из числа гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), альгината натрия, альгиновой кислоты, гуаровой камеди, аравийской камеди, ксантановой камеди, карбопола, гуммицеллюлозы (карбоксиметилцеллюлозы), этилцеллюлозы, мальтодекстрина, ПВП/ВА, повидона, микрокристаллической целлюлозы, крахмала (частично или полностью прежелатинизированного крахмала) и метилцеллюлозы.

В другом аспекте таблетка может включать различные дополнительные компоненты, которые включают, например, один или несколько разрыхлителей и/или одно или несколько смазывающих веществ. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, и крахмала. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера. В некоторых воплощениях таблетка может включать приблизительно 65%-92% цитрата железа (III), приблизительно 4,5%-30% связующего и приблизительно 0,5%-3% смазывающего вещества. Связующее может иметь свойства разрыхлителя. Связующее может быть прежелатинизированным крахмалом.

В другом аспекте таблетка может содержать приблизительно 65%-92% цитрата железа (III), приблизительно 4,5%-30% связующего, приблизительно 1,5%-15% разрыхлителя, и приблизительно 0,5%-3% смазывающего вещества.

В другом аспекте таблетка может включать различные дополнительные компоненты: микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал и стеарил фумарат натрия. В одном воплощении цитрат железа (III) может составлять приблизительно 85 масс.%, микрокристаллическая целлюлоза - приблизительно 4 масс.%, прежелатинизированный крахмал - приблизительно 9 масс.% и стеарил фумарат натрия - приблизительно 2 масс.%.

В другом аспекте таблетка может содержать приблизительно 10%-60% цитрата железа (III), растворимого примерно за 15 минут, приблизительно 30%-90% цитрата железа (III), растворимого примерно за 30 минут и, по меньшей мере, приблизительно 60% цитрата железа (III), растворимого примерно за 60 минут в тесте растворения в соответствии с методикой USP <711>. Таблетка может продемонстрировать растворение, по меньшей мере, 90% в пределах 30 минут в тесте растворения в соответствии с методикой USP <711>. Таблетка может продемонстрировать растворение, по меньшей мере, 90% в пределах 60 минут в тесте растворения в соответствии с методикой USP <701>.

Таблетка может показать время распадаемости меньше 30 минут в тесте распадаемости в соответствии с методикой USP <701>. Таблетка может показать время распадаемости больше, чем 30 минут в тесте распадаемости в соответствии с методикой теста USP <701>.

Таблетка может включать приблизительно 1000 мг цитрата железа (III), приблизительно 667 мг цитрата железа (III), приблизительно 500 мг цитрата железа (III), приблизительно 250 мг цитрата железа (III) или приблизительно 125 мг цитрата железа (III).

В различных аспектах, % потерянной при сушке (англ. LOD%, Loss on Drying) воды в таблетке составляет меньше, чем 20 масс./масс.%. В других аспектах % потерянной при сушке воды в таблетке составляет меньше, чем 15 масс./масс.%. В других аспектах, % потерянной при сушке воды в таблетке составляет меньше 10 масс./масс.%.

В различных аспектах, по меньшей мере, 80% цитрата железа (III) в таблетке растворяется в течение периода времени меньшего или равного 60 минутам, при измерении в тесте USP <711>.

В другом аспекте таблетка включает разрыхлитель. В некоторых воплощениях разрыхлитель может быть выбран из одного или нескольких из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала и крахмала.

В другом аспекте, таблетка включает смазывающее вещество. В некоторых воплощениях смазывающее вещество может быть выбрано, из одного или нескольких из числа стеарата магния, стеарата кальция и стеарил фумарата натрия.

В другом аспекте раскрытие изобретения направлено на способ приготовления таблетки цитрата железа (III). Способ включает смешивание цитрата железа (III) с одним или несколькими связующими в условиях, при которых % воды, измеренный по потере при сушке, не превышает 25%, с образованием гранул цитрата железа (III). Грануляция может быть осуществлена любым известным в данной области способом (например, грануляцией в псевдоожиженном слое или грануляцией с большим усилием сдвига). После этого из гранул цитрата железа (III) изготовляют таблетки.

В другом аспекте, таблетки нагревают до температуры выше 50°С после таблетирования.

Таблетки можно применять при профилактике или при лечении различных заболеваний или болезненных состояний, включающих, без ограничения, гиперфосфатемию.

Воплощения способа могут включать один или несколько признаков, описанных выше или далее в данном документе.

Детали различных воплощений изобретения изложены ниже в чертежах и описании. Признаки и преимущества различных воплощений очевидны из настоящего описания, фигур и формулы изобретения.

Краткое описание фигур

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что фигуры, описанные в данном документе, представлены только в иллюстративных целях. Фигуры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий зависимость твердости от усилия прессования для композиций 1-5.

Фиг.2 представляет собой график, демонстрирующий зависимость истираемости от усилия прессования для композиций 1-5..

Фиг.3 представляет собой график, демонстрирующий зависимость времени распадаемости от усилия прессования для композиций 1-5.

Фиг.4 представляет собой график, демонстрирующий время растворения композиций 1 и 3-5.

Фиг.5 представляет собой график, демонстрирующий зависимость твердости от силы сжатия композиций 6-8 и 11.

Фиг.6 представляет собой график, демонстрирующий зависимость истираемости от силы сжатия композиций 6-8 и 11.

Фиг.7 представляет собой график, демонстрирующий зависимость времени распадаемости от силы сжатия композиций 6-8 и 11.

Фиг.8 представляет собой график, демонстрирующий время растворения композиций 6-8 и 11.

Фиг.9 демонстрирует время растворения разных таблеток до сушки и после сушки.

Осуществление изобретения

В настоящем документе описаны таблетки, содержащие цитрат железа (III). В различных воплощениях таблетки включают композиции цитрата железа (III), которые соответствуют определенным стандартам растворения, таблетирования и распадаемости. В различных аспектах рецептуры таблеток могут включать цитрат железа (III) в качестве активного ингредиента и связующее. Композиции также могут включать смазывающее вещество и/или разрыхлитель (который в некоторых воплощениях, может быть тем же самым компонентом, что и связующее).

Таблетки

В одном аспекте композиция представляет собой таблетку, которая включает цитрат железа (III) и связующее. При использовании в данном документе, «таблетка» представляет собой материал, полученный сжатием, например, с помощью таблеточной машины. В других вариантах осуществления изобретения, композиция или таблетка могут включать цитрат железа (III), связующее, смазывающее вещество и разрыхлитель. Таблетку или композицию можно применять при профилактике или при лечении гиперфосфатемии, путем введения таблетки или композиции в эффективном количестве или количествах, известных в данной области.

Композиция может быть охарактеризована как лекарственный препарат с высокой концентрацией цитрата железа (III), присутствующего в композиции в количестве больше, чем приблизительно 65% от массы композиции, больше, чем приблизительно 70% от массы композиции и вплоть до приблизительно 92% от массы композиции. Также могут быть использованы промежуточные величины, такие как приблизительно 80 масс.% цитрата железа (III), приблизительно 85 масс.% цитрата железа (III) и приблизительно 90 масс.% цитрата железа (III). Характеристики таблетки с указанными высокими массовыми процентами цитрата железа (III), контролируются за счет переменных, таких как вид связующего, количество связующего, вид разрыхлителя, количество разрыхлителя, способ, используемый при получении композиции (например, грануляция, прямое сжатие), параметры таблетирования и т.д. Таким образом, если таблетка при изготовлении имеет незначительное расслоение или кэппинг (отслоение верхней части), то изменив одну или несколько указанных выше переменных, можно исправить слоистость структуры или кэппинг.

В различных воплощениях, композиция таблетки содержит один или несколько компонентов, выбранных из одного или нескольких связующих, одного или нескольких смазывающих веществ и одного или нескольких разрыхлителей.

Связующее может быть любым известным в данной области. Примеры связующего могут включать, без ограничения перечисленным, одно или несколько из числа гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), альгината натрия, альгиновой кислоты, гуаровой камеди, аравийской камеди, ксантановой камеди, карбопола, гуммицеллюлозы (карбоксиметилцеллюлозы), этилцеллюлозы, мальтодекстрина, ПВП/ВА (PVP/VA), повидона, микрокристаллической целлюлозы, крахмала (частично или полностью прежелатинизированного) и метилцеллюлозы. При использовании в композициях цитрата железа (III) мальтодекстрин, ПВП/ВА и метилцеллюлоза действуют как связующее с немедленным высвобождением.

Следует также понимать, что для контроля и изменения влияния связующего могут быть использованы комбинации связующих. Например, система связующего может быть составлена из гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона (повидона) с микрокристаллической целлюлозой или без нее. Гидроксипропилцеллюлоза и/или повидон могут быть замещены прежелатинизированным крахмалом.

В различных аспектах таблетка может включать смазывающее вещество. Например, в качестве смазывающего вещества для композиций цитрата железа (III) могут быть использованы стеарат магния, стеарат кальция, стеарил фумарат натрия и комбинации. Другие подходящие смазывающие вещества включают одно или несколько веществ из числа полиэтиленгликоля (молекулярная масса выше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера.

В различных аспектах таблетка может включать разрыхлитель. В композицию может быть включен разрыхлитель. Разрыхлитель может быть связующим или отличаться от него. Неограничивающим примером является микрокристаллическая целлюлоза, которая обладает как свойствами связующего, так и свойствами разрыхлителя, и может быть использована в композиции в качестве единого связующего/разрыхлителя. Примеры других подходящих разрыхлителей включают кроскармеллозу натрия, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмал и крахмал.

Связующее может быть представлено в композиции в диапазоне от приблизительно 4,5 масс.% до приблизительно 30 масс.%. Разрыхлитель может быть представлен в композиции в диапазоне от приблизительно 1,5% масс.% до приблизительно 15 масс.%. В различных вариантах осуществления изобретения, некоторые не крахмальные разрыхлители являются часто используемыми при более низких значениях, например, до 0,25% и, таким образом, в некоторых условиях присутствие разрыхлителя в настоящей композиции может быть таким низким как 0,25%.

Смазывающее вещество может присутствовать в композиции в диапазоне от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 3 масс.%. Следует понимать, что некоторые компоненты, такие микрокристаллическая целлюлоза, могут выполнять роль как разрыхлителя, так и связующего.

Масса индивидуальных таблеток может зависеть от получаемой конечной дозы, например, 125 мг, 250 мг, 500 мг, 667 мг, 750 мг и 1000 мг цитрата железа (III).

В различных воплощениях при нанесении покрытия суспензией «Опадрай» или эквивалентом в дражировочном котле с перфорированным внешним кожухом масса таблетки увеличивается приблизительно от 2% до 5%. Как отмечено выше, стеарат кальция и «Опадрай пурпурный» могут быть замещены с или использованы с различными смазывающими веществами или системами покрытия, соответственно.

Таблетки, имеющие высокую площадь поверхности на единицу массы

В одном варианте описанные таблетки содержат гранулированные частицы с размером, имеющим значительно более высокую среднюю площадь поверхности на единицу массы, чем ранее существовавшие рецептуры цитрата железа (III). Было обнаружено, что увеличенная площадь поверхности на единицу объема приводит к немедленному высвобождению (больше чем 80% за 60 минут после введения, при определении в тесте Фармакопеи США (USP) <711>, описанном в United States Pharmacopeia Compendium of Standards, USP 30 NF 25, Vol.1 p.276-284 (2007), который включен в настоящее описание полностью ссылкой). Не желая быть ограниченными конкретной теорией или механизмом действия, считаем, что увеличенная гранулярная площадь поверхности гранул в таблетке приводит к увеличению выделения цитрата железа (III) в растворитель. Время немедленного высвобождения при растворении значительно снижено у таблетки уменьшенного размера.

В дополнительных вариантах, таблетки, описанные в настоящей заявке, могут быть разработаны таким образом, чтобы иметь отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 1 квадратному метру на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах таблетка имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 2 квадратных метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 4 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах композиция имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 6 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах композиция имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 8 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах композиция имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 10 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах композиция имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 15 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах композиция имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 20 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 30 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах композиция имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 40 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. В дополнительных вариантах композиция имеет отношение средней площади поверхности гранулированной частицы к массе равное 50 квадратным метрам на грамм или больше этого значения. Увеличенная площадь поверхности на частицу в таблетке приводит к значительному увеличению скорости растворения.

В других вариантах таблетки умеют пониженное содержание воды. В одном воплощении влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке (англ. LOD%, Loss on Drying), составляет меньше, чем 20%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 19%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 18%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 17%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 16%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 15%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 14%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 13%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 12%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 11%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 10%.. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 9%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 8%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 7%. В воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 6%. В другом воплощении, влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 5%.

Специалистам в данной области техники понятно, что в различных вариантах осуществления изобретения измерение воды, потерянной при сушке (LOD), представляет собой способ термогравиметрического определения влагосодержания: В термогравиметрических способах влага материала включает и вещества, которые испаряются во время нагревания и поэтому способствуют потере массы материала. Кроме воды эти вещества могут включать спирт или продукт распада. При использовании способов термогравиметрических измерений (сушка с помощью инфракрасных ламп, галогеновых ламп, микроволн или термошкафа) между водой и другими летучими компонентами никакого разграничения не делается.

Истиравмостъ

Истираемость, в общем, является мерой механической прочности таблеток. В ходе нанесения покрытия, транспортировки, упаковки и других процессов, таблетки могут терять некоторое количество массы. Чтобы измерить массовые потери, образцы подсчитывают и взвешивают.

В различных воплощениях тест на истираемость осуществляют как описано в «United States Pharmacopeia Compendium of Standards» (2007), который включен в данный документ полностью ссылкой.

Способ изготовления таблеток

В одном способе таблетирования таблетки могут быть приготовлены в три стадии. На первой стадии формируют гранулы цитрата железа (III) и связующего. На второй, к композиции перед таблетированием добавляют смазывающее вещество. На третьей, таблетку сушат после необязательной стадии нанесения покрытия.

Грануляция

Цитрат железа (III), такой как цитрата железа (III) фармацевтической чистоты, описанный, например, в патенте US №6903235 В2, может быть гранулирован любым известным в данной области способом. Типичные способы грануляции включают грануляцию в псевдоожиженном слое, грануляцию с большим усилием сдвига и грануляцию прямым прессованием.

В воплощениях, в которых влагосодержание композиции доводилось до уровня выше 25%, определяемых по потере при сушке, частицы в любой точке имели существенно более низкое отношение площади поверхности на грамм. Это достигалось, например, ограничением количества вводимой воды или продувкой воздуха и мониторингом количество воды в композиции.

Для повышения у частиц цитрата железа (III) отношения площади поверхности к массе до значения более чем 1 квадратный метр на грамм, или в других воплощениях, более чем 10 квадратных метров на грамм, влагосодержание гранул в течение всего периода образования поддерживают на уровне ниже 25%, вычисляемых по потере при сушке. В определенных вариантах, влагосодержание гранул в течение всего периода образования поддерживают на уровне ниже 24%, 23%, 22%, 21% или 20%.

Не будучи связанными конкретным механизмом или способом действия, авторы предполагают, что поддержка количества воды в ходе грануляции ниже 25%, вычисляемых по потере при сушке, приводит к сохранению гранул с высоким отношением площади поверхности к массе. Добавление больших количеств воды в любой момент в ходе грануляции приводит к образованию более крупных гранул с более низким отношением площади поверхности к массе. Более низкое отношение площади поверхности к массе снижает скорость растворения до уровня ниже скорости растворения композиции для немедленного высвобождения. Измеренное более низкое отношение средней площади поверхности к массе гранул приводит к более медленному растворению и высвобождению.

В различных воплощениях было отмечено, что уменьшение отношения площади поверхности к массе композиции цитрата железа (III) является необратимым после добавления влаги выше 25%, вычисляемых по потере при сушке. Соответственно, в различных вариантах осуществления изобретения в ходе грануляции процент воды поддерживают ниже 25%.

Смешивание

В различных воплощениях, одно или несколько смазывающих веществ могут быть смешаны с гранулами. В различных воплощениях, не ограничивающий перечень смазывающих веществ включает стеараты, такие как стеарат кальция и стеарат магния, стеарил фумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль, гидрогенизированные растительные масла, стеарат алюминия, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, «Карбовакс» и лаурилсульфат магния. В качестве смазывающих веществ могут быть рассмотрены определенные крахмалы, такие как крахмал 1500, поскольку они при использовании при прямом прессовании до некоторой степени обладают смазывающими свойствами. Можно применить любое смазывающее вещество, известное в данной области техники, включая любые из веществ, описанных в руководстве «Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition», включенного в данный документ полностью ссылкой. Возможно объединение множества смазывающих веществ.

В определенных воплощениях возможно применение большего количества смазывающего вещества, чем обычно используется в данной области технике. К удивлению авторов было обнаружено, что для снижения количество налипаний на таблетках цитрата железа (III) количество смазывающего вещества должно быть выше, чем рекомендовано или принято в данной отрасли.

В определенных вариантах в качестве связующего применяют комбинацию стеарата магния или стеарата кальция и стеарил фумарата натрия. В дополнительных воплощениях смазывающее вещество представляет собой комбинацию стеарата кальция и стеарил фумарат натрия. В различных воплощениях возможно применение стеарата кальция в количестве большем, чем рекомендуется в данной области техники. В руководстве «Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition» описано рекомендованное количество стеарата кальция, которое максимально составляет 1,0 масс./масс.%. В одном воплощении количество стеарата кальция равно 2,0 масс./масс.% или превышает это значение. В другом воплощении, количество стеарата кальция равно 2,2 масс./масс.% или превышает это значение. В другом воплощении, количество стеарата кальция равно 2,4 масс./масс.% или превышает это значение.

Более того, в различных воплощениях возможно применение стеарил фумарата натрия в количестве, превышающем рекомендованную концентрацию 0,5-2,0 масс./масс.%. В одном воплощении количество стеарил фумарата натрия равно 2,1 масс./масс.% или превышает это значение. В другом воплощении количество стеарил фумарата натрия равно 2,2 масс./масс.% или превышает это значение. В другом воплощении количество стеарил фумарата натрия равно 2,3 масс./масс.% или превышает это значение. В другом воплощении количество стеарил фумарата натрия равно 2,4 масс./масс.% или превышает это значение. В другом воплощении количество стеарил фумарата натрия равно 2,5 масс./масс.% или превышает это значение. В другом воплощении количество стеарил фумарата натрия равно 2,6 масс./масс.% или превышает это значение. В другом воплощении количество стеарил фумарата натрия равно 2,7 масс./масс.% или превышает это значение.

Сушка после таблетирования

После таблетирования возможно проведение стадии сушки. Было обнаружено, что без сушки после таблетирования скорость растворения таблеток возрастает с течением времени. Сушка позволяет сохранить немедленное высвобождение цитрата железа (III) из таблеток, раскрытых в данном документе. Не желая быть ограниченным конкретным механизмом или способом действия, авторы считают, что размер гранулы растет из-за наличия остаточной воды, а стадия сушки обеспечивает большую площадь поверхности на единицу массы исходных гранул.

В одном воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке (англ. LOD%, Loss on Drying), составляет меньше, чем 20%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 19%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 18%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 17%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 16%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 15%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 14%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 13%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 12%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 11%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 10%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 9%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 8%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 7%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 6%. В другом воплощении, конечное влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, составляет меньше, чем 5%.

Примеры

В примерах ниже дано описание получения и свойств различных лекарственных форм и способов, представленных в данном документе. Для специалистов в данной области технике будет очевидна возможность практического осуществления модификаций как веществ, так и способов без нарушения объема притязаний данной заявки.

Пример 1

В следующих типичных примерах композиций и способов получения композиций цитрата железа (III) представлены данные, демонстрирующие характеристики композиций или таблеток, в том числе такие данные, как растворение, распадаемость и истираемость.

Некоторые вещества были получены из следующих источников: цитрат железа (III) из «Biovectra»; силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (Prosolv SMCC 50 и Prosolv SMCC HD90, которая состоит из микрокристаллической целлюлозы, NF, и коллоидного диоксида кремния, NF) из «JRS Pharma»; крахмал прежелатинизированный, NF (крахмал 1500) из «Colorcon»; повидон, NF (Plasdone K-29/32) из «ISP»; гидроксипропилцеллюлоза, NF (Klucel EF) из «Hercules»; кроскармеллоза натрия, NF (Ас-Di-Sol SD-711) из «FMC Biopolymer»; и стеарат магния, NF из «Mallinckrodt».

Оборудование, используемое приготовления лекарственных форм состояло из: гранулятора «FLM1» с псевдоожиженным слоем, «Vector Corporation», Марион, Айова; конусной мельницы «Comil», «Quadro Engineering», Миллбурн, Нью-Джерси; гранулятора «GMX» с большим усилием сдвига с чашей 4L, «Vector Corporation» Марион, Айова; V-образного смесителя объемом 2 кварты, «Patterson Kelley», Восточный Строудсбург, Пенсильвания; таблеточного пресса «XL100 Pro», «Korsch», Южный Истон, Массачусетс; пресс-формы в виде капсул, «Elizabeth Carbide», Лексингтон, Северная Каролина; звуковой просеиватель с сепаратором, «Advanctech Manufacturing», Нью-Берлин, Висконсин.

Оборудование, используемое для аналитического исследования композиций, состояло из: тестера таблеток «8М» (твердомера), «Dr.Schleuniger», Манчестер, Нью-Хэмпшир; фриабилятора, «VanKel», Пало-Алто, Калифорния; установки для измерения насыпной плотности «Flodex», «Hanson Research», Чатсворт, Калифорния; непогружной системы проверки распадаемости, модель 3106, и непогружной системы проверки распадаемости «Evolution 6100», «Distek», Северный Брансуик, Нью-Джерси; и спектрофотометра модели 8453 Uv-Vis (ультрафиолетовая и видимая часть спектра), «Agilent», Санта-Клара, Калифорния.

Грануляция с большим усилием сдвига

Чтобы определить возможность применения гранулятора с большим усилием сдвига проводили серии экспериментов для получения таблеточной смеси, обладающей подходящими характеристиками. Композиции 1-3 представлены ниже в таблицах 1-3.

Таблица 1 (Композиция 1) Компонент мг/таблетку масс./масс.% Измельченный цитрат железа (III) 1190,3 75,0 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (Prosolv SMCC 50) 238,1 15,0 Кроскармеллоза натрия 47,6 3,0 Гидроксипропилцеллюлоза 95,2 6,0 Стеарат магния 15,9 1,0 Всего 1587,0 100,0

Таблица 2 (Композиция 2) Компонент мг/таблетку масс./масс.% Измельченный цитрат железа (III) 1190,4 60,0 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (Prosolv SMCC 50) 595,2 30,0 Кроскармеллоза натрия 59,5 3,0 Гидроксипропилцеллюлоза 119,0 6,0 Стеарат магния 19,8 1,0 Всего 1984,0 100,0

Таблица 3 (Композиция 3) Компонент мг/таблетку масс./масс.% Измельченный цитрат железа (III) 1190,3 69,0 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (Prosolv SMCC 50) 258,8 15,0 Кроскармеллоза натрия 86,3 5,0 Гидроксипропилцеллюлоза 172,5 10,0 Стеарат магния 17,3 1,0 Всего 1725,0 100,0

Процедуру получения композиций 1-3 проводили следующим образом. Измельченный цитрат железа (III), гидроксипропилцеллюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия смешивали в течение 15 минут при 500 об./мин. в 4 л резервуаре гранулятора «GMX» с большим усилием сдвига. Деионизированную воду добавляли приблизительно со скоростью 18 г/мин, в течение 10 минут, с одновременным смешиванием на скорости 900 об./мин. со скоростью измельчающего ножа 1500 об./мин. Измеренное конечное (наивысшее) влагосо держание составляло 24,3%, 23,8% и 24,4%, соответственно. Гранулы сушили в грануляторе «FLM1» с псевдоожиженным слоем в течение 5-8 минут при температуре на входе 65°С. Влагосодержание, при измерении % потерь при сушке, составляло 14,3%, 15,5% и 15,9%, соответственно. Гранулы просеивали через ручное сито 16 меш, затем через ручное сито 25 меш, для удаления гранул слишком большого размера и комков. Стеарат магния просеивали через ручное сито 25 меш. Гранулы и стеарат магния смешивали в течение 2 минут в V-образном смесителе объемом 2 кварты. Таблетирование осуществляли на таблеточном прессе «Korsch» с пресс-формами в виде капсул.

Было установлено, что из-за неправильной формы гранул полученные смеси для изготовления таблеток показали плохую текучесть через загрузочный люк. Тем не менее, на оборудовании для таблетирования смогли изготовить превосходные таблетки.

Пример 2

Чтобы определить возможность применения способа грануляции с псевдоожиженным слоем при создании таблеток проводили следующие серии экспериментов:

Таблица 4 (Композиции 4 и 5) Компонент мг/таблетку масс./масс.% Измельченный цитрат железа (III) 1190,7 90,0 Прежелатинизированный крахмал 119,1 9,0 Стеарат магния 13,2 1,0 Всего 1323,0 100,0

Процедуру получения композиций 4 и 5, описанных в таблице 4, проводили следующим образом:

Измельченный цитрат железа (III) добавляли в гранулятор «FLM1» с псевдоожиженным слоем. Для композиции 4, Прежелатинизированный крахмал добавляли в виде 10 масс./масс.% раствора со скоростью распыления, которая возрастала от 24 г/мин до 52 г/мин в течение прогона. [Температура на входе = 64-77°С; Температура продукта = 25-35°С; рабочий воздух = 29-35 CFM (кубических футов в минуту)]. Измеренное конечное (наивысшее) влагосодержание составляло 32,5%.

Для композиции 5, Прежелатинизированный крахмал добавляли в виде 10 масс./масс.% раствора со средней скоростью распыления 40,8 г/мин. [Температура на входе = 69-75°C; Температура продукта = 25-35°С; Рабочий воздух = 24-38 CFM]. Измеренное конечное (наивысшее) влагосодержание составляло 30,0%.

Гранулы сушили в течение 7-10 минут при температуре на входе 65°С. Измеренное влагосодержание после сушки составляло 15,5% и 16,7%. Гранулы измельчали в «Comil», оборудованной ситом 45R и квадратной крыльчаткой на скорости 1500 об./мин. Стеарат магния просеивали через ручное сито 25 меш. Гранулы и стеарат магния смешивали в течение двух минут в V-образном смесителе объемом 2 кварты. Таблетирование осуществляли на таблеточном прессе «Korsch» с пресс-формами в виде капсул.

Основное отличие между таблетками композиций 4 и 5 заключалось во времени распадаемости. Таблетки композиции 5 распадались медленнее, чем таблетки композиции 4. Данные опытные образцы не имели никаких проблем с текучестью в ходе таблетирования.

В таблицах 5 и 6 описаны порошковые свойства композиций 1-5. Все смеси обладают превосходными скользящими свойствами, которые измерены с помощью «Flodex».

Таблица 5. Описание характеристик порошковых смесей, полученных грануляцией с большим усилием сдвига Параметр Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3 Насыпная плотность 0,772 г/мл 0,618 г/мл 0,679 г/мл «Flodex» 4 5 10

Таблица 6. Описание характеристик порошковых смесей, полученных грануляцией в псевдоожиженном слое Параметр Композиция 4 Композиция 5 Насыпная плотность 0,647 г/мл 0,578 г/мл Flodex 4 4

Экспериментальные составы композиций 1 и 5 изучали сканирующим электронным микроскопом (СЭМ) и оба образца продемонстрировали схожий размерный ряд частиц. При этом композиция 1, по-видимому, имеет бимодальное распределение, и оба образца отличаются по морфологии частиц. Композиция 1, которая была получена грануляцией с большим усилием сдвига, имеет более острые, прямоугольные частицы. Композиция 5, приготовленная грануляцией в псевдоожиженном слое, имеет более мягкие, округлые частицы. Считается, что данное отличие оказывает влияние на скользящие (реологические) свойства, наблюдаемые в ходе таблетирования.

В таблицах 7 и 8 описаны свойства таблеток композиций 1-5. Профили уплотнения, созданные для каждой композиции, графически представлены на фигуре 1 (твердость), фигуре 2 (истираемость) и фигуре 3 (распадаемость). Описательные данные представлены только для таблеток, полученных при наивысшей силе уплотнения. Силу сжатия измеряли в килоньютонах. На фигуре 4 графически представлены результаты растворения для композиций 1 и 3-5.

При исследованиях твердости, таблетки тестировали в соответствии с USP <1217> на твердость/предел прочности на разрыв. При исследованиях истираемости, таблетки тестировали в соответствии с USP <1216> на истираемость. При исследованиях распадаемости, шесть таблеток тестировали в деионизированной воде при 37°С с помощью прибора для оценки распадаемости. При исследованиях растворимости, свойства растворимости шести таблеток тестировали в соответствии с представленными ниже условиями. Результаты растворения таблетки представили так, чтобы 100% растворение соответствовало 1000 мг дозе, корректируя при необходимости фактический средний вес таблетки.

Условия растворения:

Прибор для растворения: «Distek Evolution 6100»

Среда: буферный раствор Мак-Илвейна, рН 4,0

Устройство USP: Устройство II (способ, осуществляемый в приборе с лопастью-мешалкой); 100 об./мин.

Температура: 37°С±0,5°С

Время: Образцы отбирали через 5, 15, 30 и 60 минут

Спектрофотометр, работающий в ультрафиолетовой и видимой частях спектра: «Aglient 8453 UV-Vis»; 360-600 нм, с коррекцией фона.

Описание характеристик порошка смесей, полученных грануляцией с большим усилием сдвига

Таблица 7. Описание характеристик экспериментальных композиций, полученных грануляцией с большим усилием сдвига (Композиции 1-3) Параметр Композиция 1 Композиция 2 Композиция 3 Разброс массы Среднее значение 1580,8 мг (0,5% RSD) Среднее значение 1485,6 мг (0,4% RSD) Среднее значение 1518,4 мг (0,7% RSD) Толщина Среднее значение 8,59 мм (0,2% RSD) Среднее значение 8,37 мм (0,2% RSD) Среднее значение 8,69 мм (0,4% RSD) Твердость 18,1 килопонд (2,6% RSD) 19,5 килопонд (2,3% RSD) 21,5 килопонд (3,8% RSD) Истираемость 0.19% 0,22% 0,26% Распадаемость Среднее значение 5,8 минут Среднее значение 19,8 минут Среднее значение 3,0 минуты Растворение 48,2% за 60 минут - 49,7% за 60 минут RSD-относительное стандартное отклонение

Таблица 8. Описание характеристик экспериментальных композиций, полученных грануляцией в псевдоожиженном слое (примеры 4 и 5) Параметр Композиция 4 Композиция 5 Разброс массы Среднее значение 1286,5 мг.(0,3% RSD) Среднее значение 1313,2 мг (0,4% RSD) Толщина Среднее значение 7,18 мм (0,2% RSD) Среднее значение 7,24 мм (0,2% RSD) Твердость Среднее значение 19,3 килопонд (3,2% RSD) 20,5 килопонд (7,4% RSD) Истираемость 0,20% 0,23% Распадаемоеть Среднее значение 7,7 минут Среднее значение 36,3 минут Растворение 50,4% за 60 минут 42,5% за 60 минут RSD-относительное стандартное отклонение

Для прототипов, полученных грануляцией с большим усилием сдвига (Композиции 1-3) включение увеличенного количества силикатированной микрокристаллической целлюлозы (Композиция 1 и Композиция 2) улучшило способность к уплотнению, о чем говорит снижение усилия прессования при сохранении эквивалентной твердости. Кроме того, способность к уплотнению улучшилась при включении увеличенного количества гидроксипропилцеллюлозы (Композиции 1, 2 и 3), о чем говорит снижение усилия прессования при сохранении эквивалентной твердости.

Пример 4

Для достижения равновесия между профилем растворения и приемлемыми свойствами таблетки были проведены дополнительные исследования. Постепенное изменение скорости распыления при грануляции в псевдоожиженном слое с помощью прежелатинизированного крахмала показало, что влагосодержание в ходе процесса играет некоторую роль в профиле растворения и свойствах таблетки.

Грануляция в псевдоожиженном слое с крахмалом

Партии композиций 6-11, представленных в таблицах 9 и 10, были приготовлены с использованием прежелатинизированного крахмала, с заданным размером партии 1,0 кг.

Таблица 9. Состав композиций 6-8 Компонент мг/таблетку масс./масс.% Измельченный цитрат железа (III) 1190,7 90,0 Прежелатинизированный крахмал 119,1 9,0 Стеарат магния 13,2 1,0 Всего 1323,0 100,0

Таблица 10. Состав композиций 9-11 Компонент мг/таблетку масс./масс.% Измельченный цитрат железа (III) 1190,7 80,9 Прежелатинизированный крахмал 119,1 8,1 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 147,2 10,0 Стеарат магния 13,2 1,0 Всего 1470,2 100,0

Композиции 6-11 получали представленным ниже способом:

Измельченный цитрат железа (III) добавляли в гранулятор «FLM1» с псевдоожиженным слоем. Прежелатинизированный крахмал добавляли в виде 10 масс./масс.% раствора, с применением параметров грануляции и сушки из таблицы 11. Все партии сушили при температуре на входе 65°С.

Таблица 11. Параметры грануляции Параметр Композиция 6 и 9 Композиция 7 и 10 Композиция 8 и 11 Скорость распыления 24,0 г/мин 32,5 г/мин 37,5 г/мин Температура на входе 69-79°С 72-75°С 69-76°С Темп. Продукта 26-35°С 26-36°С 26-35°С Рабочий воздух 31-36 CFM 32-38 CFM 36-39 CFM конечное (наивысшее) влагосодержание 17,3% 23,4% 25,7% Влагосодержание после сушки 14,8% 16,1% 17,5% Время сушки 2 минуты 5 минут 7 минут

Гранулы из композиций 6, 7, 9 и 10 просеивали через ручное сито 20 меш. Гранулы из композиций 8 и 11 измельчали в конусной мельнице «Comil», оборудованной ситом 45R и квадратной крыльчаткой на скорости 1500 об./мин., затем просеивали через ручное сито 20 меш.

Из каждой грануляции готовили две смеси. В первой смеси стеарат магния просеивали через ручное сито 25 меш. Гранулы и стеарат магния смешивали в течение двух минут в V-образном смесителе объемом 2 кварты. Во второй смеси стеарат магния просеивали через ручное сито 25 меш. Гранулы, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивали в течение двух минут в V-образном смесителе объемом 2 кварты.

Таблетирование осуществляли из нескольких приготовленных смесей на таблеточном прессе «Korsch» с пресс-формами в виде капсул.

Таблетки, полученные из композиций 6 и 9, обладали скользящими свойствами с величиной отношения Хауснера равной 1,25 или меньше, и/или величиной коэффициента Карра равной 25 или меньше. В различных воплощениях, отношение Хауснера равно 1,20 или меныце этого значения. В дополнительных воплощениях, отношение Хауснера равно 1,20 или меньше этого значения. В различных воплощениях, коэффициент Карра меньше 25. В дополнительных воплощениях коэффициент Карра равен 20 или меньше этого значения.

Превосходная текучесть: величины отношения Хауснера около 1,20 или меньше этого значения и величины коэффициента Карра меньше 20; но представлено доказательство того, что дополнительное смазывающее вещество было необходимо для достижения лучших результатов при изготовлении таблеток. Таблетки, полученные из композиций 7, 8, 10 и 11, обладали превосходными скользящими свойствами и являлись удачными.

В таблицах 12 и 13 описаны свойства порошка композиций 6-11. В соответствии с измерениями «Flodex», композиции 7, 8, 10 и 11 обладают скользящими свойствами с отношениями Хауснера равными 1,20 или меньше этого значения, и с величинами коэффициента Карра меньше 20, предположительно, благодаря более высоким скоростям распыления в этих экспериментах. Насыпная плотность композиций экспериментов по грануляции с крахмалом выросла, поскольку выросла скорость распыления.

Таблица 12. Описание характеристик порошков, полученных в экспериментах по грануляции в псевдоожиженном слое Параметр Композиции 6 и 9 Композиции 7 и 10 Композиции 8 и 11 Насыпная плотность 0,475 г/мл 0,531 г/мл 0,698 г/мл «Flodex» 7 4 4

В таблицах 13 и 14 описаны свойства таблеток композиций 6-8 и 11. Профили уплотнения, созданные для каждой композиции, графически представлены на фигуре 5 (твердость), фигуре 6 (истираемость) и фигуре 7 (распадаемость). Описательные данные представлены только для таблеток, полученных при наивысшей силе уплотнения. Результаты растворения для композиций 6-8 и 11 представлены графически на фигуре 8.

Таблица 13. Описание характеристик таблеток композиций 6 и 7, полученных грануляцией с большим усилием сдвига Параметр Композиция 6 Композиция 7 Разброс массы Среднее значение 1126,9 мг (0.4% RSD) Среднее значение 1272,8 мг (0.4% RSD) Толщина Среднее значение 7,74 мм (0,2% RSD) Среднее значение 8,00 мм (0,5% RSD) Твердость Среднее значение 11,2 килопонд (28,7% RSD) 27,2 килопонд (8,9% RSD)

Истираемость 2,23% 0,36% Распадаемость Среднее значение 1,8 минуты Среднее значение 3,9 минуты Растворение 99,9% за 60 минут 95,7% за 60 минут

Таблица 14. Описание характеристик таблеток композиций 8 и 11, полученных грануляцией в псевдоожиженном слое Параметр Композиция 8 Композиция 11 Разброс массы Среднее значение 1332,0 мг (0,3% RSD) Среднее значение 1497,7 мг (0,3% RSD) Толщина Среднее значение 7,94 мм (0,1% RSD) Среднее значение 8,72 мм (0,1% RSD) Твердость Среднее значение 21,1 килопонд (2,8% RSD) 26,1 килопонд (2,9% RSD) Истираемость 0,28% 0,15% Распадаемость Среднее значение 11,7 минуты Среднее значение 8,3 минуты Растворение 55,8% за 60 минут 65,6% за 60 минут

Измельченный цитрат железа (III) и кроскармеллозу натрия добавляли в гранулятор «FLM1» с псевдоожиженным слоем. Добавляли повидон в виде 30 масс./масс.% раствора (композиция 12) и 20 масс./масс.% раствора (композиция 13), для получения гранул использовали параметры грануляции и сушки, приведенные в таблице 15. Сушка не потребовалась.

Таблица 15. Параметры грануляции Параметр Композиция 12 Композиция 13 Скорость распыления 22,9 г/мин 30,0 г/мин Температура на входе 55-60°С 52-58°С Темп. продукта 31-37°С 22-30°С Рабочий воздух 31-36 CFM 35-38 CFM конечное (наивысшее) влагосодержание 13,0% 17,3%

Гранулы просеивали через ручное сито 20 меш. Стеарат магния просеивали через ручное сито 25 меш. Гранулы и стеарат магния смешивали в течение двух минут в V-образном смесителе объемом 2 кварты.

Таблетирование осуществляли на таблеточном прессе «Korsch». При таблетировании наблюдали чрезмерное налипание на оборудование. Предполагается, что указанное налипание связано с использованием различных технологических оснасток или из-за варьирующих параметров таблетирования.

Пример 6

Были разработаны и проанализированы дополнительные примеры. Итоговые результаты представлены в таблицах 16 и 17. В Таблице 16 представлены итоговые результаты для композиций 14-20, при обработке которых использовали прямое прессование. В Таблице 17 представлены итоговые результаты для композиций 21-29, при обработке которых использовали грануляцию в псевдоожиженном слое. Данные различные композиции продемонстрировали разнообразие ряда свойств, которые могут быть полезными в зависимости от применения, примером которых являются немедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение и высвобождение с задержкой, при этом для того, чтобы убедится в получении подходящих таблеток, требуется проведение незначительного количества дополнительной экспериментальной работы.

Таблица 16. Качественные результаты композиций, при получении которых использовали прямое прессование Название эксперимента Целевая доза Конечный состав композиции Результаты и наблюдения Композиция 14 667 мг 91,9% Цитрат железа (III),7,3% Prosolv SMCC 50,0,8% Стеарат магния У таблеток в некоторой степени расслоилась структура, полученная средняя твердость 12,5 килопонд Композиция 15 667 мг 91,9% Цитрат железа (III),7.3% Prosolv HD90,0,8% Стеарат магния Истираемость равна 1,0 масс./масс.% или меньше этого значения- Композиция 16 667 мг 87,0% Цитрат железа (III),7,3% ProsolvSMCC 50, 4,9% Повидон К-29/32,0,8% Стеарат магния Истираемость равна 1,0 масс./масс.% или меньше этого значения Композиция 17 500 мг 90,7% Цитрат железа (III), 8,5% Prosolv HD 90, 0,8% Стеарат магния Таблетки продемонстрировали кэппинг и расслоение структуры, что связано с дополнительным связующим или с изменением параметров таблетирования Композиция 18 500 мг 90,7% Цитрат железа (III),8,0% Prosolv HD 90, 0,5% Повидон К-29/32, 0,8% Стеарат магния Таблетки продемонстрировали кэппинг и расслоение структуры, что связано с дополнительным связующим или с изменением параметров таблетирования; продолжительная распадаемость

Композиция 19 500 мг 88,0% Цитрат железа (III),7,0% Avicel PH200,2,7% Повидон К-29/32, 1,5% Кросповидон XL,0,8% Стеарат магния Таблетки продемонстрировали кэппинг и расслоение структуры, что связано с дополнительным связующим илис изменением параметров таблетирования; время распадаемости снижено до 1-3 минут, подходит для применения с немедленным высвобождением Композиция 20 500 мг 87,0% Цитрат железа (III),7,0% Avicel PH200,3,7% Повидон К-29/32, 1,5% Кросповидон XL,0,8% Стеарат магния Расслоение таблеток уменьшилось, что связано с дополнительным связующим или с изменением параметров таблетирования; время распадаемости 3-5 минут, подходит для применения с немедленным высвобождением

Таблица 17. Качественные результаты композиций, при получении которых использовали грануляцию в псевдоожиженном слое Название эксперимента Целевая доза Конечный состав композиции Результаты и наблюдения Композиция 21 500 мг 90,0% Цитрат железа (III),2,0% Повидон К-29/32,2,0% Крахмал 1500,5,2% Avicel PH102,0,8% Стеарат магния Истираемость равна 1,0 масс./масс.% или меньше этого значения Композиция 22 500 мг 90,0% Цитратжелеза (III),4,0% Крахмал 1500, 5,2% Avicel PH 102,0,8% Стеарат магния Приемлемые свойства таблетки, необходимо проведение дополнительной исследовательской работы для повышения целостности таблетки Композиция 23 500 мг 90,0% Цитрат железа (III),9,0% Крахмал 1500, 1,0% Стеарат магния Распадаемость таблеток больше 15 минут. Композиция 24 500 мг 90,0% Цитрат железа (III),4,0% Крахмал 1500, 5.2% Avicel PH102,0,8% Стеарат магния Распадаемость таблеток больше 15 минут.

Композиция 25 500 мг 80,0% Цитрат железа (III), 8,0% Крахмал 1500, 11,0% Avicel PH200, 1,0% Стеарат магния Распадаемость таблеток больше 15 минут. Композиция 26 500 мг 90,0% Цитрат железа (III),9,0% Крахмал 1500, 1,0% Стеарат магния Распадаемость таблеток больше 15 минут. Композиция 27 500 мг 85,0% Цитрат железа (III),8,5% Крахмал 1500, 5,5% Avicel PH200, 1,0% Стеарат магния Распадаемость таблеток больше 15 минут. Композиция 28 1000 мг 84,9% Цитрат железа (III), 5,6% Крахмал 1500, 8,6% Avicel PH200, 1,0% Стеарат магния Очень плотная грануляция Композиция 29 1000 мг 89,5% Цитрат железа (III), 5,9% Крахмал 1500, 3,6% Avicel PH200,1,0% Стеарат магния Приемлемые свойства таблетки, таблетирование и нанесение покрытие проведены успешно

Пример 7

В таблицах 18а и 18b представлены композиции 29 и 30 примерных лекарственных препаратов цитрата железа (III).

Таблица 18а. Композиция лекарственного препарата цитрата железа (III) Название вещества Теоретическое количество, кг/партию масс./масс.% Цитрат железа (III) 14,89 87,6 Прежелатинизированный крахмал 1,70 10,0 Стеарат кальция 0,406 2,4 Очищенная вода 15,30* N/A** Сердцевина таблетки, всего 17,00 100,0 «Опадрай пурпурный» 03К100000 0,51 15,0 Очищенная вода 2,89* 85,0** Таблетка, покрытая оболочкой, всего 17,5 100,0 *Очищенную воду удаляют во время фазы сушки.

Таблица 18b: Композиция лекарственного препарата цитрата железа (III) Название вещества Теоретическое количество, кг/партию масс./масс.% Цитрат железа (III) 14,87 85,0 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 0,70 4,0 Прежелатинизированный крахмал 1,58 9,0 Стеарат кальция 0,35 2,0 Очищенная вода 14,18 N/A* Сердцевина таблетки, всего 17,5 100,0 «Опадрай пурпурный» 03К100000 0,51* 15,0 Очищенная вода 2,89* 85,0** Таблетка, покрытая оболочкой, всего 18,0 100,0

В таблице 19 представлена предлагаемая композиция лекарственного препарата цитрата железа (III), которая может быть использована в описанном ниже способе изготовления.

Таблица 19. Композиция 31 Название вещества Теоретическое количество, 100 кг/партию масс./масс.% относительно сердцевины таблетки масс./масс.% относительно таблетки, покрытой оболочкой Цитрат железа (III) 80,0-90,0 80,0-90,0 76,2-88,2 Прежелатинизированный крахмал 8,0-15,0 8,0-15,0 7,6-14,7 Стеарат кальция 2,0-3,0 2,0-3,0 1,9-2,9 Очищенная вода N/A* N/A* N/A* Сердцевина таблетки, всего 100,0 100,0 N/A* «Опадрай пурпурный» 03К100000 5,3 15,0 2,0-5,0 Очищенная вода 30,0* 85,0* N/A* Таблетка, покрытая оболочкой, всего 35,3 100,0 100,0 *Очищенная вода удалена

(1) или другие связующие, которые перечислены в патенте

(2) или другие смазывающие вещества, которые перечислены в патенте

(3) или другие системы покрытия, которые перечислены в патенте

Пример 8

Таблетку лекарственного препарата получали грануляцией в псевдоожиженном слое просеянного АФИ с суспензией связующего из прежелатинизированного крахмала, с намеченным влагосодержанием после грануляции приблизительно 13-20%. Затем гранулированный активный компонент смешивали с просеянным стеаратом кальция и уплотняли для получения сердцевины таблетки. Таблетка получилась прочной с истираемостью равной 1,0 масс./масс.% или меньше этого значения, твердостью 8-20 килопонд, распадаемостью равной 15 минутам или меньше, и силой прессования около 3,5-5,0 кН, с основной силой 5-20 кН. Следует признать, что различные воплощения находятся в диапазонах одного или нескольких приведенных параметров.

Масса индивидуальных таблеток может зависеть от конечной получаемой дозы; например, 125 мг, 250 мг, 500 мг, 667 мг, 750 мг и 1000 мг цитрата железа (III). С помощью данного способа возможно систематическое изготовление таблеток с отклонением от намеченного ±5%. Толщина и твердость таблетки соответствуют описанным критериям приемлемости. Покрытие таблеток суспензией «Опадрай» или эквивалентом в дражировочном котле с перфорированным внешним кожухом дает прирост целевой массы приблизительно на 2-5%.

Результаты опытного производства свидетельствуют о том, что с помощью выбранных композиции и способа возможно изготовление прочной таблетки, соответствующей заданным критериям. Вначале пропускали цитрат железа (III) через просеивающую мельницу. Затем добавлением в смесительную емкость из нержавеющей стали очищенной воды и прежелатинизированного крахмала с последующим перемешиванием получали суспензию связующего для гранулируемого препарата. Гранулированные частицы получали просеиванием цитрата железа (III) через гранулятор с псевдоожиженным слоем. Суспензию связующего, прежелатинизированного крахмала, распыляли над продуктом в псевдоожиженном слое. После окончания добавления связующего продукт грануляции сушили.

Высушенные гранулы загружали в диффузионный смеситель. В продукт грануляции в диффузионном смесителе добавляли просеянный стеарат кальция. Смешивали гранулы и смазывающее вещество.

Гранулы, покрытые смазывающим веществом, спрессовывали в таблетки. Таблетки собирали в промежуточных насыпных контейнерах. Водную суспензию пленочного покрытия готовили в смесительной емкости из нержавеющей стали и с помощью миксера. Таблетки загружали в дражировочный котел с перфорированным внешним кожухом, и распыляли покрывающую суспензию на слой продукта, находящийся в каскадном движении. После завершения стадии распыления таблетки сушили. Таблетки с пленочным покрытием выгружали в промежуточные насыпные контейнеры. Таблетки с пленочным покрытием упаковывали в запечатываемые фольгой HPDE-флаконы с осушительном и герметичной крышкой с защитой от детей.

Пример 9

Таблетки цитрата железа (III) получали, как описано выше. В таблицах 20 и 21 представлены таблеточные композиции 32 и 33.

Таблица 20. Композиция 32 Название вещества Расчетное количество кг/партию Теоретическое количество на 100 кг/лот масс./масс.% относительно сердцевины таблетки масс./масс.%, относительно таблетки, покрытой оболочкой Цитрат железа (III) 14,9 80,0-90,0 80,0-90,0 76,2 - 88,2 Прежелатинизированный крахмал 1,7 8,0-15,0 8,0-15,0 7,6-14,7 Стеарат кальция (1) 0,4 1,0-3,0 1,0-3,0 0,9-2,9 ИЛИ -Стеарил фумарат натрия (1) 0,4 2,0-3,0 2,0-3,0 1,9-2,9 Очищенная вода 15,3* 72,0-135,0* * * Сердцевина таблетки, всего 17,0 100,0 100,0 N/A* «Опадрай пурпурный» 0,9 5,3 15,0 2,0-5,0 Очищенная вода 5,1* 30,0* 85,0* N/A* таблетка, покрытая оболочкой, всего 17,5-17,9 35,3 100,0 100,0 (1) (1) в качестве смазывающего вещества применяли либо стеарат кальция, либо стеарил фумарат натрия * Очищенная вода удалена

Таблица 21. Композиция 32 Название вещества Расчетное количество кг/партию Теоретическое количество на 100 кг/лот масс./масс.% таблетки без оболочки масс./масс.%, таблетки, покрытой оболочкой Цитрат железа (III) 14,9 80,0 - 90,0 80,0-90,0 76,2-88,2 Прежелатинизированный крахмал 1,6 8,0-12,0 8,0-12,0 7,6-11,5 Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 0,7 3,0-5,0 3,0-5,0 2,5-4,5 Стеарат кальция (1) 0,4 1,0-3,0 1,0-3,0 0,9-2,9 ИЛИ -Стеарил фумарат натрия (1) 0,4 2,0-3,0 2,0-3,0 1,9-2,9 Очищенная вода 15,3* 72,0-135,0* * * Сердцевина таблетки, всего 17,6-18,0 100,0 100,0 N/A* «Опадрай пурпурный» 03К100000 0,9 5,3 15,0 2,0-5,0 Очищенная вода 5,1* 30,0* 85,0* N/A* Таблетка, покрытая оболочкой, Всего 17,8-18,9 35,3 100,0 100,0 (2) в качестве смазывающего вещества применяли либо стеарат кальция, либо натрия стеарил фумарат * Очищенная вода удалена

Пример 10

Условия получения таблетки цитрата железа (III) включали грануляцию, которую проводили так, чтобы влагосодержание, при измерении % потерь при сушке, превысило 25%.

Цитрат железа (III) фармацевтической степени чистоты добавляли в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Суспензию связующего прежелатинизированного крахмала, (прежелатинизированный крахмал+вода) распыляли над продуктом в псевдоожиженном слое. Уровень влагосодержания композиции санкционировано превышал 25%, определяемых при измерении потерь при сушке.

В воплощениях, в которых влагосодержание композиции доводилось до уровня выше 25%, определяемых при измерении потерь при сушке, частицы в любой точке имели существенно более низкое отношение площади поверхности на грамм.

Исходя из данных таблицы 22, можно отметить, что влагосодержание в ходе изготовления превысило 20% через 120 минут, и повышалось до 27,87% через 170 минут.

Таблица 22. Рабочие параметры грануляции Время Скорость (г/мин) Скорость работы насоса (оборотов в минуту) Поступающий воздух (стандартные кубические футы в минуту/scfm) Темп. на входе (°С) Темп. продукта (°С) Воздушное распыление (пси) LOD(%) Темп. выходящих газов (°С) 0 - - 145 42 35,8 65,0 11,85 30,6 10 87,7 30 150 61,6 30,0 65,0 12,82 28,4 20 71,2 30 153 63,5 28,2 65,0 13,02 26,6 30 76,2 30 153 63,1 27,5 64,7 13,18 25,8 40 77,7 30 144 63 27,1 65,1 15,19 25,4 50 75,9 30 146 63,1 27,0 65,1 15,7,0 25,3 60 79,6 30 147 63,0 26,8 65,1 15,74 25,2 71 80,0 30 144 62,9 26,7 65,1 - 25,1 80 83,4 33 149 63,0 26,7 65,1 17,31 25,1 90 90,5 33 151 63,0 26,5 65,1 18,49 25,0 100 90,4 33 152 63,0 26,5 65,1 18,64 24,9 110 90,5 33 153 63,0 26,4 65,1 18,99 24,8 120 90,5 33 150 63,0 26,4 65,1 22,89 24,8 130 90,4 33 144 63,0 26,3 65,1 22,47 24,8 141 91,1 33 153 63,0 26,3 65,1 24,25 24,7 150 90,2 33 152 63,0 26,2 65,1 25,41 24,7 160 91,8 33 153 62,9 26,2 65,0 26,03 24,7 170 89,6 33 154 63,0 26,2 65,1 27,89 24,7 180 90,7 33 149 63,0 26,2 65,1 27,47 24,7 190 - - 147 63,0 26,4 - 26,76 24,7 200 - - 150 63,0 26,8 - 25,00 25,0 210 - - 154 63,1 27,2 - 22,37 25,1 220 - - 153 63,1 27,8 - 21,32 25,2 230 - - 149 63,1 29,0 - 18,68 25,7 240 - - 153 63,1 30,7 - 17,55 26,5 Конечное Значение LOD 16,69

Измеренная площадь поверхности двух образцов, приготовленных из указанной выше композиции, отображена в таблице 23. Площади поверхности композиции составляли 0,12 м2/г и 0,20 м2/г.

Таблица 23 Образец Площадь поверхности BET образца 1 (м2/г) Площадь поверхности BET образца 2 (м2/г) Перед грануляцией (АФИ+ProSolv) 27,99 32,34 После грануляции 0,12 0.20

Отношения средней площади поверхности на единицу массы двух образцов составили 0,12 и 0,20 м2/г, соответственно.

Пример 11

Таблетку цитрата железа (III) получали, поддерживая в ходе грануляции влагосодержание гранул, при измерении % потерь при сушке, меньше 25%.

Цитрат железа (III) фармацевтической степени чистоты добавляли в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Суспензию связующего прежелатинизированного крахмала, (прежелатинизированный крахмал+вода) распыляли над продуктом в псевдоожиженном слое. Исходя из данных таблицы 24, влагосодержание в ходе распыления в любой момент поддерживали ниже 20%, определяемых при измерении потерь при сушке. Площадь поверхности полученной композиции была больше 10 квадратных метров на грамм.

Таблица 24 Время (мин) Скорость распыления (г/мин) Скорость работы насоса (об./мин.) Поступающий воздух (стандартных кубических футов в минуту SCFM) Темп. на входе (°С) Темп. продукта (°С) Воздушное распыление (пси) Темп. выходящих газов (°С) LOD(%) 0 - - 149 55,4 39,8 - 44,5 12,05 10 86,1 31 153 70,3 36,0 65,0 39,6 12,44 20 88,2 31 152 70,1 32,0 64,9 35,4 13,01 30 87,9 31 146 69,8 30,0 65,1 36,6 13,38 40 90,1 31 153 70,0 28,9 64,8 30,6 13,80 50 85,2 31 151 70,0 28,6 65,1 29,8 14,36 60 87,5 31 144 70,0 28,2 65,1 28,9 15,03 70 89,0 31 153 72,5 28,1 65,1 28,4 16,49 80 87,0 31 145 75,9 28,4 65,1 28,3 16,34 90 88,7 31 153 78,5 28,9 65,1 28,5 17,25 100 94,0 31 149 80,3 29,2 64,9 28,5 17,43 110 82,5 31 153 80,2 29,2 65,1 28,4 19,60 120 78,3 25 152 79,9 30,0 64,9 28,9 19,08 130 66,4 25 153 79,9 29,2 64,9 28,4 19,24 141 66,3 25 152 79,8 29,8 65,1 28,6 19,29 150 66,1 25 153 80,2 29,7 64,9 28,7 18,44 160 65,7 25 152 80,1 29,6 65,1 28,5 18,43 170 66,1 25 153 80,1 30,0 65,1 28,8 18,85 181 57,7 25 152 79,9 29,4 64,8 28,4 - 191 76,9 25 154 80,0 29,4 65,0 28,3 16,70 200 63,9 25 153 80,0 30,2 65,0 28,7 18,64

210 - - 150 74,6 31,0 - 28,0 16,97 220 - - 150 80,7 37,1 - 31,7 14,95 Конечное значение LOD 13,30

Результаты продемонстрировали, что площадь поверхности материала после грануляции уменьшилась по сравнению с площадью поверхности материала перед грануляцией (см.таблицу 25). Данные результаты отображены в столбце образца 1. таблицы 25. В столбцах образцов 2 и 3 таблицы 25 также указаны площади поверхности больше 10 м2/г, что соответствует характеристикам композиций с немедленным высвобождением, описанным в данном документе. Размер частиц гранул отличается почти на два порядка от размера гранул, полученных с повышенным содержанием воды, определяемой при измерении % потерь при сушке.

Таблица 25 Образец Площадь поверхности BET образца 1 (м2/г) Площадь поверхности BET образца 2 (м2/г) Площадь поверхности BET образца 3 (м2/г) Перед грануляцией (АФИ+ProSolv) 28,87 28,87 28,87 После грануляции 11,85 14,03 10,18 Номер отчета PTL 19005 19005 19005

Значительное увеличение площади поверхности частицы соответствует уменьшению размера частиц. Таблетки с большей площадью поверхности гранул имеют большую скорость растворения по сравнению с таблетками, полученные с меньшей площадью поверхности на единицу массы.

В качестве смазывающих веществ добавляли стеарат кальция и стеарил фумарат натрия. Количество, используемое в составе композиции, находится вне рамок, рекомендованных в данной области (например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition). Использовали 0,5 масс./масс.% стеарил фумарата натрия и 2,4 масс./масс.% стеарата кальция.

Пример 12

Для клинических испытаний таблетку цитрата железа (III) получали, как описано выше. Используемые количества компонентов таблетки представлены в таблице 16.

Таблица 26 Название вещества Расчетное количество кг/партию Масс./масс.% Цитрат железа (III) 14,89 87,6 Прежелатинизированный крахмал 1,70 10,0 Стеарат кальция (1) 0,406 2,4 Очищенная вода 15,30 N/A

Сердцевина таблетки, всего 17,00 100,0 «Опадрай пурпурный» 0,51 15,0 Очищенная вода 2,89 85,0 Таблетка, покрытая оболочкой, всего 17,5 100,0

Прежелатинизированный крахмал распыляли в камере в которой поддерживали температуру на входе и температуру продукта. Влагосодержание на каждой стадии поддерживали ниже 20%, определяемых при измерении потерь при сушке. Параметры, используемые во время приготовления лекарственного препарата, раскрыты в таблице 27.

Таблица 27 Время (мин) Скорость распыления (г/мин) Скорость работы насоса (оборотов в минуту) Поступающий воздух (стандартные кубические футы в минуту/SCFM) Темп. на входе (°С) Темп. продукта (°С) Воздушное распыление (пси) Темп. отходящих газов (°С) LOD(%) 0 - 38 150 61,5 42,6 60 11,24 41,3 10 107,6 38 151 63,0 31,3 60 12,4 34,5 20 109,1 38 151 63,1 27,1 60 13,32 29,5 30 109,5 38 150 63,0 26,1 60 14,37 27,5 40 109,5 38 151 63,0 25,5 60 15,64 26,4 50 109,6 38 151 62,9 25,3 60 16,99 25,7 60 109,5 38 152 69,4 25,9 60 17,66 25,5 71 109,9 38 153 72,8 26,9 60 19,35 26,3 80 94,7 30 153 72,3 26,9 60 17,05 26,3 90 91,0 35 151 71,7 27 60 19,66 26,3 100 88,5 30 152 72,1 27,1 60 19,57 26,3 110 81,7 30 150 73,3 27,4 60 18,88 26,4 120 85,7 33 153 73,2 27,7 60 16,39 26,6 130 97,9 35 149 72,4 27,4 60 18,87 26,5 141 94,5 33 152 72,0 27,4 60 18,78 26,3 150 93.3 34 153 71,9 27,3 60 18,62 26,3 160 93,4 34 152 71,8 27,5 60 18,30 26,3 170 95,6 34 154 72,2 27,5 60 19,49 26,4 180 - - 151 71,9 29,5 - 16,71 26,8

Расчетное (наивысшее) влагосодержание составляло 19-20% (LOD, определяемых при измерении потерь при сушке), полученное влагосодержание составило 19,66% (LOD, определяемых при измерении потерь при сушке). В таблицах 28 и 29 суммированы физические свойства после стадий грануляции, таблетирования и сушки.

Таблица 28. Характеристики после грануляции Размер ячеек сита % удержания 35(500 мкм) 0,0 45(355 мкм) 1,3 60(250 мкм) 11,1 80(180 мкм) 16,2 120(125 мкм) 19,4 170(90 мкм) 16,0 230(63 мкм) 16,3 Подситовый остаток 18,8

Таблица 29. Характеристики конечной смеси (после таблетирования и сушки) Насыпная плотность (г/мл) 0,460 Насыпная плотность после уплотнения (г/мл) 0,566 Отношение Хауснера 1,23 Коэффициент Карра 19

В таблицах 30 и 31 суммированы характеристики конечных смесей композиций.

Таблица 30. Характеристики конечной смеси Размер ячеек сита % удержания 35(500 мкм) 0,0 45(355 мкм) 0,8 60(250 мкм) 10,8 80(180 мкм) 16,6 120(125 мкм) 20,3 170(90 мкм) 17,2 230(63 мкм) 15,6- Подситовый остаток 17,0

Таблица 31. Тестовые результаты Насыпная плотность(г/мл) 0,436 Насыпная плотность после уплотнения(г/мл) 0,573 Соотношение Хауснера 1,31 Коэффициент Карра 24

Таблица 32 Признак или параметр Начало Середина Конец Основная сила прессования (кН) 9,9 9,9 - Предварительная сила прессования (кН) 3,5 4,0 - Скорость работы пресса (оборотов в минуту) 28,69 28,69 - Истираемость (%) 0,2 - - Распадаемость (секунды) 88 95 105

Таблица 33 Параметр Масса Толщина Твердость Среднее 1161 7,709 15,7 Стандартное отклонение 9,39 0,029 1,13 Мин. индивидуальное значение 1150 7,680 13,8 Макс.индивидуальное значение 1186 7,800 18,0 RSD/относительное стандартное отклонение 0,81 0,38 7,20 Индекс Cpk 1,88 2,21 1,26

Данные прессования свидетельствуют о том, что с помощью рассматриваемых композиции и способа возможно получение прочной таблетки с быстрой распадаемостью. Индекс Cpk массы индивидуальной таблетки свидетельствует о том, что с помощью данного способа возможно систематическое изготовление таблеток с отклонением от намеченного значения ±5%. Толщина и твердость таблетки соответствуют описанным критериям приемлемости.

Рабочие параметры нанесения покрытия и сушки

Готовили покрывающую суспензию «Опадрай» с концентрацией сухих веществ 15 масс.%. Теоретическое увеличение массы для рассматриваемой партии составляло 3%. Пленочное покрытие не являлось функциональным компонентом и применялось только для эстетических целей, и, соответственно, действительный прирост массы не был критичен для функционирования лекарственного препарата. Способ распространяется на теоретическое количество суспензии, а не на конкретный прирост массы (коэффициент эффективности не был использован). Средняя масса таблетки с покрытием после сушки составила 1110 мг.

Во время процесса нанесения покрытия были использованы рабочие параметры таблицы 34:

Таблица 34 Время (мин.) Поток воздуха (кубические футы в минуту/cfm) Темп. на входе (°С) Точка росы (°С) Темп. отходящих газов (°С) Скорость распыления (г/мин) Воздушное распыление (пси) Скорость вращения барабана (об./мин.) 0 308 55,0 4,9 33,2 45 37 10 15 317 46,0 5,6 36,4 48 37 10 30 307 45,1 6,3 37,3 44 37 10 45 309 50,4 7,6 34,6 40 37 10 60 307 44,4 7,6 36,7 51 37 10 75 310 52,9 7,5 37,3 53 37 10

В ходе окончательной сушки таблетки использовали рабочие параметры таблицы 35:

Таблица 35 Время (мин) Поток воздуха (кубические футы в минуту/cfm) Темп. на входе (°С) Точка росы (°С) Темп. отходящих газов (°С) % Воды (LOD) 0 503 70,2 7,3 50,6 13,19 15 504 69,7 7,2 63,3 11,93 30 494 69,6 7,2 65,4 11,33 45 502 69,6 7,0 66,3 11,14 60 500 70,4 6,8 67,0 10,14 75 502 80,1 7,0 73,0 9,73 90 501 80,2 7,0 74,5 9,59 105 505 79,7 6,8 75,4 8,96 120 509 81,1 6,8 75,7 8,78 135 510 81,2 6,6 76,2 8,21 150 505 81,1 6,7 76,5 7,88

Профили растворения демонстрируют, что из-за высоких уровней влагосодержания в таблетке может снизиться скорость растворения в динамике по времени. Таблетки с высоким влагосодержанием, подвергнутые действию высокой температуры, продемонстрировали сильное снижение скорости растворения. Таблетка после сушки с влагосодержанием 8,84% (LOD), не продемонстрировала такого же снижения в скорости растворения. Таблетки, содержащие высокий уровень влаги и стеарат кальция, продемонстрировали самое сильное снижение скорости растворения.

Влагосодержание сердцевин и покрытых таблеток, содержащих стеарат кальция, было незначительно выше (~15% LOD), чем у сердцевин таблеток, содержащих стеарил фумарат натрия (~14% LOD). He желая придерживаться конкретной теории или механизма действия, авторы считают, что это может внести свой вклад в различие в наблюдаемых скоростях растворения. Конечное влагосодержание таблетки и влагосодержание в таблетке в ходе ее изготовления, по всей видимости, вносят свой вклад в характеристики немедленного высвобождения и долгосрочной стабильности таблетки.

Измеряли в течение одного месяца профиль стабильности таблеток до сушки и после сушки. Стабильность изучали при 25°С/60% OB (относительной влажности), и 40°С/60% OB. Все образцы помещали в запечатываемые фольгой HPDE-флаконы (с толщиной стенки 0,025 дюйма, ~0,6 мм) с герметичной крышкой, а в небольшой части исследования флаконы содержали осушитель. В представленных ниже графиках суммированы произвольные данные стабильности.

Исходя из данных фигуры 9, можно отметить, что таблетки, подвергнутые сушке, сохранили скорость немедленного растворения (более чем 80% за 60 минут после введения). Без сушки скорость растворения через одну неделю сильно снизилась.

Пример 13. Клинические испытания лекарственных форм цитрата железа (III)

Ниже представлен протокол проведения клинических испытаний описанной выше лекарственной композиции цитрата железа (III).

Протокол включает 6-недельное исследование применимости новой композиции KRX-0502 (цитрата железа (III)) пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности (англ. End-Stage Renal Disease, ESRD). Цель исследования заключается определении потенциальной эффективности KRX-0502 (цитрата железа (III) в качестве диетического фосфат-связывающего вещества и его переносимости при контроле и управлении уровнями фосфора в сыворотке пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, и при мониторинге изменений фосфора в сыворотке от начального уровня до уровня в конце четырехнедельного периода лечения.

Проект исследования включает проведение исследования лекарственного препарата у пациентов с ESRD трижды в неделю при гемодиализе. В период от двух до трех недель в исследование лекарственного препарата были включены приблизительно 24 пациента (двенадцать пациентов-диабетиков и двенадцать пациентов-недиабетиков).

Исследование состояло из пяти периодов: Отбор, Отмывочный период. Инициация исследования лекарственного препарата, Обработка и Заключительный визит. Сразу после двухнедельного отмывочного периода следует период шестинедельной обработки. Продолжительность клинического исследования составляет приблизительно от трех до четырех месяцев, при этом приблизительно от двух до трех недель было потрачено на отбор пациентов, отмывочный период и инициацию исследования лекарственного препарата.

В список для регистрации могут быть внесены все пациенты с ESRD из вошедшей в исследование популяции, которые проводили гемодиализ трижды в неделю в течение, по меньшей мере, трех месяцев до визита перед началом исследования (визит 3), и которые в тот момент принимали в день, по меньшей мере, три таблетки/капсулы ацетата кальция, карбоната кальция, карбоната лантана или севеламера (гидрохлорида или карбоната) или любую комбинацию указанных агентов. Приблизительно двенадцать пациентов должны быть диабетиками и двенадцать пациентов должны быть недиабетиками. При выявлении приблизительно 24 пациентов для исследования лекарственного препарата, необходимо обследовать приблизительно от 24 до 48 пациентов. Все пациенты выбираются из 2-4 мест проживания.

Исследование введения лекарственного препарата включает инициацию приблизительно 24 пациентов для исследования KRX-0502 (цитрата железа (III)), последующий двухнедельный период отмывки от текущих фосфат-связывающих веществ и мониторинг в течение исследования уровня фосфора в сыворотке. Искомый уровень фосфора в сыворотке составляет приблизительно 3,5 до 5,5 мг/дл. Уровни фосфора в сыворотке необходимо проверять еженедельно в течение отмывочного периода и в течение периода обработки, начиная с визитов 4,. 5, 6 и заканчивая заключительным визитом (визит 7).

Дозу KRX-0502 определяют путем инициации всех пациентов фиксированной дозой исследуемого препарата, 6 таблеток в день, где каждая таблетка цитрата железа (III) содержит 210 мг железа (III) в виде цитрата железа (III) (приблизительно 720 мг железа (III) в виде цитрата железа (III)) и путем титрования образцов крови пациентов при визитах 4, 5 и 6, как указано далее:

При уровне фосфора в сыворотке от 3,5-5,5 мг/дл крови, никаких действий не требуется, при увеличении до >5,6-6,9 мг/дл, необходимо увеличить дозировку препарата на одну таблетку в день, и при увеличении до 6,9 мг/дл, необходимо увеличить дозировку от 3 таблеток в день до максимум 12 таблеток в день.

Пациенты принимают исследуемый препарат перорально вместе с основным приемом пищи или при приеме пищи в промежутках между основными, или в течение одного часа после основного приема пищи или приема пищи в промежутках между основными. Пациентов инструктируют не принимать исследуемый препарат, если после основного приема пищи или приема пищи в промежутках между основными прошло больше одного часа. Некоторым пациентам может понадобиться разное распределение таблеток в течение конкретного дня из-за приема пищи в промежутках между основными или из-за пропуска основного приема пищи. Например, если пациент принимает начальную дозу 6 г/день, то пациент может быть принять 2 таблетки за завтраком, 2 за обедом и 2 за ужином, и может перейти к приему 1 за завтраком, 1 вместе с утренним промежуточным приемом пищи, 1 за обедом, 1 вместе с послеобеденным промежуточным приемом пищи и 2 за ужином, если того требует диета.

Во второй, статистической фазе, при исследовании эффективности лекарственного препарата, оценивали переносимость и безопасность исследуемого препарата. Безопасность лекарственного препарата оценивали с помощью регистрации и мониторинга побочных эффектов, наблюдения за эффектами, сопутствующими применению препарата, проведения беглого физического осмотра (масса, кровяное давление и частота сердечных сокращений), проведения серийного биохимического анализа крови (включающего определение фосфора в сыворотке, кальция в сыворотке и некоторых параметров железа) и определения скоростей побочных эффектов и изменений лабораторных параметров.

Хотя в данном раскрытии проиллюстрированы и описаны лишь некоторые конкретные формы, очевидно, что на основании подробного описания в тексте и чертежах возможно осуществление различных модификаций и комбинаций без выхода за пределы сущности и объема притязаний данного изобретения. Например, ссылки на материалы композиций, способы получения композиций, конкретные величины, формы, полезность или применения не предназначены для ограничения каким-либо образом, при этом прочие материалы и величины могут быть изменены при сохранении сущности и объема притязаний данного изобретения.

Похожие патенты RU2563819C2

название год авторы номер документа
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЦИТРАТА ЖЕЛЕЗА (III) 2010
  • Ли Генри Тронг
RU2733410C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 2008
  • Вайбель Лудвиг Даниель
  • Филипп Эрик
RU2493831C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОКСИГИДРОКСИД ЖЕЛЕЗА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 2013
  • Вайбель Лудвиг Даниель
  • Филипп Эрик
RU2648760C2
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И СТЕНОКАРДИИ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
RU2359672C1
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ РИФАМПИЦИН, ИЗОНИАЗИД, ЭТАМБУТОЛ И ПИРАЗИНАМИД, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Амитх Кумар
  • Бинду Мадаван
  • Кум Прасад
  • Правин Кхуллар
RU2672879C2
ТВЕРДАЯ ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ПИРИДИН-3-ОЛА ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2010
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Алексеев Константин Викторович
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Алексеев Виктор Константинович
RU2448686C1
ТАБЛЕТИРУЕМЫЙ ПРЕПАРАТ (4'-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)АМИДА (Z)-2-ЦИАНО-3-ГИДРОКСИ-БУТ-2-ЕНОЕВОЙ КИСЛОТЫ С УЛУЧШЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ 2010
  • Хаук Геррит
RU2681079C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2012
  • Середенин Сергей Борисович
  • Пятин Борис Михайлович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Мирзоян Рубен Симонович
  • Яркова Милада Альнордовна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Ганьшина Тамара Сергеевна
  • Зайцева Надежда Михайловна
  • Толкачева Анна Валентиновна
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Сергеева Мария Сергеевна
  • Дуденкова Мария Евгеньевна
  • Масленников Денис Вадимович
  • Жердев Владимир Павлович
  • Дурнев Андрей Дмитриевич
RU2559776C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2013
  • Пятин Борис Михайлович
  • Алексеев Константин Викторович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Илларионов Александр Анатольевич
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Ращенко Андрей Игоревич
  • Штарёва Дарья Михайловна
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2545861C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ОБЛАДАЮЩАЯ СЛАБИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2009
RU2401106C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 563 819 C2

Реферат патента 2015 года ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЦИТРАТА ЖЕЛЕЗА (III)

Изобретение относится к железо(III)цитратным таблеткам для профилактики или лечения гиперфосфатемии. Указанные таблетки включают ядро, содержащее цитрат железа (III), связующее, лубрикант, а также покрытие, и характеризуются тем, что, по меньшей мере, 80% цитрата железа (III) в них растворимо за или менее 60 мин, % воды в таблетках находится в интервале от 5 до 12%, а истираемость таблеток равна 1 мас./мас.% или менее. Также изобретение относится к способам получения и применения указанных таблеток. Изобретение обеспечивает получение таблеток цитрата железа (III) с немедленным высвобождением активного компонента. 17 н. и 50 з.п. ф-лы, 9 ил., 35 табл., 13 пр.

Формула изобретения RU 2 563 819 C2

1. Железо(III) цитратная таблетка для профилактики или лечения гиперфосфатемии, включающая:
(а) ядро (сердцевину), содержащее 65-92 мас.% цитрата железа(III), 4,5-30 мас.% связующего и 0,5-3 мас.% лубриканта (смазывающего вещества); и
(б) покрытие,
причем указанная таблетка имеет истираемость, равную 1 мас./мас.% или менее, и в ней, по меньшей мере, 80% цитрата железа(III) растворимо, по меньшей мере, за или менее 60 минут, и % воды в ней, определяемый при измерении потерь при сушке (LOD), находится в интервале между 5% и 12%.

2. Таблетка по п. 1, в которой связующее состоит из одного или нескольких веществ гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), альгината натрия, альгиновой кислоты, гуаровой камеди, аравийской камеди, ксантановой камеди, карбопола, гуммицеллюлозы (карбоксиметилцеллюлозы), этилцеллюлозы, мальтодекстрина, ПВП/ВА, повидона, микрокристаллической целлюлозы, крахмала (частично или полностью прежелатинизированного крахмала) и метилцеллюлозы.

3. Таблетка по п. 2, в которой связующее представляет собой прежелатинизированный крахмал.

4. Таблетка по п. 1, в которой лубрикант представляет собой стеарат магния, стеарат кальция, стеарил фумарата натрия или их сочетание.

5. Таблетка по п. 2, в которой лубрикант представляет собой стеарат магния, стеарат кальция, стеарил фумарата натрия или их сочетание.

6. Таблетка по п. 3, в которой лубрикант представляет собой стеарат магния, стеарат кальция, стеарил фумарата натрия или их сочетание.

7. Таблетка по п. 4, в которой лубрикант представляет собой стеарат кальция.

8. Таблетка по п. 5, в которой лубрикант представляет собой стеарат кальция.

9. Таблетка по п. 6, в которой лубрикант представляет собой стеарат кальция.

10. Таблетка по любому из пп. 1-9, которая дополнительно содержит разрыхлитель.

11. Таблетка по п. 10, в которой ядро содержит 1,5-15 мас.% разрыхлителя.

12. Таблетка по п. 10, в которой разрыхлитель представляет собой натрий кроскармеллозу, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала или крахмал.

13. Таблетка по п. 11, в которой разрыхлитель представляет собой натрий кроскармеллозу, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала или крахмал.

14. Таблетка по п. 1, в которой ядро содержит 70-92 мас.% цитрата железа(III).

15. Таблетка по п. 3, в которой ядро содержит 70-92 мас.% цитрата железа(III).

16. Таблетка по п. 9, содержащая 210 мг железа(III) и которая содержит:
(а) 87,6 мас.% цитрата железа(III), 10 мас.% прежелатинизированного крахмала, и 2,4 мас.% кальция стеарата; и
(б) покрытие,
причем указанная таблетка имеет истираемость, равную или менее 1 мас./мас.%, время распадаемости менее чем 15 минут, и в ней, по меньшей мере, 80% цитрата железа (III) растворимо, по меньшей мере, за или менее 60 минут, и, % воды в ней, определяемый при измерении потерь при сушке (LOD), равен 8,84%.

17. Таблетка по п. 2, в которой ядро содержит 70-92 мас.% цитата железа(III).

18. Железо(III)цитратная таблетка для профилактики или лечения гиперфосфатемии, включающая:
(а) ядро (сердцевину), содержащее 80-90 мас.% цитрата железа(III), 8-15 мас.% прежелатинизированного крахмала и 0,5-3 мас.% лубриканта (смазывающего вещества); и
(б) покрытие,
причем указанная таблетка имеет истираемость, равную 1 мас./мас.% или менее, и в ней, по меньшей мере, 80% цитрата железа(III) растворимо, по меньшей мере, за или менее 60 минут, и, % воды в ней, определяемый при измерении потерь при сушке (LOD), находится в интервале между 5% и 12%.

19. Таблетка по п. 15, в которой лубрикантом является стеарат магния.

20. Таблетка по п. 15, в которой лубрикантом является стеарат кальция.

21. Таблетка по п. 17, в которой лубрикантом является стеарат магния.

22. Таблетка по п. 17, в которой лубрикантом является стеарат кальция.

23. Таблетка по п. 18, в которой лубрикантом является стеарат магния.

24. Таблетка по п. 18, в которой лубрикантом является стеарат кальция.

25. Таблетка по п. 1, в которой ядро содержит 80-92 мас.% цитрата железа (III).

26. Таблетка по п. 15, в которой ядро содержит 80-92 мас.% цитрата железа (III).

27. Таблетка по п. 1, в которой ядро содержит 90-92 мас.% цитрата железа (III).

28. Таблетка по п. 15, в которой ядро содержит 90-92 мас.% цитрата железа (III).

29. Таблетка по п. 1, которая содержит 1000 мг железа (III).

30. Таблетка по п. 15, которая содержит 1000 мг железа (III).

31. Таблетка по п. 17, которая содержит 1000 мг железа (III).

32. Таблетка по п. 18, которая содержит 1000 мг железа (III).

33. Таблетка по п. 15, которая дезинтегрируется за или менее 30 минут.

34. Таблетка по п. 17, которая дезинтегрируется за или менее 30 минут.

35. Таблетка по п. 18, которая дезинтегрируется за или менее 30 минут.

36. Таблетка по п. 11, которая дезинтегрируется за или менее 30 минут.

37. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 15 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

38. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 16 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

39. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 17 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

40. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 18 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

41. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 20 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

42. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 22 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

43. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 24 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

44. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 14 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

45. Применение железо(III) цитратной таблетки по п. 1 для производства медикамента для профилактики или лечения гиперфосфатемии.

46. Способ получения железо(III) цитратной таблетки по п. 1, включающий:
(a) добавление измельченного цитрата железа(III) в предварительно нагретый процессор псевдоожиженного слоя и распыление связующего для получения гранул, в которых % воды, теряемой при сушке (LOD) в процессе грануляции, составляет менее чем 25%;
(b) высушивание гранул до величины LOD 15-17%;
(c) перемешивание высушенных гранул с лубрикантом;
(d) прессование полученной смеси в таблетки;
(e) нанесение на таблетки покрытия; и высушивание таблетки с покрытием до LOD 5-12%.

47. Способ по п. 46, где ядро таблетки содержит 80-92 мас.% цитрата железа (III).

48. Способ по п. 46, где связующим является прежелатинизированный крахмал.

49. Способ по п. 46, где лубрикантом является стеарат кальция.

50. Способ по п. 48, где лубрикантом является стеарат кальция.

51. Способ по п. 47, где связующим является прежелатинизированный крахмал, а лубрикантом является стеарат кальция.

52. Способ по п. 50, где ядро таблетки содержит 80-90 мас.% цитрата железа (III), 8-15 мас.% прежелатинизированного крахмала и 1-3 мас.% стеарата кальция.

53. Способ по п. 46, где таблетка цитрата железа (III) содержит примерно 1000 мг железа (III).

54. Способ по п. 46, где отношение средней площади поверхности к массе гранулированных частиц равно 5-50 м2/г.

55. Способ по п. 46, где отношение средней площади поверхности к массе гранулированных частиц равно 10-50 м2/г.

56. Способ получения железо(III) цитратной таблетки по п. 1, включающий:
(a) распыление связующего на цитрат железа (III) в грануляторе псевдоожиженного слоя с образованием частиц гранул в условиях, при которых пик содержания влаги в гранулах частиц поддерживается ниже примерно 25% LOD в процессе образования гранул;
(b) перемешивание этих сухих гранул с лубрикантом;
(c) прессование полученной смеси в таблетки;
(d) нанесение на таблетки покрытия;
(e) высушивание таблеток с покрытием до LOD 5-12%.

57. Способ по п. 56, где отношение средней площади поверхности к массе гранулированных частиц 1-50 м2/г.

58. Способ по п. 56, где отношение средней площади поверхности к массе гранулированных частиц 5-50 м2/г.

59. Способ по п. 56, где отношение средней площади поверхности к массе гранулированных частиц 10-50 м2/г.

60. Способ по п. 56, где ядро таблетки содержит 80-92 мас.% цитрата железа(III).

61. Способ по любому из пп. 56-60, где связующее состоит из одного или нескольких веществ гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), альгината натрия, альгиновой кислоты, гуаровой камеди, аравийской камеди, ксантановой камеди, карбопола, гуммицеллюлозы (карбоксиметилцеллюлозы), этилцеллюлозы, мальтодекстрина, ПВП/ВА, повидона, микрокристаллической целлюлозы, крахмала (частично или полностью прежелатинизированного крахмала) и метилцеллюлозы.

62. Способ по любому из пп. 56-60, где связующее представляет собой прежелатинизированный крахмал.

63. Способ по любому из пп. 56-60, где таблетка цитрата железа(III) содержит 1000 мг цитрата железа (III).

64. Таблетка для профилактики или лечения гиперфосфатемии, полученная способом по любому из пп. 46-60.

65. Таблетка для профилактики или лечения гиперфосфатемии, полученная способом по п. 61.

66. Таблетка для профилактики или лечения гиперфосфатемии, полученная способом по п. 62.

67. Таблетка для профилактики или лечения гиперфосфатемии, полученная способом по п. 63.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2563819C2

ПРОТИВОПОЖАРНОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ КИНОПРОЕКТОРА 1927
  • Т. Финей
  • Г. Годой
SU10028A1
US 6413558 В1 02.07.2002
US 6495177 B1 17.12.2002
Дорожная спиртовая кухня 1918
  • Кузнецов В.Я.
SU98A1
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1
ЧУЕШОВ В
И
"Промышленная технология лекарств", том 2, 2002 г., стр.339-348
МУРАВЬЕВ И.А
"Технология лекарств", том 1, 1980, стр.337
ТЕНЦОВА А
И
"Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (введение в биофармацию)", 1974, стр.47-48

RU 2 563 819 C2

Авторы

Ли Генри Тронг

Даты

2015-09-20Публикация

2010-07-21Подача