ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/12 A61K47/00 A61K9/20 A61K9/30 A61K9/48 A61J3/10 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, конкретно к лекарственному средству 1-окси-4-адамантанону, синтезированному в ФГБУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» РАМН, и предназначено для применения в качестве средства для лечения цереброваскулярных расстройств.

Несмотря на расширяющийся поиск альтернативного пути введения и методов лекарственной доставки оральный способ введения остается наиболее популярным. Около 70% всех лекарственных форм предназначены для перорального применения, так как данный способ введения является самым приемлемым и удобным для пациентов. Кроме того, это наиболее изученный и отработанный метод заводского производства, используемый для получения твердых дозированных лекарственных форм (таких как таблетки и капсулы). Твердые дозированные лекарственны формы дешевы в производстве, у них оптимально соотношение цена-качество. К преимуществам таблеток относятся: точное дозирование лекарственных веществ в условиях массового производства; длительное действие лекарственного вещества; последовательное всасывание лекарственных веществ; маскировка неприятных органолептических свойств (вкуса, запаха или красящих свойств) лекарственных веществ за счет нанесения оболочек; полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

Наиболее распространенным является способ получения таблеток с использованием гранулирования. Гранулирование - совокупность физических и физико-химических процессов, обеспечивающих формирование частиц определенного спектра размеров, формы, необходимой структуры и физических свойств. Гранулирование проводят с целью улучшения качества как промежуточных, так и готовых продуктов. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Гранулирование позволяет корректировать технологические свойства порошков лекарственных веществ, например сыпучесть и другие. Кроме того, гранулирование обеспечивает высокую точность массы таблетки и дозы вещества, равномерность распределения активного компонента, что особенно важно при получении таблеток сложного состава, снижение влияния температуры и влажности окружающей среды на качество таблеток, уменьшение возможности образования пыли.

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда операции смешивания и гранулирования совмещаются в одном аппарате (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженном) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

К наиболее перспективным установкам периодического действия, используемым в производстве, относятся аппараты псевдоожиженного слоя: сушилки-грануляторы (например, СГ-30, СГ-60, фирм Glatt и др.), совмещающие несколько операций: смешение, увлажнение, гранулирование, сушку, опудривание.

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию), получая гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества, обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказана пригодность для сухого гранулирования полиэтиленоксида (ПЭО) в сочетании с крахмалом и тальком.

Технология прямого прессования таблеток заключается в смешении лекарственных препаратов с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессовании на таблеточных прессах. Наиболее очевидное преимущество прямого прессования перед традиционной влажной грануляцией - экономичность - достигается благодаря уменьшению стоимости оборудования и производства. Однако применение данного метода возможно в силу физико-химических особенностей субстанций не для всех лекарственных веществ.

Большинство составов твердых лекарственных форм (70-80%) характеризуется содержанием большего количества вспомогательных ингредиентов, чем лекарственных веществ. Вследствие того что большинство лекарственных веществ обладают низкими показателями сыпучести и неудовлетворительными физико-механическими характеристиками, в состав таблеточной и инкапсулируемой масс для получения необходимых реологических и технологических свойств вводятся различные вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества не являются индифферентными формообразователями, а оказывают сложное, многогранное влияние на лекарственный препарат, на его фармакокинетику, а в конечном итоге, на терапевтическую эффективность лекарственного препарата.

При производстве таблеток и капсул используется широкий ассортимент вспомогательных веществ. Для правильного выбора рецептуры необходимо знать свойства субстанции лекарственного вещества: сыпучесть, прессуемость, способность скольжения, способность электролизоваться, также необходимо знать, является ли материал ядовитым, раздражающим, взрывоопасным, как влияет на него влага, тепло, свет, воздух, давление, как он действует на пуансоны и матрицы.

На основании изложенного научно-обоснованный выбор вспомогательных веществ в каждом конкретном случае является одним из важных условий получения таблетированных препаратов с максимальной терапевтической активностью при наименьших дозировках и побочном действии.

Сущность настоящего изобретения заключается в создании фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона, отвечающих всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания.

Раскрытие изобретения

Фармацевтическая композиция представлена в виде твердых лекарственных форм. Фармацевтическая композиция, выполненная в твердой лекарственной форме, содержит в качестве действующего вещества 1-окси-4-адамантанон в терапевтически эффективном количестве, а в качестве вспомогательных веществ - фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в твердых фармацевтических композициях.

В соответствие с настоящим изобретением разработаны два варианта композиции.

В соответствии с настоящим изобретением первый вариант фармацевтической композиции в твердой форме содержит следующие компоненты (мас. % на 1 твердую лекарственную форму):

1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0 Связывающее вещество 0,1-60,0 Наполнитель 1,0-65,0 Дезинтегрант 1,0-15,0 Скользящее вещество 0,1-2,0

Фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки (наполнителя), может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, производные поливинилпирролидона; декстрин, амилопектин, ультра-амилпектин, сорбит, маннит, пектин, магния карбонат основной, магния окись, желатин, метилцеллюлоза (МЦ), прежелатинизированный крахмал, картофельный и кукурузный крахмал карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, вспомогательные вещества с повышенной сорбционной способностью: коллоидный кремний (аэросил, Syloid®), алюмометосиликат магния (Neusilin®, Fuji, Япония);

В качестве связывающего вещества используется по меньшей мере, одно, выбранное из группы: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП), альгиновой кислоты, натрия альгината, желатина, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы.

Как правило, эффективное количество связующего вещества при изготовлении таблеток составляет от 1,0 до 10,0 мас. %, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мас. %; дезинтегрантов - примерно от 1,0 до 5,0 мас. % и смазывающих веществ - примерно от 0,1 до 2,0 мас. %) (в расчете на 1 таблетку).

В качестве дезинтегранта она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: крахмал (пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый), в том числе и модифицированный (прежелатинизированный); кроскармелоза, кросповидон, крахмал - гликолят натрия, пектин, желатин, МЦ, натрия карбоксиметилцелллоза (NaKMЦ), амилопектин, ультра-амилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза.

Благодаря своей высокой дезинтегрирующей и уплотняющей способности микрокристаллическая целлюлоза и смеси, содержащие микрокристаллическую целлюлозу и один или несколько дополнительных наполнителей, например магния карбонат основной, особенно предпочтительны. Общее содержание наполнителя в предлагаемых композициях составляет в интервале от 1 до 65 мас. % всей композиции.

В качестве вспомогательных веществ, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы, она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы скользящих и смазывающих: стеариновая кислота и/или ее соли, аэросил.

Второй вариант фармацевтической композиции в твердой форме содержит следующие компоненты (мас. % на 1 твердую лекарственную форму):

1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0 Связывающее вещество 0,1-60,0 Наполнитель 1,0-65,0 Дезинтегрант 1,0-15,0 Скользящее вещество 0,1-2,0 Пленочное покрытие 0,1-12,0

В состав пленочных покрытий входит одно или смесь следующих вспомогательных веществ: полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry YellowT, Colorcon Corp.) оксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислота или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты (Eudragit R, Акрил-из), Колликут® МАЕ 100 П, Колликут® МАЕ 30 D, Колликут® МАЕ 100 D, этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, двуокись титана и красители, окись железа, алюминиевые красители.

Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный или крахмал марки Starch-1500, а в качестве соли стеариновой кислоты - стеарат магния. Фармацевтическая композиция выполнена в твердой лекарственной форме, преимущественно в виде таблеток или капсул. Таблеточную или капсульную массу получают методом сухой грануляции, влажной грануляции или методом псевдоожижения.

Первой технологической стадией получения предлагаемых фармацевтических композиций является просеивание лекарственного вещества и остальных компонентов лекарственной формы (кроме смазывающих веществ) через сито размером 30-40 меш. Для воспроизведения технологических показателей составов предпочтительно использовать технологию сухого гранулирования (брикетирования).

Предложены следующие варианты изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции.

Первый вариант способа изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции заключается в том, что лекарственное и вспомогательные вещества гранулируют водой и/или раствором связывающего вещества и полученные гранулы после этого сушат. Дезинтегранты и остальные добавки, которые не использовали для включения в гранулы, затем смешивают с высушенными гранулами с получением в результате композиции, пригодной для капсулирования, таблетирования или др.

В другом варианте осуществления способа изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции лекарственное вещество и наполнители гранулируют в псевдоожиженном слое. Полученные таким образом гранулы после просушки смешивают с любым вспомогательным веществом из группы наполнителей и другими группами вспомогательных веществ, например дезинтегрантами, связующим, смазывающими веществами. После введения всех вспомогательных веществ из гранулята можно получать таблетки, капсулы или другие лекарственные формы.

В другом варианте осуществления указанного способа изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции лекарственное вещество и вспомогательные вещества смешивают и подвергают технологии прямого прессования.

Для обеспечения длительного срока годности предлагаемых композиций важно, чтобы гранулят, полученный методом сухой или влажной грануляции, или в псевдоожиженном слое, либо другим методом имел влажность, не превышающую 3%, и предпочтительно не более 2%.

Процесс сушки осуществляется в лотковой сушилке или сушкой в псевдоожиженном слое, причем последняя предпочтительнее. Сушку обычно проводят при температуре на входе около 50°C и относительной влажности менее 50%.

Полученные частицы затем смешиваются с другими вспомогательными веществами, например дезинтегрантом, связующим, смазывающими веществами и т.д. Предлагаемые композиции, полученные любым из вышеуказанных методов, формуются в любую лекарственную форму при использовании общеизвестных в данной области технологий и методов, например таблетированием, включением в желатиновую капсулу и т.д. Из предлагаемых композиций изготавливаются лекарственные формы известными методами с обеспечением унифицированных доз заявляемого соединения для перорального приема, например 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг и т.д., в виде капсул, таблеток и тому подобное.

Полученные таблетированные или капсульные лекарственные формы должны быть защищены во время хранения от внешних факторов (действия тепла или света, а также и проникновения влаги). В целях обеспечения конкретного положительного эффекта на лекарственную форму может наноситься пленочное покрытие.

Пленочное покрытие лекарственных форм при использовании водного пленкообразующего состава следует осуществлять при температуре ядер таблеток от 30 до 50°C, температуре на входе 50-80°C и относительной влажности менее 50%.

Покрытие наносят на лекарственную форму с увеличением ее массы примерно на 1-15, предпочтительно на 8-10 мас. %».

Пленочные покрытия можно наносить общеизвестными способами: погружением в раствор пленкообразующего вещества, наслаиванием в соответствующем перфорированном барабане, получением покрытия во взвешенном слое. Прекращают нанесение пленочного покрытия по достижении необходимой массы таблетки. Барабан с боковой вентиляцией обеспечивает высокую скорость испарения растворителя, благодаря чему покрытие таблеток применяемыми в фармацевтической технологии пленочными покрытиями осуществляется за достаточно короткое время. Подача в одном направлении распыляемой среды и подготовленного теплого воздуха, а также сведение турбулентности в барабане к минимуму уменьшают высушивание распыляемого материала, обеспечивая эффективность покрытия более 95%. Прирост массы таблетки, покрытой оболочкой, может находиться в интервале от 1 до 15%.

Покрытые пленкой таблетки или капсулы имеют время высвобождения примерно от 10 до 30 минут. Таблетки или капсулы с кишечнорастворимой оболочкой имеют время высвобождения обычно от 30 мин до 6 часов.

Установлено, что капсулы и таблетки, полученные из предлагаемых фармацевтических композиций, обладают требуемой устойчивостью при хранении.

Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтической композиции.

Пример 1. Технология получения 8,0% крахмального клейстера: к 30,0 мл холодной очищенной воды добавляют 30,0 г предварительно просеянного и отвешенного крахмала (Starch-1500). Примерно 210,0 мл воды нагревают до кипения и переносят в емкость с дисперсией крахмала (Starch-1500) в холодной воде. Охлаждают до образования клейстера при постоянном перемешивании. Масса полученного крахмального клейстера примерно 270,0 г. Предварительно просеянные и отвешенные 50,0 г 1-окси-4-адамантанона (25 мас. %), 100,0 г лактозы (50 мас. %) и 30,0 г микрокристаллической целлюлозы (15 мас. %) смешивают в смесителе. Увлажняют массу клейстером крахмальным (массо-объемная концентрация крахмала в клейстере равна 8,0%). Масса крахмала в пересчете на чистое вещество составляет 12,0 (6 мас. %). Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40±5°С или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе с диаметром отверстий в сетке 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают кроскармелозой (3 мас. %) и стеариновой кислотой в количестве 2 г (1 мас. %). Сыпучесть полученной таблеточной массы составляла 6,1 г/с.

Гранулят прессуют на таблеточном прессе или капсулируют в твердые желатиновые капсулы. Полученные таблетки и капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи. При внешнем осмотре поверхность таблеток должна быть ровной и однородной, таблетки не должны крошиться. Полученные таблетки имеют среднюю массу 0,20 г, распадаемость - 5-7 минут. Полученные таблетки и капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 2. Предварительно отвешенные просеянные 50,0 г 1-окси-4-адамантанона (25 мас. %), 120,0 г лактозы (60 мас. %) смешивают в смесителе. Увлажняют массу 8% крахмальным клейстером (технология приготовления клейстера описана в примере 1), добавляя его по частям. Масса крахмала в пересчете на чистое вещество составляет (11 мас. %). Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажный гранулят высушивают в сушильном шкафу в течение 2-3 часов при температуре 40-50°C или при комнатной температуре в течение 22-24 часов до остаточной влажности 2-3%. Высушенную массу гранул размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия) с размером пор 1,0-1,5 мм. Массу сухого гранулята опудривают полипласдоном XL (3 мас. %) и стеаратом кальция в количестве 2,0 г (1 мас. %). Полученный гранулят можно капсулировать в твердые желатиновые капсулы. Полученные таблетки и капсулы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Таблетирование производят на таблетной машине с продолговатыми пуансонами. Средняя масса таблеток в процессе производства имела значение при дозировке 150 мг - 0,190 г. Значение прочности на сжатие полученных таблеток, которую определяли на приборе тип ТВ-24 фирмы Erweka (Германия), составляло 90 Н. Показатели прочности на истирание, определенное на фриабиляторе тип ТАР фирмы Erweka (Германия) составляло менее 0,5%. Распадаемость таблеток, определенная на приборе "Качающаяся корзинка" типа VZ-4 фирмы Erweka (Германия), составляла в воде не более 15 минут при температуре 37 ±2°C. Тест «Растворение» таблеток определяли на приборе фирмы Erweka (Германия).

Пример 3. Предварительно просеянные и отвешенные 50,0 г 1-окси-4-адамантанона (25 мас. %), 100,0 г лактозы (50 мас. %) и 30,0 г микрокристаллической целлюлозы (15 мас. %) и 18,0 г крахмал марки Starch-1500 (9 мас. %) тщательно перемешивают, после чего увлажняют полученную смесь водой очищенной, далее увлажненную массу гранулируют и сушат до остаточной влажности 2-3%. Высушенный гранулы размалывают в грануляторе фирмы Erweka (Германия). Сухие гранулы опудривают 2,0 г (1 мас. %) магния стеарата. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 4. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 1000,0 г 1-окси-4-адамантанона (66,7 мас. %), 455,0 г магния карбоната основного (30,3 мас. %), 30,0 г аэросила (2 мас. %) и 15,0 г кальция стеарата (1 мас. %) в смесителе в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий сетки 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 8,0 мм, средняя масса таблеток 0,15 г. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,1 г, отвечающие всем нормативным требованиям.

Пример 5. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют, смешивая 500 г 1-окси-4-адамантанона (33,3 мас. %), 955 г лудипресса (63,7 мас. %)), 30 г аэросила (2,0 мас. %) и 15 г кальция стеарата (1 мас. %), в смесителе, в течение 10-15 мин. Смесь порошков брикетируют на таблеточном или брикетировочном прессе (диаметр брикетов - от 12 мм до 50 мм). Полученные брикеты разламывают в грануляторе с размерами отверстий 1,0-1,5 мм. Таблетирование производят на ротационном прессе фирмы «Киллиан». Диаметр пуансонов 8,0 мм, средняя масса таблеток 0,15 г. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,05 г, отвечающие всем нормативным требованиям.

Пример 6. Получение фармацевтической композиции 1-окси-4-адамантанона осуществляют по примеру 3 (с теми же соотношениями компонентов) методом псевдоожиженного слоя. Массу сухого гранулята опудривают кроскармелозой (3 мас. %) и стеариновой кислотой в количестве 2 г (1 мас. %). Сыпучесть полученной таблеточной массы составляла 6,1 г/с.Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,3 г и временем распадаемости 6-8 мин, отвечающие всем нормативным требованиям (Таблица 1).

Пример 7. Предварительно просеянные и отвешенные 100,0 г 1-окси-4-адамантанона (50 мас. %), 94,0 г лактозы (47 мас. %) и 4,0 г двуокиси кремния (2 мас. %), тщательно перемешивают, после чего добавляем 2,0 г магния стеарата (1 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,1 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи.

Пример 8. Предварительно просеянные и отвешенные 100,0 г 1-окси-4-адамантанона (50 мас. %), 84,0 г лактозы (42 мас. %), 4,0 г двуокиси кремния (2 мас. %), 10,0 г гликолята натрия (5 мас. %), тщательно перемешивают, после чего добавляют 2,0 г магния стеарата (1 мас. %), повторно перемешивают. Получают таблетки по технологии прямого прессования или капсулы с содержанием 1-окси-4-адамантанона 0,1 г. Полученные твердые лекарственные формы отвечают требованиям Государственной фармакопеи (Таблица 1).

Пример 9. Полученные разными технологическими приемами таблетки ядра или гранулы покрывают пленочными оболочками. В качестве пленкообразователя при производстве таблеток можно применять Опадрай II (гипромеллоза, лактозы моногидрат, полидекстроза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный). Для нанесения покрытия, устойчивого к воздействию желудочного сока, можно применять водную суспензию, например Акрил-из, или Колликут® МАЕ 100 П, или Колликут® МАЕ 30 D.

Нанесение оболочки проводят известным способом (псевдоожижение или в установках барабанного типа) и прекращают по достижении необходимой массы таблетки.

Изучение эффективности фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона на модели глобальной ишемии мозга.

Фармакодинамическую активность изучали с использованием фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона, сделанных по примерам 1, 4 и 9, соответствующих всем приведенным показателям качества. Опыты выполнены на 76 наркотизированных (в дозе 250 мг/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 180-400 г.

Состояние мозгового кровообращения у животных оценивали с помощью методики лазерной допплеровской флоуметрии. Для регистрации локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга крыс использовали флоуметр ALF-21 фирмы "Transonic System Inc." (США). Игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры большого мозга крысы с помощью микроманипулятора и коромысла. Одновременно регистрировали изменения артериального давления через предварительно введенный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. На основании данных датчиков кровотока и давления в реальном времени рассчитывал сопротивление сосудов. Запись показателей кровотока, артериального давления и сопротивления сосудов производили на полиграфе фирмы «ВЮРАК» (США), соединенном с персональным компьютером. Исследуемое вещество вводили через полиэтиленовый катетер в бедренную вену животных.

Глобальную преходящую ишемию у крыс вызывали 10-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40-50 мм рт.ст. методом кровопускания с последующей реинфузией.

В работе также изучали влияние 1-окси-4-адамантанона на выживаемость животных в условиях гравитационных перегрузок. Для этого бодрствующих крыс помещали в специальные контейнеры центрифуги в краниокаудальном направлении относительно вектора ускорений. Скорость нарастания перегрузок составляла 40-50 с. При краниокаудальном векторе ускорений (9g в течение 12 мин) происходит перемещение крови в каудальном направлении и в результате резкого и значительного снижения перфузионного давления во всех сосудах головы до нулевого уровня развивается ишемия мозга.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistika 8,0 (Statistika Inc., США). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В основном нормальное распределение отсутствовало, поэтому для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический метод Уилкоксона для связанных выборок. Данные по выживаемости животных в условиях циркуляторной ишемии оценивали с помощью критерия Фишера. Результаты рассматривали как значимые при р<0,05.

Вначале было изучено влияние фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга интактных крыс. Опыты показали, что препарат не вызывает значимых изменений кровотока в коре головного мозга крыс. Композиции, выполненные по всем трем примерам, вызывали у этих животных понижение уровня артериального давления с 30 по 90 минуту в среднем на 11-14%.

Далее было изучено влияние фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона на кровоснабжение мозга крыс после глобальной преходящей ишемии. Опыты показали, что фармацевтические композиции на основе 1-окси-4-адамантанона в дозе 100 мг/кг при внутривенном введении вызывают медленно развивающееся увеличение локального мозгового кровотока, которое достигает своих максимальных значений для композиции по примеру 1 - к 60 минуте достигает максимального (76,5%), для композиции по примеру 4 - к 62-ой минуте (79,2%), для композиции по примеру 9 - к 74-ой минуте (85,1%). Кровоток сохраняется выше исходного уровня до конца эксперимента (90 минут). Уровень артериального давления под влиянием фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона у крыс в условиях ишемического поражения мозга снижается в среднем на 11%.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что цереброваскулярный фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона проявляется в условиях ишемического поражения мозга и отсутствует у интактных животных; следует отметить, что увеличение кровотока под влиянием препарата обусловлено понижением тонуса сосудов мозга, о чем свидетельствуют результаты расчетного сопротивления, так как 1-окси-4-адамантанон наряду с увеличением мозгового кровотока понижает уровень артериального давления гипотензия.

Также противоишемические свойства фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона были изучены в опытах на бодрствующих крысах в условиях гравитационных перегрузок. Фармацевтическую композицию на основе 1-окси-4-адамантанона изучали в дозах 50-100-150-200 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Опыты показали, что в контроле от гравитационных перегрузок погибает 80% животных, т.е. выживает 20%. После введения фармацевтической композиции по примеру 1 на основе 1-окси-4-адамантанона в дозе 100 мг/кг выживаемость возрастает до 80% (табл. 2). В дозах 150-200 мг/кг выживаемость крыс составляет 60% при отсутствии статистической значимости. Следовательно, 1-окси-4-адамантанон при ишемическом поражении мозга вследствие гравитационных перегрузок проявляет свои противоишемические свойства в дозе 100 мг/кг, как и при глобальной преходящей ишемии.

Исследовано влияние фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона на локальный мозговой кровоток в условиях блокады ГАМК_А-рецепторов бикукуллином. Бикукуллин в дозе 0,5 мг/кг вводили после ишемического поражения мозга, а через 30 минут вводили 1-окси-4-адамантанон. В условиях блокады ГАМК_А-рецепторов под влиянием фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона (по примерам 1, 4, 9) локальный мозговой кровоток не повышается, а даже несколько снижается. Полученные данные указывают на роль ГАМК_А-рецепторов в реализации при ишемии мозга цереброваскулярного эффекта 1-окси-4-адамантанона.

Таким образом, 1-окси-4-адамантанон оказывает неодинаковое влияние на сосуды интактного и ишемизированного мозга. Сосудорасширяющая активность препарата проявляется лишь в условиях глобальной преходящей ишемии головного мозга. Анализ механизма действия 1-окси-4-адамантанона с помощью специфического блокатора ГАМК_А-рецепторов бикукуллина позволил установить, что в реализации его цереброваскулярного эффекта принимают участие ГАМК-ергические механизмы сосудов мозга.

Изучение фармакокинетики таблеток кемантана проводили на 5 кроликах-самках массой 2-3 кг. Отбор крови у животных осуществляли через боковую вену через 5, 10, 20, 30, 45, 60, 120 и 180 минут после введения препарата. В качестве стандартной лекарственной формы использовали субстанцию, заключенную в желатиновую капсулу. Таблетки вводили животным через дробление с помощью зонда. Введение лекарственных форм в дозе 50, 100, 150, 200 мг/кг массы производили каждому животному последовательно с интервалом 2 недели.

При изучении полученных результатов концентраций кемантана можно заключить, что он быстро всасывается и определяется в крови уже через 5 минут после введения. В течение последующих 30 минут его концентрация быстро снижается в соответствии с кинетикой первого порядка. Таким образом, время присутствия кемантана в крови весьма ограничено. Начиная с 5 минут после введения субстанции или таблеток в крови определяется метаболит кемантана - 1,4-адамантандиол, концентрация которого достигает максимальных значений через 30-45 минут. Время определения 1,4-адамантандиола в крови животных - 3 часа после введения (Фиг. 1).

Снижение концентрации кемантана и 1,4-адамантандиола, характеризующие элиминацию, как в случае введения субстанции, так и при введении таблеток, имеет линейный характер в полулогарифмических координатах, что свидетельствует о возможности интерпретации данных в рамках однокамерной модели с всасыванием.

Относительная биологическая доступность кемантана в таблетках, выраженная процентным соотношением суммарных площадей под фармакокинетическими кривыми кемантана и его активного метаболита, равна 98%.

Краткое описание чертежей.

На фиг. 1 (Содержание кемантана в крови кроликов после введения таблеток и субстанции) показано изменение содержания кемантана в крови кроликов после введения субстанции кемантана и таблеток кемантана. Ось абсцисс - время, в течение которого проводилось количественное определение кемантана в крови кроликов (минуты); ось ординат - определенная концентрация кемантана в крови кроликов (мг/мг). Изменение концентрации кемантана в крови кроликов после введения таблеток показано графиком 1, изменение концентрации кемантана в крови кроликов после введения субстанции показано графиком 2.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств, характеризующейся тем, что она содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в твердых лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ следующих групп: разрыхляющих, связывающих, обеспечивающих прочность, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы, пленочных покрытий, при определенном соотношении указанных компонентов. Композиция выполнена в виде таблеток, капсул и содержит оптимальное количество вспомогательных веществ. Лекарственные формы на основе данной фармацевтической композиции отвечают всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания. 11 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 9 пр.

1. Фармацевтическая композиция для терапии цереброваскулярных расстройств, обладающая цереброваскулярной активностью, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество 1-окси-4-адамантанона и, по меньшей мере, одно из вспомогательных веществ, пригодных для использования в твердых лекарственных формах, выбранное из следующих групп:
наполнители: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, лудипресс, крахмал картофельный и кукурузный, прежелатинизированный крахмал, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, производные поливинилпирролидона; декстрин, амилопектин, ультра-амилпектин, сорбит, маннит, пектин, магния карбонат основной, магния окись, желатин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, коллоидный кремний (аэросил, Syloid®), алюмометосиликат магния (Neusilin®, Fuji, Япония);
связывающие вещества: вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП), альгиновой кислоты, натрия альгината, желатина, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы; прежелатинизированный крахмал; дезинтегранты: крахмал (пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый), кроскармелоза, кросповидон, крахмал - гликолят натрия, пектин, желатин, МЦ, NaKMЦ,, амилопектин, ультра-амилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза;
скользящие вещества: стеариновая кислота и/или ее соли, аэросил.

2. Фармацевтическая композиция, охарактеризованная по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы.

3. Фармацевтическая композиция, охарактеризованная по любому из пп. 1, 2, отличающаяся тем, она содержит 1-окси-4-адамантанон и вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов, в мас. %:
1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0 Связывающее вещество 0,1-60,0 Наполнитель 1,0-65,0 Дезинтегрант 1,0-15,0 Скользящее вещество 0,1-2,0

4. Фармацевтическая композиция, охарактеризованная по любому из пп. 1, 2, 3, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя преимущественно используется лактоза.

5. Фармацевтическая композиция, охарактеризованная по любому из пп. 1, 2, 3, отличающаяся тем, что в качестве скользящего вещества преимущественно используется кальциевая или магниевая соль стеариновой кислоты.

6. Способ изготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1, 2, 3, заключающийся в том, что в смесителе для порошковых материалов смешивают действующее вещество, по меньшей мере, одно вещество из группы наполнителей, полученную смесь увлажняют раствором, по меньшей мере, одного из связывающих веществ, гранулируют, сушат, размалывают, полученный гранулят опудривают по меньшей мере одним из дезинтегрантов и/или скользящим веществом.

7. Способ изготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1, 2, 3, заключающийся в том, что в смесителе для порошковых материалов смешивают действующее вещество, по меньшей мере, одно вещество из группы наполнителей и/или по меньшей мере одно вещество из группы дезинтегрантов и скользящих, полученную смесь увлажняют раствором связывающего вещества, гранулируют, сушат, размалывают, получая гранулят.

8. Способ изготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1, 2, 3, заключающийся в том, что в смесителе для порошковых материалов смешивают действующее вещество, по меньшей мере одно вещество из группы наполнителей и/или по меньшей мере одно вещество из группы дезинтегрантов и скользящих, полученную смесь брикетируют, размалывают в грануляторе.

9. Твердая лекарственная форма, изготовленная из фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1, 3, любым из способов по пп. 6-8, отличающаяся тем, что выполнена в виде таблеток.

10. Твердая лекарственная форма, изготовленная из фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1, 3, любым из способов по пп. 6-8, отличающаяся тем, что выполнена в виде твердых желатиновых капсул.

11. Фармацевтическая композиция, охарактеризованная по п. 1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы с нанесенным на нее пленочным покрытием, в состав которого входит, по меньшей мере, одно вещество из следующих вспомогательных веществ: полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry YellowT, Colorcon Corp.) оксипропилметилцеллюлозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимер метакриловой кислоты или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты (Eudragit R), этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида, полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, двуокись титана и красители, окись железа, алюминиевые красители, Опадрай II, Акрил-из, Колликут® МАЕ 100 D, Колликут® МАЕ 30D.

12. Фармацевтическая композиция, охарактеризованная по любому из пп. 1, 11, отличающаяся тем, что она содержит действующее вещество и вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов, в мас. %.:
1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0 Связывающее вещество 0,1-60,0 Наполнитель 1,0-65,0 Дезинтегрант 1,0-15,0 Скользящее вещество 0,1-2,0 Пленочное покрытие 0,1-12,0

13. Способ изготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1, 11, 12, заключающийся в том, что на получаемые по любому из пп. 6-8 гранулы наносят пленочное покрытие.

14. Твердая лекарственная форма, изготовленная из фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1, 11, 12, способом по п. 13, отличающаяся тем, что выполнена в виде таблеток.

15. Твердая лекарственная форма, изготовленная из фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп. 1, 11, 12, способом по п. 13, отличающаяся тем, что выполнена в виде капсул.

16. Твердая дозированная лекарственная форма, изготовленная из фармацевтической композиции, охарактеризованной в любом из пп. 1, 3, 11, 12, содержащая действующего вещества от 0,050 до 0,300 г.

17. Твердая лекарственная форма, выполненная из фармацевтической композиции по любому из пп. 1, 3, 11, 12, представляющая собой индивидуальную единицу дозировки.