ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТОСУФЛОКСАЦИН ИЛИ ЕГО СОЛЬ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/437 A61K33/14 A61K33/06 A61K9/08 A61P27/02 A61P31/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тосуфлоксацин (7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота) или его соль, проявляющей противомикробную активность; соединение металла, включающее алюминий, буру (тетраборат натрия), хлорид щелочного металла и консервант, имеющий высокую стабильность и безопасность.

Описание уровня техники

Тосуфлоксацин хорошо известен как эффективный антимикробный агент против не только грамположительных бактерий, но и грамотрицательных бактерий. Более того, в качестве способа стабилизации его раствора известен способ добавления соединения металла, содержащего алюминий, буры и хлорида щелочного металла (Японский патент № 3346586).

Кстати, водный жидкий состав, используемый для глазных капель, назальных капель, ушных капель и т.п., часто используют в небольших количествах в течение длительного периода времени. В результате водный жидкий состав может подвергнуться загрязнению.

До настоящего времени была неизвестна фармацевтическая композиция, содержащая тосуфлоксацин или его соль, соединение металла, включающее алюминий, буру, хлорид щелочного металла и консервант.

Желательной является разработка фармацевтической композиции, содержащей тосуфлоксацин или его соль, обладающей консервирующим и предотвращающим загрязнение действием.

Краткое раскрытие изобретения

В такой ситуации авторы настоящего изобретения после серьезных исследований обнаружили, что фармацевтическая композиция, содержащая тосуфлоксацин или его соль, соединение металла, включающее алюминий, буру, хлорид щелочного металла и консервант, обладает высокой стабильностью, а также консервирующим и предотвращающим загрязнение действием, и т.о. создали настоящее изобретение.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, содержащая тосуфлоксацин или его соль, соединение металла, включающее алюминий, буру, хлорид щелочного металла и консервант, обладает высокой стабильностью, а также консервирующим и предотвращающим загрязнение действием и может быть использовано особенно в качестве глазных капель, назальных капель и ушных капель.

Подробное описание изобретения

Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена в результате добавления соединения металла, включающего алюминий, к суспензии тосуфлоксацина или его соли и их растворения с последующим регулированием рН посредством добавления буры, хлорида щелочного металла к раствору для изотонизации, добавления консерванта и его растворения в растворе.

Соль тосуфлоксацина, используемая в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включает, например, соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота; соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота и глюконовая кислота; соли с аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; при этом предпочтительными являются соль натрия и соль калия, а также соль с п-толуолсульфоновой кислотой.

Более того, при наличии в тосуфлоксацине или его соли сольватов, гидратов и различных видов кристаллов согласно настоящему изобретению все они могут быть использованы, при этом предпочтительным является гидрат соли п-толуолсульфоновой кислоты тосуфлоксацина.

Количество тосуфлоксацина или его соли, используемое в фармацевтической композиции, составляет от 0,1 до 3%, предпочтительно - 0,3%.

Хлорид щелочного металла, используемый в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включает, например, хлорид натрия и хлорид калия, при этом предпочтительным является хлорид натрия.

Количество используемого хлорида щелочного металла равно количеству, необходимому для изотонизации раствора.

Соединение металла, включающее алюминий, используемый в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, содержит, например, алюминийкалийсульфат, хлорид алюминия и сульфат алюминия, а также их гидраты, при этом предпочтительным является 12-гидрат алюминийкалийсульфата.

Количество используемых молей соединения металла, включающего алюминий, обычно в 0,1-30 раз превышает количество молей тосуфлоксацина или его соли, предпочтительно - в 0,1-10 раз.

рН фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению составляет от 3,5 до 7,0, предпочтительно - от 4,0 до 6,5, во время растворения, при этом рН регулируют количеством используемой буры (тетрабората натрия). При необходимости, к фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут быть добавлены другие щелочи или кислоты. Щелочи включают, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия. Кислоты включают, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту.

Консервант, используемый в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включает хлорид бензетония, метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, дегидроацетат натрия и бензоат натрия, при этом предпочтительным является этилпарагидроксибензоат.

Количество консерванта, используемого в фармацевтической композиции, предпочтительно составляет от 0,001 до 0,1%, более предпочтительно - от 0,03 до 0,05%.

Примером предпочтительной фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению является жидкий состав, получаемый в результате суспендирования гидрата соли п-толуолсульфоновой кислоты тосуфлоксацина в воде, добавления к суспензии 12-гидрата алюминийкалийсульфата и их растворения с последующим регулированием рН посредством добавления буры, добавлением к раствору хлорида натрия для изотонизации, а затем добавлением консерванта.

Фармацевтическая композиции согласно настоящему изобретению может быть использована в составах, в основном предназначенных для инъекций (типа раствора или растворенных перед использованием), для глазных капель, для назальных капель, для ушных капель, для ротовой полости, для перорального введения. При получении составов могут быть также добавлены фармацевтически приемлемые добавки. Такие добавки включают разбавители, стабилизаторы, буферные растворы, антиоксиданты, маскирующие вкус агенты, загустители и успокаивающие агенты.

Способ введения, дозировка и частота введения могут быть соответствующим образом выбраны в соответствии с возрастом, массой и симптомами пациента. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть обычно введена взрослым перорально или парентерально (например, инъекция или введение в прямую кишку) в количестве, составляющем от 0,1 до 50 мг/кг/день, в пересчете на тосуфлоксацин в виде единичной дозы или нескольких разделенных доз. При введении в виде глазных капель, ушных капель и назальных капель фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена в количестве, составляющем от 1 до 100 мкг/кг/день, в пересчете на тосуфлоксацин в виде единичной дозы или нескольких разделенных доз.

Примеры

Далее настоящее изобретение описано с помощью примеров, сравнительного примера и примеров испытаний, однако настоящее изобретение не ограничено приведенными примерами.

В качестве соединения А используют гидрат соли п-толуолсульфоновой кислоты тосуфлоксацина.

Сравнительный состав в примере 2 испытаний представляет собой глазные капли, полученные без добавления консерванта таким же способом, как и в примере 1.

Пример 1

0,3 г соединения А и 0,12 г 12-гидрата алюминийкалийсульфата добавляют к 90 мл очищенной воды и растворяют при температуре 55°С. 0,1 г буры и 0,1 г этилпарагидроксибензоата добавляют к раствору и растворяют. Раствор охлаждают до комнатной температуры и изотонизируют хлоридом натрия. рН доводят до 5,2, используя раствор гидроксида натрия, и разбавляют до общего объема 100 мл хлоридом натрия. Раствор подвергают стерильной фильтрации через мембранный фильтр (0,22 мкм), а затем заливают во флакон для глазных капель, изготовленный из полиэтилена, получая готовые к применению глазные капли.

Пример 2

Используя 0,05 г этилпарагидроксибензоата, получают глазные капли таким же способом, как и в примере 1.

Пример 3

Используя 0,03 г этилпарагидроксибензоата, получают глазные капли таким же способом, как и в примере 1.

Пример 4

Используя 0,02 г этилпарагидроксибензоата, получают глазные капли таким же способом, как и в примере 1.

Сравнительный пример 1

0,3 г соединения А и 0,12 г 12-гидрата алюминийкалийсульфата суспендируют в 90 мл очищенной воды и растворяют при температуре 55°С. 0,1 г буры и 0,82 г растворяют в растворе. Затем к полученному раствору добавляют 7 мл очищенной воды и 3 мл 1 мг/мл водного раствора хлорида бензалкония. После добавления хлорида бензалкония наблюдается присутствие нерастворимого вещества.

Пример 1 испытаний (действие консерванта на стабильность состава)

Состав из примера 2 хранят при комнатной температуре и температуре холодильника и через 6 недель измеряют концентрацию соединения А.

Оставшееся количество соединения А через 6 недель определяют по следующей формуле: оставшееся количество (%) = (концентрация соединения А через 6 недель/первоначальная концентрация соединения А) × 100.

Полученные результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1 Условия хранения Оставшееся количество (%) Комнатная температура 99,8 Температура холодильника 99,9

Состав из примера 2 является стабильным.

Пример 2 испытаний (консервирующее действие)

Консервирующее действие определяют, используя способ микроразбавления бульона согласно эталонному способу испытания на противогрибковую чувствительность дрожжей М27-А3 с разбавлением бульона и эталонному способу испытания на противогрибковую чувствительность нитчатых грибков М38-А2, рекомендованному Институтом клинических и лабораторных Стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)). В качестве среды для испытания на чувствительность используют стерильно профильтрованную 0,67% дрожжевую азотную основу (YNB) Difco без аминокислот с добавлением 0,5% глюкозы.

Грибковый инокулят Candida albicans TIMM1623 получают, разбавляя криозаконсервированную грибковую суспензию YNB, имеющую в 10 раз большую концентрацию, таким образом, чтобы концентрация грибкового инокулята была в 10 раз выше концентрации конечного грибкового инокулята (1 × 10³ КОЕ/мл).

Грибковый инокулят Aspergillus fumigatus TIMM0063 получают, разбавляя охлажденную в холодильнике грибковую суспензию YNB, имеющую в 10 раз большую концентрацию, таким образом, чтобы концентрация грибкового инокулята была в 10 раз выше концентрации конечного грибкового инокулята (1 × 10⁴ КОЕ/мл).

По 180 мкл инокулята из примеров 1-4 и сравнительный состав разбавляют дистиллированной водой посредством 10 последовательных двукратных разбавлений в многолуночном планшете MS-8096R для суспензионной культуры (SUMITOMO BAKELITE CO., LTD., 96 лунок, плоское дно). Затем по 20 мкм грибковых инокулятов инокулируют в каждую лунку и суспендируют миксером для микропланшетов. После культивирования при 35°С в течение 48 часов посредством визуального осмотра определяют консервирующее действие. При использовании дрожжей культуральные растворы суспендируют, используя миксер для микропланшетов до процедуры определения.

Определяют максимальное количество разбавлений, при которых наблюдаются оптически прозрачные лунки, с целью их использования в качестве индексов консервирующего действия. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2 Испытуемое вещество Максимальное количество разбавлений, при которых наблюдается ингибирование роста C. albicans TIMM1623 A. fumigatus TIMM0063 Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Сравнительный состав 2
1
1
-^а
-^b 2
2
1
1
-^{b a} Не менее 50% ингибирования роста наблюдается в исходном растворе.
^b Ингибирования роста не наблюдается.

При использовании состава, к которому не был добавлен этилпарагидроксибензоат, консервант, ингибирования роста грибков не наблюдается. Однако при использовании состава, содержащего от 0,03 до 0,1% этилпарагидроксибензоата, рост грибков полностью ингибируется.

Как видно из вышеприведенных результатов, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, содержащая тосуфлоксацин или его соль, соединение металла, включающее алюминий, буру, хлорид щелочного металла и консервант, обладает высокой стабильностью и консервирующим действием, а также предотвращающим загрязнение действием и может быть успешно использовано, особенно в качестве глазных капель, назальных капель и ушных капель.

Изобретение относится к медицине и предназначено для использования в качестве глазных капель, назальных капель и ушных капель. Жидкая фармацевтическая антимикробная композиция содержит (7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту или ее соль, 12-гидрат алюминийкалийсульфата, буру (тетраборат натрия), хлорид натрия и от 0,03% до 0,1% этилпарагидроксибензоата. Изобретение обеспечивает высокую стабильность, высокое консервирующее и предотвращающее загрязнение действие. 2 табл., 2 пр.

Жидкая фармацевтическая антимикробная композиция, содержащая (7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту или ее соль, 12-гидрат алюминийкалийсульфата, буру (тетраборат натрия), хлорид натрия и от 0,03% до 0,1% этилпарагидроксибензоата.