СРЕДСТВО ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИЛИ ОСЛАБЛЕНИЯ ПИГМЕНТАЦИИ Российский патент 2015 года по МПК A61K8/44 A61K31/198 A61Q19/02 A61P17/00 C07C233/83 C07C235/52 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к препарату для нанесения на поверхность кожи, который предпочтительно применим в качестве косметического препарата (в том числе лечебно-профилактической косметики или квазилекарства). Конкретно настоящее изобретение относится к средству, которое предотвращает (предупреждает) или ослабляет пигментацию и состоит из соединения приведенной ниже общей формулы (1), его изомер и/или его фармакологически приемлемую соль, а также - к препарату для нанесения на поверхность кожи, который содержит указанное соединение в качестве компонента.

где R₁ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей какой-либо заместитель, R₂ означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода, и R₃ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Пигментация на коже, которая появляется, например, в результате загара или солнечного ожога, веснушки, желтые пигментные пятна (хлоазмы) и старческие пигментные пятна остаются в устойчивом состоянии благодаря тому, что вследствие активации имеющихся в коже пигментных клеток (меланоцитов) чрезвычайно облегчается и усиливается выработка меланина. Хорошо известные компоненты, обладающие способностью предотвращать или ослаблять возникновение описанных проблем и нежелательных последствий, связанных с кожным пигментом, представляют собой соединения (средства для отбеливания кожи), обладающие способностью отбеливать кожу, и включают, например, аскорбиновую кислоту и ее производные, пероксид водорода, коллоидную серу, глутатион, гидрохинон и катехин (смотрите, например, непатентный документ 1 и непатентный документ 2). Препараты для нанесения на кожу, которые изготовлены с применением указанных выше компонентов в качестве действующих ингредиентов, нашли широкое применение. К настоящему времени сообщалось о целом ряде механизмов действия соединений, известных в качестве средств для отбеливания кожи, включая, например, ингибирующее действие на фермент тирозиназу, разрушение белков, связанных с тирозиназой, и ингибирование переноса меланина, вызванное подавлением удлинения дендритов в меланоцитах. Целевые молекулы обнаруживают с точки зрения соответствующих механизмов действия. Для оказания надлежащего воздействия на целевую молекулу и проявления значительного отбеливающего действия применимы органические соединения с низкой молекулярной массой, которые соответствующим образом взаимодействуют с целевой молекулой. Кроме того, низкомолекулярные органические соединения, которые эффективно взаимодействуют с каждой из целевых молекул, обладают различающимися структурными свойствами в зависимости от каждой из конкретных целевых молекул. Поэтому проводились интенсивные исследования для оптимизации химической структуры с целью достижения максимально эффективного фармакологического действия, проявляемого органическими соединениями с низкой молекулярной массой. Далее в настоящее время исследования отбеливающих средств для кожи не ограничиваются соединениями, которые обладают высокой эффективностью и селективностью в отношении существующих целевых молекул, и эти исследования приняли более широкий характер, охватывая, например, соединения, которые одновременно действуют на несколько целевых молекул, способствующих отбеливанию кожи, а также соединения, обладающие новым механизмом действия. От подобных средств для отбеливания кожи ожидают отличной эффективности в сфере их применения. На данный момент был выполнен скрининг соединений, обладающих отличной эффективностью в отбеливании кожи, с целью поиска подходящих соединений, имеющих различные химические структуры или фармакологические характеристики. Но даже сейчас по-прежнему существует потребность в любых средствах для отбеливания кожи, у которых имеется новое структурное ядро.

Термин «аминокислоты» является общим термином для обозначения органических соединений, в молекулу которых одновременно входят как аминогруппа, так и карбоксильная группа. В частности, проводились активные исследования α-аминокислот, как структурных единиц белков, осуществляющих различные функции в живом организме. Сообщалось о разнообразной физиологической активности α-аминокислот, в том числе, например, цистеина, аргинина, валина, треонина, серина и глицина, присутствующих в живом организме, а также пептидных производных, которые включают α-аминокислоты в качестве структурных элементов. Даже только в области косметики известные виды активности α-аминокислот и их производных включают, например, противодействие старению (смотрите, например, патентный документ 1), увлажняющее действие (смотрите, например, патентный документ 2), отбеливающее действие на кожу (смотрите, например, патентный документ 3) и активацию поверхности кожи. α-аминокислоты и их производные включают, например, в косметические препараты, чтобы добиться от них соответствующего действия. Как правило, описанные выше аминокислоты и их производные имеют отличную растворимость, в частности, растворимость в воде, наряду с ожидаемой эффективностью и высокой степенью безопасности. Поэтому интенсивно исследуется включение аминокислот в состав косметических или подобных средств. Однако далеко не всегда подтверждается, что описанная выше биологическая активность, которой обладают α-аминокислоты и их производные, например, в отношении противодействия старению, увлажняющего действия или отбеливания кожи, позволяет добиться достаточной эффективности упомянутых средств. Постоянно проводятся исследования в области α-аминокислот и их производных, направленные на улучшение биологической активности. В результате исследования серина и его производных стало известно, что N-метилсерин обладает увлажняющим действием (смотрите, например, патентный документ 4), улучшает состояние огрубевшей кожи и уменьшает морщины (смотрите, например, патентный документ 5) и способен улучшать выработку меланина, подавляя действие глабридина (смотрите, например, патентный документ 6). Кроме того, известно, что N-бензоилсерин обладает увлажняющим действием (смотрите, например, патентный документ 7) предупреждает появление морщин или ослабляет их (смотрите, например, патентный документ 8). Однако для указанных выше производных серина не было выявлено какого-либо отбеливающего действия на кожу. Было абсолютно неизвестно, что соединения приведенной выше общей формулы (1), их изомеры и/или фармакологически приемлемые соли обладают способностью предотвращать или ослаблять пигментацию кожи.

Документы известного уровня техники

Патентные документы:

Патентный документ 1: JP2004-115438A;

Патентный документ 2: JP2002-087928A;

Патентный документ 3: JP05-301811A;

Патентный документ 4: JP11-310510A;

Патентный документ 5: JP2001-247443A;

Патентный документ 6: JP06-256156A;

Патентный документ 7: JP2006-327972A;

Патентный документ 8: WO2007/013662.

Непатентные документы:

Непатентный документ 1: «Usefulness of Cosmetics, Evaluation Techniques and Future Overview», supervised by Katsuhiko TAKEDA, published by YAKUJI NIPPO LIMITED (2001);

Непатентный документ 2: Takayuki Omori, FRAGRANCE JOURNAL, extra (special) issue, No.14, 1995, 118-126.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение было осуществлено в описанных выше обстоятельствах, причем его задача заключалась в разработке препарата для нанесения на кожу, который предпочтительно применим для предотвращения или ослабления (улучшения) пигментации.

Принимая во внимание вышесказанное, авторы изобретения предприняли неоднократные и энергичные попытки поиска новых средств, предотвращающих или ослабляющих пигментацию, предпочтительно применимых в косметических препаратах (при условии что эти косметические препараты включают лечебно-профилактическую косметику или квазилекарства). В результате было обнаружено, что соединения, представленные описанной выше общей формулой (1), их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли обладают отличным профилактическим или улучшающим действием и подходят для предотвращения или ослабления (улучшения) пигментации. Таким образом была завершена работа над настоящим изобретением. Сущность настоящего изобретения заключается в следующем.

(1) Средство, предотвращающее или ослабляющее пигментацию, состоящее из соединения приведенной ниже общей формулы (1), его изомера и/или его фармакологически приемлемой соли:

,

где R₁ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей какой-либо заместитель;

R₂ означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода; и

R₃ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода.

(2) Средство для предотвращения или ослабления пигментации по 1, где в общей формуле (1):

R₁ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей заместитель, который является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атомом галогена, галогензамещенной алкильной группой, гидроксигруппой или аминогруппой;

R₂ является атомом водорода, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, трет-бутильной группой, ацетильной группой, пропионильной группой или бутирильной группой; и

R₃ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу.

(3) Средство для предотвращения или ослабления пигментации по 2, где в общей формуле (1):

R₁ является незамещенной фенильной, нафтильной или бифенильной группой или фенильной, нафтильной или бифенильной группой, несущей заместитель, который является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атомом галогена, галогензамещенной алкильной группой, гидроксигруппой или аминогруппой;

R₂ означает атом водорода, метильную группу или ацетильную группу; и

R₃ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой.

(4) Средство для предотвращения или ослабления пигментации по любому из (1)-(3), где соединение общей формулы (1) представляет собой N-бензоилсерин (соединение 2), N-(п-метилбензоил)серин (соединения 1, 3, 15), N-(п-этилбензоил)серин (соединение 7), N-(п-метоксибензоилсерин) (соединение 5), N-(п-фторбензоил)серин (соединение 4), N-(п-трифторметилбензоил)серин (соединение 8), N-(2-нафтоил)серин (соединение 10), N-(4-фенилбензоил)серин (соединение 14), метиловый эфир N-(п-метилбензоил)серина (соединение 6), этиловый эфир N-(п-метилбензоил)серина (соединение 17), метиловый эфир N-(2-нафтоил)серина (соединение 12), N-бензоил-O-метилсерин (соединение 16), N-(п-метилбензоил)-O-метилсерин (соединение 9), N-(п-метилбензоил)-O-ацетилсерин (соединение 11), N-(2-нафтоил)-O-метилсерин (соединение 13), их изомер и/или их фармакологически приемлемую соль.

(5) Средство для предотвращения или ослабления пигментации, состоящее из соединения приведенной ниже общей формулы (2), его изомер и/или его фармакологически приемлемую соль:

,

где R₄ представляет собой незамещенную ароматическую группу или ароматическую группу, несущую какой-либо заместитель (при условии что из этого определения исключена незамещенная фенильная группа);

R₅ означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода;

R₆ является атомом водорода или алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода; и

по меньшей мере один из заместителей R₅ и R₆ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, несущей любой заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

(6) Средство для предотвращения или ослабления пигментации по (5), где в общей формуле (2):

R₄ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей заместитель, который является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атомом галогена, галогензамещенной алкильной группой, гидроксигруппой или аминогруппой (при условии что из этого определения исключена незамещенная фенильная группа);

R₅ означает атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу или бутирильную группу;

R₆ означает атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу; и

по меньшей мере один из заместителей R₅ и R₆ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, несущей заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

(7) Средство для предотвращения или ослабления пигментации по (6), где в общей формуле (2):

R₄ является фенильной группой, несущей заместитель, который представляет собой алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппу с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенную алкильную группу, гидроксигруппу или аминогруппу, или незамещенной нафтильной или бифенильной группой, или нафтильной или бифенильной группой, несущей определенный выше по тексту заместитель;

R₅ является атомом водорода, метильной группой или ацетильной группой; и

R₆ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой; и

по меньшей мере один из заместителей R₅ и R₆ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, несущей заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

(8) Препарат для нанесения на поверхность кожи, содержащий средство для предотвращения или ослабления пигментации по любому из (1)-(7).

(9) Препарат для нанесения на поверхность кожи по (8), в котором содержится от 0,0001% масс. до 20% масс. средства для предотвращения или ослабления пигментации кожи от общей массы упомянутого препарата для нанесения на поверхность кожи.

(10) Препарат для нанесения на поверхность кожи по (8) или (9), где упомянутый препарат является косметическим препаратом (при условии включения лечебно-профилактической косметики или квазилекарств).

(11) Соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (2), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль:

,

где R₄ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей какой-либо заместитель (при условии что из этого определения исключена незамещенная фенильная группа);

R₅ означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода;

R₆ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода; и

по меньшей мере один из заместителей R₅ и R₆ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, несущей любой заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

(12) Соединение по (11), где в общей формуле (2):

R₄ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей заместитель, который является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атомом галогена, галогензамещенной алкильной группой, гидроксигруппой или аминогруппой (при условии что из этого определения исключена незамещенная фенильная группа);

R₅ означает атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу или бутирильную группу;

R₆ означает атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу; и

по меньшей мере один из заместителей R₅ и R₆ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, несущей заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

(13) Соединение по (12), где в общей формуле (2):

R₄ является фенильной группой, несущей заместитель, который представляет собой алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппу с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенную алкильную группу, гидроксигруппу или аминогруппу, или незамещенной нафтильной или бифенильной группой, или нафтильной или бифенильной группой, несущей определенный выше по тексту заместитель;

R₅ является атомом водорода, метильной группой или ацетильной группой; и

R₆ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой; и

по меньшей мере один из заместителей R₅ и R₆ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, несущей заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

(14) Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (1) или (2), соединение по (2), (3), (4), (6) или (7), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль для профилактики или ослабления пигментации.

(15) Способ предотвращения или ослабления пигментации, включающий применение соединения, представленного приведенной выше общей формулой (1) или (2), соединения по (2), (3), (4), (6) или (7), его изомера и/или фармакологически приемлемой соли к объекту, для которого необходимо предотвращение или ослабление пигментации.

ОПИСАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Средство для профилактики или ослабления пигментации в качестве основного компонента препарата для нанесения на кожу по настоящему изобретению

Препарат для нанесения на кожу по настоящему изобретению отличается тем, что этот препарат содержит средство для профилактики или ослабления пигментации, состоящее из соединения приведенной выше общей формулы (1), его изомер и/или его фармакологически приемлемую соль. Средство для профилактики или ослабления пигментации по настоящему изобретению обладает способностью не только предотвращать появление пигментации, но и ослаблять (улучшать) имеющуюся пигментацию, причем пигментация, которая уже образовалась, лишается яркости или устраняется (уничтожается). В качестве средства для профилактики или ослабления пигментации по настоящему изобретению применим любой компонент без каких-либо конкретных ограничений, при условии что этот компонент входит в число соединений, представленных приведенной выше общей формулой (1), их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей, и этот компонент обладает способностью предотвращать или ослаблять пигментацию. Однако более предпочтительно надлежащим образом выбрать компонент, который обладает способностью подавлять пигментацию, как описано ниже по тексту в разделе «Оценка способности подавлять пигментацию у пигментированных морских свинок, вызванную ультрафиолетовым излучением». Компонент, способный подавлять пигментацию в упомянутом выше тесте, является соединением, для которого способность подавлять пигментацию подтверждена на группе животных, обработанных исследуемым соединением, по сравнению с контрольной группой (контрольной группой, обработанной растворителем). Более предпочтительно следует применять компонент, для которого подтверждена статистически значимая разница в способности подавлять пигментацию в группе, обработанной тестируемым соединением, по сравнению с контрольной группой.

Далее по тексту будет описано соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль. В указанной формуле R₁ означает незамещенную ароматическую группу или ароматическую группу, несущую какой-либо заместитель; R₂ означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающую 1-4 атома углерода; и R₃ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода.

Описанный выше заместитель R₁ представляет собой незамещенную ароматическую группу или ароматическую группу, несущую заместитель, и типовыми представителями этого заместителя у ароматической группы могут предпочтительно являться, например, атом водорода, алкильная группа, с числом атомов углерода от 1 до 6, более предпочтительно включающая от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппа с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппа с алкильной цепью или цепями, включающими от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, ацильная группа с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, сложноэфирная группа с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенная алкильная группа (предпочтительно галогензамещенная алкильная группа, включающая от 1 до 4 атомов углерода), гидроксигруппа и аминогруппа.

Далее приведены конкретные примеры незамещенной ароматической группы или ароматической группы, имеющей заместитель. Типовыми представителями таких групп предпочтительно являются, например, фенильная группа, метилфенильная группа, этилфенильная группа, пропилфенильная группа, бутилфенильная группа, метоксифенильная группа, этоксифенильная группа, пропилоксифенильная группа, бутилоксифенильная группа, N-метиламинофенильная группа, N-этиламинофенильная группа, N-пропиламинофенильная группа, N-бутиламинофенильная группа, N,N-диметиламинофенильная группа, N,N-диэтиламинофенильная группа, N,N-дипропиламинофенильная группа, N,N-дибутиламинофенильная группа, ацетилфенильная группа, пропионилфенильная группа, бутирилфенильная группа, метоксикарбонилфенильная группа, этоксикарбонилфенильная группа, пропилоксикарбонилфенильная группа, бутилоксикарбонилфенильная группа, фторфенильная группа, хлорфенильная группа, бромфенильная группа, трифторметилфенильная группа, гидроксифенильная группа, аминофенильная группа, пиридильная группа, метилпиридильная группа, этилпиридильная группа, пропилпиридильная группа, бутилпиридильная группа, метоксипиридильная группа, этоксипиридильная группа, пропилоксипиридильная группа, бутилоксипиридильная группа, N-метиламинопиридильная группа, N-этиламинопиридильная группа, N-пропиламинопиридильная группа, N-бутиламинопиридильная группа, N,N-диметиламинопиридильная группа, N,N-диэтиламинопиридильная группа, N,N-дипропиламинопиридильная группа, N,N-дибутиламинопиридильная группа, ацетилпиридильная группа, пропионилпиридильная группа, бутирилпиридильная группа, метоксикарбонилпиридильная группа, этоксикарбонилпиридильная группа, пропилоксикарбонилпиридильная группа, бутилоксикарбонилпиридильная группа, фторпиридильная группа, хлорпиридильная группа, бромпиридильная группа, трифторметилпиридильная группа, гидроксипиридильная группа, аминопиридильная группа, нафтильная группа, метилнафтильная группа, этилнафтильная группа, пропилнафтильная группа, бутилнафтильная группа, метоксинафтильная группа, этоксинафтильная группа, пропилоксинафтильная группа, бутилоксинафтильная группа, N-метиламинонафтильная группа, N-этиламинонафтильная группа, N-пропиламинонафтильная группа, N-бутиламинонафтильная группа, N,N-диметиламинонафтильная группа, N,N-диэтиламинонафтильная группа, N,N-дипропиламинонафтильная группа, N,N-дибутиламинонафтильная группа, ацетилнафтильная группа, пропионилнафтильная группа, бутирилнафтильная группа, метоксикарбонилнафтильная группа, этоксикарбонилнафтильная группа, пропилоксикарбонилнафтильная группа, бутилоксикарбонилнафтильная группа, фторнафтильная группа, хлорнафтильная группа, бромнафтильная группа, трифторметилнафтильная группа, гидроксинафтильная группа, аминонафтильная группа, бифенильная группа, метилбифенильная группа, этилбифенильная группа, пропилбифенильная группа, бутилбифенильная группа, метоксибифенильная группа, этоксибифенильная группа, пропилоксибифенильная группа, бутилоксибифенильная группа, N-метиламинобифенильная группа, N-этиламинобифенильная группа, N-пропиламинобифенильная группа, N-бутиламинобифенильная группа, N,N-диметиламинобифенильная группа, N,N-диэтиламинобифенильная группа, N,N-дипропиламинобифенильная группа, N,N-дибутиламинобифенильная группа, ацетилбифенильная группа, пропионилбифенильная группа, бутирилбифенильная группа, метоксикарбонилбифенильная группа, этоксикарбонилбифенильная группа, пропилоксикарбонилбифенильная группа, бутилоксикарбонилбифенильная группа, фторбифенильная группа, хлорбифенильная группа, бромбифенильная группа, трифторметилбифенильная группа, гидроксибифенильная группа и аминобифенильная группа. Среди перечисленных заместителей, типовые примеры предпочтительно применимых групп могут включать, например, фенильную группу, метилфенильную группу, этилфенильную группу, метоксифенильную группу, этоксифенильную группу, фторфенильную группу, трифтометилфенильную группу, нафтильную группу и бифенильную группу.

Количество перечисленных выше заместителей ароматической группы предпочтительно может составлять от 0 до 3 и более предпочтительно 0 или 1. На ароматическом кольце независимо могут находиться один, два или несколько заместителей из числа указанных выше.

Описанный выше заместитель R₂ представляет собой атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 4 атомов углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей от 1 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры заместителя R₂ могут предпочтительно включать, например, атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу и бутирильную группу. Более предпочтительными примерами являются атом водорода, метильная группа и ацетильная группа.

Описанный выше заместитель R₃ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую 1-4 атома углерода. Конкретные примеры заместителя R₃ могут предпочтительно включать, например, атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу и трет-бутильную группу. Более предпочтительными примерами заместителя R₃ могут служить атом водорода, метильная группа и этильная группа.

Среди соединений, представленных приведенной выше общей формулой (1), более предпочтительно применение соединений, определенных выше в абзаце (2), их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей, а также соединений, представленных приведенной выше общей формулой (2), их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей.

Среди соединений, определенных выше в абзаце (2), предпочтительно применение соединений, определенных выше в абзаце (3), их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей, более предпочтительными примерами которых могут являться соединения, определенные выше в абзаце (4), их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли.

Среди соединений, представленных приведенной выше общей формулой (2), более предпочтительно применение соединений, определенных выше в абзаце (6), их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей, более предпочтительными примерами которых являются соединения, определенные в приведенном выше абзаце (7), их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли.

Соединения, представленные общей формулой (2), соединения, определенные выше в абзаце (6), соединения, определенные выше в абзаце (7), их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли являются новыми соединениями.

Далее по тексту будут описаны соединения, представленные общей формулой (2), их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли. В указанной формуле R₄ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей какой-либо заместитель (при условии что из этого определения исключена незамещенная фенильная группа); R₅ является атомом водорода, алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 4 атомов углерода, или ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей от 1 до 4 атомов углерода; R₆ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 4 атомов углерода; и по меньшей мере одна из групп R₅ и R₆ является группой, отличной от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, имеющей какой-либо заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

Описанный выше заместитель R₄ представляет собой незамещенную ароматическую группу или ароматическую группу, несущую заместитель, и типовыми представителями этого заместителя у ароматической группы могут предпочтительно являться, например, атом водорода, алкильная группа, с числом атомов углерода от 1 до 6, более предпочтительно включающая от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппа с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппа с алкильной цепью или цепями, включающими от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, ацильная группа с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, сложноэфирная группа с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенная алкильная группа (предпочтительно галогензамещенная алкильная группа, включающая от 1 до 4 атомов углерода), гидроксигруппа и аминогруппа.

Далее приведены конкретные примеры незамещенной ароматической группы или ароматической группы, имеющей заместитель. Типовыми представителями таких групп предпочтительно могут являться, например, метилфенильная группа, этилфенильная группа, пропилфенильная группа, бутилфенильная группа, метоксифенильная группа, этоксифенильная группа, пропилоксифенильная группа, бутилоксифенильная группа, N-метиламинофенильная группа, N-этиламинофенильная группа, N-пропиламинофенильная группа, N-бутиламинофенильная группа, N,N-диметиламинофенильная группа, N,N-диэтиламинофенильная группа, N,N-дипропиламинофенильная группа, N,N-дибутиламинофенильная группа, ацетилфенильная группа, пропионилфенильная группа, бутирилфенильная группа, метоксикарбонилфенильная группа, этоксикарбонилфенильная группа, пропилоксикарбонилфенильная группа, бутилоксикарбонилфенильная группа, фторфенильная группа, хлорфенильная группа, бромфенильная группа, трифторметилфенильная группа, гидроксифенильная группа, аминофенильная группа, пиридильная группа, метилпиридильная группа, этилпиридильная группа, пропилпиридильная группа, бутилпиридильная группа, метоксипиридильная группа, этоксипиридильная группа, пропилоксипиридильная группа, бутилоксипиридильная группа, N-метиламинопиридильная группа, N-этиламинопиридильная группа, N-пропиламинопиридильная группа, N-бутиламинопиридильная группа, N,N-диметиламинопиридильная группа, N,N-диэтиламинопиридильная группа, N,N-дипропиламинопиридильная группа, N,N-дибутиламинопиридильная группа, ацетилпиридильная группа, пропионилпиридильная группа, бутирилпиридильная группа, метоксикарбонилпиридильная группа, этоксикарбонилпиридильная группа, пропилоксикарбонилпиридильная группа, бутилоксикарбонилпиридильная группа, фторпиридильная группа, хлорпиридильная группа, бромпиридильная группа, трифторметилпиридильная группа, гидроксипиридильная группа, аминопиридильная группа, нафтильная группа, метилнафтильная группа, этилнафтильная группа, пропилнафтильная группа, бутилнафтильная группа, метоксинафтильная группа, этоксинафтильная группа, пропилоксинафтильная группа, бутилоксинафтильная группа, N-метиламинонафтильная группа, N-этиламинонафтильная группа, N-пропиламинонафтильная группа, N-бутиламинонафтильная группа, N,N-диметиламинонафтильная группа, N,N-диэтиламинонафтильная группа, N,N-дипропиламинонафтильная группа, N,N-дибутиламинонафтильная группа, ацетилнафтильная группа, пропионилнафтильная группа, бутирилнафтильная группа, метоксикарбонилнафтильная группа, этоксикарбонилнафтильная группа, пропилоксикарбонилнафтильная группа, бутилоксикарбонилнафтильная группа, фторнафтильная группа, хлорнафтильная группа, бромнафтильная группа, трифторметилнафтильная группа, гидроксинафтильная группа, аминонафтильная группа, бифенильная группа, метилбифенильная группа, этилбифенильная группа, пропилбифенильная группа, бутилбифенильная группа, метоксибифенильная группа, этоксибифенильная группа, пропилоксибифенильная группа, бутилоксибифенильная группа, N-метиламинобифенильная группа, N-этиламинобифенильная группа, N-пропиламинобифенильная группа, N-бутиламинобифенильная группа, N,N-диметиламинобифенильная группа, N,N-диэтиламинобифенильная группа, N,N-дипропиламинобифенильная группа, N,N-дибутиламинобифенильная группа, ацетилбифенильная группа, пропионилбифенильная группа, бутирилбифенильная группа, метоксикарбонилбифенильная группа, этоксикарбонилбифенильная группа, пропилоксикарбонилбифенильная группа, бутилоксикарбонилбифенильная группа, фторбифенильная группа, хлорбифенильная группа, бромбифенильная группа, трифторметилбифенильная группа, гидроксибифенильная группа и аминобифенильная группа. Среди перечисленных заместителей типовые примеры предпочтительно применимых групп могут включать, например, метилфенильную группу, этилфенильную группу, метоксифенильную группу, этоксифенильную группу, фторфенильную группу, трифтометилфенильную группу, нафтильную группу и бифенильную группу.

Количество перечисленных выше заместителей ароматической группы предпочтительно может составлять от 0 до 3 и более предпочтительно 0 или 1. На ароматическом кольце могут независимо находиться один, два или несколько заместителей из числа указанных выше.

Описанный выше заместитель R₅ представляет собой атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей от 1 до 4 атомов углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей от 1 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры заместителя R₅ могут предпочтительно представлять собой, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу и бутирильную группу. Более предпочтительными примерами могут являться атом водорода, метильная группа и ацетильная группа.

Описанный выше заместитель R₆ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода. Конкретные примеры заместителя R₆ могут предпочтительно представлять собой, например, атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу и трет-бутильную группу. Более предпочтительными примерами заместителя R₃ могут служить атом водорода, метильная группа и этильная группа.

Далее по тексту будет описано соединение, определенное выше в абзаце (2), его изомеры и/или фармакологически приемлемые соли. В этой формуле R₁ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей заместитель, который представляет собой алкильную группу, с числом атомов углерода от 1 до 6, более предпочтительно включающую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппу с алкильной цепью или цепями, включающими от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, ацильную группу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, сложноэфирную группу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенную алкильную группу (предпочтительно галогензамещенную алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода), гидроксигруппу или аминогруппу. Далее приведены конкретные примеры незамещенной ароматической группы или ароматической группы, имеющей заместитель. Типовыми представителями таких групп предпочтительно могут являться, например, фенильная группа, метилфенильная группа, этилфенильная группа, пропилфенильная группа, бутилфенильная группа, метоксифенильная группа, этоксифенильная группа, пропилоксифенильная группа, бутилоксифенильная группа, N-метиламинофенильная группа, N-этиламинофенильная группа, N-пропиламинофенильная группа, N-бутиламинофенильная группа, N,N-диметиламинофенильная группа, N,N-диэтиламинофенильная группа, N,N-дипропиламинофенильная группа, N,N-дибутиламинофенильная группа, ацетилфенильная группа, пропионилфенильная группа, бутирилфенильная группа, метоксикарбонилфенильная группа, этоксикарбонилфенильная группа, пропилоксикарбонилфенильная группа, бутилоксикарбонилфенильная группа, фторфенильная группа, хлорфенильная группа, бромфенильная группа, трифторметилфенильная группа, гидроксифенильная группа, аминофенильная группа, пиридильная группа, метилпиридильная группа, этилпиридильная группа, пропилпиридильная группа, бутилпиридильная группа, метоксипиридильная группа, этоксипиридильная группа, пропилоксипиридильная группа, бутилоксипиридильная группа, N-метиламинопиридильная группа, N-этиламинопиридильная группа, N-пропиламинопиридильная группа, N-бутиламинопиридильная группа, N,N-диметиламинопиридильная группа, N,N-диэтиламинопиридильная группа, N,N-дипропиламинопиридильная группа, N,N-дибутиламинопиридильная группа, ацетилпиридильная группа, пропионилпиридильная группа, бутирилпиридильная группа, метоксикарбонилпиридильная группа, этоксикарбонилпиридильная группа, пропилоксикарбонилпиридильная группа, бутилоксикарбонилпиридильная группа, фторпиридильная группа, хлорпиридильная группа, бромпиридильная группа, трифторметилпиридильная группа, гидроксипиридильная группа, аминопиридильная группа, нафтильная группа, метилнафтильная группа, этилнафтильная группа, пропилнафтильная группа, бутилнафтильная группа, метоксинафтильная группа, этоксинафтильная группа, пропилоксинафтильная группа, бутилоксинафтильная группа, N-метиламинонафтильная группа, N-этиламинонафтильная группа, N-пропиламинонафтильная группа, N-бутиламинонафтильная группа, N,N-диметиламинонафтильная группа, N,N-диэтиламинонафтильная группа, N,N-дипропиламинонафтильная группа, N,N-дибутиламинонафтильная группа, ацетилнафтильная группа, пропионилнафтильная группа, бутирилнафтильная группа, метоксикарбонилнафтильная группа, этоксикарбонилнафтильная группа, пропилоксикарбонилнафтильная группа, бутилоксикарбонилнафтильная группа, фторнафтильная группа, хлорнафтильная группа, бромнафтильная группа, трифторметилнафтильная группа, гидроксинафтильная группа, аминонафтильная группа, бифенильная группа, метилбифенильная группа, этилбифенильная группа, пропилбифенильная группа, бутилбифенильная группа, метоксибифенильная группа, этоксибифенильная группа, пропилоксибифенильная группа, бутилоксибифенильная группа, N-метиламинобифенильная группа, N-этиламинобифенильная группа, N-пропиламинобифенильная группа, N-бутиламинобифенильная группа, N,N-диметиламинобифенильная группа, N,N-диэтиламинобифенильная группа, N,N-дипропиламинобифенильная группа, N,N-дибутиламинобифенильная группа, ацетилбифенильная группа, пропионилбифенильная группа, бутирилбифенильная группа, метоксикарбонилбифенильная группа, этоксикарбонилбифенильная группа, пропилоксикарбонилбифенильная группа, бутилоксикарбонилбифенильная группа, фторбифенильная группа, хлорбифенильная группа, бромбифенильная группа, трифторметилбифенильная группа, гидроксибифенильная группа и аминобифенильная группа. Среди перечисленных заместителей типовые примеры предпочтительно применимых групп могут включать, например, фенильную группу, метилфенильную группу, этилфенильную группу, метоксифенильную группу, этоксифенильную группу, фторфенильную группу, трифтометилфенильную группу, нафтильную группу и бифенильную группу.

Количество перечисленных выше заместителей ароматической группы предпочтительно может составлять от 0 до 3 и более предпочтительно быть равно 0 или 1. На ароматическом кольце независимо могут находиться один, два или несколько заместителей, из числа указанных выше.

Описанный выше заместитель R₂ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу или бутирильную группу. Среди указанных примеров более предпочтительными являются атом водорода, метильная группа и ацетильная группа.

Описанный выше заместитель R₃ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу. Среди указанных примеров более предпочтительными являются атом водорода, метильная группа и этильная группа.

Соединение, определенное выше в абзаце (2), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль, а также соединение, определенное выше в абзаце (6), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль обладают прекрасной способностью предотвращать или ослаблять (улучшать) пигментацию. Кроме того, эти соединения обладают отличной растворимостью в гидрофильных или липофильных средах, и на их основе легко создавать или производить фармацевтические препараты, например препарат для нанесения на кожу и т.п. Кроме того, эти соединения обладают прекрасной устойчивостью в составе фармацевтических препаратов и хорошо удерживаются в коже, а также демонстрируют прекрасную эффективность при профилактике или ослаблении (улучшении) пигментации.

Далее по тексту будет описано соединение, определенное выше в абзаце (6), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль. В формуле указанного соединения R₄ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей заместитель, который представляет собой алкильную группу, с числом атомов углерода от 1 до 6, более предпочтительно включающую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппу с алкильной цепью или цепями, включающими от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, ацильную группу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, сложноэфирную группу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенную алкильную группу (предпочтительно галогензамещенную алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода), гидроксигруппу или аминогруппу (при условии что из этого определения исключена незамещенная фенильная группа).

Далее приведены конкретные примеры незамещенной ароматической группы или ароматической группы, имеющей заместитель. Типовыми представителями таких групп предпочтительно могут являться, например, метилфенильная группа, этилфенильная группа, пропилфенильная группа, бутилфенильная группа, метоксифенильная группа, этоксифенильная группа, пропилоксифенильная группа, бутилоксифенильная группа, N-метиламинофенильная группа, N-этиламинофенильная группа, N-пропиламинофенильная группа, N-бутиламинофенильная группа, N,N-диметиламинофенильная группа, N,N-диэтиламинофенильная группа, N,N-дипропиламинофенильная группа, N,N-дибутиламинофенильная группа, ацетилфенильная группа, пропионилфенильная группа, бутирилфенильная группа, метоксикарбонилфенильная группа, этоксикарбонилфенильная группа, пропилоксикарбонилфенильная группа, бутилоксикарбонилфенильная группа, фторфенильная группа, хлорфенильная группа, бромфенильная группа, трифторметилфенильная группа, гидроксифенильная группа, аминофенильная группа, пиридильная группа, метилпиридильная группа, этилпиридильная группа, пропилпиридильная группа, бутилпиридильная группа, метоксипиридильная группа, этоксипиридильная группа, пропилоксипиридильная группа, бутилоксипиридильная группа, N-метиламинопиридильная группа, N-этиламинопиридильная группа, N-пропиламинопиридильная группа, N-бутиламинопиридильная группа, N,N-диметиламинопиридильная группа, N,N-диэтиламинопиридильная группа, N,N-дипропиламинопиридильная группа, N,N-дибутиламинопиридильная группа, ацетилпиридильная группа, пропионилпиридильная группа, бутирилпиридильная группа, метоксикарбонилпиридильная группа, этоксикарбонилпиридильная группа, пропилоксикарбонилпиридильная группа, бутилоксикарбонилпиридильная группа, фторпиридильная группа, хлорпиридильная группа, бромпиридильная группа, трифторметилпиридильная группа, гидроксипиридильная группа, аминопиридильная группа, нафтильная группа, метилнафтильная группа, этилнафтильная группа, пропилнафтильная группа, бутилнафтильная группа, метоксинафтильная группа, этоксинафтильная группа, пропилоксинафтильная группа, бутилоксинафтильная группа, N-метиламинонафтильная группа, N-этиламинонафтильная группа, N-пропиламинонафтильная группа, N-бутиламинонафтильная группа, N,N-диметиламинонафтильная группа, N,N-диэтиламинонафтильная группа, N,N-дипропиламинонафтильная группа, N,N-дибутиламинонафтильная группа, ацетилнафтильная группа, пропионилнафтильная группа, бутирилнафтильная группа, метоксикарбонилнафтильная группа, этоксикарбонилнафтильная группа, пропилоксикарбонилнафтильная группа, бутилоксикарбонилнафтильная группа, фторнафтильная группа, хлорнафтильная группа, бромнафтильная группа, трифторметилнафтильная группа, гидроксинафтильная группа, аминонафтильная группа, бифенильная группа, метилбифенильная группа, этилбифенильная группа, пропилбифенильная группа, бутилбифенильная группа, метоксибифенильная группа, этоксибифенильная группа, пропилоксибифенильная группа, бутилоксибифенильная группа, N-метиламинобифенильная группа, N-этиламинобифенильная группа, N-пропиламинобифенильная группа, N-бутиламинобифенильная группа, N,N-диметиламинобифенильная группа, N,N-диэтиламинобифенильная группа, N,N-дипропиламинобифенильная группа, N,N-дибутиламинобифенильная группа, ацетилбифенильная группа, пропионилбифенильная группа, бутирилбифенильная группа, метоксикарбонилбифенильная группа, этоксикарбонилбифенильная группа, пропилоксикарбонилбифенильная группа, бутилоксикарбонилбифенильная группа, фторбифенильная группа, хлорбифенильная группа, бромбифенильная группа, трифторметилбифенильная группа, гидроксибифенильная группа и аминобифенильная группа. Среди перечисленных заместителей типовые примеры предпочтительно применимых групп могут включать, например, метилфенильную группу, этилфенильную группу, метоксифенильную группу, этоксифенильную группу, фторфенильную группу, трифтометилфенильную группу, нафтильную группу и бифенильную группу.

Количество перечисленных выше заместителей ароматической группы предпочтительно может составлять от 0 до 3 и более предпочтительно может равняться 0 или 1. На ароматическом кольце независимо могут находиться один, два или несколько заместителей из числа указанных выше.

Описанный выше заместитель R₅ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу или бутирильную группу. Среди приведенных выше примеров предпочтительными могут являться атом водорода, метильная группа и ацетильная группа.

Описанный выше заместитель R₆ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу. Среди приведенных выше примеров предпочтительными могут являться атом водорода, метильная группа и этильная группа.

Однако по меньшей мере один из заместителей R₅ и R₆ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, несущей заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

Далее по тексту будет описано соединение, определенное выше в абзаце (3), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль. В формуле этого соединения R₁ представляет собой незамещенную фенильную, нафтильную или бифенильную группу, или фенильную, нафтильную или бифенильную группу, несущую заместитель, который представляет собой алкильную группу, с числом атомов углерода от 1 до 6, более предпочтительно включающую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппу с алкильной цепью или цепями, включающими от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, ацильную группу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, сложноэфирную группу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенную алкильную группу (предпочтительно галогензамещенную алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода), гидроксигруппу или аминогруппу.

Далее приведены конкретные примеры незамещенной фенильной, нафтильной или бифенильной группы или фенильной, нафтильной или бифенильной группы, имеющей заместитель. Типовыми представителями таких групп предпочтительно могут являться, например, фенильная группа, метилфенильная группа, этилфенильная группа, пропилфенильная группа, бутилфенильная группа, метоксифенильная группа, этоксифенильная группа, пропилоксифенильная группа, бутилоксифенильная группа, N-метиламинофенильная группа, N-этиламинофенильная группа, N-пропиламинофенильная группа, N-бутиламинофенильная группа, N,N-диметиламинофенильная группа, N,N-диэтиламинофенильная группа, N,N-дипропиламинофенильная группа, N,N-дибутиламинофенильная группа, ацетилфенильная группа, пропионилфенильная группа, бутирилфенильная группа, метоксикарбонилфенильная группа, этоксикарбонилфенильная группа, пропилоксикарбонилфенильная группа, бутилоксикарбонилфенильная группа, фторфенильная группа, хлорфенильная группа, бромфенильная группа, трифторметилфенильная группа, гидроксифенильная группа, аминофенильная группа, нафтильная группа, метилнафтильная группа, этилнафтильная группа, пропилнафтильная группа, бутилнафтильная группа, метоксинафтильная группа, этоксинафтильная группа, пропилоксинафтильная группа, бутилоксинафтильная группа, N-метиламинонафтильная группа, N-этиламинонафтильная группа, N-пропиламинонафтильная группа, N-бутиламинонафтильная группа, N,N-диметиламинонафтильная группа, N,N-диэтиламинонафтильная группа, N,N-дипропиламинонафтильная группа, N,N-дибутиламинонафтильная группа, ацетилнафтильная группа, пропионилнафтильная группа, бутирилнафтильная группа, метоксикарбонилнафтильная группа, этоксикарбонилнафтильная группа, пропилоксикарбонилнафтильная группа, бутилоксикарбонилнафтильная группа, фторнафтильная группа, хлорнафтильная группа, бромнафтильная группа, трифторметилнафтильная группа, гидроксинафтильная группа, аминонафтильная группа, бифенильная группа, метилбифенильная группа, этилбифенильная группа, пропилбифенильная группа, бутилбифенильная группа, метоксибифенильная группа, этоксибифенильная группа, пропилоксибифенильная группа, бутилоксибифенильная группа, N-метиламинобифенильная группа, N-этиламинобифенильная группа, N-пропиламинобифенильная группа, N-бутиламинобифенильная группа, N,N-диметиламинобифенильная группа, N,N-диэтиламинобифенильная группа, N,N-дипропиламинобифенильная группа, N,N-дибутиламинобифенильная группа, ацетилбифенильная группа, пропионилбифенильная группа, бутирилбифенильная группа, метоксикарбонилбифенильная группа, этоксикарбонилбифенильная группа, пропилоксикарбонилбифенильная группа, бутилоксикарбонилбифенильная группа, фторбифенильная группа, хлорбифенильная группа, бромбифенильная группа, трифторметилбифенильная группа, гидроксибифенильная группа и аминобифенильная группа. Среди перечисленных заместителей типовые примеры предпочтительно применимых групп могут включать, например, фенильную группу, метилфенильную группу, этилфенильную группу, метоксифенильную группу, этоксифенильную группу, фторфенильную группу, трифтометилфенильную группу, нафтильную группу и бифенильную группу.

Количество перечисленных выше заместителей фенильной, нафтильной или бифенильной группы предпочтительно может составлять от 0 до 3 и более предпочтительно может равняться 0 или 1. На фенильной, нафтильной или бифенильной группе независимо могут находиться один, два или несколько заместителей из числа указанных выше.

Описанный выше заместитель R₂ представляет собой атом водорода, метильную группу или ацетильную группу.

Описанный выше заместитель R₃ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.

Соединение, определенное выше в абзаце (3), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль, а также соединение, определенное выше в абзаце (7), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль обладают прекрасной способностью предотвращать или ослаблять (улучшать) пигментацию. Кроме того, эти соединения обладают отличной растворимостью в гидрофильных или липофильных средах, и на их основе легко создавать или производить фармацевтические препараты, например, препарат для нанесения на кожу и т.п. Кроме того, эти соединения обладают прекрасной устойчивостью в составе фармацевтических препаратов и хорошо удерживаются в коже, а также демонстрируют прекрасную эффективность при профилактике или ослаблении (улучшении) пигментации.

Далее по тексту будет описано соединение, определенное выше в абзаце (7), его изомер и/или фармакологически приемлемая соль. В формуле указанного соединения R₄ является незамещенной фенильной, нафтильной или бифенильной группой или фенильной, нафтильной или бифенильной группой, несущей заместитель, который представляет собой алкильную группу, с числом атомов углерода от 1 до 6, более предпочтительно включающую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, алкиламиногруппу с алкильной цепью или цепями, включающими от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, ацильную группу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, сложноэфирную группу с алкильной цепью, включающей от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенную алкильную группу (предпочтительно галогензамещенную алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода), гидроксигруппу или аминогруппу (при условии что из этого определения исключена незамещенная фенильная группа).

Далее приведены конкретные примеры незамещенной фенильной, нафтильной или бифенильной группы или фенильной, нафтильной или бифенильной группы, имеющей заместитель. Типовыми представителями таких групп предпочтительно могут являться, например, метилфенильная группа, этилфенильная группа, пропилфенильная группа, бутилфенильная группа, метоксифенильная группа, этоксифенильная группа, пропилоксифенильная группа, бутилоксифенильная группа, N-метиламинофенильная группа, N-этиламинофенильная группа, N-пропиламинофенильная группа, N-бутиламинофенильная группа, N,N-диметиламинофенильная группа, N,N-диэтиламинофенильная группа, N,N-дипропиламинофенильная группа, N,N-дибутиламинофенильная группа, ацетилфенильная группа, пропионилфенильная группа, бутирилфенильная группа, метоксикарбонилфенильная группа, этоксикарбонилфенильная группа, пропилоксикарбонилфенильная группа, бутилоксикарбонилфенильная группа, фторфенильная группа, хлорфенильная группа, бромфенильная группа, трифторметилфенильная группа, гидроксифенильная группа, аминофенильная группа, нафтильная группа, метилнафтильная группа, этилнафтильная группа, пропилнафтильная группа, бутилнафтильная группа, метоксинафтильная группа, этоксинафтильная группа, пропилоксинафтильная группа, бутилоксинафтильная группа, N-метиламинонафтильная группа, N-этиламинонафтильная группа, N-пропиламинонафтильная группа, N-бутиламинонафтильная группа, N,N-диметиламинонафтильная группа, N,N-диэтиламинонафтильная группа, N,N-дипропиламинонафтильная группа, N,N-дибутиламинонафтильная группа, ацетилнафтильная группа, пропионилнафтильная группа, бутирилнафтильная группа, метоксикарбонилнафтильная группа, этоксикарбонилнафтильная группа, пропилоксикарбонилнафтильная группа, бутилоксикарбонилнафтильная группа, фторнафтильная группа, хлорнафтильная группа, бромнафтильная группа, трифторметилнафтильная группа, гидроксинафтильная группа, аминонафтильная группа, бифенильная группа, метилбифенильная группа, этилбифенильная группа, пропилбифенильная группа, бутилбифенильная группа, метоксибифенильная группа, этоксибифенильная группа, пропилоксибифенильная группа, бутилоксибифенильная группа, N-метиламинобифенильная группа, N-этиламинобифенильная группа, N-пропиламинобифенильная группа, N-бутиламинобифенильная группа, N,N-диметиламинобифенильная группа, N,N-диэтиламинобифенильная группа, N,N-дипропиламинобифенильная группа, N,N-дибутиламинобифенильная группа, ацетилбифенильная группа, пропионилбифенильная группа, бутирилбифенильная группа, метоксикарбонилбифенильная группа, этоксикарбонилбифенильная группа, пропилоксикарбонилбифенильная группа, бутилоксикарбонилбифенильная группа, фторбифенильная группа, хлорбифенильная группа, бромбифенильная группа, трифторметилбифенильная группа, гидроксибифенильная группа и аминобифенильная группа. Среди перечисленных заместителей типовые примеры предпочтительно применимых групп могут включать, например, метилфенильную группу, этилфенильную группу, метоксифенильную группу, этоксифенильную группу, фторфенильную группу, трифтометилфенильную группу, нафтильную группу и бифенильную группу.

Количество перечисленных выше заместителей фенильной, нафтильной или бифенильной группы предпочтительно может составлять от 0 до 3 и более предпочтительно может равняться 0 или 1. На фенильной, нафтильной или бифенильной группе могут независимо находиться один, два или несколько заместителей из числа указанных выше.

Описанный выше заместитель R₅ представляет собой атом водорода, метильную группу или ацетильную группу.

Описанный выше заместитель R₆ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.

Однако, по меньшей мере, один из заместителей R₅ и R₆ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₄ является фенильной группой, несущей заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

Далее по тексту приведены конкретные примеры соединения, представленного приведенной выше общей формулой (1) или приведенной выше общей формулой (2). Предпочтительными примерами этих соединений могут являться 3-гидрокси-2-(бензоиламино)пропионовая кислота (соединение 2), 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовая кислота (соединения 1, 3, 15), 3-ацетокси-2-(метилбензоиламино)пропионовая кислота (соединение 11), 3-ацетокси-2-(этилбензоил)пропионовая кислота, 3-ацетокси-2-(метилбензоил)пропионовая кислота, 3-ацетокси-2-(метилнафтил)пропионовая кислота, 3-ацетокси-2-(метоксинафтил)пропионовая кислота, 2-(метилбензоил)-3-пропионилоксипропионовая кислота, 2-(этилбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота (соединение 7), 3-гидрокси-2-(пропилбензоиламино)пропионовая кислота, 2-(бутилбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовая кислота (соединение 5), 2-(этоксибензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(пропилоксибензоиламино)пропионовая кислота, 2-(бутилоксибензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(N-метилбензоиламино)пропионовая кислота, 2-(N-этилбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(N-пропилбензоиламино)пропионовая кислота, 2-(N,N-диметилбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(N,N-диэтилбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(N,N-дипропилбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(ацетилбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(валерилбензоиламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(пропионилбензоиламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метоксикарбонилбензоиламино)пропионовая кислота, 2-(этоксикарбонилбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(пропилоксикарбонилбензоиламино)пропионовая кислота, 2-(хлорбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(фторбензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота (соединение 4), 3-гидрокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовая кислота (соединение 8), 3-гидрокси-2-(гидроксибензоиламино)пропионовая кислота, 2-(аминобензоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(бифениламино)пропионовая кислота (соединение 14), 3-гидрокси-2-(метилбифениламино)пропионовая кислота, 2-(этилбифениламино)-2-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метоксибифениламино)пропионовая кислота, 2-(этоксибифениламино)-3-гидроксипропионовая кислота; 3-гидрокси-2-(пиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-этилпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(пропилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(бутилпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метоксипиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(этоксипиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(пропилоксипиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(бутилоксипиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(N-метиламинопиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(N-этиламинопиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(N,N-диметиламинопиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(N,N-диэтиламинопиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(ацетилпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(валерилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(хлорпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(фторпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(трифторметилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(гидроксипиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(аминопиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(нафтоиламино)пропионовая кислота (соединение 10), 3-гидрокси-2-(метилнафтоиламино)пропионовая кислота, 2-(этилнафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(пропилнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метоксинафтоиламино)пропионовая кислота, 2-(этоксинафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(N-метилнафтоиламино)пропионовая кислота, 2-(N-этилнафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(N,N-диметиламинонафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(N,N-диэтиламинонафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(ацетилнафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(валерилнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метоксикарбонилнафтоиламино)пропионовая кислота, 2-(этоксикарбонилнафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(хлорнафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(фторнафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(трифторметилнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(гидроксинафтоиламино)пропионовая кислота, 2-(аминонафтоиламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(бифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метилбифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(этилбифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(пропилбифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метоксибифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(этоксибифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(N-метиламинобифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(N-этиламинобифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(N,N-диметиламинобифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(N,N-диэтиламинобифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(ацетилбифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(2-валерилбифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(метоксикарбонилбифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(этоксикарбонилбифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(хлорбифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 2-(фторбифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(трифторметилбифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 3-гидрокси-2-(гидроксибифенилкарбониламино)пропионовая кислота, 2-аминобифенилкарбониламино)-3-гидроксипропионовая кислота; 3-метокси-2-(бензоиламино)пропионовая кислота (соединение 16), 3-метокси-2-(метилбензоиламино)пропионовая кислота (соединение 9), 2-(этилбензоиламино)-3-метоксипропионовая кислота, 3-метокси-2-(пропилбензоиламино)пропионовая кислота, 3-метокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовая кислота, (этоксибензоиламино)-3-метоксипропионовая кислота, 2-(хлорбензоиламино)-3-метоксипропионовая кислота, 2-(фторбензоиламино)-3-метоксипропионовая кислота, 3-метокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(метилбензоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(этилбензоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(пропилбензоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(этоксибензоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(хлорбензоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(фторбензоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовая кислота, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовой кислоты (соединение 6), метиловый эфир 2-(этилбензоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(пропилбензоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(хлорбензоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(фторбензоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовой кислоты (соединение 17), этиловый эфир 2-(этилбензоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(пропилбензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(хлорбензоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(фторбензоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(метилбензоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(этилбензоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(пропилбензоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(хлорбензоиламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(фторбензоиламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(метилбензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(этилбензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(пропилбензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(хлорбензоиламино)-3-этоксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(фторбензоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовой кислоты, 3-метокси-2-(пиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-метокси-2-(метилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(этилпиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовая кислота, 3-метокси-2-(метоксипиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(этоксипиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовая кислота, 2-(хлорпиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовая кислота, 2-(фторпиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовая кислота, 3-метокси-2-(трифторметилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(гидроксипиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовая кислота, 2-(аминопиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовая кислота, 3-этокси-2-(пиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(метилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(этилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(метоксипиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(этоксипиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(хлорпиридинкарбониламино)-3-этоксипропионовая кислота, 3-этокси-2-(фторпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(трифторметилпиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(гидроксипиридинкарбониламино)пропионовая кислота, 2-(аминопиридинкарбониламино)-3-этоксипропионовая кислота, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(пиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(этилпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(метоксипиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(этоксипиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(хлорпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(фторпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(трифторметилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(гидроксипиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(аминопиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(пиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(этилпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(метоксипиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(этоксипиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(хлорпиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(фторпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(трифторметилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(гидроксипиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(аминопиридинкарбониламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(пиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(метилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(этилпиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(метоксипиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(этоксипиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(хлорпиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(фторпиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(трифторметилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(гидроксипиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(аминопиридинкарбониламино)-3-метоксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(пиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(метилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(этилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(метоксипиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(этоксипиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(хлорпиридинкарбониламино)-3-этоксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(фторпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(трифторметилпиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(гидроксипиридинкарбониламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(аминопиридинкарбониламино)-3-этоксипропионовой кислоты, 3-метокси-2-(нафтоиламино)пропионовая кислота (соединение13), 3-метокси-2-(метилнафтоиламино)пропионовая кислота, 2-(этилнафтоиламино)-3-метоксипропионовая кислота, 3-метокси-2-(пропилнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-метокси-2-(метоксинафтоиламино)пропионовая кислота, 3-метокси-2-(этоксинафтоиламино)пропионовая кислота, 2-(хлорнафтоиламино)-3-метоксипропионовая кислота, 2-(фторнафтоиламино)-3-метоксипропионовая кислота, 3-метокси-2-(трифторметилнафтоил)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(метилнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(этилнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(пропилнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(метоксинафтоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(этоксинафтоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(хлорнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(фторнафтоиламино)пропионовая кислота, 3-этокси-2-(трифторметилнафтоил)пропионовая кислота, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(нафтоиламино)пропионовой кислоты (соединение 12), метиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилнафтоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(этилнафтоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(пропилнафтоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(метоксинафтоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(этоксинафтоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(хлорнафтоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(фторнафтоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-гидрокси-2-(трифторметилнафтоил)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(нафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилнафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(этилнафтоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(пропилнафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(метоксинафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(этоксинафтоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(хлорнафтоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 2-(фторнафтоиламино)-3-гидроксипропионовой кислоты, этиловый эфир 3-гидрокси-2-(трифторметилнафтоил)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(метилнафтоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(этилнафтоиламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(пропилнафтоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(метоксинафтоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(этоксинафтоиламино)пропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(хлорнафтоиламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-(фторнафтоиламино)-3-метоксипропионовой кислоты, метиловый эфир 3-метокси-2-(трифторметилнафтоил)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(метилнафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(этилнафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(пропилнафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(метоксинафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(этоксинафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(хлорнафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(фторнафтоиламино)пропионовой кислоты, этиловый эфир 3-этокси-2-(трифторметилнафтоил)пропионовой кислоты, их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли. В качестве более предпочтительных примеров можно привести: 3-гидрокси-2-(бензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 2), 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединения 1, 3, 15), 3-ацетокси-2-(метилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 11), 2-(этилбензоиламино)-3-гидроксипропионовую кислоту (соединение 7), 3-гидрокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 5), 2-(фторбензоиламино)-3-гидроксипропионовую кислоту (соединение 4), 3-гидрокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 8), 3-гидрокси-2-(бифениламино)пропионовую кислоту (соединение 14), 3-гидрокси-2-(нафтоиламино)пропионовую кислоту (соединение 10), 3-метокси-2-(бензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 16), 3-метокси-2-(метилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 9), метиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовой кислоты (соединение 6), этиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовой кислоты (соединение 17), 3-метокси-2-(нафтоиламино)пропионовую кислоту (соединение 13), метиловый эфир 3-гидрокси-2-(нафтоиламино)пропионовой кислоты (соединение 12), их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли. В качестве еще более предпочтительных примеров можно привести: 3-гидрокси-2-(бензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 2), 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединения 1, 3, 15), 2-(этилбензоиламино)-3-гидроксипропионовую кислоту (соединение 7), 3-гидрокси-2-(метоксибензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 5), 2-(фторбензоиламино)-3-гидроксипропионовую кислоту (соединение 4), 3-гидрокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 8), 3-метокси-2-(бензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 16), 3-метокси-2-(метилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 9), метиловый эфир 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовой кислоты (соединение 6), их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли. И в качестве наиболее предпочтительных примеров можно привести: 3-гидрокси-2-(метилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 1), 2-(фторбензоиламино)-3-гидроксипропионовую кислоту (соединение 4), 3-гидрокси-2-(трифторметилбензоиламино)пропионовую кислоту (соединение 8), их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли.

Описанные выше соединения обладают прекрасной способностью предотвращать или ослаблять (улучшать) пигментацию. Кроме того, эти соединения обладают отличной растворимостью в гидрофильных или липофильных средах и на их основе легко создавать или производить фармацевтические препараты, например препарат для нанесения на кожу и т.п. Кроме того, эти соединения обладают прекрасной устойчивостью в составе фармацевтических препаратов и хорошо удерживаются в коже, а также демонстрируют прекрасную эффективность при профилактике или ослаблении (улучшении) пигментации.

Соединения, представленные приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединения, определенные выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеры и/или фармакологически приемлемые соли можно получать, применяя, например, реакции снятия защиты, сочетания и введения любых подходящих защитных групп, согласно способам, описанным ниже по тексту настоящей заявки, а также, например, способами, описанными, например, в «Fundamental and Experiments for Peptide Synthesis (Maruzen)», используя в качестве исходных веществ коммерчески доступные серин или его производные.

Что касается описанных выше соединений, можно применять их изомеры. Изомер означает стереоизомер, например оптический изомер. Далее любое из соединений, представленных приведенными выше общими формулами (1) и (2) и определенных выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей, помимо формы (L) изомера или (D) изомера, которые представляют собой чистые оптические изомеры, может существовать в форме рацемической смеси, которая представляет собой смесь 1:1 (L) изомера и (D) изомера, а также в виде смеси, в которой (L) изомер и (D) изомер находятся в произвольном соотношении. Соединения, представленные приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединения, определенные выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеры и/или фармакологически приемлемые соли по настоящему изобретению применимы в любой из описанных выше форм. Однако из всех оптических изомеров предпочтительно применять (L) изомеры вследствие их медицинской эффективности или безопасности.

Описанные выше соединения можно также применять без каких-либо добавок в качестве средств для профилактики или ослабления пигментации. Кроме того, их можно применять в виде солей, превращая их в солевые формы обработкой фармакологически приемлемой кислотой или основанием. В качестве типовых представителей солей предпочтительно могут быть названы соли минеральных кислот, включая, например, гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты и карбонаты; соли органических кислот, включая, например, малеаты, фумараты, оксалаты, цитраты, лактаты, тартраты, метансульфонаты, пара-толуолсульфонаты и бензолсульфонаты; соли щелочных металлов, включая, например, соли натрия и калия; соли щелочноземельных металлов, включая, например, соли кальция и магния; соли органических аминов, включая, например, соли триэтиламина, триэтаноламина, аммония, моноэтаноламина и пиперидина; и соли основных аминокислот, включая, например, соли лизина и альгиновой кислоты.

Соединения, представленные приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединения, определенные выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеры и/или фармакологически приемлемые соли, которые получены описанными выше путями, обладают отличным профилактическим и ослабляющим действием на пигментацию. Поэтому они применимы в качестве действующих ингредиентов препаратов для нанесения на кожу. Что касается фармакологического действия описанных выше действующих ингредиентов, считается, что они подавляют выработку меланина, например, за счет ингибирования активации меланоцитов и активности тирозиназы, включая, например, ингибирование ферментной активности тирозиназы, подавление экспрессии гена тирозиназы, подавление выработки белка тирозиназы и разрушение белков, связанных с тирозиназой. Перечисленные механизмы предпочтительно служат для объяснения того факта, что соединения по настоящему изобретению обеспечивают профилактику или ослабление пигментации.

В приведенных ниже по тексту тестовых примерах было доказано, что соединения, представленные приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединения, определенные выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеры и/или фармакологически приемлемые соли обладают отличной способностью подавлять активацию меланоцитов в in vitro тестовой системе. Считается, что соединения, представленные приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединения, определенные выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеры и/или фармакологически приемлемые соли демонстрируют доказанный эффект подавления пигментации в тестовой системе in vivo за счет ингибирования выработки меланина, основанием для которого служит, например, упомянутое выше подавление активации меланоцитов. Это значит, что соединения, представленные приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединения, определенные выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеры и/или фармакологически приемлемые соли применимы в качестве действующих ингредиентов средств для профилактики или ослабления пигментации.

В число соединений, представленных приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединений, определенных выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеров и/или фармакологически приемлемых солей входят также некоторые соединения, которые обеспечивают другие действия или функции помимо способности предупреждать или ослаблять пигментацию. Любой препарат для нанесения на поверхность кожи, который содержит такое соединение и предназначенный для осуществления действия или функции, отличного от предупреждения или ослабления пигментации, также входит в объем настоящего изобретения. Поскольку препараты наружного применения, предназначенные для обеспечения действия, отличного от профилактики или ослабления пигментации, используют эффект настоящего изобретения, в случае если эти препараты наружного применения в основном нацелены или предназначены для обеспечения профилактического или ослабляющего действия на пигментацию, которое является действием или функцией соединений, представленных приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединений, определенных выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеров и/или фармакологически приемлемых солей. Препарат для нанесения на поверхность кожи по настоящему изобретению разработан для предотвращения или ослабления пигментации. Применение препарата для нанесения на поверхность кожи по настоящему изобретению осуществляется с целью предотвращения или ослабления пигментации. Применение для предотвращения или ослабления пигментации включает применение для «отбеливания кожи», «ослабления веснушек» и т.п., т.е. главным образом для реализации целей, которые достигаются путем предотвращения или ослабления пигментации.

Препарат для нанесения на поверхность кожи по настоящему изобретению

Препарат для нанесения на поверхность кожи по настоящему изобретению отличается тем, что этот препарат содержит средство для профилактики или ослабления пигментации, представляющее собой любое из соединений приведенных выше общих формул (1) и (2), соединений, определенных выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеров и/или фармакологически приемлемых солей.

Для эффективного проявления профилактического или ослабляющего действия соединений, представленных приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединений, определенных выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеров и/или фармакологически приемлемых солей на пигментацию предпочтительно, чтобы одно, два или несколько соединений, выбранных из числа соединений, представленных приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединений, определенных выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеров и/или фармакологически приемлемых солей, содержались в препарате для нанесения на поверхность кожи в суммарном количестве от 0,0001% масс. до 20% масс., более предпочтительно от 0,001% масс. до 10% масс. и еще более предпочтительно от 0,005 до 5% масс. относительно общего количества (общей массы) препарата для нанесения на поверхность кожи. Если содержание действующего ингредиента составляет менее 0,0001% масс. от общего количества (общей массы) препарата для нанесения на поверхность кожи, профилактическое или ослабляющее действие на пигментацию снижается. С другой стороны, если применяется количество действующего ингредиента, превосходящее 20% масс., эффект перестает возрастать. Поэтому предпочтительно выбирать содержание действующего ингредиента в указанных выше пределах по отношению к общему количеству (общей массе) препарата для нанесения на поверхность кожи.

В препарате для нанесения на кожу по настоящему изобретению может содержаться только одно из соединений, представленных приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединений, определенных выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеров и/или фармакологически приемлемых солей. В качестве альтернативы в препарате для нанесения на кожу по настоящему изобретению может содержаться два или несколько таких соединений.

Препарат для нанесения на кожу по настоящему изобретению проявляет профилактическое или ослабляющее действие на аномалии, относящиеся к пигментации, включая, например, «предотвращение или ослабление пигментации», «отбеливание кожи» и «ослабление веснушек», за счет включения в его состав соединений, представленных приведенными выше общими формулами (1) и (2), соединений, определенных выше по тексту в абзацах (2), (3), (4), (6) и (7), их изомеров и/или фармакологически приемлемых солей.

Препараты для нанесения на кожу по настоящему изобретению могут содержать какой-либо произвольно выбранный дополнительный компонент, обычно применяемый в косметических препаратах, отличающийся от описанных выше основных компонентов. Что касается этих упомянутых дополнительных компонентов, они могут представлять собой, например, углеводороды, включая, например, сквалан, вазелин и микрокристаллический воск; сложные эфиры, включая, например, масло жожоба, воск карнауба и октодецилолеат; триглицериды, включая, например, оливковое масло, говяжий жир и масло какао; жирные кислоты, включая, например, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту и ретиноевую кислоту; высшие спирты, включая, например, олеиловый спирт, стеариловый спирт и октил додеканол; анионные ПАВ, включая, например, эфиры сульфоянтарной кислоты и полиоксиэтиленалкилсульфат натрия; амфотерные ПАВ, включая, например, алкилбетаин; катионные ПАВ, включая, например, диалкиламмоний; неионные ПАВ, включая, например, эфиры сорбитана и жирных кислот, моноглицериды жирных кислот, их аддукты с полиоксиэтиленом, полиоксиэтиленалкиловые эфиры и эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена; многоатомные спирты, включая, например, полиэтиленгликоль, глицерин и 1,3-бутандиол; загустители/гелеобразующие агенты; антиоксиданты, поглотители ультрафиолетового излучения; красители; антисептики или консерванты, а также порошковые добавки. Препарат для нанесения на кожу по настоящему изобретению можно легко получить путем обработки стандартными способами описанных выше компонентов, а также средства для профилактики или ослабления пигментации по настоящему изобретению.

Препарат для нанесения на кожу по настоящему изобретению можно получить путем обработки стандартными способами описанных выше основных компонентов и дополнительных компонентов, с превращением этих компонентов, например, в лосьон, лосьон-молочко, эссенцию, крем, препарат для косметической маски или состав для мытья. Подходящим может быть препарат в любой форме, при условии что этот препарат можно нанести на кожу. Однако для того, чтобы проявился эффект от препарата, его действующий ингредиент должен проникнуть в кожу. Поэтому предпочтительно применять формы препаратов, которые создают более комфортные ощущения для кожи, включая, например, лосьон, лосьон-молочко, крем и эссенцию.

Далее по тексту настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью примеров. Тем не менее, очевидно, что настоящее изобретение не ограничено только описанными ниже примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример получения 1: получение соединения 1

Стадия 1: Синтез п-метилбензоилхлорида

п-толуиловую кислоту (100 г, 0,734 моль) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и толуол (500 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) помещали в тщательно высушенную колбу с обратным холодильником (круглодонную) и растворяли п-толуиловую кислоту. К этому раствору в течение 1 часа по каплям добавляли тионилхлорид (132,4 мл, 1,84 моль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). По окончании добавления раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. По окончании реакции температуру смеси понижали до комнатной, после чего выпаривали остатки тионилхлорида и толуола с помощью роторного испарителя. К полученному концентрату добавляли толуол (200 мл) и концентрировали, повторяя эту операцию дважды. Полученный в результате остаток растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и использовали этот раствор в следующей стадии.

Стадия 2: Синтез N-(п-метилбензоил)-L-серина

L-серин (100 г, 0,952 моль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), карбонат калия (131,5 г, 0,952 моль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 1 л воды помещали в колбу с обратным холодильником (круглодонную) и затем энергично перемешивали. п-метилбензоилхлорид, полученный на стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и по каплям добавляли к полученному раствору в течение 30 мин. При этом поддерживали pH около 8, добавляя дополнительные порции карбоната калия. По окончании добавления продолжали осуществлять перемешивание в течение 1 часа. Реакционный раствор добавляли к 1 л воды в отдельном сосуде, после чего доводили pH до значения не более 3, добавляя хлористоводородную кислоту, после чего охлаждали смесь до 4°C. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли фильтрованием, с последующей перекристаллизацией из смеси этанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и воды 6:4. Целевой продукт получали в количестве 106,0 г (выход: 64,7%).

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 2,36 (3H, с), 3,80 (2H, д), 4,47 (1H, кв.), 7,29 (2H, д), 7,80 (2H, д), 8,29 (1H, d).

N-(п-метилбензоил)-L-серин (соединение 1)

Пример получения 2: получение соединения 2

Соединение 2 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 1, используя бензойную кислоту и L-серин.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 3,70 (2H, м), 4,23 (1Н, кв.), 7,49 (3H, м), 7,88 (2H, д), 8,23 (1H, d).

N-бензоил-L-серин (соединение 2)

Пример получения 3: получение соединения 3

Соединение 3 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 1, используя п-толуиловую кислоту и DL-серин.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 2,36 (3Н, с), 3,68 (2H, м), 4,19 (1Н, м), 7,26 (2H, д), 7,76 (2H, д), 8,07 (1H, д).

N-(п-метилбензоил)-DL-серин (соединение 3)

Пример получения 4: получение соединения 4

Взвешивали L-серин (2,01 г, 19,1 ммоль) (Peptide Institute, Inc.) и карбонат калия (2,89 г, 20, 9 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и добавляли к ним воду (10 мл). При интенсивном перемешивании и охлаждении льдом по каплям в течение 9 минут добавляли раствор п-фторбензоилхлорида (3,61 г, 22,8 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в тетрагидрофуране (10 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Убирали водяную баню и повышали температуру до комнатной, осуществляя перемешивание в течение 43,5 часов. После этого тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении. При перемешивании и охлаждении льдом добавляли хлористоводородную кислоту (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), доводя pH до значения не выше 2. Добавляли воду (40 мл) и отделяли твердое вещество фильтрованием. Полученное твердое вещество тщательно промывали водой. После высушивания в течение 4 часов при пониженном давлении, твердое вещество растворяли в этилацетате (200 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), который последовательно промывали смесью насыщенного раствора соли (50 мл) и 5Н хлористоводородной кислоты (5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и насыщенным раствором соли (100 мл × 2). Органический слой высушивали безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и отделяли фильтрованием не растворившееся вещество. Соединение 4 получали в количестве 1,65 г (выход: 38,0%).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 4,01 (2Н, м), 4,71 (1H, м), 7,22 (2Н, м), 7,96 (2H, м).

N-(п-фторбензоил)-L-серин (соединение 4)

Пример получения 5: Получение соединения 5

Соединение 5 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 4, используя п-метоксибензоилхлорид и L-серин.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 3,87 (2H, м), 4,00 (2Н, м), 4,71 (1H, м), 7,02 (2H, д), 7,88 (2H, д).

N-(п-метоксибензоил)-L-серин (соединение 5)

Пример получения 6: получение соединения 6

Гидрохлорид метилового эфира L-серина (1,55 г, 9,96 ммоль) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) диспергировали в дихлорметане (30 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и к полученной суспензии добавляли триэтиламин (2,25 г, 22,2 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). При перемешивании и охлаждении льдом по каплям в течение 3 минут добавляли раствор п-метилбензоилхлорида (1,78 г, 11,5 ммоль) (Aldrich) в дихлорметане (5 мл). Водяную баню удаляли и температуру реакционной смеси повышали до комнатной, осуществляя перемешивание в течение 6 часов. После этого реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл), 1Н хлористоводородной кислотой (50 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл, 60 мл × 2). Органический слой высушивали безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 1:2). Собирали фракции, содержащие целевое вещество, и затем концентрировали при пониженном давлении. Соединение 6 получали в количестве 1,88 г (выход: 79,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 2,41 (3Н, с), 2,58 (1Н, ушир. с), 3,83 (3H, с), 4,07 (2Н, м), 4,88 (1Н, м), 7,06 (1H, д), 7,25 (2H, д), 7,73 (2H, д).

Метиловый эфир N-(п-метилбензоил)-L-серина (соединение 6)

Пример получения 7: получение соединения 7

Взвешивали L-серин (1,18 г, 11,2 ммоль) (Peptide Institute, Inc.) и карбонат калия (1,71 г, 12,4 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем добавляли воду (5 мл) и тетрагидрофуран (5 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). При охлаждении льдом и перемешивании в течение 5 минут по каплям добавляли п-этилбензоилхлорид (2,24 г, 13,3 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Убирали водяную баню и повышали температуру реакционной смеси до комнатной, осуществляя перемешивание в течение 16 часов. После этого выпаривали тетрагидрофуран при пониженном давлении. При перемешивании и охлаждении льдом добавляли хлористоводородную кислоту (3 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и доводили pH до значения не более 2. Добавляли воду (20 мл) и отделяли твердое вещество фильтрованием. Твердое вещество тщательно промывали водой. Полученное твердое вещество растворяли при нагревании в трет-бутилметиловом эфире (20 мл) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и затем промывали полученный раствор насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой высушивали безводным сульфатом натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли трет-бутилметиловый эфир и отделяли фильтрованием не растворившееся вещество. Соединение 7 получали в количестве 1,08 г (выход: 40,5%).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 1,27 (3Н, т), 2,73 (3Н, кв.), 4,02 (2Н, м), 4,72 (1H, м), 7,34 (2H, д), 7,82 (2H, д).

N-(п-этилбензоил)-L-серин (соединение 7)

Пример получения 8: получение соединения 8

Соединение 8 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 7, используя п-(трифторметил)бензоилхлорид и L-серин.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 4,02 (2Н, м), 4,74 (1H, м), 7,81 (2H, д), 8,07 (2H, д).

N-(п-трифторметилбензоил)-L-серин (соединение 8)

Пример получения 9: получение соединения 9

Соединение 9 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 7, используя п-метилбензоилхлорид и DL-O-метилсерин.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 2,36 (3Н, с), 3,28 (3Н, с), 3,71 (2Н, м), 4,63 (1Н, м), 7,28 (2H, д), 7,80 (2H, д), 8,49 (1H, д).

N-(п-метилбензоил)-DL-O-метилсерин (соединение 9)

Пример получения 10: получение соединения 10

L-серин (2,00 г, 19,0 ммоль) (Peptide Institute, Inc.) диспергировали в тетрагидрофуране (19 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и при перемешивании и охлаждении льдом добавляли 2Н водный раствор гидроксида натрия (19 мл). После этого добавляли 2-нафтоилхлорид (3,64 г, 19,1 ммоль) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Убирали водяную баню, температуру реакционной смеси повышали до комнатной и осуществляли перемешивание реакционной смеси в течение 16 часов. После этого выпаривали тетрагидрофуран при пониженном давлении. При перемешивании и охлаждении льдом добавляли хлористоводородную кислоту (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и доводили pH до значения не более 2. Отделяли твердые вещества фильтрованием и затем тщательно промывали их водой. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (30 мл) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и отделяли фильтрованием нерастворившееся вещество. Это вещество тщательно промывали трет-бутилметиловым эфиром. Затем это вещество последовательно промывали смесью трет-бутилметиловый эфир:этилацетат (4:1) и н-гексаном. Соединение 10 получали в количестве 2,92 г (выход: 59,2%).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 4,04 (2Н, м), 4,77 (1H, м), 7,59 (2H, м), 7,94 (4Н, м), 8,46 (1H, с).

N-(2-нафтоил)-L-серин (соединение 10)

Пример получения 11: получение соединения 11

Соединение 11 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 6, используя п-метилбензоилхлорид и гидрохлорид O-ацетил-L-серина.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 1,91 (3Н, с), 2,36 (3Н, с), 4,28 (1Н, дд), 4,46 (1H, дд), 4,71 (1Н, м), 7,29 (2H, д), 7,78 (2Н, д), 8,68 (1H, д).

N-(п-метилбензоил)-O-ацетил-L-серин (соединение 11)

Пример получения 12: получение соединения 12

Соединение 12 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 6, используя 2-нафтоилхлорид и гидрохлорид метилового эфира L-серина.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 3,67 (3Н, с), 3,84 (2Н, м), 4,61 (1H, м), 5,12 (1Н, т), 7,62 (2H, м), 8,02 (4Н, м), 8,53 (1H, с), 8,75 (1Н, д).

Метиловый эфир N-(2-нафтоил)-L-серина (соединение 12)

Пример получения 13: получение соединения 13

Соединение 13 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 4, используя 2-нафтоилхлорид и DL-O-метилсерин.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 3,31 (3Н, с), 3,78 (2Н, м), 4,72 (1H, м), 7,62 (2H, м), 8,01 (4Н, м), 8,53 (1H, с), 8,78 (1Н, д).

N-(2-нафтоил)-DL-O-метилсерин (соединение 13)

Пример получения 14: получение соединения 14

Соединение 14 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 4, используя 4-фенилбензоилхлорид и L-серин.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 4,03 (2Н, м), 4,75 (1H, м), 7,45 (3H, м), 7,73 (4Н, м), 7,99 (2H, с), 8,37 (1Н, д).

N-(п-фенилбензоил)-L-серин (соединение 14)

Пример получения 15: получение соединения 15

D-серин (1,67 г, 15,9 ммоль) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), воду (9 мл), карбонат калия (16,6 г, 16,6 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и тетрагидрофуран (9 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) помещали в колбу с обратным холодильником (круглодонную) и в течение 2 минут по каплям при перемешивании и охлаждении льдом добавляли п-метилбензоилхлорид (2,59 г, 16,7 ммоль) (Aldrich). Убирали водяную баню и доводили температуру реакционной смеси до комнатной, осуществляя перемешивание в течение 26 часов. После этого к реакционному раствору добавляли хлористоводородную кислоту (4 мл) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и доводили pH до значения не более 2, после чего перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 минут. Выпавшие в осадок кристаллы собирали с помощью фильтрования и промывали их водой. Твердое вещество высушивали при пониженном давлении и затем добавляли 12 мл этилацетата (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), отделяя нерастворимое вещество с помощью фильтрования. Это вещество промывали этилацетатом. Полученный продукт высушивали при пониженном давлении в течение 24 часов и затем перекристаллизовывали из смеси этанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и воды 5/5. Соединение 15 получали в количестве 2,20 г (выход: 62,0%).

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 2,36 (3Н, с), 3,79 (2Н, д), 4,46 (1H, кв.), 7,29 (2H, д), 7,79 (2Н, д), 8,28 (1H, д).

N-(п-метилбензоил)-D-серин (соединение 15)

Пример получения 16: получение соединения 16

Соединение 16 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 7, используя бензоилхлорид и DL-O-метилсерин.

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 3,28 (3Н, с), 3,72 (2Н, м), 4,63 (1H, м), 7,62 (2H, м), 7,51 (3Н, м), 7,88 (2Н, с), 8,58 (1Н, д).

N-бензоил-DL-O-метилсерин (соединение 16)

Пример получения 17: получение соединения 17

Соединение 17 синтезировали по той же методике, которую применяли для описанного выше синтеза соединения 6, используя п-метилбензоилхлорид и гидрохлорид этилового эфира L-серина.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,33 (3Н, т), 2,41 (3Н, с), 2,70 (1Н, т), 4,07 (2H, м), 4,29 (2Н, кв.), 4,84 (1H, м), 7,09 (1Н, д), 7,26 (2H, д), 7,73 (2Н, д).

Этиловый эфир N-(п-метилбензоил)-L-серина (соединение 17)

Тестовый пример 1: Исследование ингибирования активации нормальных меланоцитов человека, вызванной ультрафиолетом B (UVB)

Для каждого из соединений исследовали эффект ингибирования активации меланоцитов, вызванной действием фактора активации меланоцитов, вырабатываемого и высвобождаемого нормальными кератиноцитами человека при действии ультрафиолета B (UVB), используя коэффициент клеточной пролиферативной функции нормальных меланоцитов человека.

Нормальные кератиноциты человека (Kurabo Industries, Ltd.) высевали в 24-луночные планшеты, используя среду Humedia-KG2 (Kurabo Industries, Ltd.), в количестве 10×10⁴ клеток на лунку и затем культивировали в течение 24 часов.

Соединение, подлежащее тестированию, растворяли в ДМСО в концентрации 100 мМ, затем разбавляли полученный раствор в 1000 раз средой Humedia-KG2 и этот раствор использовали в качестве тестового образца. Что касается группы положительного контроля, растворяли транексамовую кислоту в ДМСО в концентрации 100 мМ, затем разбавляли полученный раствор в 1000 раз средой Humedia-KG2 и этот раствор использовали в качестве положительного контрольного образца. Что касается группы отрицательного контроля, ДМСО разбавляли в 1000 раз средой Humedia-KG2 и этот раствор использовали в качестве отрицательного контрольного образца. Для каждого из соединений устанавливали концентрацию, при которой клеточная пролиферация нормальных человеческих меланоцитов не подвергается влиянию этого соединения.

Среду, в которой находились нормальные человеческие кератиноциты, заменяли средой Humedia-KG2 (тестовым раствором), содержащей тестируемое соединение в заранее определенной концентрации и затем культивировали клетки в течение 24 часов. После этого меняли среду на PBS (фосфатный буферный солевой раствор) и облучали клетки ультрафиолетом B (UVB) в количестве 5 мДж/см², используя в качестве источника излучения ультрафиолетовую лампу (FL20S·E-30/DMR, Toshiba Medical Supply Co., Ltd.). После облучения ультрафиолетом PBS заменяли тестируемым раствором. Клетки культивировали в течение еще 24 часов и затем собирали супернатант над клеточной культурой.

Нормальные человеческие меланоциты высевали в 96-луночный планшет, используя среду Medium 254 (Kurabo Industries, Ltd.), так, чтобы количество клеток составляло 3×10⁴ клеток на лунку и осуществляли культивирование в течение 24 часов. После этого среду заменяли супернатантом, собранным с нормальных кератиноцитов человека и культивировали клетки в течение еще 24 часов. После этого культивирования имеющуюся среду заменяли средой Humedia-KG2, содержащей 0,5 мг/мл 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2H-тетразолий бромида (MTT) и осуществляли культивирование в течение 3 часов.

Количество формазана определяли измерением поглощения клеточного лизата, полученного при действии 2-пропанола, при 570 и 690 нм, с помощью прибора для считывания микропланшетов (Benchmark Plus, Bio-Rad) и вычитанием поглощения при 690 нм из поглощения при 570 нм.

Ингибирующее действие каждого из соединений на пролиферацию меланоцитов определяли по относительному количеству (в процентах %) образовавшегося формазана, где поглощение в группе с добавлением чистого ДМСО (отрицательная контрольная группа), обработанной ультрафиолетом B (UVB), принимали за 100.

Можно прийти к заключению, что чем ниже относительное количество образовавшегося формазана, тем меньше коэффициент пролиферации меланоцитов. Следовательно, если снижается относительное количество образовавшегося формазана, ингибирующую активность данного соединения в отношении активации меланоцитов под действием фактора активации меланоцитов, вырабатываемого и высвобождаемого нормальными кератиноцитами человека, можно оценить как высокую.

Таблица 1 Добавленное соединение Ультрафиолет B
(UVB) (мДж/см²) Относительная пролиферация меланоцитов Средняя (%) Станд. отклонение (%) ДМСО 0 47,9 3,40 ДМСО (отр. контроль) 5 100,0 5,82 Транексамовая кислота (положит. контроль) 5 82,0 6,19 Соединение 1 5 57,0 5,88 Соединение 2 5 60,9 6,37 Соединение 3 5 61,6 8,98 Соединение 4 5 55,3 2,20 Соединение 5 5 63,4 4,23 Соединение 7 5 65,1 8,80 Соединение 8 5 53,9 11,18 Соединение 9 5 62,3 3,66 Соединение 10 5 82,4 7,39 Соединение 11 5 71,8 6,60 Соединение 12 5 83,1 2,20 Соединение 13 5 80,3 6,34 Соединение 14 5 75,0 7,39 Соединение 15 5 60,2 4,60 Соединение 16 5 65,5 7,39 Соединение 17 5 73,6 4,76

Для относительной пролиферации меланоцитов приведено среднее значение и стандартное отклонение для трех измерений.

Как показывают результаты, приведенные в таблице 1, все протестированные соединения демонстрируют отличное ингибирующее действие, хотя имеются различия в эффективности ингибирования активации меланоцитов в зависимости от конкретного соединения. Таким образом, было установлено, что все соединения обладают отличным ингибирующим действием или способностью подавлять активацию меланоцитов, вызванную фактором активации меланоцитов, вырабатываемым и высвобождаемым нормальными кератиноцитами человека.

Тестовый пример 2: Тест по исследованию ингибирования соединением 1 пигментации морских свинок, вызванной ультрафиолетовым излучением.

У восьми пигментированных морских свинок удаляли шерсть с кожи на спине, сбривая ее электрической машинкой для удаления волос, и покрывали кожу кусками черной материи, каждый из которых имел в общей сложности 4 окна для прохождения излучения в левом и правом верхних углах и в левом и правом нижнем углах соответственно. После этого осуществляли облучение ультрафиолетом B (UVB) в количестве 300 мДж/см², используя в качестве источника излучения ультрафиолетовую лампу FL20S·E30. Эту операцию повторно осуществляли на 1-й, 3-й, 5-й и 8-й дни теста, чтобы вызвать пигментацию на четырех исследуемых участках. Тестируемое соединение (соединение 1) растворяли в этаноле таким образом, чтобы добиться концентрации 3% (масса/объем). В контрольной группе на кожу наносили растворитель, т.е. этанол. Нанесение каждого из тестируемых соединений начинали с момента завершения ультрафиолетового облучения на 1-й день теста. Каждое из тестируемых соединений наносили в количестве 30 мкл раз в день на указанные выше участки, и эту процедуру непрерывно осуществляли в течение 5 недель (до 35-го дня теста). Светоотражение (яркость) кожи (величину L*) измеряли на каждом исследуемом участке, используя измеритель разницы цветовых оттенков (цветоанализатор) (CR-200, Konica Minolta Holdings Inc.) до ультрафиолетового облучения в день начала нанесения тестовых образцов (в первый день теста) и через 5 недель (на 36-й день теста) для определения значения ΔL* путем вычитания значения L* до ультрафиолетового облучения из значения L* на 36 день теста. Т.е. чем сильнее степень пигментации, тем ниже значение L*. Поэтому можно считать, что чем больше значение ΔL*, тем в большей степени подавлена пигментация. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2 Тестируемое соединение Концентрация Значение ΔL* Растворитель (в контрольной группе) - -11,83±0,78 Соединение 1 3% -9,98±0,71 В столбце «значение ΔL*» приведено среднее значение ± стандартное отклонение для 8 образцов

Пример 1: получение препарата примера 1 для нанесения на поверхность кожи по настоящему изобретению

Получали косметический препарат (лосьон), который является препаратом для нанесения на поверхность кожи по настоящему изобретению, имеющий состав, показанный в таблице 3. Для этого компоненты состава нагревали до 80°C, после чего перемешивали, добиваясь растворения, и охлаждали при перемешивании, получая желаемый косметический препарат (лосьон 1). Аналогично получали лосьон сравнительного примера 1, в котором «средство для подавления пигментации по настоящему изобретению (соединение 1)» заменяли водой, и лосьон сравнительного примера 2, в котором «средство для подавления пигментации по настоящему изобретению (соединение 1)» заменяли арбутином.

Таблица 3 Компонент % по массе Средство для подавления пигментации по настоящему изобретению (соединение 1) 3,0 POE (60) гидрированное касторовое масло 0,1 1,3-бутандиол 5,0 Глицерин 2,0 Полиэтиленгликоль 400 3,0 1,2-пентандиол 3,0 Ксантановая камедь 0,1 Гидроксид калия 0,85 Метилпарабен 0,2 Вода 82,75 Итого 100,00

Пример 2: получение препарата примера 2 для нанесения на поверхность кожи по настоящему изобретению

Получали крем «вода в масле», имеющий состав, показанный в таблице 4. Для этого компоненты A и B нагревали до 80°C и компоненты B постепенно добавляли к компонентам A, после чего осуществляли эмульгирование. Добивались однородности эмульгированных частиц, используя гомогенизатор, после чего состав перемешивали и охлаждали, получая косметический препарат (крем 1).

Таблица 4 Компонент Массовая доля A   Эфир сахарозы и жирной кислоты 0,5 Вазелин 1,0 Ланолин 3,0 Жидкий парафин 8,0 Силикон низкой вязкости 30,0 Стеариловый спирт 0,5 Стеариновая кислота 0,55 Ундециленовой кислоты моноглицерид 2,0 Бентонит, модифицированный органическими компонентами 2,0 B   1,3-бутандиол 5,0 Глицерин 20,0 Соединение 1 3,0 Метилпарабен 0,2 Вода 23,25 Гидроксид калия 0,9 Полиглюкозилоксиэтил метакрилат (мол. масса: около 100000) 0,1

Пример 3: пример получения косметического препарата по настоящему изобретению

Получали косметический препарат (лосьон-молочко 1), который представляет собой препарат или композицию для нанесения на кожу по настоящему изобретению, имеющий состав, показанный в таблице 5. Для этого компоненты A, B и C нагревали до 80°C и компоненты C постепенно при перемешивании добавляли к компонентам B, после чего осуществляли нейтрализацию. Затем при перемешивании постепенно добавляли компоненты A. Добивались однородности эмульгированных частиц с помощью Homo Mixer и получали лосьон-молочко.

Таблица 5 Компонент Массовая доля A   Сквалан 10,0 Сорбитана сесквистеарат 2,0 Бутилпарабен 0,1 B   1,3-бутандиол 5,0 Ксантановая камедь 0,1 Пемулен-TR1 (сополимер акриловой кислоты-метакриловой кислоты, модифицированный алкилакрилатами) 0,2 Метилпарабен 0,1 Соединение 1 3,0 Вода 48,55 C   Гидроксид калия 0,95 Вода 30,0

Тестовый пример 3: ингибирующее действие лосьона 1 на пигментацию, вызванную ультрафиолетовым излучением, у людей

Исследовали эффект ингибирования пигментации под действием лосьона 1 и косметических препаратов сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2. У каждого из участников теста, включенных в группу случайным образом, выбирали участки кожи размером 1,5×1,5 см, расположенные на внутренней стороне верхней части руки (плеча) в двух местах и разделяли каждый на верхнюю и нижнюю часть, получая таким образом по четыре участка у каждого участника. Один раз в день осуществляли ультрафиолетовое облучение в минимальной эритемной дозе (1 MED), причем это облучение повторяли три раза в течение 3 дней подряд. Начиная с первого дня после завершения облучения, один раз в день в течение 28 дней подряд наносили исследуемый состав в количестве 50 мкл. Один из упомянутых участков оставляли необработанным. Через 24 часа после окончания нанесения для каждого из тестовых участков определяли светоотражение (яркость) кожи (величину L*), используя измеритель разницы цветовых оттенков (цветоанализатор) (CR-300, Konica Minolta Holdings Inc.) для определения значения ΔL* по отношению к значению L* необработанного участка. Чем сильнее степень пигментации, тем ниже значение L*. Поэтому можно считать, что чем больше значение ΔL*, тем в большей степени подавлена пигментация. Результаты показаны в таблице 6. Соответственно можно прийти к заключению, что косметический препарат (лосьон 1), который является препаратом для нанесения на поверхность кожи по настоящему изобретению, обладает отличной способностью подавлять пигментацию. Считается, что причиной этого результата является действие содержащегося в описанном выше лосьоне 1 соединения 1, которое обладает способностью подавлять пигментацию.

Таблица 6 Тестируемый образец Значение ΔL* Лосьон 1 0,87 Лосьон сравнительного примера 1 0,15 Лосьон сравнительного примера 2 0,65

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Настоящее изобретение можно применять в производстве препаратов для нанесения на поверхность кожи, включая, например, косметические препараты для придания белизны коже.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для предотвращения или ослабления пигментации, состоящее из соединения формулы (1), его изомера и/или его фармакологически приемлемой соли:

,

где R₁ является незамещенной или замещенной ароматической группой; R₂ означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода; и R₃ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 23 пр.

1. Средство для предотвращения или ослабления пигментации, состоящее из соединения приведенной ниже общей формулы (1), его изомера и/или его фармакологически приемлемой соли:
,
где R₁ является незамещенной ароматической группой или ароматической группой, несущей заместитель, который является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атомом галогена, галогензамещенной алкильной группой, гидроксигруппой или аминогруппой;
R₂ означает атом водорода, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода, или ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-4 атома углерода; и
R₃ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-4 атома углерода.

2. Средство для предотвращения или ослабления пигментации по п. 1, где в общей формуле (1):
R₂ является атомом водорода, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, трет-бутильной группой, ацетильной группой, пропионильной группой или бутирильной группой; и
R₃ представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу.

3. Средство для предотвращения или ослабления пигментации по п. 2, где в общей формуле (1):
R₁ является незамещенной фенильной, нафтильной или бифенильной группой или фенильной, нафтильной или бифенильной группой, несущей заместитель, который является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атомом галогена, галогензамещенной алкильной группой, гидроксигруппой или аминогруппой;
R₂ означает атом водорода, метильную группу или ацетильную группу; и
R₃ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой.

4. Средство для предотвращения или ослабления пигментации по любому из пп. 1-3, где соединение общей формулы (1) представляет собой N-бензоилсерин, N-(п-метилбензоил)серин, N-(п-этилбензоил)серин, N-(п-метоксибензоил)серин, N-(п-фторбензоил)серин, N-(п-трифторметилбензоил)серин, N-(2-нафтоил)серин, N-(4-фенилбензоил)серин, метиловый эфир N-(п-метилбензоил)серина, этиловый эфир N-(п-метилбензоил)серина, метиловый эфир N-(2-нафтоил)серина, N-бензоил-О-метилсерин, N-(п-метилбензоил)-О-метилсерин, N-(п-метилбензоил)-О-ацетилсерин, N-(2-нафтоил)-О-метилсерин, его изомер и/или его фармакологически приемлемую соль.

5. Средство для предотвращения или ослабления пигментации по п. 1, где:
R₁ представляет собой незамещенную ароматическую группу или ароматическую группу, несущую заместитель, который является алкильной группой с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппой с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирной группой с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атомом галогена, галогензамещенной алкильной группой, гидроксигруппой или аминогруппой, при условии что из этого определения исключена незамещенная фенильная группа;
по меньшей мере один из заместителей R₂ и R₃ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₁ является фенильной группой, несущей какой-либо заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

6. Средство для предотвращения или ослабления пигментации по п. 5, где в общей формуле (1):
R₂ означает атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу или бутирильную группу;
R₃ означает атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу; и
по меньшей мере один из заместителей R₂ и R₃ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₁ является фенильной группой, несущей заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

7. Средство для предотвращения или ослабления пигментации по п. 6, где в общей формуле (1):
R₁ является фенильной группой, несущей заместитель, который представляет собой алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, алкиламиногруппу с линейной или разветвленной алкильной цепью или цепями, включающими 1-6 атомов углерода, ацильную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, сложноэфирную группу с линейной или разветвленной алкильной цепью, включающей 1-6 атомов углерода, атом галогена, галогензамещенную алкильную группу, гидроксигруппу или аминогруппу, или незамещенной нафтильной или бифенильной группой, или нафтильной или бифенильной группой, несущей определенный выше по тексту заместитель;
R₂ является атомом водорода, метильной группой или ацетильной группой; и
R₃ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой; и
по меньшей мере один из заместителей R₂ и R₃ представляет собой какую-либо группу, отличную от атома водорода, если R₁ является фенильной группой, несущей заместитель, или незамещенной нафтильной группой.

8. Препарат для нанесения на поверхность кожи, содержащий средство для предотвращения или ослабления пигментации по любому из пп. 1-7.

9. Препарат для нанесения на поверхность кожи по п. 8, в котором содержится от 0,0001% масс. до 20% масс. средства для предотвращения или ослабления пигментации кожи от общей массы упомянутого препарата для нанесения на поверхность кожи.

10. Препарат для нанесения на поверхность кожи по п. 8 или 9, где упомянутый препарат является косметическим препаратом при условии включения лечебно-профилактической косметики или квазилекарств.