Способ получения 1,4-дигидропиридинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D211/82 A61K31/4422 

В - радикал CCOR, где R означает неразветвлеиный илн разветвленный алкильный радикал, или радикал где R и R - водород или неразветвлеиная алкильная группа, или и R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатО|МОм, THIKHM как О, S, или группой NH или N - алкил; RI - водород, гидроксил или алкил; Rs - водород, или один или два одииасковых или различных заместителя, взятого из группы алкил, алкокси-, нитро, ациламино, алкиламиио, амино, нитрол или галоген; п - 1-4, обладающих высокой биологической активностью. Согласно изобретению 1,4-дигидрониридипы общей формулы I получают взаимодействием дикарбонильных соединений формулы II R4-СО-СНг-СО-R, где RS и R4 имеют указанные выше зна«ения, и енаминов формулы III NH-R R,-С СН-COR2 гдг R, RI « R2 имгют указанные выше значения, с альдегидами формулы IV где RS, R, А, В и п имеют указанные выше значения. Предлагаемый способ проводят в присутствии или без воды и (или) инертных органических растворителей, при температурах 20- 150° С. В качестве примеров енамино-р-кетокарбонильных соединений можно назвать; 2-амино-Д-2-ненте1юн-4, 3 - амино-А-3-гептенон-5, метиловый эфир |3-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, изолропиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, бутиловый эфир р-ампнокротоновой кислоты, а- нли р-метоксиэтиловый эфир р-аминокротоноБой .кислоты, р-пропоксиэтиловый эфир р-аминокротоповой кислоты, грег-бутиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, циклогексиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-амино-рэтила.криловой кислоты. В фор.муле II: Ra предпочтительно означает водород или нераз.ветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в частности алкильный радикал с одним до двух атомов углерода; R4 - неразветвленный или разветвленный аллильный радикал с числом атомов углерода до 4, насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал с числом атомов углерода до 8, который в цепи может быть прерван одной или двумя гидроксильными группами, предпочти-: тельно одной гидроксильной группой и(или) одним или двумя атомами кислорода, предпочтительно одним атомом кислорода. ;В фо,рмуле III; R предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный или ал-кенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в частности до 3 атомов углерода; RI предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углерода от 1 до 4, в частности алкильный радикал с одним до двух атомов углерода; Т-. „ R2 неразветвленныи или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 4, насыщенный или ненасыщенный, иеразветвленный или разветвленный алкокспраднкал с числом атомов углерода до 8, который в цепи может быть прерван одной или двумя гидроксильными группами, предпочтительно одной гидроксильной группой и(или) одннм или двумя атомами .кислорода, предпочтительно одним атомом кислорода. В формуле IV; А предпочтительно означает кислород, серу или NH; В радикал COOR, где R - алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в частности с одним или двумя атомами углерода, или радикал;где и R -водород или алкил с числом атома углерода от 1 до 4 или же вместе с атомом азота н R образуют гетероцик.тическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом, таким, -как, например. О, S, NH или N-алкил с числом aTOMOiB углерода от 1 до 4; п предпочтительно означает 1, 4; R водород, алкил или алкенил.с числом атомов углерода до 4; водород или один или два одинаковых

или различных заместителя, взятого из группы алкил, алкокси, иитро, ациламино, нитрил, диалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем алкильные или алкоксирадикалы содержат 1-4 атомов углерода.

В качестве примеров для бензальдегидов можно назвать: этиловый эфир 2-, 3- или 4фо.рмилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 3-метокси-4-формилфеноксиу1Ксус.ной кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-фо,рмилфеноксиуксусной .кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-форМилфенокси-н-масляной кислоты, бутиловый эфир 2-,нитро-4-формилфеноксиуксусиой кислоты, 2- (-у-диэтиламино-н-пропокси) - бензальдегид, 4-(у-Дипропиламино-|3-оксипропо:кси)-бензальдегид, метиловый эфир 3-фо,рмилфеноксип.ропионовой кислоты, 2-(метиламинопроииламино) - бензальдегид, изоиропило.вый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиуксусной кислоты, пропиловый эфир 3-форМ илфеноксиук,сусной кислоты, трег-бутиловый эфир 4-формилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-метокси-4-фор.милфеноксиуксусной кислоты, алл.иловый эфир 2-фо,рмил-6мет0|ксифеноксиуксусной -кислоты, изопропиловый эфир 2-формил-6-изопропилфеноксиуксусной .кислоты, аллиловый эфир З-нитро-4форМИлфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 2-формил-4-хлорфеноксиуксусной кисл.оты, этиловый эфир 2-формил-4,6-дихлорфеноксиуксусной .кислоты, аллиловый эфир 2-формил-4-нитрофеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил-4-бромфеноксиуксусной кислоты, этиловый эф.ир 2-формил-4-аминофеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-4-ацетаминофеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфенокси - ее - пропионовой кислоты, Метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфено.ксиизомасляной кислоты, пропиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизомасляной кислоты, этиловый эфир 3метокси-4-формилфеиоксиизомасляной кислоты, метиловый эфир З-формил-6-иитрофеноксиизомасляиой кислоты.

В качестве разбавителя ирименяют зоду и все ипертиые органические растворители. Предпочтительно применяют спирты - этаНОЛ, метанол, изо.пропанол, простые эфиры- диоксан, диэтиловый эфир или ледяная уксусная кислота, .диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин.

Температуры реакций могут колебаться .в широком диапазоне. Обычно работают при температуре в пределах приблизительно от 20 до 150° С, .предпочтительно .при температуре кипения растворителя.

Реакции можно проводить как под нормальным, так и иод повышеиным давлением. Обычно работают 1под нормальным давлением.

При проведении предлагаемого способа реагенты применяют .примерно в молярном количестве.

Пример 1. Метилизопропиловый эфир 2,6 - дпметил - 4 - (2-этокси.карбонилметоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5-карбоновой кислоты.

10,4 г этилового эфира 2-формилфеиоксиухсусной кислоты, 6 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 8 изопропилового эфира ацетоуксусной кислоты в 30 сл .пиридина в течение 7 час нагревают до .100° С, подают в ледяную воду, декантируют водную фазу и поглощают простЫМ эфиром. Затем раствор из простого эфира промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остается масло в 80%-ном выходе; /г« 1,5408.

Пример 2. Метилизопропиловый эфир 2,6-диметил-4-(2 - этоксикарбонилметокси-3метоксифенил) - 1,4 - днгидропиридин - 3,5карбоновой кислоты.

После 20 час нагревания раствора из 12 г этилового эфира 2-формил-6-метоксифеноксиуксусной кислоты, 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 7,2 г изопропилового эфира ацетуксусной кислоты в 40 с.м этанола отсасывают с обратным холодильником и упаривают в вакууме. Получают яр,кожелтое масло с 90%-ным выходом (п 1,532).

Такое же соединение получают путем нагревания раствора из 12 г этилового эфира 2 - формил-6-метоксифеноксиуксусиой кислоты, 7,2 изопронилового эфира р-аминокротоновой кислоты и 5,8 г метилового эфира а-цетуксусной кислоты в 40 слг. этанола с обратным холодильником в течение 20 час.

Аналогично могут быть получены следуюшие соединения.

Диметиловый эфир 2,6-диметил-4- 3-нитро-4-(-изопропиламино - р-оксипроп-1-оксп фенил - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;

метилпропиловый эфир 2,6-днэтил-4- 3,5диметокси - 4 - (у - трег-бутилампно-р-оксипроп-1-окси) - фенил - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты;

дифурфурнловый эфир 1-бутил - 2,6-диметил-4 3-ннтро-6-(р-диэтнламнноэтил - 1 - меркапто) - фенил - 1.4 - дигпдропнридии - 3,5 дикарбоно вой кислоты;

дипропарГиловый эфир 1,2,6 - триметил-4 2-бром-5 - (Y - пропплампнобут - 1 - oкcи)фeнил -l,4 - дигпдро.пиридпн - 3,5 - дикарбоновой .кислоты;

2,6-диметил-4- 3-метил-4 - (втор - бутоксикарботилметокси) - фенил - 3,5 - диацето1,4-дигидроппрндпн;

этилметиловый эфир 1,2 - диметил-6-этил4-(3- 3-хлор-6-(р - изопропиламино-а-оксиэт1-окси)-фенил -1,4-дигидропнридпн - 3,5 - дикарбоновой кислоты;

дибутиловый эфир 2,6-д метил-4- 3-изопропокси-4-(у-этиламино-р-окси-проп - 1-окси)фенил -1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения 1,4 - дигидролиридинов общей формулы I

A-lCH-1l)r,B

,ОС

R -

водород, неразветвленныи или разветвленный, насыщенный или ненасыщенныйалифатический

радикал;

-К4

одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал;

одинаковы или различны и означают Неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, или неразветвленный или разветвленный, или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами и/или IB цепи 1прер.ван одним или двумя атомами кислорода;

кислород, сера или NH; радикал

означает неразветвленный или разалкильный радикал или радикал

11 ;w

где R и R - водород или неразветвленная или разветвленная алкильная группа, или R и R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатоМОм, таким, как О, S, или группой NH или N-алкил;

R - водород, гидроксил или алкил; RS - водород или один или два одинаковых или различ.ных заместителя, ВЗЯТОГО из группы алкил, алкокси, нитро, ациламино, алкиламино, аминонитрил или галоген; п - 1-4, или их солей,

отличающийся тем, что дикарбонильные соединения формулы II

II

R -СО-СНг-СО-R3,

где R и R ИМеют указан«ые выще значения, .подвергают взаимодействию с енамипами формулы III

NR-R I Ri-С СН-COR2,

III

где R, Ri и RE имеют указанные выще 35 значения, и с альдегидами формулы IV

где RS, R, А, В и n имеют указанные выше значения, с последующим выделением де45 левого продукта в свободном виде или переводом его в соль.