1
Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы А
-О
1К
ROOC-rr СООВ
где R - водород или алкил с 1-3 С;
R - алкил с 1-4 С;
водород, галоид, низший алкил, низшая алкокси-, нитро-, адиламино-, алкиламино- или аминогруппа, взаимодействием бензальдегида, который может быть замещен остатком эфира жирной кислоты с аммиаком.
Однако отсутствуют сведения о получении сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты общей формулы I
R Н
COO-X-Y
-R
R
N R
.R
/
N: -R
где R означает водород или перазветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал;
Ri и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал;
X - неразветвленный или разветвленный алкиленовый радиал,
Y - Y% ее- или р-ниридильный радикал, и.аи
/R N/ ,
радикал
R где R
и R означают водород илн алкильный радикал, или вместе с атомом азота образуют 5-7-членное кольцо, которое мол-сет содержать еще другие гетероатомы, такие как кислород, сера или NH- или iN-алкильная группа; R - арильный радикал, который может быть замещен одиим-тремя заместителями из группы питро, циаи, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, SOn-алкил (п 0-2), фенил, три фтор мет1ил и/или галоген; или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал; или нафтильный, хииолильный, изохинолильный, пиридильпый, пиримидильный, тиенильный, фурильный или пиррильный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, .иитро или галогеном; неразветвленныи или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленныи или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замещен одиой или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода; или обладающих высокой -биологической активностью. Согласно предлагаемому изобретению 1,4дигидропиридины формулы I получают, если (З-дикарбонильные соединения формулы II R4-СО-СНг-СО-R3, где R3 и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с аминами формулы III HsN-R,III или их солями, где R имеет указанное выше значение, и на образовавшиеся при этом енамины формулы IV NH-R R4C CH-СО-R3, где R, R и R имеют указанные выше значения, действуют производными илидена формулы V С-СО-R1,V I СОО- X-Y где R R2, X и Y имеют указанные выше значения, в среде инертных органических растворителей при температурах 20-150°С. В формуле II R - предпочтительно неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал с числом атомов углерода до 4, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал с числом атомов углерода до 6, который может быть замещен одной гидроксильной группой и/или в цепИ -HipepBaiH одним атомОМ кислорода, или радикал О-X-Y, где X и Y имеют указанные для X и Y значения; R4 - предпочтительно водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкильный радикал с 1-2 атомами углерода. Как примеры могут быть названы: р-дикарбонильные соединения, этиловый эфир формилуксусной кислоты, метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропиловый эфир ацетуксусиой кислоты, изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, бутиловый эфир ацетуксусрой кислоты, а- или (З-метоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, от- или р-пропоксиэтиловый эфир ацетуксусиой кислоты, а- или Роксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, аллиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, метиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир изобутирилуксусной кислоты, фурфуриловый эфир ацетуксусной кислоты, тетрагидрофурфуриловый эфир ацетоновой кислоты, пентадион-(2,4), гептадион - (3,5), нонадион- (4,6), 2,6-диметилгептадион- (3,5). В формуле III R предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в особенности акрильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 3. В качестве примеров можио назвать: Амины - аммиак, метиламин, пропиламин, изопропиламин, бутиламин, пзобутиламин, аллиламин. Енаминокетосоединения формулы IV: метиловый эфир .р-аминокротоновой кислоты, этиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, изопропиловый эфир р-амииокротоновой кислоты, этиловый эфир :р-аминокротоновой кислоты, р-метоксиэтиловый эфир р-аминокротоновой кислоты, циклогексиловый эфир р-амииокротоновой кислоты, метиловый эфир (ЗнМ-метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфпр p-N-метиламинокротоновой кислоты, изопропиловый эфир p-N-метиламинокротоновой кислоты, этиловый эфир p-N-этиламинохротоновой кислоты, метиловый эфир p-N-изоиропиламинокротоновой кислоты, р-метоксиэтиловый эфир P-N-метиламинокротоновой кислоты, 1-аминобутен(1)-он-(3), 2-аминопен;ген (2) -он- (4), 2-метиламинопентен- (2) -он (4). , В (|зормуле V R предпочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности алкильный радикал с 1 - 2 атомами углерода; R предпочтительно означает фенильный радикал, который замещен одной или двумя нитрогруппами, в особенности одной нитрогруппой, циангруппой или азидогруппой, одной или двумя трифторметильными группами,
в Особенности одной трифторметильной группой, SOn-алкильной группой, где или 2, и алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода 1-2 алкильными группами, 1-3 алкоксигруппами, 1-2 ацетоксигруппами, 1 - 2 аминогруппами, 1-2 ацетиламиногруппами, 1-2 алкил- или диалкиламиногруппами, дричем каждая группа имеет от 1 до 4 С атомов, в особенности 1-2 С атома в случае алкильных и алкоксигрупп, или хлором или бромом или фенилом, причем общее число заместителей составляет не более 3;
или пиридильный, пиримидильный, нафтильный, хинолильный, изохинолильный, тенильный, пиррильный или фурильный радикал, который может быть замещен алкильной или алкоксигруппой с числом атомов углерода от 1 до 4, в особенности с 1-2 С атомов, или нитрогруппой или галогеном, в особенности хлором или бромом:
или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5-6 атомами углерода,
X - предпочтительно неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал с числом атомов углерода от 1 до 4.
Y предпочтительно а-, |3- или -пиридило/R
вый радикал, или радикал N , где R и R
R
означают водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от 1 до 4 или где R и R вместе с атомом азота образуют 5-, 6- или 7.членное кольцо, которое может содержать еще другой гетероатом, такой как О, S или NH- или iN-алкильную группу (1-4 С атомов) .
В качестве примеров для илиден-р-кетосоединений можно назвать еще:
(а-пиридил)-метиловый эфир бензилиденацетуксусной кислоты;
(p-N-морфолин)-этиловый эфир 2-нитробензилиденацетуксусной кислоты;
(7-N,N-мeтилпинepaзин) - пропиловый эфир 2-трифторметилбензилиденацетуксусной кислоты;
(р-диэтиламино) - этиловый эфир 2-цианбензилиденацетуксусной кислоты;
(р-пиридил)-метиловый эфир а-пиридилметилидеипропионилуксусной кислоты;
(;р-Ы-тиоморфолин)-этиловый эфир З-хлорбензилиденацетуксусной кислоты;
(Y-пиридил)-метиловый эфир 2-сульфонилметилбензилиден ацетуксусной кислоты;
(а-пиридил)-метиловый эфир Г-нафтили.денацетуксусной кислоты;
(сх-пиридил)-метиловый эфир 8-хинолилметилиденацетуксусной кислоты.
В качестве разбавителей могут быть применены вода и все инертные органические растворители, из которых предпочтительно применяют спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, такие как диоксан, диэтиловый эфир, или ледяная уксусная кислота, диметилформамид, диметилсзльфоксид, ацетонитрил или пиридин.
Реакцию можно проводить при температурах, лежащих в щироких пределах, обычно 20-150, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Давление - нормальное или повышенное, лучше нормальное.
При проведении предлагаемого способа реагенты применяют приблизительно в молярных
количествах. Амин или его соль целесообразно применяют с избытком 1-2 моль.
Пример. Раствор 16,3 г (а-пиридил)-метилового эфира 2-нитробензилиденацетуксусной кислоты и 5,8 г метилового эфира р-аминокротоновой кислоты в 100 мл этанола и получают З-(а-ииридил)-метиловый эфир 5-метилового эфира 2,6-диметил-4-(2 - нитро-фе,нил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с точкой плавления 196°С (этанол).
.Выход 67% от теории.
Аналогично получают следующие соединения:
3 - (;-Диметиламино)-пропиловый эфир 5метиловый эфир 2,6-диметил - 4- (2-нитрофенил) - 1,4 - дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;
3 - (М,Ы-метилпиперазин)-этиловый эфир 5-бутиловый эфир 2,6-диметил - 4- (2-метилсульфинилфенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты;
3 - (а-пиридил)-метиловый эфир 5-метиловый эфир 2,6-диэтил - 4-(2-трифторметилфенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;
3 - (7-Ы-морфолин)-пропиловый эфир 5-изопропиловый эфир 2-метил - 6-этил-4-(3-хлорфенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты;
3 - (р-пиридил)-метиловый эфир-5-этиловый
эфир 2,6-изопропил - 4-(3-нитрофенил) - 1,4дигидропиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты;
3 - (у-пиридил)-метиловый эфир-5-метиловый эфир 1,2,6-триметил - 4-(2,4-дииитрофенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5- дикарбоновой
кислоты;
ди - (р-пиридил)-метиловый эфир 1-метил2,6-диэтил - 4-(2,4 - дитpифтopмeтилфeнил)l,4-дигидpoпиpидин - 3,5-дикарбоновой кислоты;
3 - (р-тиоморфолин)-этиловый эфир - 5-этиловый эфир 1,2,6-триэтил - 4-(3-нитро-6-хлорфенил) - 1,4-дигидроииридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;
ди - (p-N-пирролидин)-этиловый эфир 1-изопропил-2,6 - диэтил - 4-(3-фторфеиил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;
3 - 2-(а-пиридил)-этиловый эфир - 5-этиловый эфир 1-бутил - 2,6-диметил - 4-(3,4,5триметоксифенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5дикарбоиовой кислоты;
3 - (у- Н-метилпиперазин) - пропиловы эфир 5-метиловый эфир 2,6-диметил - 4-(2-цианофеиил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты; 3 - (а-пиридил)-метиловый эфир - ,5-третбутиловый эфир 2,6-диэтил - 4-(4-карбэтоксифенил) - 1,4 - дигидропиридии-3,5-дикарбоновой кислоты; 3 - (а-пиридил) -метиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6 - диметил - 4-(5-нитро-а-пиридил).1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кис,лоты; 3 - (i|3-N-мopфoлин)-этиловый эфир 5-этиловый эфир 2,6-диэтил - 4-(4- трифторметилфенил) - 1,4 - дигидропиридии-3,5-дикарбоноБой кислоты. Формула изобрстеиия Способ получения сложиых эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоиовой кислоты общей формулы I COO-X--Y где R означает водород или неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал; R1 и R, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал; X - неразветвленный или разветвленный алкиленовый радикал; Y - а-, Р- или у-пиридильный радикал, или радикал N( , где R и R означают водород .или алкильный радикал, или вместе с атомом азота образуют 5-7-членное кольцо, которое может содержать еще другие гетероатомы, такие как кислород, сера или NH- или N-алкильная группа; R2 - рильный радикал, который может быть замещен одним-тремя заместителями из группы, нитро, циан, азидо, алкил, алкокси, ацилокси, карбалкокси, амино, ациламино, алкиламино, диалкиламино, SOn-алкил (п 0-2), фенил, трифторметил и/или галоген; или бензильный, стирильный, а также циклоалкильный или циклоалкенильный радикал; или нафтильный, хинолильный, изохинолильный, пиридильный, пиримидильный, тенильный, фурильный или пиррильный радикал, который может быть замещен алкилом, алкокси, нитро или галогеном; R - неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замещен 1 или 2 гидроксильпыми группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода; или радикал О-X-Y, где X и У имеют указанные выше для X и Y значения, или их солей, отличающийся тем, что р-дикарбонильные соединения формулы II R -СО-СНг-СО-R3,II где R3 и R имеют указанные выще значения, подвергают взаимодействию с аминами формулы III HzN-R, или их солями, где R имеет указанное выще значение, и на образовавщиеся при этом енемины формулы IV HN-R I R -С :СН-СО-R3, где R, R3 и R- имеют указанные выще значения, ействуют с производными илидена формулы V R2CH C-СО-R1, I СОО-X-У где R R, X и У имеют указанные выше начения, среде инертных органических растворителей ри температурах от 20 до 150°С с последуюим выделением целевого продукта в свободом виде или переведении его в соль известными приемами.
