ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2015 года по МПК A61K39/00 A61P13/08 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения заболеваний мочеполовой системы, в частности заболеваний предстательной железы, включая доброкачественную гиперплазию предстательной железы I и II стадии, острый и хронический простатит, и эректильной дисфункции различного происхождения.

Из уровня техники известно лекарственное средство для лечения заболеваний предстательной железы, содержащее активированную форму сверхмалых доз антител к простатоспецифическому антигену (RU 2192889 C1, А61К 39/395, 20.11.2002). Однако данное лекарственное средство не обеспечивает достаточную терапевтическую эффективность при лечении заболеваний мочеполовой системы, сопровождающихся нарушением эрекции различного происхождения (эректильной дисфункцией).

Из уровня техники известно лекарственное средство для лечения эректильных дисфункций, содержащее активированную форму сверхмалых доз антител к эндотелиальной NO-синтазе (RU 2191601 C1, А61К 39/395, 27.10.2002). Однако данное лекарственное средство не обеспечивает достаточную терапевтическую эффективность при лечении заболеваний предстательной железы.

Изобретение направлено на создание лекарственного средства в виде фармацевтической композиции, обеспечивающего эффективное лечение различных заболеваний мочеполовой системы, включая доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) I и II стадии, острый и хронический простатит, дизурические расстройства, нарушение эрекции, вегетативные расстройства климактерического периода у мужчин, и использование в комплексной терапии, применяемой до и после оперативных вмешательств на предстательной железе.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что лекарственное средство для лечения заболеваний мочеполовой системы, содержащее активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену, согласно изобретению, выполнено в виде фармацевтической композиции и дополнительно содержит активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

При этом активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного - потенцированного водного или водно-спиртового раствора, полученного в процессе последовательного многократного разведения матричного раствора соответствующих антител в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия - встряхивания.

Предпочтительно, фармацевтическую композицию, содержащую активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения заболеваний предстательной железы.

Кроме того, фармацевтическую композицию, содержащую активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе, используют для лечения эректильной дисфункций различного происхождения.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в твердой лекарственной форме и содержать эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью активированной - потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену и активированной - потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

При этом водные или водно-спиртовые растворы активированных - потенцированных форм антител к простатоспецифическому антигену и к эндотелиальной NO-синтазе могут быть получены путем многократного последовательного разведения и промежуточного внешнего воздействия из матричных растворов аффинно очищенных антител к простатоспецифическому антигену и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.

Причем каждый из компонентов может быть использовано в виде смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведений.

Решение поставленной задачи обеспечивается также тем, что в способе лечения заболеваний мочеполовой системы путем введения в организм активированной - потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену, согласно изобретению, дополнительно одновременно и сочетано вводят активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

При этом активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного - потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, полученного в процессе последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия - встряхивания.

Предпочтительно в организм вводят фармацевтическую композицию, приготовленную в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы, содержащую смесь различных гомеопатических разведений антител к простатоспецифическому антигену в сочетании со смесью различных гомеопатических разведений антител к эндотелиальной NO-синтазе.

Предпочтительно активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения заболеваний предстательной железы.

При этом активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы I и II стадии.

Причем активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения острого и хронического простатита.

Кроме того, активированную - потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют для лечения эректильной дисфункции различного происхождения.

При этом фармацевтическую композицию можно использовать в твердой лекарственной форме - таблетке, которая содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью активированной - потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену и активированной -потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.

Предпочтительно фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 1-4 таблетки 1-6 раз в день, например, по следующим схемам:

- 1 таблетка 1 раз/день;

- 1 таблетка 2 раза/день;

- 1 таблетка 3 раза/день;

- 1 таблетка 4 раза/день;

- 1 таблетка 5 раз/день;

- 1 таблетка 6 раз/день;

- 2 таблетки 1 раз/день;

- 2 таблетки 2 раза/день;

- 2 таблетки 3 раза/день;

- 2 таблетки 4 раза/день;

- 2 таблетки 5 раз/день;

- 2 таблетки 6 раз/день;

- 3 таблетки 1 раз/день;

- 3 таблетки 2 раза/день;

- 3 таблетки 3 раза/день;

- 3 таблетки 4 раза/день;

- 4 таблетки 1 раз/день;

- 4 таблетки 2 раза/день;

- 4 таблетки 3 раза/день.

При этом каждый из действующих компонентов представляет собой смесь различных гомеопатических сотенных разведений.

Предпочтительно, лекарственное средство содержит действующие компоненты в соотношении 1:1, при этом каждый компонент используют в виде смеси трех соответствующих матричных растворов, разведенных в 100¹², 100³⁰, и 100²⁰⁰ раз, что эквивалентно сотенным гомеопатическим разведениям С 12, С 30, С 200.

Предложенное сочетание активированных - потенцированных форм антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) и к эндотелиальной NO-синтазе в фармацевтической композиции (т.е. формы антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) и к эндотелиальной NO-синтазе, приготовленные по гомеопатической технологии потенцирования путем многократного последовательного разведения и промежуточного внешнего воздействия - встряхивания, которые обладают активностью в фармакологических моделях и/или клинических методах лечения заболеваний мочеполовой системы) обеспечивает получение неожиданного синергетического терапевтического эффекта, подтвержденного на адекватных экспериментальных моделях и клинических исследованиях, который заключается в улучшении васкуляризации, усилении антиаденомного (антипролиферативного) эффекта и в усилении противовоспалительного эффекта. Заявленное лекарственное средство способствует нормализации функционального состояния простаты и нижних отделов мочевыводящих путей, улучшению показателей уродинамики, уменьшению эректильной дисфункции, и способствует нормализации уровня ПСА. Заявленное средство может применяться как при консервативной терапии, так и у больных с ДГПЖ, перенесших оперативное вмешательство для уменьшения объема предстательной железы, активирует регенеративно-репарационные процессы у пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу ДГПЖ, уменьшает вероятность развития осложнений после операции. Кроме того, заявленное техническое решение способствует улучшению качества жизни пациентов с доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), простатитом и другими заболеваниями предстательной железы, уменьшает дизурические расстройства, оказывают вегетостабилизирующее действие и улучшает сперматологические показатели. Указанный технический результат обусловлен эндотелиопротективным действием активированной - потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, которая усиливает антипролиферативную и противовоспалительную активность активированной - потенцированной формы антител к ПСА, в том числе за счет воздействия активированной - потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе на трансдукцию внутриклеточного сигнала, при их одновременном и совместном использовании в виде комплексного препарата.

При этом заявленное техническое решение характеризуется широтой терапевтического воздействия и может быть использовано для широкого спектра показаний, связанных с заболеваниями мочеполовой системы, сопровождающимися заболеваниями предстательной железы и эректильной дисфункцией, в том числе в составе комплексной терапии.

Кроме того, заявленное лекарственное средство расширяет арсенал препаратов, предназначенных для лечения мочеполовой системы.

Для приготовления активированной - потенцированной формы действующих компонентов используют моноклональные или, преимущественно, поликлональные антитела, которые могут быть получены по известным технологиям - методикам, описанным, например, в книге: Иммунологические методы, под ред. Г.Фримеля, М., «Медицина», 1987, с.9-33; или, например, в статье Laffly Е., Sodoyer R. Hum. Antibodies. Monoclonal and recombinant antibodies, 30 years after. - 2005 - Vol.14. - N 1-2. P.33-55.

Моноклональные антитела получают, например, с помощью гибридомной технологии. Причем начальная стадия процесса включает иммунизацию, основанную на принципах, уже разработанных при приготовлении поликлональных антисывороток. Дальнейшие этапы работы предусматривают получение гибридных клеток, продуцирующих клоны одинаковых по специфичности антител. Их выделение в индивидуальном виде проводится теми же методами, что и в случае поликлональных антисывороток.

Поликлональные антитела могут быть получены активной иммунизацией животных. Для этого по специально разработанной схеме животным делают серию инъекций требуемыми в соответствии с изобретением веществами - антигенами: простатоспецифическим антигеном (ПСА) и эндотелиальной NO-синтазой. В результате проведения такой процедуры получают моноспецифические антисыворотки с высоким содержанием антител, которые используют для получения активированных - потенцированных форм. При необходимости проводят очистку антител, присутствующих в антисыворотке, например, методом аффинной хроматографии, путем применения фракционирования солевым осаждением или ионообменной хроматографии.

Предпочтительным для приготовления заявленной фармацевтической композиции является использование поликлональных антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) и к эндотелиальной NO-синтазе, которые в качестве матричного (первичного) раствора с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, используют для последующего приготовления активированной - потенцированной формы.

Предпочтительной для приготовления каждого компонента является использование смеси трех водно-спиртовых разведений первичного матричного раствора антител, разведенных соответственно в 100¹², 100³⁰, и 100²⁰⁰ раз, что соответствует сотенным гомеопатическим разведениям С 12, С 30 и С 200.

Предпочтительным для приготовления заявленного лекарственного препарата является использование поликлональных антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) и эндотелиальной NO-синтазе, которые могут быть получены иммунизацией кроликов следующим образом.

Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной фармацевтической фирмой.

Поликлональные антитела к простатоспецифическому антигену (ПСА) получают, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу простатоспецифического антигена следующей последовательности:

Возможно для получения поликлональных антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) использование в качестве иммуногена (антигена) одного полипептидного фрагмента простатоспецифического антигена, выбранного, например, из следующих аминокислотных последовательностей:

Перед отбором крови за 7-9 дней проводят 1-3 внутривенных инъекций для повышения уровня антител. В процессе иммунизации у кроликов отбирают небольшие пробы крови для оценки количества антител. Максимальный уровень иммунного ответа на введение большинства растворимых антигенов достигается через 40-60 дней после первой инъекции. После окончания первого цикла иммунизации кроликов в течение 30 дней дают восстановить здоровье и проводят реиммунизацию, включающую 1-3 внутривенные инъекции. Для получения антисыворотки из иммунизированных кроликов собирают кровь в центрифужную пробирку объемом 50 мл. С помощью деревянного шпателя удаляют со стенок пробирки образовавшиеся сгустки и помещают палочку в сгусток, образовавшийся в центре пробирки. Кровь помещают в холодильник (температура 4°С) на ночь. На следующий день удаляют сгусток, прикрепившийся к шпателю, и центрифугируют оставшуюся жидкость при 13000 g в течение 10 мин. Супернатант (надосадочная жидкость) является антисывороткой. Полученная антисыворотка должна быть желтого цвета. Добавляют к антисыворотке 20% (весовая концентрация) NaN₃ до конечной концентрации 0,02% и хранят до использования в замороженном состоянии при температуре -20°С (или без NaN₃ - при -70°С). Для выделения из антисыворотки антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) производят абсорбцию на твердой фазе в следующей последовательности:

1. 10 мл антисыворотки кролика разбавляют в 2 раза 0,15 М NaCl добавляют 6,26 г Na₂SO₄, перемешивают и инкубируют 12-16 ч при 4°С;

2. выпавший осадок удаляют центрифугированием, растворяют в 10 мл фосфатного буфера и затем диализуют против того же буфера в течение ночи при комнатной температуре;

3. после удаления осадка центрифугированием раствор наносят на колонку с ДЭАЭ-целлюлозой, уравновешенную фосфатным буфером;

4. фракцию антител определяют, измеряя оптическую плотность элюата при 280 нм.

Затем производят очистку антител методом аффинной хроматографии путем прикрепления полученных антител к простатоспецифическому антигену (ПСА), который находится на нерастворимом матриксе с последующим элюированием концентрированными растворами соли.

Полученный, таким образом, буферный раствор поликлональных кроличьих антител к простатоспецифическому антигену (ПСА), очищенных на антигене, с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл, предпочтительно 2,0÷3,0 мг/мл, используют в качестве матричного (первичного) раствора для последующего приготовления активированной - потенцированной формы.

Поликлональные антитела к эндотелиальной NO-синтазе получают аналогичным вышеуказанным способом, используя в качестве иммуногена (антигена) для иммунизации кроликов адъювант и цельную молекулу эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:

Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) цельной молекулы эндотелиальной NO-синтазы следующей последовательности:

Возможно для получения поликлональных антител к эндотелиальной NO-синтазе использование в качестве иммуногена (антигена) синтетического пептида эндотелиальной NO-синтазы, выбранного, например, из следующих аминокислотных последовательностей:

Активированную - потенцированную форму каждого компонента готовят путем равномерного уменьшения концентрации в результате последовательного разведения 1 части упомянутого матричного раствора в 9 частях (для десятичного разведения) или в 99 частях (для сотенного разведения) или в 999 частях (для тысячного разведения) нейтрального растворителя с многократным вертикальным встряхиванием ("динамизацией") каждого полученного разведения и использованием отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой потенции - кратности разведения по гомеопатическому методу (см., например, В.Швабе "Гомеопатические лекарственные средства", М., 1967 г., с.14-29).

Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Например, для приготовления 12-го сотенного разведения С12 одну часть упомянутого матричного раствора антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) (или к NO-синтазе) с концентрацией 3,0 мг/мл разводят в 99 частях нейтрального водного или водно-спиртового растворителя и многократно (10 и более раз) вертикально встряхивают - потенцируют полученное 1-е сотенное С1 разведение. Из 1-го сотенного С1 разведения приготовляют 2-ое сотенное разведение С2. Данную операцию повторяют 11 раз, получая 12-е сотенное разведение С12. Таким образом, 12-е сотенное разведение С12 представляет собой раствор, полученный разбавлением последовательно в разных емкостях 12 раз 1-ой части исходного матричного раствора антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) с концентрацией 3,0 мг/мл в 99-ти частях нейтрального растворителя, т.е. раствор, полученный разведением матричного раствора в 100¹² раз. Аналогичные операции с соответствующей кратностью разведения проводят для получения разведений С 30 и С 200.

При использовании в качестве биологически активного жидкого компонента смеси различных гомеопатических, преимущественно сотенных, разведений, каждый компонент состава (например, С 12, С 30, С 200) приготовляют раздельно по описанной выше технологии до их предпоследнего разведения (соответственно, до получения С 11, С 29, С 199) и затем вносят в соответствии с составом смеси в одну емкость по одной части каждого компонента и смешивают с требуемым количеством растворителя (соответственно, с 97 частями для сотенного разведения). При этом получают активированную потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) в сверхмалой дозе, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 100¹², в 100³⁰ в 100²⁰⁰, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С 12, С 30 и С 200.

Возможно использование компонентов в виде смеси других различных гомеопатических, разведений, например, десятичных и или сотенных, (D 20, С 30, С 100 или С 12, С 30, С 50 и т.д.), эффективность которых определяют экспериментально.

При потенцировании вместо встряхивания в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять внешнее воздействие ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Для получения заявленной фармацевтической композиции водные или водно-спиртовые растворы действующих компонентов смешивают, преимущественно, в соотношении 1:1 и используют в жидкой лекарственной форме.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована и в твердой лекарственной форме, которая содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя (например, лактозы), насыщенного путем пропитывания до насыщения смесью водных или водно-спиртовых растворов активированной потенцированной формой антител к простатоспецифическому антигену (ПСА) и активированной - потенцированной формой антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки, включающие, преимущественно, лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

Для получения твердой оральной формы заявленного лекарственного средства производят в установке псевдоожиженного (кипящего) слоя (например, типа «Hüttlin Pilotlab» производства компании Hüttlin GmbH) орошение до насыщения вводимых в псевдоожиженный - кипящий слой гранул нейтрального вещества - лактозы (молочного сахара) с размером частиц 100÷300 мкм, предварительно полученным водным или водно-спиртовым раствором активированных - потенцированных форм антител к простатоспецифическому антигену и к эндотелиальной синтазе оксида азота (NO-синтазе), преимущественно, в соотношении 1 кг раствора антител на 5 или 10 кг лактозы (1:5 - 1:10) с одновременной сушкой в потоке подаваемого под решетку нагретого воздуха при температуре не выше 40°С. Расчетное количество 10÷34 масс частей высушенных гранул, насыщенных активированной - потенцированной формой антител, загружают в смеситель и смешивают с 25÷85 масс. частей от общей массы загрузки «ненасыщенной» чистой лактозы (для снижения стоимости и некоторого упрощения и ускорения технологического процесса без снижения эффективности лечебного воздействия). Затем в эту смесь добавляют стеарат магния в количестве 0,1÷1 масс. частей от общей массы загрузки и микрокристаллическую целлюлозу в количестве 3÷10 масс. частей от общей массы загрузки. Полученную таблеточную массу равномерно перемешивают и таблетируют прямым сухим прессованием (например, в таблет - прессе Korsch - XL 400) с формированием круглых таблеток массой 150÷500 мг, преимущественно массой 300 мг, пропитанных водно-спиртовым раствором (3,0-6,0 мг/табл.) активированной - потенцированной формой антител к простатоспецифическому антигену и к NO-синтазе в сверхмалой дозе каждого компонента, приготовленной из матричного раствора, разведенного в 100¹², в 100³⁰ в 100²⁰⁰, что эквивалентно смеси сотенных гомеопатических разведений С12, С30 и С200.

В качестве нейтрального носителя возможно также использование глюкозы, сахарозы, мальтозы, крахмала, изомальтозы, изомальта и других моносахаридов, олигосахаридов и полисахаридов, использующихся в производстве фармацевтических препаратов, а также технологических смесей на основе последних с добавлением фармацевтически приемлемых добавок (например, изомальт, кросповидон, цикламат натрия, сахарин натрия, лимонная кислота безводная и т.д.), и в том числе лубрикантов, дезинтегрантов, связующих и красителей.

Заявленную фармацевтическую композицию, согласно изобретению, рекомендуется принимать по 1-4 таблетки 1-6 раз в день, например, по следующим схемам:

- 1 таблетка 1 раз/день;

- 1 таблетка 2 раза/день;

- 1 таблетка 3 раза/день;

- 1 таблетка 4 раза/день;

- 1 таблетка 5 раз/день;

- 1 таблетка 6 раз/день;

- 2 таблетки 1 раз/день;

- 2 таблетки 2 раза/день;

- 2 таблетки Зраза/день;

- 2 таблетки 4 раза/день;

- 2 таблетки 5 раз/день;

- 2 таблетки 6 раз/день;

- 3 таблетки 1 раз/день;

- 3 таблетки 2 раза/день;

- 3 таблетки 3 раза/день;

- 3 таблетки 4 раза/день;

- 4 таблетки 1 раз/день;

- 4 таблетки 2 раза/день;

- 4 таблетки 3 раза/день.

Для проведения экспериментальных исследований были использованы антитела, приготовленные по заказу специализированной фармацевтической фирмой.

Пример 1.

В экспериментальном исследовании изучали эффективность водного раствора фармацевтической композиции на основе активированных - потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных на антигене кроличьих антител к простатоспецифическому антигену (анти-PSA) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (с концентрацией 2,5 мг/мл) в 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С 12, С 30, С 200 (СМД анти-РSА + анти-eNOS) в модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у крыс.

ДГПЖ является одним из самых распространенных урологических заболеваний у мужчин. Риск развития этого заболевания увеличивается с возрастом: около 10% мужчин старше 40 лет страдают ДГПЖ; после 60 лет их число увеличивается до 30-40%. Доброкачественную гиперплазию предстательной железы можно определить как гиперплазию тканей простаты, сопровождающуюся нарушением мочеиспускания (в том числе повышением частоты мочеиспускания, ложными позывами, никтурией, ослаблением или прерывистостью струи и ощущением неполного опорожнения мочевого пузыря). Симптомы ДГПЖ серьезно снижают качество жизни пациентов. Это постоянно прогрессирующее заболевание, и при отсутствии адекватной терапии могут развиться такие серьезные осложнения, как острая задержка мочи, нарушения ее оттока, почечная недостаточность.

Одной из моделей ДГПЖ у животных является гормон-индуцированное воспаление простаты, приводящее к ее увеличению. Для этого у животных вызывают гиперпролактинемию введением внутрибрюшинно сульпирида в дозе 40 мг/кг в течение 60 дней (Coppenolle V.F. et al. Effects of hyperprolactinemia on rat prostate growth: evidence of androgeno-dependence // Am. J. Physiol. Endokrinol. Metab. 2001. 280: E 120-E129.).

При исследовании эффективности СМД анти-PSA + анти-eNOS в данной модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) у крыс были использованы 30 крыс-самцов линии Вистар (возраст 8 мес, массой 600-650 г). 10 крыс были интактными. Остальным индуцировали гиперплазию простаты (сульпирид внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг в течение 60 дней) и одновременно с сульпиридом вводили внутрижелудочно дистиллированную воду (контрольная группа, п=10; 10 мл/кг) или СМД анти-PSA + анти-eNOS (п=10; 10 мл/кг).

Через 60 дней определяли весовой коэффициент простаты (отношение массы простаты к массе животного), объем и плотность простаты, стромально-эпителиальное отношение в простате (показатель соотношения в органе соединительной и секретирующей ткани), а также концентрацию в крови рецептора пролактина (косвенный показатель гиперпролактинемии).

В результате введения сульпирида у крыс развивалась гиперпролактинемия (уровень рецептора пролактина, регулирующего пролактин и гормон роста, повышался в контрольной группе на 83,3% относительно интактной), которая приводила к увеличению весового коэффициента простаты на 51,9% (р<0,05) и ее объема на 33,3% (р<0,05) по сравнению с контролем (Таблица 1). При этом происходила замена секретирующей ткани на соединительную (стромально-эпителиальное отношение снижалось на 29,6%, р<0,05), что свидетельствовало о развитии воспаления.

Введение СМД анти-PSA + анти-eNOS крысам с гиперплазией простаты приводило к снижению уровня рецептора пролактина (на 40,6%, р<0,05 по сравнению с контролем), уменьшению весового коэффициента и объема простаты (на 22,0% и 41,7%), соответственно, р<0,05), а также исчезновению воспаления (стромально-эпителиальное соотношение не отличалось от интактных крыс).

Таблица 1. Влияние СМД анти-PSA + анти-eNOS на состояние простаты в условиях гормон-индуцированной гиперплазии простаты.   Весовой коэффициент простаты, мг/г Объем простаты, см³ Стромально-эпителиальное отношение Содержание рецептора к пролактину, нг/мл Интактные 0,27±0,01 0,09±0,01 1,25±0,09 0,090±0,010 Контроль 0,41±0,02 * 0,12±0,01 * 0,88±0,07 * 0,165±0,033 СМД анти-PSA+анти-eNOS 0,32±0,02 *# 0,07±0,01 # 1,19±0,05 # 0,098±0,005 Примечание: отличие от группы интактные достоверно * - р<0,05;
отличие от контроля достоверно: # - р<0,05

Таким образом, заявленный лекарственный препарат СМД анти-PSA + анти-eNOS обладает эффективностью в условиях экспериментальной модели ДГПЖ (гормон-индуцированного воспаления).

Пример 2.

Для исследования свойств заявленного лекарственного средства для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы были использованы таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (6 мг/табл.) активированных - потенцированных форм поликлональных кроличьих аффинно очищенных антител к простатоспецифическому антигену (анти-PSA) и эндотелиальной NO синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора в 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С¹², С 30, С 200 (СМД анти-PSA + анти-eNOS), и таблетки массой 300 мг, пропитанные фармацевтической композицией, содержащей водно-спиртовые растворы (3 мг/табл.) активированных - потенцированных форм поликлональных кроличьих аффинно очищенных антител к простатоспецифическому антигену в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора в 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С 12, С 30, С 200 (СМД анти-PSA).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний у мужчин (Bruskewitz R.C., 2003; Rosen R., 2003): с одной стороны, эпидемиологические исследования, проведенные в России, указывают на постепенное возрастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет (Гориловский Л.М., 1999); с другой стороны, демографические исследования ВОЗ свидетельствуют о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения в целом.

Основными симптомами ДГПЖ являются симптомы нижних мочевых путей, которые могут значительно беспокоить больных и снижать качество их жизни (Bruskewitz R.C., 2003; Lepor Н., 2004; O'Leary М.Р., 2005). В тяжелых случаях заболевание может сопровождаться развитием осложнений, таких как острая задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, почечная недостаточность (Степанов В.Н., 1999; Jacobsen S.J., 1997; Lepor Н., 2004). ДГПЖ также ассоциирована с развитием эректильной дисфункции у пациентов (Bruskewitz R.C., 2003; Daly MP, 2005).

В открытое сравнительное параллельно-групповое исследование по изучению эффективности и безопасности препаратов СМД анти-PSA + анти-eNOS и СМД анти-PSA в лечении нарушений мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией простаты (ДГПЖ), было включено 40 пациентов, соответствующих критериям включения/исключения. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала препарат СМД анти-PSA + анти-eNOS по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12 недель (n=21), а другая препарат СМД анти-PSA по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12 недель (n=19). Группы были сопоставимы по возрасту, выраженности клинической симптоматики ДГПЖ, параметрам мочеиспускания и объему простаты.

В исследование включали пациентов старше 45 лет с анамнезом ДГПЖ с соответствующими симптомами нижних мочевых путей не менее 6 месяцев, IPSS>13, объемом простаты по данным ТРУЗИ≥30 см3, с максимальной скоростью мочеиспускания ≥4 мл/с и ≤15 мл/с при минимальном объеме выделенной мочи 125 мл, с уровнем PSA≤4 нг/мл. Необходимым критерием включения также было отсутствие в анамнезе приема следующих препаратов: финастерида, дутастерида или любых экспериментальных препаратов за 6 месяцев до включения в исследование, α1-адреноблокаторов и растительных препаратов за 4 недели до включения в исследование, любых ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и других средства для лечения эректильной дисфункции за 4 недели до включения в исследование.

В исследование не включали пациентов с инвазивными вариантами лечения ДГПЖ, включая трансуретральную резекцию простаты, термотерапию, микроволновую терапию, трансуретральную игольную абляцию и стентирование и др.; злокачественными онкологическими процессами, острой задержкой мочеиспускания, камнями мочевого пузыря, стриктурой уретры, склерозом шейки мочевого пузыря, инфекциями мочеполовой системы в фазе активного воспаления и др.

Клиническую эффективность приема препаратов оценивали по улучшению клинической симптоматики нижних мочевых путей, оцениваемой с помощью опросника IPSS (International Prostate Symptom Score), параметров мочеиспускания (максимальная и средняя скорость мочи, объем мочеиспускания, объем остаточной мочи) и объему простаты по данным трансуретрального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), а также оценивали эректильную функцию по данным опросника МИЭФ (Международный индекс эректильной функции). Результаты исследования приведены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2.   СМД анти-PSA СМД анти-PSA + анти-eNOS n/N (%)¹ Исх., сред. 12 нед., сред. А, ср n/N (%)¹ Исх., сред. 12 нед., сред. Δ, ср IPSS, балл 19/19 (100,0) 17,8 11,9 -5,9 20/21 (95,2) 16,0 10,5 -5,6 QoL/, балл (качество жизни) 19/19 (100,0) 3,4 2,4 -1,0 20/21 (95,2) 3,4 2,3 -1,1 МИЭФ, балл 2/19 (10,5) 17,8 18,6 0,8 4/21 (19,0) 17,5 18,9 1,4 Qmax, мл/с (максимальная скорость мочи) 16/19 (84,2) 10,8 13,1 2,2 15/21 (71,4) 11,7 13,7 2,0 Qave, мл/с (средняя скорость мочи) 15/19 (78,9) 5,8 7,1 1,3 18/21 (85,7) 5,8 7,1 1,3 V, мл (объем мочеиспускания) 10/19 (52,6) 218,6 206,8 -11,8 15/21 (71,4) 203,7 252,0 48,3 RV, мл (остаточный объем мочи) 15-19 (78,9) 23,6 19,4 -4,3 14/21 (66,6) 19,1 14,1 -5,0 PV, cм³ (объем простаты) 18/19 (94,7) 55,9 48,9 -7,0 15/21 (71,4) 57,0 52,4 -4,6 ¹ - в числителе указано количество (n) пациентов с улучшением, в знаменателе приведено общее количество (N) исследуемых пациентов. Таблица 3. Динамика подшкал обструктивной и ирритативной симптоматики, а также вопроса 7 опросника IPSS   СМД анти-PSA СМД анти-PSA + aHTH-eNOS   M±SD В1 M±SD В2 M±SD В1 M±SD В2 Обстр. 10,0±3,02# 6,5±2,81± 8,2±2,96 6,0±3,39** Иррит. 7,5±2,21& 5,3±1,90± 7,8±2,16& 4,5±2,34± 7й вопрос 2,1±0,78 1,9±0,75 2,3±0,90 1,4±0,98± Обстр., %²   -33,4±26,85   -25,2±34,50 Иррит., %²   -28,2±17,30   -40,3±30,35 7й вопрос, %²   -2,0±49,61##   -37,7±39,23

* - р<0,05 от исходного; ** - р<0,01 от исходного; ± - р<0,001 от исходного ## - р<0,05 от группы афалаза
² - указан % снижения от исходного, среднее значения по группе  

Как видно из приведенных данных, как препарат СМД анти-PSA, так и препарат СМД анти-PSA + анти-eNOS эффективно устраняли клиническую симптоматику нижних мочевых путей, увеличивали среднюю и максимальную скорость мочи, повышали качество жизни пациентов (Таблица 2). Срок применения препаратов был непродолжительным (12 недель), поэтому добиться значимого уменьшения объема простаты не удалось ни в одной из исследуемых групп. Препарат СМД анти-PSA практически не влиял на объем мочеиспускания, данный показатель улучшился только у 52,6% пациентов, а в среднем по группе было даже выявлено некоторое недостоверное уменьшение объема мочеиспускания (на 11,8 мл (5,4%) по сравнению с исходными данными. В тоже время, в группе пациентов, принимавших СМД анти-PSA + анти-eNOS, увеличение объема мочеиспускания было достигнуто у 71,4% пациентов, а в среднем по группе прирост объема составил 48,3 мл (23,7%) по сравнению с исходными данными.

Анализ динамики обструктивной и ирритативной симптоматики по подшкалам IPSS, а также выраженности никтурии (7 вопрос IPSS) показал, что оба препарата способствовали снижению симптомов обструкции и раздражения, а также уменьшали выраженность никтурии. Вместе с тем СМД анти-PSA + анти-eNOS более эффективно по сравнению с СМД анти-PSA устранял ирритативную симптоматику нижних мочевых путей (28,2% vs 40,3%, р<0,05) и ночные позывы к мочеиспусканию (2,0% vs 37,7%,).

Следует отметить, что СМД анти-PSA + анти-eNOS также более эффективно по сравнению с СМД анти-PSA улучшала эректильную функцию пациентов. В группе СМД анти-PSA + анти-eNOS суммарный балл МИЭФ увеличился у 19% пациентов (в группе СМД анти-PSA - у 10,5%), а среднее увеличение суммарного балла МИЭФ в группе СМД анти-PSA + анти-eNOS составило 8% vs 4,5% в группе СМД анти-PSA.

Препараты показали высокий профиль безопасности, в течение всего срока исследования не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления, связанного с приемом препарата.

Таким образом, препарат СМД анти-PSA + анти-eNOS показал свою большую эффективность по сравнению с СМД анти-PSA в лечении нарушений мочеиспускания, вызванных доброкачественной гиперплазией простаты. Кроме того, было выявлено более выраженное положительное влияние СМД анти-PSA + анти-eNOS на эректильную функцию пациентов по сравнению с СМД анти-PSA.

Пример 3.

В экспериментальном исследовании изучали эффективность водного раствора фармацевтической композиции на основе активированных - потенцированных форм поликлональных аффинно очищенных на антигене кроличьих антител к простатоспецифическому антигену (анти-PSA) и к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в сверхмалых дозах (СМД), полученных сверхразведением исходного матричного раствора (с концентрацией 2,5 мг/мл) в 100¹², 100³⁰, 100²⁰⁰ раз, эквивалентных смеси сотенных гомеопатических разведений С 12, С 30, С 200 (СМД анти-PSA + анти-eNOS) в модели абактериального простатита у животных (крыс), включающей прошивание простаты шелковой нитью.

Воспалительные заболевания предстательной железы занимают существенное место среди урологических патологий. К числу наиболее часто встречающихся из них принадлежат простатиты. Причем абактериальная форма простатита распространена в 8 раз чаще, чем бактериальная. Заболеваемость хроническим простатитом, не связанным с уретральной инфекцией и другими урологическими патологиями, среди мужчин 40-50 лет составляет 30-40%. Это заболевание трудно поддается лечению и при снятии субъективных расстройств и уменьшении выраженности лабораторных признаков воспаления, морфологические изменения в железистой ткани и строме органа сохраняются.

Одной из моделей абактериального простатита у животных является прошивание простаты шелковой нитью.

В настоящем эксперименте использовали 60 крыс-самцов линии Вистар (возраст 2 мес, массой 250 г), из которых 12 крыс были интактными, а остальным индуцировали простатит путем прошивания простаты шелковой нитью под наркозом (тиопентал в дозе 60 мг/кг внутрибрюшинно). В течение 1,5 месяцев, начиная через 1 месяц после операции, крысам разных групп начинали внутрижелудочно вводить дистиллированную воду (контроль, 10 мл/кг, n=12), СМД анти-PSA + анти-eNOS (в дозах 5 мл/кг (n=12), 7,5 мл/кг (n=12) и 10 мл/кг (n=12)). Через 2,5 месяца после операции у всех крыс определяли массу простаты, вычисляли ее весовой коэффициент, определяли объем прошитой доли железы и ее плотность, при этом у 6 животных из каждой группы в гистологическом исследовании измеряли площадь коллагеновых волокон в соединительной ткани (Sк, показатель склеротических процессов в железе), площадь эпителиальных структур ацинусов (Sэa, показатель атрофических процессов в железе), площадь просвета ацинусов (Sпa, показатель секреторной активности железы).

После прошивания шелковой нитью у крыс развивалось воспаление простаты, что приводило к достоверному повышению весового коэффициента простаты на 25%, плотности простаты на 14% и склеротическим изменениям ткани простаты (Sк увеличивалась в 3,1 раза) по сравнению с интактными животными (Таблица.4). Введение СМД анти-PSA + анти-eNOS ни в одной из использованных доз не приводило к достоверному снижению весового коэффициента и плотности простаты, однако значительно (практически до уровня интактных животных) снижало площадь коллагеновых волокон, что свидетельствует о снижении воспалительного процесса в железе (Таблица 4). Кроме того, СМД анти-PSA + анти-eNOS в дозе 10 мл/кг значительно (на 19,5%, р=0,055) увеличивал площадь просвета ацинусов, что свидетельствует о повышении секреторной активности простаты (Таблица 4).

Таблица 4.   Интактные Контроль СМД анти-PSA + анти-eNOS, 5 мл/кг СМД анти-PSA + анти-eNOS, 7,5 мл/кг СМД анти-PSA + анти-eNOS, 10 мл/кг Весовой коэффициент 0,80±0,02 1,00±0,07* 1,03±0,06* 1,10±0,04* 0,99±0,06* Объем простаты 0,38±0,02 0,39±0,03 0,43±0,02 0,44±0,03 0,40±0,03 Плотность простаты 0,93±0,04 1,06±0,03* 1,05±0,03* 1,05±0,01* 1,01±0,03* Sк 1,45±0,38 4,51±0,38* 2,12±0,27### 2,12±0,30### 2,50±0,41*### Sэa 18,45±1,15 15,85±1,52 14,49±1,53 * 17,87±2,23 12,20±0,62* Sпa 50,17±3,61 51,73±3,76 51,23±2,63 59,30±2,28* 61,82±2,62*# Примечание: отличие от группы интактные достоверно * - р<0,05
отличие от контроля достоверно: # = р<0,055, ### - р<0,001

Таким образом, СМД анти-PSA + анти-eNOS обладает противовоспалительными свойствами в модели абактериального простатита у крыс.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к урологии, и касается лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и абактериального простатита. Для этого вводят лекарственное средство, содержащее активированную потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе. Это обеспечивает эффективное лечение указанных урологических заболеваний за счет синергетического действия компонентов, входящих в состав лекарственного средства.2 н. и 29 з.п. ф-лы, 3 пр., 4 табл.

1. Лекарственное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и абактериального простатита, содержащее активированную потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену, отличающееся тем, что выполнено в виде фармацевтической композиции и дополнительно содержит активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе.

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что используют антитела к одному полипептидному фрагменту простатоспецифического антигена, выбранного из следующих аминокислотных последовательностей:
193-208: TKFMLCAG RWTGGKST;
211-241:GDSGGPLVCN GVLQGITSWG SEPCALPERP S;
189-200: PQ KVTKFMLCAG;
67-190:IRNK SVILLGRHSL FHPEDTGQVF QVSHSFPHPL YDMSLLKNRF LRPGDDSSHD LMLLRLSEPA ELTDAVKVMD LPTQEPALGT TCYASGWGSI EPEEFLTPKK LQCVDLHVIS NDVCAQVHPQ;
77-99: PvHSL FHPEDTGQVF QVSHSFPHP;
101-125: YDMSLLKNRF LRPGD;
122-135: MLLRLSEPA ELTDA;
5-25: VVFLTL SVTWI;
107-200: KNRF LRPGDDSSHD LMLLRLSEPA ELTDAVKVMD LPTQEPALGT TCYASGWGSI EPEEFLTPKK LQCVDLHVIS NDVCAQVHPQ KVTKFMLCAG;
25-261: IVGGW ECEKHSQPWQ VLVASRGRAVC GGVLVHPQWV LTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYDMSLLK
NPvFLRPGDDSSHDLMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCY ASGWGSIEPEEFLTPKKLQCVDLHVISNDVCAQVHPQKVTKFMLCA GRWTGGKSTCSGDSGGPLVCNGVLQGITSWGSEPCALPERPSLYTK VVHYRKWIKDTIVANP

3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что активированную потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного потенцированного водного или водно-спиртового раствора, полученного в процессе последовательного многократного разведения матричного раствора соответствующих антител в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия - вертикального встряхивания.

4. Лекарственное средство по п. 1 или 3, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция выполнена в твердой лекарственной форме и содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью активированной потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену и активированной потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.

5. Лекарственное средство по п. 1 или п. 3, отличающееся тем, что водные или водно-спиртовые растворы активированных потенцированных форм антител к простатоспецифическому антигену и к эндотелиальной NO-синтазе получены путем многократного последовательного разведения и промежуточного внешнего воздействия из матричных растворов аффинно очищенных антител к простатоспецифическому антигену и к эндотелиальной NO-синтазе с концентрацией 0,5÷5,0 мг/мл.

6. Лекарственное средство по п. 1 или 3, отличающееся тем, что каждый из компонентов используют в виде смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведений.

7. Лекарственное средство по п. 6, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемые добавки включают лактозу, целлюлозу микрокристаллическую и магния стеарат.

8. Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и абактериального простатита путем введения в организм активированной потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену, отличающийся тем, что активированную потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену вводят в сочетании с активированной потенцированной формой антител к эндотелиальной NO-синтазе в виде фармацевтической композиции.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что активированную потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену и активированную потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе используют в виде активированного потенцированного водного или водно-спиртового раствора каждого компонента, полученного в процессе последовательного многократного разведения в водном или водно-спиртовом растворителе и промежуточного внешнего механического воздействия - вертикального встряхивания.

10. Способ лечения по п. 8 или 9, отличающийся тем, что в фармацевтическую композицию используют в виде единого лекарственного препарата - одной лекарственной формы, содержащей смесь различных гомеопатических разведений антител к
простатоспецифическому антигену в сочетании со смесью различных гомеопатических разведений антител к эндотелиальной NO-синтазе.

11. Способ лечения по п. 10, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию используют в твердой лекарственной форме - таблетке, которая содержит эффективное количество гранул нейтрального носителя, насыщенного смесью активированной потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену и активированной потенцированной формы антител к эндотелиальной NO-синтазе, и фармацевтически приемлемые добавки.

12. Способ лечения по п. 8, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 1-3 таблетке 1-6 раз в день.

13. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 1 таблетке 1 раз в день.

14. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 1 таблетке 2 раза в день.

15. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 1 таблетки 3 раза в день.

16. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 1 таблетке 4 раза в день.

17. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 1 таблетке 5 раз в день.

18. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 1 таблетке 6 раз в день.

19. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 2 таблетки 1 раз в день.

20. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 2 таблетки 2 раза в день.

21. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 2 таблетки 3 раза в день.

22. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 2 таблетки 4 раза в день.

23. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 2 таблетки 5 раз в день.

24. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 2 таблетки 6 раз в день.

25. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 3 таблетки 1 раз в день.

26. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 3 таблетки 2 раза в день.

27. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 3 таблетки 3 раза в день.

28. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 3 таблетки 4 раза в день.

29. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 4 таблетки 1 раз в день.

30. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 4 таблетки 2 раза в день.

31. Способ лечения по п. 12, отличающийся тем, что фармацевтическую композицию в твердой лекарственной форме вводят в организм по 4 таблетки 3 раза в день.