ПРОИЗВОДНЫЕ ДИБЕНЗОИЛПЕРОКСИДОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОСМЕТИЧЕСКИЕ ИЛИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2015 года по МПК C07C409/34 A61K8/38 A61Q19/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению соединений следующей общей формулы (I):

Оно относится также к способу их получения и к их применению в косметике или дерматологии.

Предлагаемые настоящим изобретением соединения действуют как бактерицидные агенты. Соответственно, они подходят для лечения состояний, связанных с присутствием бактерий, в частности, P. acnes.

Настоящее изобретение относится также к применению соединений, отвечающих общей формуле (I), в косметических композициях.

Предшествующий уровень техники

Известно, что кожная флора является очень разной, аэробной или анаэробной, состоящей, в частности, из эпидермальных, золотистых стафилококков и других микрококков, аэробных коринеформных бактерий, энтеробактерий, таких как Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, или из пропионово-кислых бактерий в относительных пропорциях, зависящих от анатомической локализации, как упоминает, например, J. Fleurette в Revue du Praticien, 30(51) p. 3471-3480 (1980).

Вот почему в настоящее время обычно в составы дезодорантов для тела вводят противомикробные агенты, которые ингибируют размножение бактерий.

Применение противомикробных агентов в дерматологии и гигиене тела также является необходимым.

Поэтому объектом настоящего изобретения являются следующие соединения общей формулы (I), обладающие противомикробным действием и предназначенные для применения на коже:

в которой:

- R₁ обозначает низший алкил или высший алкил

- X обозначает водород или одну из следующих последовательность атомов:

или .

Если X обозначает (a), R₂ обозначает низший алкил, высший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший алкокси, высший алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, арил или арилокси.

Если X обозначает (b), R₃ обозначает водород или низший алкил.

-Y обозначает водород или следующую последовательность атомов:

-Z обозначает водород или следующую последовательность атомов:

Согласно настоящему изобретению предпочтительными соединениями, отвечающими общей формуле (I), являются соединения, имеющие следующие характеристики:

- R₁ обозначает линейную гептильную цепь,

- X обозначает водород или одну из следующих последовательностей атомов:

или

Если X обозначает (a), R₂ обозначает низший алкил, высший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший алкокси, высший алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкокси, арил или арилокси.

Если X обозначает (b), R₃ обозначает водород или метильную группу.

- Y обозначает водород или следующую последовательность атомов:

- Z обозначает водород или следующую последовательность атомов:

.

Всегда в настоящем изобретении особо предпочтительными соединениями, отвечающими общей формуле (I), являются соединения, для которых:

- R₁ обозначает линейную гептильную цепь,

- X обозначает водород или одну из следующих последовательностей атомов:

или .

Если X обозначает (a), R₂ обозначает низший алкил, высший алкил, циклоалкил, низший алкокси или высший алкокси.

Если X обозначает (b), R₃ обозначает водород или метильную группу.

- Y обозначает водород или следующую последовательность атомов:

- Z обозначает водород.

Согласно настоящему изобретению, под низшим алкилом понимается насыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь, содержащая от 1 до 4 атомов углерода.

Согласно настоящему изобретению под высшим алкилом понимается насыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь, содержащая от 5 до 10 атомов углерода.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкилом понимается насыщенная углеводородная цепь, циклическая, бициклическая или трициклическая, содержащая от 3 до 10 атомов углерода.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкилалкилом понимается алкил, замещенный циклоалкилом.

Согласно настоящему изобретению под арилом понимается фенил или незамещенный нафтил.

Согласно настоящему изобретению под низшим алкилокси понимается атом кислорода, замещенный низшим алкилом.

Согласно настоящему изобретению под высшим алкилокси понимается атом кислорода, замещенный высшим алкилом.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкоксиарилом понимается атом кислорода, замещенный циклоалкилом.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкилалкокси понимается атом кислорода, замещенный циклоалкилалкилом.

Согласно настоящему изобретению под арилокси понимается атом кислорода, замещенный арилом.

Из соединений общей формулы (I), охватываемых рамками настоящего изобретения, можно назвать, в частности, следующие:

Пример 1: (2-ацетокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 2: (2-этоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 3: (2-пропионилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 4: (2-бутирилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 5: (2-изобутирилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 6: [2-(2,2-диметилпропионилокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 7: (2-пентаноилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 8: [2-(2-метилбутирилокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 9: [2-(3-метилбутирилокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 10: (2-гексаноилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 11: [2-(2-этилбутирилокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 12: [2-(3,3-диметилбутирилокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 13: (2-гептаноилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 14: (2-октаноилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 15: (2-нонаноилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 16: (2-циклопропанкарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 17: (2-циклобутанкарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 18: (2-циклопентанкарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 19: (2-циклогексанкарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 20: (2-бензоилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 21: [2-(адамантан-1-карбонилокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 22: [2-(2-адамантан-1-илацетокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 23: (2-метоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 24: (2-пропоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 25 (2-изопропоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 26: (2-трет-бутоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 27: (2-бутоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 28: (2-втор-бутоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 29: (2-изобутоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 30: (2-пентоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 31: [2-(1-этилпропоксикарбонилокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 32: [2-(2,2-диметилпропоксикарбонилокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 33: (2-гексилоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 34: (2-гептилоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 35: (2-октилоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 36: (2-циклопропоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 37: (2-циклобутоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 38: (2-циклопентоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 39: (2-циклогексилоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 40: 2-феноксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 41: 2-ацетоксиметокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Пример 42: 2-(1-ацетоксиэтокси)-5-октаноилбензоил]-бензоилпероксид

Пример 43: бис(2-ацетокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 44: бис(2-пропионилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 45: бис(2-бутирилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 46: бис(2-изобутирилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 47: бис[2-(2,2-диметилпропионилокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 48: бис(2-пентаноилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 49: бис[2-(2-метилбутирилокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 50: бис[2-(3-метилбутирилокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 51: бис(2-гексаноилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 52: бис[2-(2-этилбутирилокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 53: бис[2-(3,3-диметилбутирилокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 54: бис(2-гептаноилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 55: бис(2-октаноилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 56: бис(2-нонаноилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 57: бис(2-циклопропанкарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 58: бис(2-циклобутанкарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 59: бис(2-циклопентанкарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 60: бис(2-циклогексанкарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 61: бис(2-бензоилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 62: бис[2-(адамантан-1-карбонилокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 63: бис[2-(2-адамантан-1-илацетокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 64: бис(2-метоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 65: бис(2-этоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 66: бис(2-пропоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 67: бис(2-изопропоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 68: бис(2-трет-бутоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 69: бис(2-бутоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 70: бис(2-втор-бутоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 71: бис(2-изобутоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 72: бис(2-пентоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 73: бис[2-(1-этилпропоксикарбонилокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 74: бис[2-(2,2-диметилпропоксикарбонилокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Пример 75: бис(2-гексилоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 76: бис(2-гептилоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 77: бис(2-октилоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 78: бис(2-циклопропоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 79: бис(2-циклобутоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 80: бис(2-циклопентоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 81: бис(2-циклогексилоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 82: бис(2-феноксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 83: бис(2-ацетоксиметокси-5-октаноил)-бензоилпероксид

Пример 84: бис[2-(1-ацетоксиэтокси)-5-октаноил]-бензоилпероксид

Ниже дается общее описание способов получения соединений формулы (I). На этих схемах и в последующем описании способа все заместители, если не указано иное, такие как определено для соединений формулы (I).

В случае когда группа Y, определенная в формуле (I), является водородом, и группа Z, определенная в формуле (I), является водородом, соединения общей формулы (I) готовят согласно представленным ниже реакционной схеме 1 или реакционной схеме 2.

Схема 1

Согласно схеме 1 хлорангидриды кислоты общей формулы (III) получают из карбоновой кислоты (II) способами, выбранными из известных специалисту. Они содержат применение тионилхлорида и пиридина в растворителе, таком, например, как толуол и дихлорметан.

Карбоновые кислоты общей формулы (II) имеются в продаже или могут быть получены способами, описанными в схеме 5.

На последнем этапе соединения общей формулы (V) могут быть получены реакцией сочетания между хлорангидридами формулы (III) и перкислотой формулы (IV), используя в качестве основания пиридин, в смеси таких растворителей, как дихлорметан и хлороформ.

Перкислоту общей формулы (IV) получают способом, описанным в схеме 6, исходя из бензоилпероксида.

Схема 2

Согласно схеме 2 пероксиды общей формулы (V) получают сочетанием между карбоновыми кислотами формулы (II) и перкислотой формулы (IV), используя, например, в качестве агента сочетания N,N'-дициклогексилкарбодиимид, например, в смеси таких растворителей, как диэтиловый эфир и дихлорметан.

Карбоновые кислоты общей формулы (II) имеются в продаже или могут быть получены способами, описанными в схеме 5.

Перкислоту общей формулы (IV) получают согласно способу, описанному в схеме 6, исходя из бензоилпероксида.

В случае когда группы Y и Z, определенные в формуле (I), не являются водородом, соединения общей формулы (I) получают согласно представленным ниже реакционной схеме 3 или реакционной схеме 4.

Схема 3

Согласно схеме 3 хлорангидриды кислоты общей формулы (III) получают из карбоновой кислоты (II) способами, выбранными из известных специалисту. Они включают применение тионилхлорида и пиридина в растворителе, таком, например, как толуол или дихлорметан.

Карбоновые кислоты общей формулы (II) готовят согласно способам, описанным в схеме 5.

На последнем этапе соединения общей формулы (VI) могут быть получены реакцией сочетания между двумя хлорангидридами кислоты формулы (III) способами, выбранными из известных специалисту. Они включают применение перекиси водорода и бикарбоната натрия в таком растворителе, как, например, тетрагидрофуран.

Схема 4

Согласно схеме 4 пероксиды общей формулы (VI) получают реакцией между двумя карбоновыми кислотами формулы (II), используя, например, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид и перекись водорода в смеси таких растворителей, как диэтиловый эфир и дихлорметан.

В случае когда X не является водородом, карбоновые кислоты формулы (II) могут быть получены по реакционной схеме 5.

Схема 5

Согласно схеме 5 карбоновые кислоты формулы (II) получают из карбоновой кислоты (VII) способами, выбранными из известных специалисту. Они включают применение галогенидов формулы (VIII) и (IX) или ангидридов формулы (X) и оснований, таких как Ν,Ν-диметиланилин, триэтиламин, пиридин, карбонат калия, в растворителе, таком, например, как толуол или дихлорметан.

Галогениды формулы (VIII) и (IX), а также ангидриды формулы (X) имеются в продаже.

В случае когда X является водородом, карбоновые кислоты формулы (II) можно приобрести в продаже.

Перкислота формулы (IV) может быть получена согласно реакционной схеме 6.

Схема 6

Согласно схеме 6 перкислоту формулы (IV) получают исходя из дибензоилпероксида (XI) способом, выбранным из известных специалисту. Они включают использование пероксида (XI) и натрия в смеси растворителей, таких, например, как метанол и хлороформ.

Исследование чувствительности пероксидов к Propionibacterium acnes в сравнении с дибензоилпероксидом

Принцип испытания

Целью было оценить антибактериальную активность пероксидов по измерению минимальных ингибирующих концентраций (МИК). МИК определяется как самая низкая концентрация продукта, способная ингибировать весь видимый невооруженным глазом рост. МИЕ определяют методом международного стандарта: "Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard, Seven Edition" M11A7 CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute), представляющего собой метод разведения в среде агара.

Микробный штамм и происхождение

Исследование чувствительности продуктов проводилось на десяти штаммах P. acnes, выделенных из патологических проб человека. Чтобы гарантировать достоверность полученных результатов и их воспроизводимость, 3 эталонных штамма, рекомендованных нормой M 11A7, вводили в каждую серию испытаний: Bacteroides fragilis ATCC 25285, Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741, Eubacterium lentum ATCC 43055, Clostridium difficile ATCC 700057.

Испытание продуктов

Продукты растворяли в концентрации 1280 мг/л в смеси абсолютированный этанол/Tween 80/стерильная культурная среда Brucella (5/10/85 по объему). Исходя из этого маточного раствора проводились последовательные разбавления вдвое дистиллированной водой согласно указаниям Ericsson и Sherris. Серия состоит из 8 концентраций от 10 мг/л до 1280 мг/л, где каждая следующая концентрация в два раза больше предыдущей.

Предкультуру в среде Rosenow разводят в бульоне Brucella, чтобы получить мутность, близкую к 0,5 по шкале МакФарланда. В таком случае инокулят содержит 10⁷-10⁸ КОЕ/мл.

С помощью устройства для затравки с несколькими головками типа Steers, 2-3 мкл инокулята, предварительно введенных в каждую чашку затравочного устройства, помещают в чашки Петри. Конечный инокулят составляет примерно 10⁵ КОЕ на пятно прививки. Считывание результатов проводится через 48 ч инкубирования в анаэробной камере. КИМ есть наименьшая концентрация продукта, способная ингибировать весь видимый рост.

Тестируемый штамм Бензоилпероксид
КИМ в мг/л Пример 1
КИМ в мг/л CSS 2971 640 320 CSS 2913 640 320 CSS 3288 640 320 1044 640 320 1045 640 320 1201 640 320 3069 640 1280 998 640 1280 UAA 2281 640 320 UAA 2285 640 320

Оценка бактерицидного действия молекул на Propionibacterium acnes в сравнении с дибензоилпероксидом

Принцип испытания: целью является оценить бактерицидный эффект исходя из проведенного заранее измерения минимальной ингибирующей концентрации (МИК). Предлагаемая методология оценки бактерицидности подсказана стандартами NF EN 1040 "Количественный суспензионный тест для оценки базовой бактерицидной активности химических дезинфицирующих средств и антисептиков" и T72-300 "Суспензионное испытание методом разбавления-нейтрализации: Определение эффективности действия продуктов на различные микроорганизмы в условиях практического применения".

Так как антисептики действуют после некоторого времени контакта, необходимо блокировать их действие нейтрализатором.

Штамм микробов и происхождение

Оценка бактерицидного действия проводится на штамме P. acnes UAA 2284 (выделенном из патологических проб человека).

Тестирование продуктов

Заранее готовят контрольную пробирку с культурной средой Brucella и пробирку, содержащую нейтрализующий раствор. Продукты растворяют в смеси абсолютированный этанол/Tween 80 (7/3 по объему). Следующие разбавления проводятся в стерильной дистиллированной воде. Концентрация, используемая в каждом опыте, составляет в зависимости от опыта от одной до четырех МИК.

Штамм P. acnes инокулировали в бульоне Brucella, затем инкубировали при 35-36°C в течение 48 часов. Затем проводили разбавление этой предкультуры в бульоне Brucella, чтобы получить мутность, эквивалентную мутности контрольной пробирки 0,5 по шкале МакФарланда, или инокулят примерно 10⁷-10⁸ КОЕ/мл. Один миллилитр из контрольной пробирки (контроль или нейтрализатор) или один миллилитр раствора тестируемого продукта 10X (опыт) приводили в контакт с 9 мл приготовленного ранее инокулята, таким образом, конечная концентрация инокулята в тестовой пробирке примерно 10⁷ КОЕ/мл.

Через 0, 15 мин, 30 мин, 45 мин и один час контакта из пробирки с тестируемым продуктом отбирают 100 микролитров и сразу же вводят в 900 мкл нейтрализующего раствора. Затем проводят подсчет выживших микроорганизмов и определяют бактерицидность как снижение на три единицы log₁₀ по сравнению с исходным инокулятом (чертеж ниже).

Пример 1: (2-ацетокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

1-1: 2-ацетокси-5-октаноилбензойная кислота

6 г (22,7 ммоль) 2-гидрокси-5-октаноилбензойной кислоты и 12 мл (0,145 моль) пиридина растворяют в 15 мл ацетона. Среду охлаждают до 0°C, затем по каплям добавляют 12 мл (0,166 моль) ацетилхлорида. После 15 часов перемешивания при температуре окружающей среды добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют. Получено 7 г 2-ацетокси-5-октаноилбензойной кислоты в виде твердой белой субстанции, выход количественный.

1-2: 2-ацетокси-5-октаноилбензоилхлорид

5,5 г (18 ммоль) 2-ацетокси-5-октаноилбензойной кислоты растворяют в 55 мл дихлорметана с одной каплей пиридина. По каплям добавляют 1,6 мл (21,5 ммоль) тионилхлорида и смесь перемешивают при 35°C в течение 18 ч, затем концентрируют досуха. Получено 5,6 г 2-ацетокси-5-октаноилбензоилхлорида в виде красного масла, выход 96%.

1-3: Пербензойная кислота

19 г (78 ммоль) дибензилпероксида растворяют в 125 мл хлороформа при -5°C. В потоке азота по каплям добавляют 2,2 г (94 ммоль) натрия, растворенного в 50 мл метанола. Через 30 минут перемешивания при -5°C добавляют ледяную воду и среду подкисляют водным раствором серной кислоты 2 н. Проводят экстракцию дихлорметаном, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получено 9 г пербензойной кислоты в виде белой твердой субстанции, выход 83%.

1-4: (2-ацетокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

5,5 г (16,9 ммоль) 2-ацетокси-5-октаноилбензоилхлорида и 3,5 г (25,4 ммоль) пербензойной кислоты растворяют в 22 мл хлороформа. Смесь охлаждают до -18°C, затем по каплям добавляют 1,14 г (14,4 ммоль) пиридина в 3 мл дихлорметана. После 1 часа перемешивания при -18°C добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью пентан/дихлорметан 1/1. Полученную твердую желтую субстанцию осаждают в пентане при -18°C. Остаток фильтруют, затем промывают пентаном и сушат. Получено 2 г (2-ацетокси-5-октаноил)-бензоилпероксида в виде белого порошка, выход 28%.

¹H-ЯМР 300 МГц/CDCl₃: δ=0,91 (м, 3H); 1,37 (м, 8H); 1,77 (м, 2H); 2,41 (с, 3H), 3,02 (т, J=10 Гц, 2H); 7,35 (д, J=12 Гц, 1H); 7,55 (дд, J=12 Гц, 2H); 7,72 (м, 1 H); 8,09 (д, J=12 Гц, 2H); 8,27 (д, J=12 Гц, 1H); 8,63 (с, 1 H)

Пример 2: (2-этоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

2-1: 2-этоксикарбонилокси-5-октаноилбензойная кислота

4,89 г (18,50 ммоль) 2-гидрокси-5-октаноилбензойной кислоты и 9 мл (70,30 ммоль) Ν,Ν-диметиланилина растворяют в 30 мл толуола. Среду охлаждают до 0°C, затем по каплям добавляют 1,77 мл (18,50 ммоль) этилхлороформата. После 2 часов перемешивания при температуре окружающей среды смесь промывают водным раствором соляной кислоты 0,5 н., затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получено 5,59 г 2-этоксикарбонилокси-5-октаноилбензойной кислоты в виде твердой белой субстанции, выход 89%.

2-2: 2-этоксикарбонилокси -5-октаноилбензоилхлорид

5,59 г (16,6 ммоль) 2-этоксикарбонилокси-5-октаноилбензойной кислоты растворяют в 56 мл толуола с несколькими каплями пиридина. По каплям добавляют 1,45 мл (20 ммоль) тионилхлорида и смесь перемешивают при 55°C в течение 14 ч, затем концентрируют досуха. Получено 5,79 г 2-этоксикарбонилокси-5-октаноилбензоилхлорида с выходом 98%.

2-3: (2-этоксикарбонилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид

Аналогично примеру 1-4 исходя из 5,79 г (16,3 ммоль) 2-этоксикарбонилокси-5-октаноилбензоилхлорида и 3,38 г (24,5 ммоль) пербензойной кислоты (полученной, как описано в примере 1-3) было получено 2 г (2-этоксикарбонилокси-5-октаноил)-бензоилапероксида в виде бесцветного масла, выход 26%.

¹H-ЯМР 300 МГц/CDCl₃: δ=0,88 (м, 3H); 1,20 (м, 11H); 1,78 (м, 2H); 3,00 (т, J=6 Гц, 2H); 4,43 (квадруплет J=7 Гц, 2H); 7,42 (д, J=12 Гц, 1H); 7,55 (т, J=12 Гц, 2H); 7,72 (м, 1H); 8,10 (д, J=12 Гц, 2H); 8,27 (д, J=12 Гц, 1H); 8,60 (с, 1H).

Настоящее изобретение относится к пероксидным соединениям формулы (I), в которой R₁ обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, X обозначает группу (а), причем R₂ обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Y обозначает водород; Z обозначает водород. Соединения по настоящему изобретению действуют как бактерицидные агенты. Соответственно, они подходят для лечения состояний, связанных с присутствием бактерий, в частности P. Acnes, и могут найти применение в косметике или дерматологии. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

(I)

1. Соединения следующей общей формулы (I):

в которой:
- R₁ обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов углерода,
- X обозначает группу

причем
R₂ обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
- Y обозначает водород;
- Z обозначает водород.

2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что
- R₁ обозначает линейную гептильную цепь.

3. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
Пример 1: (2-ацетокси-5-октаноилбензоил)бензоилпероксид
Пример 3: (2-пропионилокси-5-октаноилбензоил)бензоилпероксид
Пример 4: (2-бутирилокси-5-октаноилбензоил)бензоилпероксид
Пример 5: (2-изобутирилокси-5-октаноилбензоил)-бензоилпероксид
Пример 6: [2-(2,2-диметилпропионилокси)-5-октаноилбензоил]бензоилпероксид
Пример 7: (2-пентаноилокси-5-октаноилбензоил)бензоилпероксид
Пример 8: [2-(2-метилбутирилокси)-5-октаноилбензоил]бензоилпероксид
Пример 9: [2-(3-метилбутирилокси)-5-октаноилбензоил]бензоилпероксид.

4. Соединение по одному из пп. 1-3 для лечения патологий или расстройств, связанных с присутствием Propionibacterium acnes.

5. Соединение по одному из пп. 1-3 для введения в косметическую композицию, отличающееся тем, что оно ингибирует размножение патогенных микробов, вовлеченных в появление кожных расстройств, связанных с угрями, в частности P. acnes.