СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ БАККАТИНА-III И 10-ДЕЗАЦЕТИЛ-БАККАТИНА-III, АКТИВИРОВАННЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 1998 года по МПК C07C271/22 C07D263/06 C07D305/14 C07D413/12 

Настоящее изобретение относится к получению сложных эфиров баккатина-III и 10-дезацетил-баккатина-III общей формулы (I):

путем этерификации до сложного эфира соответствующим образом защищенного баккатина-III или 10-дезацетил-баккатина-III общей формулы (II):

с помощью активированной кислоты общей формулы (III):

В общих формулах (I), (II) и (III) различные символы имеют следующие значения:
Ar обозначает арильный радикал;
или а) R₁ обозначает ароильный радикал или радикал формулы R₄-O-CO-, в которой R₄ обозначает:
линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 C-атомами; алкенильный радикал с 2-8 C-атомами; алкинильный радикал с 3-8 C-атомами; циклоалкильный радикал с 3-6 C-атомами или бициклоалкильный радикал с 7-10 C-атомами, причем эти радикалы в случае необходимости замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми в группе, включающей атомы галогена и гидроксильный радикал; алкилоксирадикал с 1-4 C-атомами; диалкиламино-радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 C-атома; пиперидино-, морфолинорадикал; пиперазин-1-ильный радикал (в случае необходимости замещенный в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 C-атомами или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 C-атома); циклоалкильный радикал с 3-6 C-атомами; циклоалкенильный радикал с 4-6 C-атомами; фенильный радикал; циано-группу, карбокси-группу или алкилоксикарбонильный радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 C-атомами;
или фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 C-атомами или алкилокси-радикалов с 1-4 C-атомами;
или гетероциклический азотсодержащий радикал, насыщенный или ненасыщенный, 4-6-членный и в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 C-атомами; имея в виду, что циклоалкильные, циклоалкенильные или бициклоалкильные радикалы в случае необходимости могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 C-атомами;
R₂ обозначает атом водорода и
R₃ обозначает защитную для гидроксильной функции группу;
или еще б) R₁ имеет вышеуказанное значение и, кроме того, может обозначать атом водорода, R₂ и R₃ вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл;
G₁ обозначает ацетильный радикал или защитную для гидроксильной функции группу;
G₂ обозначает защитную для гидроксильной функции группу; и
X обозначает ацилокси- или ароилокси-радикал или атом галогена.

Преимущественно Ar и арильная часть ароильного радикала, обозначаемого R₁, одинаковые или разные, обозначают фенильный радикал или в случае необходимости замещенный α- или β- нафтил, причем заместители можно выбирать в группе, включающей атомы галогена (фтор, хлор, бром, иод) и алкильные, алкенильные алкинильные, арильные, арилалкильные, алкоксильные, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильный, гидроксиалкильные, меркапто-, формильные, ацильные, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильные, алкоксикарбонильные, карбамоильные, диалкилкарбамоильные, циано-, нитро- и трифторметильный радикалы, имея в виду, что алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 C-атомов, алкенильные и алкинильные радикалы содержат 3-8 атомов и арильные радикалы представляют собой фенильные или α- или β- нафтильные радикалы.

Преимущественно еще, Ar и арильная часть ароильного радикала, обозначаемого R₁, одинаковые или разные, обозначают фенильный радикал, в случае необходимости замещенный атомом хлора или фтора или алкильным радикалом (метильным), алкилокси-радикалом (метокси), диалкиламино-радикалом (диметиламино), ациламино-радикалом (ацетиламино) или алкилоксикарбониламино-радикалом (трет.-бутоксикарбониламино).

Преимущественно, R₃ обозначает защитную для гидроксильной функции группу, выбираемую среди метоксиметильного, 1-этокси-этильного, бензилоксиметильного, β- -триметилсилилэтоксиметильного, тетрагидропиранильного, 2,2,2,-трихлор-этоксиметильного, 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильного радикалов или - CH₂ -Ph -радикала, в котором Ph обозначает фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 C-атомами или алкилокси-радикалов с 1-4 C-атомами.

Преимущественно, когда R₂ и R₃ вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, то он обозначает оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 одним или двумя заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми в группе, включающей атомы водорода и алкильные радикалы с 1-4 C-атомами; алкоксильные радикалы с 1-4 C-атомами; аралкильные радикалы, алкильная часть которых содержит 1-4 C-атома; или арильные радикалы, причем арильные радикалы предпочтительно представляют собой фенильные радикалы, в случае необходимости замещенные одним или несколькими алкилокси-радикалами с 1-4 C-атомами, и 2 заместителя в положении 2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный цикл; или еще оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 тригалогенметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалогенметильным радикалом, причем символ R₁ может обозначать, кроме того, атом водорода.

Преимущественно, G₁ обозначает ацетильный радикал или защитную группу, выбираемую среди 2,2,2,-трихлор-этоксикарбонильного или 2-(2-трихлорметил-пропокси)-карбонильного радикалов.

Преимущественно, G₂ обозначает защитную для гидроксильной функции группу, выбираемую среди 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильного или 2-(2-трихлорметил-пропокси)-карбонильного радикалов или триалкилсилильного, диалкиларилсилильного, алкилдиарилсилильного или триарилсилильного радикалов, где каждая алкильная часть содержит 1-4 C-атома, а каждая арильная часть предпочтительно обозначает фенильный радикал.

Преимущественно, X обозначает ацилокси-радикал с 1-5 C-атомами в линейной или разветвленной цепи или ароилокси-радикал, в котором арильная часть обозначает фенильный радикал, в случае необходимости замещенный 1-5, одинаковыми или разными, заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и нитро-, метильного или метокси-радикалов, или еще X обозначает атом галогена, выбираемого среди хлора или брома.

Преимущественно еще, X обозначает трет.-бутилкарбонилокси- или 2,4,6-трихлор-бензоилокси-радикал или атом хлора.

Известно получение сложных эфиров общей формулы (I), работая в условиях, описанных, например, в европейских патентных заявках 0336840 и 0336841 или в международной заявке ВОИС 92/09589. Согласно известным способам, этерификацию до сложного эфира защищенного баккатина-III или 10-дезацетил-баккатина-III с помощью кислоты общей формулы (IV):

в которой
Ar, R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанное значение, осуществляют в присутствии имида, такого, как дициклогексилкарбодиимид, и диалкиламинопиридина, при температуре 60-90^oC.

Осуществление этих способов требует применения значительного избытка кислоты общей формулы (IV) по отношению к производному баккатина.

Более того, применение агента конденсации, такого, как дициклогексилкарбодиимид, в промышленном масштабе может вызывать некоторое число проблем, которые важно по возможности ограничить или уменьшить. В самом деле, дициклогексилкарбодиимид представляет собой дорогостоящий реагент, который вследствие своих вызывающих аллергию свойств, требует особых условий осуществления и который, в процессе его использования, приводит к образованию дициклогексилмочевины, полное удаление которой часто затруднительно.

В настоящее время найдено, и это составляет предмет настоящего изобретения, что сложные эфиры общей формулы (I) могут быть получены путем этерификации до сложного эфира соответствующим образом защищенного баккатина-III или 10-дезацетил-баккатина-III с помощью активированного производного общей формулы (III) в условиях, которые позволяют избежать вышеуказанных недостатков.

Согласно изобретению, активированное производное общей формулы (III), в случае необходимости полученное in situ, конденсируют с баккатином-III или 10-дезацетил-баккатином-III в присутствии основания, предпочтительно азотсодержащего органического основания, работая в инертном органическом растворителе при температуре 0-90^oC.

В качестве органических азотсодержащих оснований, которые особенно хорошо пригодны, можно назвать третичные алифатические амины, такие, как триэтиламин, пиридин, или аминопиридины, такие, как 4-диметиламино-пиридин или 4-пирролидино-пиридин.

В качестве инертных органических растворителей можно назвать простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир или диоксан; кетоны, такие, как метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие, как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат; нитрилы, такие, как ацетонитрил, алифатические углеводороды, такие, как пентан, гексан или гептан; алифатические галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан или 1,2-дихлор-этан; и ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол или ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол. Особый интерес представляют ароматические углеводороды.

Обычно активированное производное общей формулы (III) используют в стехиометрическом количестве по отношению к продукту формулы (II), но может быть предпочтительным использование вплоть до 3-х эквивалентов продукта формулы (III) по отношению к продукту формулы (II).

Обычно используют по крайней мере 1 эквивалент органического азотсодержащего основания по отношению к применяемому продукту общей формулы (II) или по отношению к производному общей формулы (III).

Предпочтительно, этерификацию до сложного эфира реализуют при температуре около 20^oC.

Активированные производные общей формулы (III) могут быть получены в случае необходимости in situ, путем воздействия галоидангидрида кислоты общей формулы (V):
R₅-CO-Y,
в которой
Y обозначает атом галогена, предпочтительно атом хлора, и R₅ обозначает алкильный радикал с 1-5 C-атомами в линейной или разветвленной цепи или арильные радикал, представляющий собой предпочтительно фенильный радикал, в случае необходимости замещенный 1-5 одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и нитро-, метильного или метокси-радикалов; или тионилгалогенида, предпочтительно тионилхлорида, на кислоту общей формулы (IV).

Обычно реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, в присутствии органического азотсодержащего основания, при температуре 0-30^oC.

В качестве органических растворителей могут быть использованы простые эфиры, такие, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир или диоксан; кетоны, такие как метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие, как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат; нитрилы, такие, как ацетонитрил; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан или гептан; алифатические галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; и ароматические углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол.

В качестве азотсодержащих органических оснований можно назвать третичные алифатические амины, такие, как триэтиламин, пиридин; или аминопиридины, как 4-диметиламино-пиридин или 4-пирролидино-пиридин.

Обычно используют по крайней мере один эквивалент продукта общей формулы (V) или тионилгалогенида по отношению к кислоте общей формулы (IV).

Сложные эфиры общей формулы (I) особенно пригодны для получения производных таксана общей формулы (VI):

в которой
Ar и R₁ имеют вышеуказанное значение, которые обладают замечательными антилейкемическими и противоопухолевыми свойствами.

Особый интерес представляют продукты общей формулы (VI), в которой Ar имеет вышеуказанное значение, R обозначает атом водорода или ацетильный радикал и R₁ обозначает бензоильный или трет.-бутоксикарбонильный радикал.

Продукт общей формулы (VI), в которой R обозначает ацетильный радикал, R₁ обозначает бензоильный радикал и Ar обозначает фенильный радикал, известен под названием таксол.

Продукт общей формулы (VI), в которой R обозначает атом водорода, R₁ обозначает трет. -бутоксикарбонильный радикал и Ar обозначает фенильный радикал, который известен под названием Таксотер (Taxotere), составляет предмет изобретения европейского патента 0253738.

Аналогичные Таксотеру продукты составляют предмет изобретения международной заявки ВОИС 92/09589.

В зависимости от значений R₁, R₂ и R₃, продукты общей формулы (VI) могут быть получены из продукта общей формулы (I)
- либо, когда R₁ имеет вышеуказанное значение, R₂ обозначает атом водорода и R₃ обозначает защитную для гидроксильной функции группу, непосредственно путем замены защитных групп R₃, G₁ и G₂ атомами водорода;
- либо, когда R₁ имеет вышеуказанное значение, R₂ и R₃ вместе образуют 5- или 6-членный гетероцикл, в случае необходимости проходя промежуточно через продукт общей формулы (VII):

в которой
идентичны G₁ и G₂ и, кроме того, могут обозначать атом водорода, который подвергают воздействию ароилгалогенида или реакционноспособного производного общей формулы (VIII):
R₄ - O - CO - Z
в которой
R₄ имеет вышеуказанное значение и Z обозначает атом галогена или один из остатков -O-R₄ или -O-CO-OR₄, в которых R₄ имеет вышеуказанное значение, для получения продукта общей формулы (IX):

защитные группы которого, если необходимо, заменены атомами водорода.

В особенности, когда в общей формуле (I), R₂ и R₃ вместе образуют оксазолидиновый цикл, гем-дизамещенный в положении 2, продукт общей формулы (VI) получают, проходя промежуточно через продукт общей формулы (VII).

Когда, в общей формуле (I), R₁ обозначает радикал R₄-O-CO- и когда R₂ и R₃ вместе образуют монозамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл, продукт общей формулы (IX), в которой R₁ = R₄-O-CO-, может быть получен непосредственно из продукта общей формулы (I).

Продукт общей формулы (VII), в которой обозначает атом водорода или ацетильный радикал и обозначает атом водорода, может быть получен из продукта общей формулы (I), в которой R₁ обозначает радикал R₄-O-CO-, в котором R₄ обозначает алкильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена, R₂ и R₃ вместе образуют оксазолидиновый цикл, монозамещенный или гем-дизамещенный в положении 2.

Продукт общей формулы (VII) также может быть получен из продукта общей формулы (I), в которой R₁ обозначает атом водорода и R₂ и R₃ вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 тригалогенметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалогенметильным радикалом.

Прямую замену защитных групп R₃, G₁ и G₂ в продукте общей формулы (I) или в продукте общей формулы (IX) атомами водорода осуществляют путем обработки цинком, в случае необходимости комбинированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре 30-60^oC, или с помощью неорганической или органической кислоты, такой, как соляная или уксусная кислота в виде раствора в алифатическом спирте с 1-3 C-атомами или алифатическом сложном эфире, таком, как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, в случае необходимости комбинированного с медью, когда R₃, G₁ и/или G₂ обозначают 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный радикал; или путем обработки в кислой среде, такой, как, например, хлороводород в виде раствора в алифатическом спирте с 1-3 C-атомами (метанол, этанол, пропанол, изопропанол) или водная фтороводородная кислота, при температуре 0-40^oC, когда R₃, G₁ и/или G₂ обозначают силилированный радикал. Когда R₃ обозначает группу -CH₂-Ph, то эту защитную группу необходимо заменять атомом водорода путем гидрогенолиза в присутствии катализатора, после замены защитных групп G₁ и G₂ атомами водорода в вышеописанных условиях.

Продукт общей формулы (VII) может быть получен из продукта общей формулы (I), в которой R₂ и R₃ вместе образуют гем-дизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл, путем обработки с помощью муравьиной кислоты, в случае необходимости в спирте, таком, как этанол, или газообразного хлороводорода в спирте, таком, как этанол.

Продукт общей формулы (IX), в которой R₁ обозначает радикал R₄-O-CO, может быть получен непосредственно из продукта общей формулы (I), в которой R₁ обозначает радикал R₄-O-CO- и R₂ и R₃ вместе образуют монозамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл, путем обработки с помощью кислоты, такой, как метансульфокислота, при температуре 0-40^oC.

Продукт общей формулы (VII), в которой обозначает атом водорода или ацетильный радикал, а обозначает атом водорода, могут быть получены из продукта общей формулы (I), в которой R₁ обозначает радикал R₄-O-CO-, в котором R₄ обозначает алкильный радикал, замещенный одним или несколькими атомами галогена, и R₂ и R₃ образуют оксазолидиновый цикл, монозамещенный или гем-дизамещенный в положении 2, путем обработки с помощью цинка в уксусной кислоте или электрохимическим путем.

Продукт общей формулы (VII), в которой обозначает ацетильный радикал или защитную для гидроксильной функции группу и обозначает защитную для гидроксильной функции группу, может быть получен из продукта общей формулы (I), в которой R₁ обозначает атом водорода и R₂ и R₃ вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 тригалогенметильным радикалом или фенильным радикалом, замещенным тригалогенметильным радикалом, путем обработки с помощью цинка в уксусной кислоте.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1
В реактор емкостью 50 см³ вводят, в инертной атмосфере и при температуре около 20^oC, 0,321 г 5-карбокси-2,2-диметил-4-фенил-3-(трет.-бутоксикарбонил)-1,3(4S, 5R) -оксазолидина, 0,244 г 2,4,6-трихлор-бензоилхлорида, 8 см³ безводного толуола и 0,101 г триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение 2-х часов при перемешивании при температуре около 20^oC. Затем добавляют 0,896 г 4-ацетокси-2-бензоилокси -5β, 20-эпокси- 1β,13α -дигидрокси-9-оксо-бис- 7β,10β -(2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-таксена-11 и 0,122 г 4-диметиламино-пиридина. После перемешивания в течение 20 часов при температуре около 20^oC, образовавшийся триэтиламин-хлоргидрат отфильтровывают и промывают толуолом. Толуольную фазу промывают 2 раза по 10 см³ воды, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Анализ путем высокоэффективной жидкостной хроматографии показывает, что выход 4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси -1β- -гидрокси-9-оксо-бис -7β,10β- (2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-такс-11ен -13α- ил-2,2-диметил-4-фенил-3-(трет.-бутоксикарбонил)-1,3-(4S,5R)-оксазолидин-5- карбоксилата составляет 77% в расчете на превращенный спирт и 63% в расчете на используемый спирт.

Пример 2
В колбу емкостью 50 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят, в атмосфере аргона, 275 мг (0,78 ммоль) 3-фенил-3-трет.-бутоксикарбониламино-2-(1-этокси-этокси)-(2R, 3S)- пропионовой кислоты в виде раствора в 13 см³ безводного толуола. Затем последовательно добавляют 108,5 мкмл триэтиламина (0,78 ммоль) и 189,5 мг (0,78 ммоль) 1-хлоркарбонил-2,4,6-трихлор-бензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 54-х часов при температуре около 25^o. К бесцветной гетерогенной среде добавляют 190,6 мг 4-диметиламинопиридина (1,56 ммоль). Оставляют реагировать в течение 5 минут при температуре около 25^oC, затем вводят 116 мг (0,13 ммоль) 4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β-, 20-эпокси -1β,13α- дигидрокси-9-оксо-бис -7β,10β- (2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-таксена-11. Оставляют реагировать в течение 5 минут при температуре около 25^oC, затем реакционную смесь нагревают при 72 - 73^oC. Оставляют реагировать, при хорошем перемешивании, в течение 64-х часов при этой температуре. После охлаждения реакционную смесь желто-оранжевого цвета разбавляют 60 см³ этилацетата. Полученную органическую фазу промывают 3 раза по 5 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, 5 раз по 5 см³ водой и 2 раза по 5 см³ водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия.

После отфильтровывания и удаления растворителей при пониженном давлении (2,7 кПа), получают остаток (488 мг), который очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью диэтилового эфира с дихлорметаном (5:95 по объему) и осуществляя 2 пропускания.

Таким образом получают 46 мг исходного производного баккатина-III и 69 мг 4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси -1β- гидрокси-9-оксо-бис -7β,10β- (2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-такс-11-ен -13α- ил - 2-(1-этокси-этокси)-3-фенил-3-трет.-бутоксикарбониламино-(2R,3S)- пропионата, структура которого подтверждена ИК-спектром и спектром протонного ядерного магнитного резонанса. Выход составляет 72% в расчете на используемый спирт.

Пример 3
Следуя той же методике, что и в примере 1, но заменяя 2,4,6-трихлор-бензоил-хлорид на 0,120 г пивалоилхлорида, получают 1,16 г сырого продукта, анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии которого показывает, что выход 4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси -1β- гидрокси-9-оксо-бис -7β,10β- (2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-такс-11-ен -13α- ил- 2,2-диметил-4-фенил-3-(трет.-бутоксикарбонил)-1,3(4S,5R)- оксазолидин-5-карбоксилата составляет 98% в расчете на превращенный спирт и 71% в расчете на используемый спирт.

Пример 4
Следуя той же методике, что и в примере 1, но заменяя 2,4,6-трихлор-бензоил-хлорид на 0,119 г тионилхлорида и используя 0,202 г триэтиламина, получают 1,36 г сырого продукта, анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии которого показывает, что выход 4-ацетокси -2α- -бензоилокси -5β, 20-эпокси -1β- гидрокси-9-оксо-бис -7β,10β- (2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-такс-11-ен -13α- ил -2,2-диметил-4-фенил-3-(трет.-бутоксикарбонил)-1,3- -(4S,5R)-оксазолидин-5-карбоксилата составляет 93% в расчете на превращенный спирт и 31% в расчете на используемый спирт.

Пример 5
К перемешиваемому раствору 0,353 г 2-(1-этокси-этокси)-3-фенил-3-трет. -бутоксикарбониламино-(2R, 3S) -пропионовой кислоты и 0,122 г 4-диметиламино-пиридина в 4 см³ толуола в течение 15 минут и при температуре около 20^oC добавляют 0,244 г 2,4,6-трихлор-бензоил-хлорида. Реакционную смесь выдерживают в течение 16 часов при перемешивании и при температуре около 20^oC. Добавляют 0,448 г 4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси -1β,13α- дигидрокси-9-оксо-бис -7β,10β- 2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)- таксена-1 и 0,122 г 4-диметиламино-пиридина. Выдерживают в течение 20 часов при перемешивании. Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии показывает, что выход 4-ацетокси -2α- бензоилокси -5β, 20-эпокси -1β- гидрокси-9-оксо-бис -7β,10β- (2,2,2-трихлор-этоксикарбонилокси)-такс-11-ен-2(1-этокси-этокси)-3- фенил-3-трет. -бутоксикарбониламино-(2R, 3S)- и (2S,3S)-пропионата составляет 58% в расчете на используемый спирт и 100% в расчете на превращенный спирт.

Соотношение двух эпимеров (2R,3S)/(2S,3S) равно 84/16.

Способ получения сложных эфиров баккатина-III или 10-дезацетилбакнатина-III формулы I заключается в этерификации до сложного эфира защищенного баккатина-III или 10-дезацетил-баккатина-III формулы II с помощью антивированной кислоты формулы III. В формулах I, II и III Аr - фенил, или а) R₁-ароильный радикал, где арильная часть - фенил или радикал формулы R₄-O-СО-, в которой R₄ - линейный или разветвленный C_1-8 алкил; R₂ - Н, R₃ - защитная группа функциональной ОН группы; или б) R₁ имеет вышеуказанные значения и атом водорода; R₂ и R₃ вместе образуют оксазолидинил; G₁ - защитная для гидроксильной функции группа или ацетил; G₂ - защитная для гидроксильной функции группа. Сложные эфиры формулы I пригодны для получения произвольных таксана, обладающих замечательными антилейкемическими и противоопухолевыми свойствами. 2 c. и 17 з. п. ф-лы.

O

1. Способ получения сложных эфиров баккатина-III и/или 10-дезаметил-баккатина-III общей формулы I

в которой Ar обозначает фенил, или
(а) R₁ обозначает ароильный радикал, где арильная часть является фенилом, или радикал формулы R₄-O-CO-, в которой R₄ обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с C₁-C₈;
R₂ обозначает атом водорода;
R₃ обозначает защитную группу функциональной OH группы;
или
(б) R₁ имеет вышеуказанное значение и, кроме того, может обозначать атом водорода;
R₂ и R₃ вместе образуют оксазолидинил;
G₁ обозначает защитную для гидроксильной функции группу или ацетил;
G₂ обозначает защитную для гидроксильной функции группу, отличающийся тем, что защищенный баккатин-III или 10-дезацетил-баккатин-III общей формулы II

в которой G₁ и G₂ имеют вышеуказанное значение,
этерифицируют до сложного эфира с помощью активированной кислоты общей формулы III

в случае необходимости получаемой in situ, в которой Ar, R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанное значение и X обозначает ацилоксирадикал с 1 - 5 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, или ароилоксирадикал, в котором арильная часть обозначает фенильный радикал, в случае необходимости замещенный 1 - 5 одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и нитрогруппы, метильного или метоксирадикалов, или X - атом галогена, и полученный продукт выделяют. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R₁, R₂, G₁ и G₂ имеют указанное в п. 1 значение, R₃ обозначает защитную группу функциональной OH группы, выбираемый из метоксиметильного, 1-этоксиэтильного, бензилоксиметильного, β - триметилсилилэтоксиметильного, тетрагидропиранильного, 2,2,2-трихлорэтоксиметильного, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильного радикалов или -CH₂-Ph-радикала, в котором Ph обозначает фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1 - 4 C-атомами или алкокси-радикалов с 1 - 4 C-атомами. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ar, R₁, G₁ и G₂ определены как в 1, R₂ и R₃ образуют вместе оксазолидиновый цикл, замещенный в положении - 2 одним или двумя заместителями, идентичными или различными, выбираемыми из группы, состоящей из атомов галогена и радикалов алкилов, содержащих 1 - 4 атома углерода, алкокси, содержащих 1 - 4 атома углерода, аралкилов, у которых алкильная часть содержит 1 - 4 углерода, или арилов, причем радикалы арилов представляют предпочтительно радикалы фенилов, в случае необходимости замещенные одним или несколькими радикалами алкокси, содержащими 1 - 4 атома углерода, и 2 заместителя в положении - 2, которые могут образовывать с атомом углерода, с которыми они связаны, цикл, имеющий 4 - 7 звеньев цепи, или оксазолидиновый цикл, замещенный в положении - 2 радикалом тригалометила или фенила, замещенного радикалом тригалометила, символ R₁ может представлять, кроме того, атом водорода. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ar, R₁, R₂ и R₃ имеют указанное в п. 1 значение, G₁ обозначает ацетильный радикал, или 2,2,2-трихлор-этоксикарбонильный радикал, или 2-(2-трихлорметилпропокси)карбонильный радикал, или триалкилсилильный, диалкиларилсилильный, алкилдиарилсилильный или триарилсилильный радикал, причем каждая алкильная часть содержит 1 - 4 C-атома и каждая арильная часть представляет собой фенильный радикал. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что X обозначает ацилоксирадикал с 1 - 5 C-атомами в линейной или разветвленной цепи или ароилоксирадикал, в котором арильная часть обозначает фенильный радикал, в случае необходимости замещенный 1 - 5 заместителями, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогена и нитро-, метильного или метоксирадикалов, или X обозначает атом галогена, выбираемый из хлора или брома. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что X обозначает трет.бутилкарбонилокси- или 2,4,6-трихлор-бензоилоксирадикал или атом хлора. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в присутствии основания. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в присутствии азотсодержащего органического основания. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в присутствии азотсодержащего органического основания, выбираемого из третичных алифатических аминов, пиридина или аминопиридинов. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в инертном органическом растворителе. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в инертном органическом растворителе, выбираемом среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, в случае необходимости галогенированных алифатических углеводородов и ароматических углеводородов. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре 0 - 90^oC. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре около 20^oC. 14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в присутствии 1 - 3 эквивалентов активированной кислоты по отношению к защищенному баккатину-III или 10-дезацетил-баккатину-III. 15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в присутствии по крайней мере 1 эквивалента основания. 16. Активированные кислоты общей формулы III

отличающийся тем, что Ar, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанное в п.1 значение. 17. Активированные кислоты по п.15, отличающиеся тем, что R₂ и R₃ имеют указанное в п.3 значение. 18. Активированные кислоты по любому из пп.16 и 17, отличающиеся тем, что X имеют указанное по п.5 значение. 19. Активированные производные по любому из пп.16 и 17, отличающиеся тем, что X имеет указанное в п.6 значение.