ПРИМЕНЕНИЕ ИНСУЛИН-СЕНСИБИЛИЗИРУЮЩИХ АГЕНТОВ, ВВОДИМЫХ ИНТРАВАГИНАЛЬНО Российский патент 2015 года по МПК A61K31/655 A61P15/08 

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению вагинальных инсулин-сенсибилизирующих агентов для профилактики и/или лечения яичниковой гиперандрогении и/или синдрома поликистозных яичников, и/или связанных расстройств.

Предшествующий уровень техники

В общих чертах, гиперандрогения представляет собой любое клиническое или лабораторное проявление избытка андрогенов у женщин. Наиболее частым клиническими проявлением гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста является гирсутизм или акне с симптомами ановуляции или без них, такими как аменорея или дисфункциональное маточное кровотечение.

Гиперандрогения у женщин репродуктивного возраста может иметь пять разных причин:

- синдром поликистозных яичников;

- идиопатический гирсутизм;

- недостаточность ферментов в синтезе стероидных гормонов;

- андроген-секретирующие опухоли;

- другие эндокринные нарушения, такие как синдром Кушинга и т.д.

Тем не менее, большинство женщин с симптомами гиперандрогении страдают от синдрома поликистозных яичников (80%).

Синдром поликистозных яичников (или СПКЯ, также называемый синдромом Штейна-Левенталя) представляет собой репродуктивную и гормональную проблему, которая наиболее часто поражает женщин репродуктивного возраста. Согласно оценкам, приблизительно 5% женщин

страдают от данного расстройства.

Согласно Американскому обществу репродуктивной медицины, СПКЯ определяют по наличию любых двух следующих характеристик:

- отсутствие овуляции в течение длительного периода времени;

- высокие уровни андрогенов;

- большое количество мелких кист в яичниках.

Признаки и симптомы СПКЯ связаны с гиперандрогенией и могут включать:

- гирсутизм, акне и выпадение волос;

- избыточный вес или ожирение, особенно в области талии и живота;

- нерегулярные, спорадические менструации или их отсутствие;

- крупные и/или поликистозные яичники;

- бесплодие.

Кроме того, женщины с СПКЯ подвержены более высокому риску развития определенных проблем со здоровьем, включая:

- метаболический синдром: расстройство с несколькими компонентами, среди которых сахарный диабет типа 2 или резистентность к инсулину, высокие уровни холестерина, высокое кровяное давление (особенно вокруг талии и живота), высокие уровни С-реактивного белка и высокие уровни факторов свертывания крови;

- чрезмерное утолщение выстилки эндометрия, обильное или нерегулярное кровотечение и рак эндометрия.

Таким образом, СПКЯ оказывает важное влияние на систему здравоохранения и вызывает беспокойство у женщин, страдающих от него.

Фармакологическое лечение гиперандрогении направлено на устранение связанных с ней симптомов путем уменьшения уровней в сыворотке крови и/или периферического действия андрогенов. Оно должно поддерживаться в течение длительного времени, и удовлетворительные клинические эффекты обычно появляются в течение нескольких месяцев.

Оказалось, что некоторые лекарственные средства, разрешенные для лечения сахарного диабета типа 2, известные как инсулин-сенсибилизирующие агенты, обладают полезным эффектом у пациентов с СПКЯ.

Метформин (N,N-диметилимидодикарбоимиддиамид, Глюкофаж® (Glucophage®)), инсулин-сенсибилизирующий агент бигуанидового типа, доступен для лечения СПКЯ.

Метформин уменьшает клинические признаки гиперандрогении и корректирует нарушения менструального цикла. Если метформин в одиночку не восстанавливает овуляцию, он может улучшать реакцию женщины на фармацевтические продукты при лечении бесплодия. Обычная пероральная доза составляет от 500 до 2500 мг/сутки.

Розиглитазон (Авандия® (Avandia®)) и Пиоглитазон (Актос® (Actos®)), относящиеся к группе тиазолидиндионовых инсулин-сенсибилизирующих агентов, также доступны в Соединенных Штатах для лечения женщин с СПКЯ. Тиазолидиндионы продемонстрировали уменьшение гиперандрогении и восстановление овуляции у некоторых пациентов. Рекомендуемая пероральная доза составляет от 4 до 8 мг/сутки для розиглитазона и от 15 до 30 мг/сутки для пиоглитазона.

Краткое описание изобретения

Однако инсулин-сенсибилизирующие агенты могут вызывать некоторые побочные эффекты при введении перорально, некоторые из которых являются очень серьезными.

В случае метформина наиболее распространенным побочным эффектом, который может приводить к прекращению лечения, является раздражение желудочно-кишечного тракта, что происходит в 5-20% случаев. Диарея представляет собой самый распространенный симптом, сопровождающийся рвотой, болью в животе и неприятным привкусом во рту. Лактацидоз представляет собой редкий, но серьезный побочный эффект, вызываемый данным лекарственным средством.

В случае тиазолидиндионов гепатотоксичность представляет собой редкий эффект, вызывающий сильное беспокойство. При применении данных фармацевтических препаратов необходимо регулярно проводить функциональные пробы печени. Их применение не рекомендуется у пациентов с признаками заболевания печени.

В ходе лечения данными фармацевтическими препаратами может происходить задержка жидкости, которая может усугублять или вызывать застойную сердечную недостаточность. При наблюдении ухудшения сердечной функции необходимо прекратить лечение.

С другой стороны, применение розиглитазона было связано с более высоким риском явлений миокардиальной ишемии. Его применение не рекомендуется у пациентов с ишемической кардиопатией и/или заболеванием периферических артерий.

Также сообщали о случаях возникновения или ухудшения диабетического отека желтого пятна со снижением остроты зрения в ходе лечения данными фармацевтическими препаратами.

У женщин также должен быть учтен риск длительных переломов, связанных с лечением тиазолидиндионами.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что вагинальное введение инсулин-сенсибилизирующих агентов неожиданным образом позволяет достигать достаточных уровней лекарственного средства в яичниках и оказывать терапевтические эффекты при значительном уменьшении системного воздействия, а следовательно, их неблагоприятных эффектов.

Неожиданно оказалось, что данные агенты оказывают антиандрогенное действие без необходимости опосредованного системного действия - за счет повышения чувствительности к инсулину, - но путем прямого действия на клетки яичников.

В частности, авторы настоящего изобретения установили, что вагинальное введение метформина значительно снижает уровни тестостерона (андрогенного гормона) в плазме крови. Подобным образом, авторы настоящего изобретения наблюдали уменьшение атретических (атрофированных) фолликулов в поликистозных яичниках.

Следовательно, вагинальное введение инсулин-сенсибилизирующих агентов может быть полезным при профилактике и/или лечении СПКЯ как у пациентов с высокими уровнями андрогенов (вследствие их влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови), так и у пациентов с нормальными уровнями андрогенов (вследствие их прямого действия на ткань яичников).

Оно также может быть подходящим при профилактике и/или лечении других гиперандрогенных состояний, которые возникают при высоких уровнях андрогенов в плазме крови, а также связанных расстройств, таких как гирсутизм, акне и/или выпадение волос.

Следовательно, первый аспект настоящего изобретения относится к вагинальному применению инсулин-сенсибилизирующих агентов для профилактики и/или лечения синдрома поликистозных яичников, и/или гиперандрогенных состояний яичникового происхождения, и/или связанных расстройств.

Второй аспект относится к фармацевтическим составам для вагинального введения, содержащим по меньшей мере один инсулин-сенсибилизирующий агент, для профилактики и/или лечения синдрома поликистозных яичников, и/или гиперандрогенных состояний яичникового происхождения, и/или связанных расстройств.

Третий аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения и/или лечения синдрома поликистозных яичников, и/или гиперандрогенных состояний яичникового происхождения, и/или связанных расстройств, включающему вагинальное введение фармацевтического состава, содержащего по меньшей мере один инсулин-сенсибилизирующий агент.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1: Концентрация тестостерона в плазме крови.

Фиг. 2: Средняя гистологическая оценка обоих яичников (количество атретических фолликулов).

Подробное описание изобретения

Согласно одному воплощению, настоящее изобретение относится к применению метформина или тиазолидиндиона для профилактики и/или лечения синдрома поликистозных яичников.

Согласно другому конкретному воплощению, настоящее изобретение относится к применению метформина или тиазолидиндиона для профилактики и/или лечения других гиперандрогенных состояний яичникового происхождения с высокими уровнями андрогенов в плазме крови.

Настоящее изобретение относится к применению указанных фармацевтических препаратов для профилактики и/или лечения расстройств, связанных с гиперандрогенными состояниями яичникового происхождения, таких как гирсутизм, акне и/или выпадение волос.

Составы инсулин-сенсибилизирующего агента согласно настоящему изобретению могут быть представлены в любой лекарственной форме, подходящей для вагинального введения, например, такой как твердое вещество, полужидкое вещество или жидкость.

Данные составы будут содержать терапевтически эффективное и нетоксичное количество по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента или одной из его фармацевтически приемлемых солей или пролекарств совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Наполнители могут быть выбраны из любых наполнителей, известных специалисту в данной области техники, и должны быть подходящими для лекарственной формы, которую требуется изготовить.

Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут содержаться в любом устройстве, подходящем для вагинального введения, например кольце или пессарии. Материалы для применения в изготовлении указанного устройства могут быть выбраны из любых материалов, известных специалисту в данной области техники, которые являются фармацевтически приемлемыми.

Количество инсулин-сенсибилизирующего агента, которое следует вводить при вагинальном применении для безопасного и эффективного лечения яичниковой гиперандрогении, и/или СПКЯ, и/или родственных расстройств, зависит от многих факторов, включая возраст и состояние пациента, тяжесть заболевания или расстройства, частоту введения состава и т.д.

Согласно конкретному воплощению настоящего изобретения, доза метформина, которую следует вводить при вагинальном применении, будет составлять от 0,01 мг/сутки до 1000 мг/сутки; предпочтительно от 0,1 мг/сутки до 100 мг/сутки; более предпочтительно от 0,5 до 50 мг/сутки, от 1 до 10 мг/сутки.

ПРИМЕР

Следующий тест иллюстрирует настоящее изобретение и не ограничивает объем настоящей заявки.

Цель исследования заключалась в оценке влияния метформина в модели синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), индуцированного дегидроэпиандростероном (ДГЭА), у крыс.

Экспериментальный метод

Тестируемые составы представляли собой:

- Гели с Метформином в концентрации, составляющей 2 мг/мл (FT-147), 20 мг/мл (FT-148) и 200 мг/мл (FT-149).

- Гель без Метформина (Плацебо; FT-150).

Указанные гели получали в соответствии со следующими формулами:

  гель 2 мг/мл гель 20 мг/мл гель 200 мг/мл (FT-147) (FT-148) (FT-149) Метформин 0,1 г 1 г 10 г Метилпарабен натрия 34,3 мг 34,3 мг 34,3 мг Лимонная кислота 1 г 1 г 1 г 40% Гидроксид натрия дост. кол-во, приблизит.pH=5,5 дост. кол-во, приблизит.pH=5,5 дост. кол-во, приблизит.pH=5,5 Натросол (Natrosol) 0,85 г 0,85 г 0,85 г Вода дост. кол-во 50 г дост. кол-во 50 г дост. кол-во 50 г

Использовали 2-3-недельных самок крыс линии Sprague-Dawley.

Животные оставались на карантине в течение 7 дней в тех же условиях, в которых проводили исследование. Определяли их массу после их поступления в лабораторию и каждый день после этого до введения исследуемых веществ и ДГЭА.

Животных держали в клетках из поликарбоната 255×405×197 мм с подстилкой из опилок.

Животных делили на группы по 5 животных в каждой клетке, выбранных случайным образом, и содержали в условиях с контролем температуры (22±2°C), светового периода (12/12 ч свет/темнота), давления воздуха, числа возобновлений и относительной влажности (30-70%).

Животным давали стандартную пищу для грызунов и обеспечивали неограниченный доступ к питьевой воде.

В указанном исследовании использовали четыре экспериментальные группы по 8 животных в каждой:

Группа А: Контроль=Плацебо+ДГЭА

Группа В: Доза 1 исследуемого вещества (0,016 мг/животное)+ДГЭА

Группа С: Доза 2 исследуемого вещества (0,16 мг/животное)+ДГЭА

Группа D: Доза 3 исследуемого вещества (1,6 мг/животное)+ДГЭА

Каждую дозу для животного рассчитывали исходя из концентрации каждого состава и вводимого объема.

Доза 1: состав 2 мг/мл с введением 8 мкл/животное=0,016 мг/животное Доза 2: состав 20 мг/мл с введением 8 мкл/животное=0,16 мг/животное Доза 3: состав 200 мг/мл с введением 8 мкл/животное=1,6 мг/животное.

Исследуемое вещество (дозы, составляющие 0,016, 0,16 и 1,6 мг/животное) и контрольное вещество вводили интравагинально в виде водного геля в объеме, равном 8 мкл/животное.

Перед введением получали раствор ДГЭА в масле семян кунжута и вводили его путем подкожной инъекции в кожную складку в задней грудной области (дорсальная) в объеме, составляющем 0,2 мл.

Введение исследуемого или контрольного вещества начинали в день 0 в дозе, указанной в пункте 7.1.

Также в день 0 сразу после введения исследуемого или контрольного вещества каждому животному вводили путем подкожной инъекции ДГЭА (6 мг/100 г массы тела /0,2 мл кунжутного масла).

Данный режим повторяли с дня 0 по день 14 (всего в течение 15 дней лечения).

У каждого животного забирали образцы крови в день 15 (через 24 часа после последнего лечения) путем пункции брюшной полой вены (с антикоагулянтом гепарином натрия) под анестезией (пентобарбитал натрия).

Из каждого образца крови путем центрифугирования при 5000 g в течение 5 минут получали плазму, которую замораживали для дальнейшей оценки (количественные определения) уровней тестостерона с помощью коммерческих наборов для иммуноанализа (ИФА) для крыс.

После забора крови каждое животное умерщвляли путем смещения шейных позвонков и извлекали оба яичника. Определяли их массу и фиксировали в забуференном формалине для последующей гистологической оценки (путем окрашивания гематоксилином и эозином).

Исследовали три гистологических среза из каждого яичника, взятые из трех репрезентативных областей каждого яичника (начало, центр и конец), определяя количество атретических (атрофических) фолликулов. Фолликул считается атретическим, если наблюдается один из следующих признаков: пикноз тучных клеток, тучные клетки присутствуют в фолликулярной жидкости, гипертрофия текальных клеток.

Результаты

А. Концентрация тестостерона в плазме крови.

Концентрации тестостерона в образцах плазмы крови всех животных определяли в конце исследования (15 День). Результаты представлены в Таблице 1:

Таблица 1 Концентрация тестостерона в плазме крови Исследование FCI/07/05FT - УРОВНИ ТЕСТОСТЕРОНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ ГРУППА A ГРУППА B ГРУППА C ГРУППА D животное тестостерон (пг/мл) животное тестостерон (пг/мл) животное тестостерон (пг/мл) животное тестостерон (пг/мл) A1 3128 B1 2300 C1 6072 D1 2576 A2 6164 B2 5474 C2 3450 D2 2622 A3 4876 B3 6578 C3 4462 D3 2990 A4 3956 B4 2714 C4 3818 D4 736 A5 5244 B5 6486 C5 7406 D5 598 A6 6670 B6 5336 C6 4554 D6 1518 A7 5474 B7 4048 C7 5428 D7 3404 A8 4692 B8 3036 C8 6578 D8 828 СРЕД. ЗНАЧЕ НИЕ 5025,5 СРЕД. ЗНАЧЕ НИЕ 4496,5 СРЕД. ЗНАЧЕ НИЕ 5221 СРЕД. ЗНАЧ ЕНИЕ 1909,000

В. Гистологическая оценка

Исследовали три гистологических среза из каждого яичника, взятые из 3 репрезентативных областей (начало, центр и конец), определяя количество атретических фолликулов. Полученные результаты суммированы в Таблицах 2-5:

Таблица 2 Гистологическая оценка яичников животных в группе A ИССЛЕДОВАНИЕ FCI/07/05FT - ГИСТОЛОГИЯ ГРУППА А КОЛИЧЕСТВО АТРЕТИЧЕСКИХ ФОЛЛИКУЛОВ, левый яичник КОЛИЧЕСТВО АТРЕТИЧЕСКИХ ФОЛЛИКУЛОВ, правый яичник Среднее значение Атретические фолликулы. Оба яичника ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3 ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3   А1 2 3 5 A1 1 2 3 2,67 А2 2 4 5 A2 3 6 7 4,50 A3 1 7 3 A3 3 5 5 4,00 А4 2 2 3 A4 2 3 3 2,50 А5 6 2 2 A5 6 5 4 4,17 А6 3 3 2 A6 3 6 5 3,67 А7 1 5 8 A7 1 4 6 4,17 А8 2 3 5 A8 2 4 6 3,67 Среднее количество атретических фолликулов, оба яичника 3,67

Таблица 3 Гистологическая оценка яичников животных в группе В ИССЛЕДОВАНИЕ FCI/07/05FT-ГИСТОЛОГИЯ ГРУППА В Количество атретических фолликулов левый яичник Количество атретических фолликулов, правый яичник Среднее значение Атретические фолликулы. Оба яичника ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3 ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3   В1 5 4 4 В1 2 4 6 4,17 В2 3 6 6 В2 2 4 2 3,83 В3 4 5 3 В3 5 5 5 4,50 В4 5 4 0 В4 2 3 4 3,00 В5 3 4 5 В5 3 3 2 3,33 В6 3 3 4 В6 1 2 4 2,83 в7 1 3 1 В7 2 6 4 2,83 В8 1 1 4 В8 3 3 4 2,67 Среднее количество атретических фолликулов, оба яичника 3,40

Таблица 4 Гистологическая оценка яичников животных в группе В ИССЛЕДОВАНИЕ FCI/07/05FT - ГИСТОЛОГИЯ ГРУППА С Количество атретических фолликулов, левый яичник Количество атретических фолликулов, правый яичник среднее значение Атретические фолликулы. Оба яичника ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3 ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3   C1 2 2 2 C1 4 4 3 2,83 C2 2 4 5 C2 3 2 2 3,00 C3 2 2 2 C3 2 4 4 2,67 C4 3 3 3 C4 2 4 1 2,67 C5 2 2 4 C5 1 5 4 3,00 C6 2 2 5 C6 2 3 2 2,67 C7 3 3 2 C7 1 2 2 2,17 C8 2 5 3 C8 3 3 4 3,33 Среднее количество атретических фолликулов оба яичника 2,79

Таблица 5 Гистологическая оценка яичников животных в группе D ИССЛЕДОВАНИЕ FCI/07/05FT - ГИСТОЛОГИЯ ГРУППА D Количество атретических фолликулов, левый яичник Количество атретических фолликулов, правый яичник Среднее значение Атретические фолликулы. Оба яичника ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3 ЖИВОТНОЕ Срез 1 Срез 2 Срез 3   D1 2 2 3 D1 2 5 5 3,17 D2 2 2 3 D2 4 5 4 3,33 D3 4 4 4 D3 3 3 4 3,67 D4 2 3 3 D4 4 5 3 3,33 D5 2 2 4 D5 2 1 4 2,50 D6 2 4 3 D6 1 2 3 2,50 D7 3 3 4 D7 2 3 3 3,00 D8 2 3 3 D8 1 4 5 3,00 Среднее количество атретических фолликулов, оба яичника 3,06

Выводы

Данные результаты демонстрируют очень значительное снижение уровней тестостерона в плазме крови у животных, которых лечили исследуемым веществом (метформином) в высокой дозе, по сравнению с группой, которую лечили контрольным веществом.

Также наблюдали значительное уменьшение количества атретических фолликулов у животных, которых лечили исследуемым веществом (метформином) в промежуточной дозе, по сравнению с группой, которую лечили контрольным веществом.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к гинекологии и эндокринологии, и может быть использована для лечения синдрома поликистозных яичников, гиперандрогении яичникового происхождения и/или связанных расстройств. Применение по изобретению включает инсулин-сенсибилизирующий агент для изготовления вагинального лекарственного средства. Способы по изобретению включают вагинальное введение инсулин-сенсибилизирующего агента. Фармацевтические составы по изобретению содержат инсулин-сенсибилизирующий агент для вагинального введения. Использование изобретений позволяет снизить уровень тестостерона в плазме крови, уменьшить количество атретических фолликулов путем прямого воздействия на ткань яичников при снижении системных побочных эффектов. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 ил., 1 пр.

1. Применение по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента для изготовления вагинального лекарственного средства для лечения синдрома поликистозных яичников и/или связанных расстройств.

2. Применение по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента для изготовления вагинального лекарственного средства для лечения гиперандрогенных состояний яичникового происхождения и/или связанных расстройств.

3. Применение по п.1 или 2 для лечения гирсутизма, акне и/или выпадения волос, связанных с гиперандрогенными состояниями яичникового происхождения.

4. Применение по п.1 или 2, где инсулин-сенсибилизирующий агент представляет собой метформин или одну из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, полиморфных форм или пролекарств.

5. Применение по п.4, где доза метформина находится в диапазоне от 0,01 мг/сут до 1000 мг/сут.

6. Применение по п.5, где доза метформина находится в диапазоне от 0,1 мг/сут до 100 мг/сут.

7. Применение по п.6, где доза метформина находится в диапазоне от 0,5 мг/сут до 50 мг/сут.

8. Применение по п.7, где доза метформина находится в диапазоне от 1 мг/сут до 10 мг/сут.

9. Применение по п.1 или 2, где инсулин-сенсибилизирующий агент представляет собой тиазолидиндион или одну из его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, полиморфных форм или пролекарств.

10. Способ лечения синдрома поликистозных яичников и/или связанных расстройств, включающий вагинальное введение по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента.

11. Способ лечения гиперандрогении яичникового происхождения и/или связанных расстройств, включающий вагинальное введение по меньшей мере одного инсулин-сенсибилизирующего агента.

12. Фармацевтический состав для вагинального введения, содержащий по меньшей мере один инсулин-сенсибилизирующий агент, для применения в лечении синдрома поликистозных яичников и/или связанных расстройств.

13. Фармацевтический состав для вагинального введения, содержащий по меньшей мере один инсулин-сенсибилизирующий агент, для применения в лечении гиперандрогении яичникового происхождения и/или связанных расстройств.