ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/06 A61K9/10 A61K36/185 A61K36/42 A61K36/53 A61K31/05 A61K47/48 A61P17/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к наружным лекарственным средствам (мази, кремы, лосьоны, губки), и фармацевтической промышленности и может быть использовано для лечения заболеваний кожи, в том числе псориаза, экземы, зуда после укуса насекомых, лечении ожоговых ран, регенерации кожи. Разработка средств, эффективных для лечения заболеваний кожи, является актуальной проблемой для современной медицины и фармакологии.

В настоящее время известны различные наружные лекарственные средства для лечения заболеваний кожи.

Так, известно средство для лечения ран, ожогов и инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, придатков и слизистых оболочек (RU патент №2452475, МПК А61K 31/015, А61Р 17/02, публ. 27.12.11 г.). Известное средство содержит бетулин и его производные, противомикробные средства 0,01-5,0 масс. %, загустители 0,5-5,0 масс. %, обезболивающие ингредиенты 0,1-5,0 масс. %, вспомогательные вещества 0,5-5,0 масс. % и воду до 100 масс. %.

Бетулин имеет близкую глюкокортикостероидным гормонам химическую природу, обладает аналогичным спектром фармакологического действия, но лишен недостатков, им присущих.

Однако данная композиция в виде кремов, мазей, лосьонов, гелей и гидрофильных пленок проявляет неудовлетворительную фармакологическую активность при лечении таких заболеваний, как псориаз, или при лечении открытых ран. Это связано с недостаточной долей липидной фракции в лекарственной форме.

Доказано, что более эффективно снимаются симптомы хронических кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема, средствами с высокой долей липидной фракции в лекарственной форме (Н.Г. Кочергин, Д.Д. Петрунин. Современный взгляд на проблему выбора лекарственной формы средств наружной терапии, Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии, 2012, №4 (47), с. 60-67).

Известно лекарственное средство для наружного применения (RU патент №2128040, МПК А61K 9/06, А61K 35/78, публ. 27.03.1999 г.).

Известное лекарственное средство содержит густой концентрат масла облепихового, сухой концентрат солодкового корня, метронидазол, а также осадок масла тыквенных семян.

Известное лекарственное средство обладает удобным приемом повышения липофильности фармацевтической композиции благодаря введению в ее состав растительных масел, содержащих высокую концентрацию ненасыщенных жирных кислот, токоферолов и токотриенолов, каротиноидов и других биологически активных веществ липофильного характера репарантного действия. Положительный фармакологический эффект фармацевтической композиции обусловлен компонентами масла из семян тыквы и облепихи - жирные кислоты, каротиноиды, токолы, которые способствуют снятию воспалительного процесса, регенерации соединительной ткани, улучшению микроциркуляции крови в области повреждения кожи. Известное лекарственное средство не лишено недостатков в связи с крайне сложным составом растительного лекарственного сырья, осадка масла тыквенных семян, сухого концентрата солодкового корня, густого концентрата масла облепихового. Такой сложный состав фармацевтической композиции крайне трудно анализировать и стандартизовать в соответствии с общепринятыми нормами, а также возникают трудности с обеспечением стабильности множества компонентов - биологически активных веществ - и, соответственно, стабильности лекарственного средства в целом как при его изготовлении, так и при хранении.

Известно, что фармацевтическая композиция наружного применения для лечения заболеваний кожи может быть выполнена в виде крема, коллагеновой губки, липофильной мази.

Наиболее близкой к предлагаемой композиции по совокупности существенных признаков и достигаемому результату является известная фармацевтическая композиция наружного применения для лечения заболеваний кожи, которая выбрана в качестве прототипа (Патент ЕР №2384741 (А2), заявка 20110003689 от 05.05.2011 «Topical product»).

Известная композиция содержит бетулин при концентрации 0,05-0,23 масс. %, растительное масло - оливковое - 1-10 масс. %, эфирные масла (масло ромашки, масло чайного дерева) до 10,0 масс. %, аллантоин 0,1-1,0 масс. % и вспомогательные вещества до 100,0 масс. %. Известная композиция обладает антисептическим действием и может быть использована при лечении псориаза и экземы а также уменьшает зуд после укуса насекомых, для регенерации кожи.

Известная фармацевтическая композиция может быть представлена в форме крема, мазей, гелей и лосьонов.

Однако известная композиция обладает слабовыраженным регенерантным и репарантным действием.

Недостатки известной фармацевтической композиции обусловлены незначительной концентрацией соединений А-витаминного ряда, в том числе А-провитаминного действия - каротиноидов, а также относительно низким содержанием линолевой кислоты в оливковом масле, которое используется в составе композиции, вследствие чего следует ожидать слабый регенерирующий эффект при лечении заболеваний кожи. Использование оливкового масла требует введения в состав большой концентрации консервантов и антиоксидантов, которые способны обуславливать дополнительное раздражающее действие. Кроме того, наличие в составе высокого процента оливкового и эфирных масел (масло чайного дерева, масло ромашки) может привести к нестабильности фармацевтической композиции как в процессе приготовления, так и при длительном хранении.

Задачей предлагаемого изобретения является создание высокоэффективной фармацевтической композиции наружного применения для лечения псориаза, экземы, ожоговых поверхностей, регенерации кожи и стабильной при приготовлении и хранении. Поставленная задача решается предлагаемой фармацевтической композицией наружного применения для лечения заболеваний кожи, содержащей бетулин, растительное масло и вспомогательные вещества, согласно изобретению, в качестве растительного масла она содержит масло семян тыквы и дополнительно содержит тимол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бетулин 0,1-0,5 Масло семян тыквы 3,0-15,0 Тимол 0,2-1,0 Вспомогательные вещества До 100,0

Предпочтительно, что фармацевтическая композиция по пункту 1 может быть выполнена в форме губки, крема и мази.

Предпочтительно, что в качестве вспомогательных веществ при получении композиции в форме губки она содержит этанол, коллаген, уксусную кислоту, аллантоин, в форме крема она содержит цетилстеариловый спирт, стеариновую кислоту, аскорбилпальмитат, глицерил стеарат, цетеарет-25, аллантоин, глицерин, мочевину, нипагин, воду; в форме мази она содержит нафталанскую нефть, ланолин, вазелин.

В настоящее время из уровня техники состава предлагаемой фармацевтической композиции не выявлено.

Отличительными признаками является то, что в качестве растительного масла она содержит масло семян тыквы и дополнительно содержит тимол при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Бетулин 0,1-0,5 Масло семян тыквы 3,0-15,0 Тимол 0,2-1,0 Вспомогательные вещества До 100,0

Техническим результатом предлагаемой фармацевтической композиции является повышение ее эффективности при лечении заболеваний кожи, таких как псориаз, экзема, зуд после укуса насекомых, ожоговые раны. Новый технический результат предлагаемой фармацевтической композиции обусловлен высокими регенерантными, противовоспалительными свойствами. Такая эффективность предлагаемой композиции достигается за счет совокупности активных веществ, приводящих к синергизму при заявленном содержании. Особую роль играет наличие в составе композиции масла семян тыквы (таблица 1-3), содержание ненасыщенных кислот в котором достигает 80% от общего количества жирных кислот, что позволяет считать тыквенное масло перспективной субстанцией среди коммерчески доступных масел. При этом 42% приходится на долю линолевой кислоты, которая является важной при образовании клеточных мембран, синтеза витамина D и различных гормонов, арахидоновой кислоты и простагландинов. Именно с линолевой кислоты в организме человека начинается цепь биологических реакций: под действием Δ6-десатуразы она переходит в γ-линоленовую кислоту, а ее метаболитами являются дигомогаммалиноленовая кислота и 15-гидроксидигомогаммалиноленовая кислота, активирующие липоксигеназу, на последней стадии образует арахидоновую кислоту и другие эйкозаноиды и простагландины - ПГ-1, ПГ-2. Установлена особая роль арахидоновой кислоты в тромбоцитах, что, в конечном счете, обуславливает расширение сосудов, ингибирование агрегации тромбоцитов и ряда воспалительных процессов (Р.А. Иегова, О.А. Воробьева, О.В. Кольчик, А.Е. Большакова, О.Е. Жильцова, Н.Б. Мельникова. Растительные масла. Состав и перспективы использования масла семян тыквы Cucurbita реро в терапии (обзор), Медицинский альманах, 2014, №2 (32), с. 127).

Значительное повышение фармакологических свойств также обусловлено введением в предлагаемую фармацевтическую композицию тимола.

Тимол (2-изопропил-5-метилфенол) - природный монотерпеновый фенол, является частью природного класса соединений, известных как биоциды (обладает сильными антимикробными свойствами). Известна способность биоцидов сокращать бактериальную резистентность ко многим препаратам. Многочисленные исследования подтвердили высокую антимикробную активность тимола, а также его антиоксидантные свойства.

Тимол способен выполнять антиоксидантную функцию по отношению к ненасыщенным ароматическим соединениям (токоферолы) и каротиноидам, содержащимся в масле семян тыквы и легко подвергающимся окислению.

Сопоставляя Red/Ox потенциалы компонентов тыквенного масла и тимола, можно сделать вывод о высоком сродстве последнего к свободно-радикальным частицам, что оправдывает применение тимола в разрабатываемых фармацевтических композициях в качестве антиоксиданта.

Общая методика приготовления фармацевтической композиции

Берут расчетное количество бетулина и тимола, перемешивают в присутствии вспомогательного вещества - этанола, затем в полученную смесь добавляют масло семян тыквы с последующим введением вспомогательных веществ.

Примеры конкретного использования предлагаемой фармацевтической композиции

Пример 1. Фармацевтическая композиция, выполненная в виде губки.

Предварительно смесь, состоящую из 0,2 г тимола и 0,1 г бетулина, обрабатывают в присутствии этанола (2 мл) в коллоидной мельнице в течение 10 минут, к полученной смеси добавляют 3,0 г масла семян тыквы и перемешивают, затем смесь активных веществ вводят в подготовленную основу губки 96,7 г, содержащую воду с растворенным в ней 0,1 г аллантоина, 1,43 г ледяной уксусной кислоты, 6,25 г коллагеновой массы с концентрацией сухого вещества 6%, и выдержанную 24 часа при комнатной температуре, после чего полученную массу гомогенизируют в течение 5 мин при 10 тыс. об/мин и подвергают сублимационной сушке в течение 36 часов.

Пример 2. Фармацевтическая композиция, выполненная в виде губки.

Пример 2 осуществляют аналогично примеру 1, только тимола берут 1,0 г, бетулина 0,5 г, масла семян тыквы 15,0 г, подготовленной основы 83,5 г.

Пример 3. Фармацевтическая композиция, выполненная в виде крема. Предварительно смесь, состоящую из 0,2 г тимола и 0,1 г бетулина, обрабатывают в присутствии этанола (2 мл) в коллоидной мельнице в течение 10 минут, к полученной смеси добавляют 3,0 г масла семян тыквы и перемешивают, затем смесь активных веществ вводят в подготовленную эмульсионную основу для крема, содержащую 2,0 г цетилстеарилового спирта, 2,0 г стеариновой кислоты, 1,0 г аскорбилпальмитата, 5,0 г глицерил стеарата, 2,5 г цетеарета-25, гомогенизируют при 60°С в течение 10 минут, затем добавляют в гидрофильную фазу, полученную растворением 0,1 г аллантоина, 4,0 г глицерина, 4,0 г мочевины, 0,1 г нипагина в 76,0 г воды, и гомогенизируют при 40°С в течение 10 минут.

Пример 4. Фармацевтическая композиция, выполненная в виде крема.

Пример 4 осуществляют аналогично примеру 3, только тимола берут 1,0 г, бетулина 0,5 г, масла семян тыквы 15,0 г, подготовленной основы 83,5 г.

Пример 5. Фармацевтическая композиция, выполненная в виде мази.

Предварительно смесь, состоящую из 0,2 г тимола и 0,1 г бетулина, обрабатывают в присутствии этанола (2 мл) в коллоидной мельнице в течение 10 минут, к полученной смеси добавляют 3,0 г масла семян тыквы и перемешивают, затем смесь активных веществ вводят в подготовленную основу для мази, состоящую из 20,0 г нафталанской нефти, 7,0 г ланолина, 69,7 г вазелина, и гомогенизируют под действием ультразвука в течение 10 минут.

Пример 6. Фармацевтическая композиция, выполненная в виде мази.

Пример 6 осуществляют аналогично примеру 5, только тимола берут 1,0 г, бетулина 0,5 г, масла семян тыквы 15,0 г, подготовленной основы 83,5 г.

Было проведено доклиническое исследование всех 6 полученных образцов предлагаемой фармацевтической композиции, выполненной в виде губки, крема и мази. Проведенное доклиническое исследование образцов показало высокую эффективность предлагаемой композиции, а именно регенерантную, противовоспалительную. На доклинические испытания также были предоставлены фармацевтические композиции с более низкими концентрациями действующих веществ. Было доказано, что эти композиции не проявляют необходимого фармакологического эффекта. Введение в композицию действующих веществ в концентрациях, выше заявленных в формуле изобретения, нецелесообразно как с точки зрения проявления нежелательных эффектов, так и необосновано экономически при должной фармакологической эффективности описанных концентраций (данные по противовоспалительной и репарантной активности образцов приведены в таблице 6).

Кроме того, все 6 образцов предлагаемой композиции прошли испытания на стабильность при хранении (данные приведены в таблице 7).

Результаты исследований показали, что предлагаемая фармацевтическая композиция обладает высокой противовоспалительной и репарантной активностью и стабильна при хранении.

Как видно из полученных результатов, предлагаемая фармацевтическая композиция является высокоэффективной при лечении заболеваний кожи, таких как псориаз, экзема, зуд при укусах насекомых, ожоговых ран, регенерации кожи.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию наружного применения для лечения заболеваний кожи, содержащую бетулин, растительное масло и вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве растительного масла она содержит масло семян тыквы и дополнительно содержит тимол, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для лечения псориаза, экземы, зуда при укусах насекомых, ожоговых ран и средств для регенерации кожи, а также стабильность при приготовлении и хранении. 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 8 табл.

1. Фармацевтическая композиция наружного применения для лечения заболеваний кожи, содержащая бетулин, растительное масло и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве растительного масла она содержит масло семян тыквы и дополнительно содержит тимол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бетулин 0,1-0,5 Масло семян тыквы 3,0-15,0 Тимол 0,2-1,0 Вспомогательные вещества До 100,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она может быть выполнена в форме губки, крема и мази.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, 2, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ при получении ее в форме губки она содержит этанол, коллаген, уксусную кислоту, консервант, в форме крема она содержит цетилстеариловый спирт, стеариновую кислоту, аскорбилпальмитат, глицерил стеарат, цетеарет-25, аллантоин, глицерин, мочевину, нипагин, воду; в форме мази она содержит нафталанскую нефть, ланолин, вазелин.