ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКИМ, ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/56 A61K31/05 A61K36/42 A61P3/06 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, обладающим гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием и фармацевтической промышленности.

В настоящее время известны средства, обладающие гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием.

Так, известно средство, обладающее гиполипидемическим и противоатеросклеротическим действием, на основе шрота ягод облепихи, содержащего тритерпеновые кислоты [патент РФ №2011383, МПК A61K 35/78, опубл. 30.04.1994].

Известное средство обладает гиполипидемическим и противоатеросклеротическим действием.

Однако шрот ягод облепихи содержит значительное количество экстрагируемых органических кислот, обладающих раздражающим действием.

Известен также биологически активный комплекс тритерпеновых кислот, содержащий урсоловую кислоту (минимум 75%), олеандровую кислоту (10-15%) и другие тритерпеновые кислоты (4-10%): гидроксиурсоловую, гидроксиолеандровую, бетулиновую, дигидробетулиновую, содержащиеся в виде свободных кислот или Na, K, NH₄ солей [PCT №2006/088385].

Однако несмотря на высокую эффективность комплекса он имеет относительно низкую биодоступность, плохую растворимость как в воде, так и липидах, что создает большие проблемы при разработке лекарственных форм на их основе. Так, при создании инъекционного раствора 2%-ного биоактивного комплекса необходимо использовать в качестве растворителей бензиловый спирт, содержание которого должно составить не менее 10%, и пропиленгликоль с содержанием 78%. Высокое содержание указанных растворителей способно вызывать множество побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как диарея, запор, тошнота, рвота, метеоризм, а также возникновение аллергических реакций.

Кроме того, заявленные лекарственные формы крайне нестабильны при хранении.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков и достигаемому результату является лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием, содержащее биологически активные вещества из класса тритерпеноидов (патент RU №2394587, МПК A61K 36/72, B01D 11/02, A61P 1/16, A61P 3/00, A61P 9/10, опубл. 20.07.2010).

Известное лекарственное средство содержит концентрат тритерпеновых кислот не менее 75 вес.%, полученный из шрота ягод облепихи путем трехкратной экстракции метил-третбутиловым эфиром в общей сложности в течение 15 ч, последующей очистки от неполярных примесей промывкой петролейным эфиром, удалением остаточных количеств полярных соединений экстракцией горячей водой 80-90°C с одновременной отгонкой с водяным паром петролейного эфира.

Известное лекарственное средство проявляет гиполипидемическое и гипохолестеринемическое и желчегонное действие.

Однако недостатком известного средства является относительно невысокая эффективност, за счет низкого содержания тритерпеновых кислот 75-80%. Кроме того, структура и свойства остальных компонентов известного средства (20-25%) не указаны, что делает невозможным реализацию сухого остатка шрота плодов облепихи как лекарственного препарата.

Задачей изобретения является создание эффективного лекарственного средства, обладающего гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием, с хорошей биодоступностью и лишенного побочных эффектов, в частности, аллергических реакций.

Это достигается тем, что лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием, содержащее биологически активные вещества из класса тритерпеноидов, согласно изобретению в качестве тритерпеноидов содержит бетулоновую кислоту и/или диацетат бетулиновой кислоты, масло семян тыквы и тимол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

бетулоновая кислота и/или   диацетат бетулиновой кислоты 0,1-1,0 тимол 0,05-1,0 масло семян тыквы 98-99,85

Предпочтительно, что она содержит бетулоновую кислоту и диацетат бетулиновой кислоты при соотношении от 1:9 до 9:1.

Предпочтительно, что она может быть использована для изготовления различных лекарственных форм на мазевой основе, в частности мази, кремы, суппозитории, а также капсул.

Отличительными признаками является то, что в качестве тритерпеноидов предлагаемое средство содержит бетулоновую кислоту и/или диацетат бетулиновой кислоты и дополнительно масло семян тыквы и тимол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

бетулоновая кислота и/или   диацетат бетулиновой кислоты 0,1-1,0 тимол 0,05-1,0 масло семян тыквы 98-99,85

В настоящее время лекарственных препаратов на основе этих компонентов на рынке не представлено.

Предлагаемое лекарственное средство при их заявленном соотношении обеспечивает высокую эффективность предлагаемой композиции за счет улучшения гиполипидемического и гипохолестеринемического эффектов, стабильность, биодоступность и не обладает раздражающим действием и другими побочными эффектами.

Улучшение гиполипидемического и гипохолестеринемического действия обусловлено высоким содержанием фитостеролов, основным из которых является β-ситостерол, в масле семян тыквы, концентрация которых в свободном или связанном с белковыми веществами состояниях в виде сложных комплексов равна 105-200 мг %. С химической точки зрения фитостеролы представляют собой 4-дез метальные стеролы и станолы, содержащие в положении 3 гидроксильные группы, и имеют близкое структурное сходство с холестеролом. Функции фитостеролов и холестерола аналогичны в растительных и животных клетках, они обеспечивают структурную целостность клеточных мембран, интегрируясь в них, однако фитостеролы не синтезируются в животном организме и попадают в него только с пищей. Основное структурное различие между холестеролом и растительными стеролами имеется в боковой цепи: у растительных стеролов имеется дополнительно метальная группа (кампестерол), или этильная группа (ситостерол), или двойная связь (стигмастерол). β-ситестерол и другие фитостеролы масла семян тыквы являются своеобразным вектором доставки тритерпеновых кислот и их производных.

Бетулоновая кислота и диацетат бетулиновой кислоты также относятся к фитостеролам, поскольку их получают из растительного сырья - бетулина, содержащегося в бересте березы, а также в некоторых других растениях. Наличие кето- или сложноэфирной групп в C₃ положении молекулы бетулина придает молекулам этих соединений дополнительные кортикостероидные свойства.

Другим фактором, способствующим гиполипидемическому и гипохолестеринемическому эффектам, является высокое содержание ненасыщенных кислот в масле семян тыквы (до 80%), которое в сочетании с фитостеролами открывает широкие возможности для лечения липид-ассоциированных заболеваний.

Введение в лекарственное средство тимола, проявляющего сильные антиоксидантные свойства (E°=-0,98 В) в среде масла, способно обеспечить высокую стабильность таких ценных компонентов масла семян тыквы, как каротиноиды, токоферолы, ненасыщенные жирные кислоты и β-ситостерол. Доказана положительная роль тимола в обеспечении гиполипидемического действия в снижении ЛПНП [M.R. Safari. Effects of Vitamin E and Volatile Oils on the Susceptibility of Low-Density Lipoprotein to Oxidative Modification. Iranian Biomedical Journal 7(2), 2003, p. 79].

Улучшение биодоступности и биоусвояемости используемых тритерпеноидов - бетулоновой кислоты и диацетата бетулиновой кислоты обусловлено их высокой растворимостью в масле семян тыквы, а также высокой концентрацией каротиноидов - зеаксантина, виолаксантина, антероксантина масла семян тыквы, способных выполнять роль вектора доставки этих веществ за счет образования с тритерпеноидами комплексов включения [N.E. Polyakov, T.V. Leshina, N.F. Salakhutdinov et al. Antioxidant and redox properties of supramolecular complexes of carotenoids with β-glycyrrhizic acid. Free Radical Biology and Medicine 40, 2006, p. 1804].

Способ приготовления предлагаемого лекарственного средства. Берут 0,1-1,0 г бетулоновой кислоты и 0,05-0,1 г тимола перетирают в ступке, затем добавляют масло семян тыквы до 100 г. После перемешивания полученную смесь обрабатывают ультразвуком для полного растворения твердых компонентов исследуемого лекарственного средства.

Предлагаемое лекарственное средство может быть использовано для изготовления различных лекарственных форм на мазевой основе, в частности мази, кремы, суппозитории, а также капсул.

Примеры конкретного использования предлагаемого лекарственного средства.

Пример 1. Лекарственное средство содержит 0,1% бетулоновой кислоты, 0,05% тимола и 99,85% масла семян тыквы. Средство составляет содержимое капсул. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 2. Лекарственное средство содержит 1% бетулоновой кислоты, 1,0% тимола и 98,0% масла семян тыквы. Средство введено в основу суппозиториев. Жировую основу для суппозиториев составляют смесь жиров Витепсол марки H-15 и W-35 в соотношении 1:1. Для суппозитория массой 2,0 г вводят 0,5 г лекарственного средства. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 3. Лекарственное средство выполнено по аналогии с примером 1, но в качестве тритерпеноида содержит диацетат бетулиновой кислоты. Средство составляет содержимое капсул. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действии,е приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 4. Лекарственное средство выполнено по аналогии с примером 2, но в качестве тритерпеноида содержит диацетат бетулиновой кислоты. Средство введено в основу суппозиториев. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 5. Лекарственное средство содержит 0,05% бетулоновой кислоты и 0,05% диацетата бетулиновой кислоты, 0,05% тимола, 99,85% масла семян тыквы. Способ получения: 0,05 г бетулоновой кислоты, 0,05 г диацетата бетулиновой кислоты и 0,05 г тимола перетирают в ступке, затем добавляют 99,85 г масло семян тыквы, после перемешивания полученную смесь обрабатывают ультразвуком для полного растворения твердых компонентов исследуемой фармацевтической композиции. Средство составляет содержимое капсул. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 6. Лекарственное средство содержит 0,5% бетулоновой кислоты и 0,5% диацетата бетулиновой кислоты, 1,0% тимола, 98,0% масла семян тыквы. Средство введено в основу суппозиториев. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 7. Лекарственное средство содержит 0,09% бетулоновой кислоты и 0,01% диацетата бетулиновой кислоты, 0,05% тимола, 99,85% масла семян тыквы. Средство составляет содержимое капсул. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.

Пример 8. Лекарственное средство содержит 0,1% бетулоновой кислоты и 0,9% диацетата бетулиновой кислоты, 1,0% тимола, 98,0% масла семян тыквы. Средство введено в основу суппозиториев. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.

Определение биологической активности заявляемого лекарственного средства проводилось следующим образом.

Экспериментальная гиперхолестеринемия у белых крыс вызывалась внутрибрюшинным введением твина-80 из расчета 200 мг/100 г массы тела животного. Одновременно с твином-80 опытным группам животных перорально в объеме 0,5 мл масляного раствора вводили исследуемые лекарственные средства. Контрольная группа животных в аналогичных условиях вместо исследуемых веществ получала 0,5 мл воды. Через 12 ч после внутрибрюшинной инъекции твина-80 крыс забивали декапитацией и в сыворотке крови определяли содержание холестерина и триглицеридов. В качестве лекарственного средства для сравнения использовался описанный в прототипе концентрат тритерпеновых кислот, полученный из шрота ягод облепихи, представленный, главным образом, тритерпеновыми кислотами, небольшим количеством органических кислот и другими неидентифицируемыми примесями. Средство препарата сравнения вводилось перорально в виде суспензии в дозе 100 мг/кг.

Как показали опыты, в результате введения твина-80 у крыс контрольной группы уровень холестерина в крови по сравнению с интактными животными существенно повысился (на 292,9%). Введение заявляемого лекарственного средства задерживало повышение холестерина в крови у животных под влиянием твина-80.

Как видно из данных таблицы 1, гипохолестеринемическое влияние заявляемого лекарственного средства превышало действие концентрата тритерпеновых кислот, описанного в прототипе.

Для оценки гиполипидимического действия средства определяли следующие биохимические показатели: в плазме крови - содержание триглицеридов.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, в результате использования заявленного лекарственного средства отмечается улучшение показателей уровня триглицеридов в крови по сравнению с концентратом тритерпеновых кислот, описанным в прототипе.

Лекарственное средство может быть использовано для лечения и профилактики широкого круга заболеваний нарушения обмена веществ, в том числе липид-ассоциированных заболеваний (сахарный диабет, атеросклероз, варикоз, гепатоз).

Как видно из полученных результатов, предлагаемое лекарственное средство, обеспечивает высокую эффективность, биодоступность, не обладает раздражающим действием и другими побочными эффектами.

Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием. Указанное средство содержит 0,1-1,0 мас.% бетулоновой кислоты и/или диацетата бетулиновой кислоты, 0,05-1,0 мас.% тимола и 98,0-99,85 мас.% масла семян тыквы. Изобретение характеризуется высокой эффективностью, биодоступностью и отсутствием побочных эффектов. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.

1. Лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием, содержащее биологически активные вещества из класса тритерпеноидов, отличающееся тем, что в качестве тритерпеноидов оно содержит бетулоновую кислоту и/или диацетат бетулиновой кислоты и дополнительно масло семян тыквы и тимол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
бетулоновая кислота и/или диацетат бетулиновой кислоты 0,1-1,0 тимол 0,05-1,0 масло семян тыквы 98,0-99,85

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит бетулоновую кислоту и диацетат бетулиновой кислоты при соотношении от 1:9 до 9:1.

3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно может быть использовано для изготовления суппозиторий и капсул.