КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ СТИМУЛИРОВАНИЯ РОСТА ВОЛОС Российский патент 2015 года по МПК A61K31/5575 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

[0001] Настоящая заявка претендует на приоритет Предварительной заявки США, серийный №61/259,368, поданной 9 ноября 2009 года, раскрытие которой приложено в полном объеме путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] В настоящей заявке описаны композиции и способы стимулирования роста волос и лечения болезней, связанных с потерей волос, причем вышеуказанные композиции включают циклопентановую гептановую кислоту, 2-циклоалкильное или арилалкильное соединение, представленные формулой I:

где пунктирные связи отображают наличие или отсутствие двойной связи, которая может быть в цис или транс конфигурации, а А, B, Z, X, R₁ и R₂ определены в описании и являются интенсификатором проникновения. Такие композиции используют для стимулирования роста волос у людей и нечеловекообразных животных.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Дерматологи выделяют множество разных видов потери волос, среди которых самое распространенное - «алопеция» или «облысение», при которых люди (в основном мужчины) теряют волосы на голове в области висков и макушки. Однако потеря волос может происходить в результате многих других нарушений.

[0003] Потеря волос часто сопровождается изменением цикла роста волос. Волосы у всех млекопитающих проходят жизненный цикл, который состоит из фазы анагена, катагена и телогена. Фаза анагена является периодом активного роста волос. На голове эта фаза длится 3-5 лет. Фаза катагена является короткой 1-2 недельной переходной фазой между фазой анагена и телогена. Окончательная фаза телогена считается «фазой отдыха», при которой рост полностью останавливается. Эта фаза также относительно короткая и длится около 3-4 месяцев до того, как старые волосы начинают выпадать и начинают расти новые волосы. При наступлении облысения последовательно большая часть волос переходит в фазу телогена, при этом, соответственно, меньше волос остается в активной фазе рост - анагене.

[0004] Кроме того, существуют разные типы волос, включая терминальные волосы, пушковые волосы и модифицированные терминальные волосы. Терминальные волосы предсталяют собой жесткие, пигментированные, длинные волосы, у которых луковица волосяной фолликулы находится глубоко в слое дермы. Пушковые волосы, с другой стороны, - это тонкие, редкие, непигментированные короткие волосы, у которых волосяная луковица находится на поверхности кожи. Модифицированные терминальные волосы представляют собой ресницы и брови. Когда алопеция прогрессирует, происходит преобразование, при котором сам волос изменяется с терминального в пушковый. Соответственно, алопеция (облысение) также включает недостаток терминальных волос.

[0005] Одним из способов немедикаментозного лечения алопеции предсталяет собой трансплантацию волос. Участки кожи, содержащие волосы, пересаживаются с тех участок головы, где растут волосы, на участков облысения. Этот подход может быть достаточно успешным, однако он дорогой, занимает много времени и болезненный. Среди других немедикаментозных способов лечения алопеции является ультрафиолетовое облучение, массаж, психиатрическое лечение и физическая терапия. Ни один из этих подходов, однако, не был признан эффективным. Даже такие способы, как реваскуляризационная хирургия или акупунктура, продемонстрировали небольшую эффективность или вовсе ее отсутствие.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Композиции и способы, описанные здесь, касаются местного применения эффективного количества, по меньшей мере, одного интенсификатора проникновения и циклопентановую гептановую кислоту, 2-циклоалкильное или арилалкильное соединение, представленное формулой I:

где пунктирные связи отображают наличие или отсутствие двойной связи, которая может быть в цис или транс конфигурации, A является алкиленовым или алкениловым радикалом, включающим от двух до шести атомов углерода и который может быть прерван одним или несколькими оксорадикалами и замещен одной или больше гидроксильной, оксо-, алкилоксильной или алкилкарбоксильной группой, где алкильный радикал включает от одного до шести атомов углерода; B является циклоалкильным радикалом, включающим от трех до семи атомов углерода, или ариловым радикалом, выбранным из группы, состоящей из водорода, низшего алкильного радикала, имеющего от четырех до десяти атомов углерода, где гетероатом выбран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; X является -N(R₄)_2, где R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкильного радикала, имеющего от одного до шести атомов углерода,

и

и

где R₅ является низшиим алкильным радикалом, имеющим от одного до шести атомов углерода; Z=O; один из R₁ и R₂=O, --ОН или группа --O(CO)R₆, а другой является -OH или -O(CО)R₆, или R₁=O и R₂ является H, где R₆ является насыщенной или ненасыщенной ациклической углеводородной группой, имеющей от 1 до приблизительно 20 атомов углерода, или --(CH₂)mR_7, где m является 0 или целым числом от 1 до 10, и R₇ является циклоалкильным радикалом, имеющим от трех до семи атомов углерода, или гидрокарбил-ариловым или гетероариловым радикалом, определенным выше, в свободной форме или его фармацевтически приемлемой солью, в совокупности с интенсификатором проникновения, в частности, композициями для местного применения, адаптированными для местного применения на коже млекопитающих.

[0007] В одном варианте осуществления циклопентановая гептановая кислота, 2-циклоалкильное или арилалкильное соединение, отображенное в формуле I, является соединением биматопроста.

[0008] Другой вариант осуществления включает композицию, содержащую биматопрост 0,001-1,5% в/в, 0,01-1,0% в/в, 0,02-1,0% в/в, от 0,03 до приблизительно 1,0% в/в, 0,03-0,9% в/в, 0,04-0,8% в/в, 0,05-0,7% в/в, 0,06% в/в-0,6% в/в, 0,07% в/в-0,5% в/в, 0,08-0,4% в/в, 0,09-0,3% в/в, 0,1% в/в, 0,2% в/в, 0,3% в/в, 0,4% в/в, 0,5% в/в, 0,6% в/в, 0,7% в/в, 0,8% в/в, 0,9% в/в и 1,0% в/в. Также могут содержаться такие вспомогательные вещества: карбомер приблизительно 0,05-1,0% в/в; основа от около 0,01 до около 2,0% в/в; этиловый спирт от около 10 до около 90% в/в; глицерин от около 1,0 до около 20% в/в; диэтиленгликольмоноэтиловый эфир от около 1,0 до около 50% в/в; полисорбат 20 от около 0,1 до около 5,0% в/в; полисорбат 40 от около 0,1 до около 5,0% в/в; полисорбат 60 от около 0,1 до около 5,0% в/в; полисорбат 80 от около 0,1 до около 5,0% в/в; PPG-5 цетет-20 от около 0,1 до около 5,0% в/в; олеиновая кислота от около 0,1 до около 5,0% в/в; изостеариловый изостеарат от около 0,1 до около 10% в/в; изопропиловый миристат от около 0,1 до около 10% в/в; дипропиленгликоль диметиловый эфир от около 1 до около 50% в/в; диэтиленгликоль от около 1 до около 50% в/в; дипропиленгликоль от около 1 до около 50% в/в; каприловая/каприновая кислота от около 0,1 до около 10% в/в; бензиловый спирт от около 0,1 до около 2,0% в/в; силикон от около 0,1 до около 10% в/в; и/или вода от около 0 до около 90% в/в.

[0009] Еще один вариант осуществления включает композицию, содержащую биматопрост около 0,1% в/в; карбомер около 0,10% в/в; NaOH 0,035% в/в; этиловый спирт около 15,0% в/в; диэтиленгликольный моноэтиловый эфир около 10,0% в/в; и вода около 74,8% в/в.

[0010] Еще один вариант осуществления включает композицию, содержащую биматопрост в около 0,1% в/в; карбомер около 0,15% в/в; триэтиламин (TEA) около 0,22% в/в; этиловый спирт около 15,0% в/в; диэтиленгликольный моноэтиловый спирт около 10,0% в/в; полисорбат 20 около 4,0% в/в; и вода около 70,5% в/в.

[0011] Еще один вариант осуществления включает композицию, содержащую биматопрост около 0.1% в/в; карбомер около 0,125% в/в; TEA около 0,18% в/в; этиловый спирт около 30,0% в/в; диэтиленгликольный моноэтиловый спирт около 20,0% в/в; и воду около 49,59% в/в.

[0012] Еще один вариант осуществления включает композицию, содержащую биматопрост около 0,1% в/в; карбомер около 0,10% в/в; TEA около 0,15% в/в; этиловый спирт около 30,0% в/в; пропиленгликоль около 20% в/в; и воду около 49,7% в/в.

[0013] Еще один вариант осуществления включает композицию, содержащую биматопрост около 0,1% в/в; карбомер около 0,20% в/в; TEA около 0,22% в/в; этиловый спирт около 60.0% в/в; глицерин около 5,0% в/в; и воду около 34,48% в/в.

[0014] Еще один вариант осуществления включает композицию, содержащую биматопрост около 0,1% в/в; карбомер около 0,25% в/в; TEA около 0,38% в/в; этиловый спирт около 60,0% в/в; полисорбат 20 около 4,0% в/в; и воду около 35,27% в/в.

[0015] Еще один вариант осуществления включает композицию, содержащую биматопрост около 0,1% в/в; карбомер около 0,25% в/в; TEA около 0,38% в/в; этиловый спирт около 50,0% в/в; диэтиленгликольный моноэтиловый спирт около 10% в/в; полисорбат 20 около 4,0% в/в; и воду около 35,27% в/в.

[0016] Композиции были изготовлены с помощью таких общих процедур. Неводные компоненты (например, биматопрост, этиловый спирт, гликоли) смешали в химическом стакане и взболтали с помощью пропеллерного подвесного миксера до тех пор, пока раствор не стал прозрачным. Воду добавили в неводную смесь, после чего добавили загуститель. После дисперсии загустителя добавили основу для нейтрализации полимера и сгущения раствора до состояния геля - другой требуемой композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0017] Биматопрост является умеренно растворимым соединением, предназначенным для местного применения на коже с целью стимулирования роста волос. Рост волос включает, среди прочего, стимулирование преобразования пушковых волос в терминальные волосы, а также повышение скорости роста терминальных волос. Варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, предоставляют композиции биматопроста и подобных соединений с интенсификаторами проникновения. Эти интенсификаторы проникновения способствуют активному проникновению компонентов и/или их поддержанию в месте действия на коже. Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть самозаконсервированными или содержать противомикробное вещество, например, бензоловый спирт.

[0018] В соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе, действующие вещества отображаются таким образом:

[00019] Действующие вещества представлены в отдельных композициях, включающих интенсификаторы проникновения. Некоторые примеры типичных соединений, полезных на практике применения вариантов осуществления, описанных в данном документе, включают соединения, поданные в Таблице 1:

ТАБЛИЦА 1   Типичные соединения   циклопентан гептенамид-5-цис-2-(3α-гидрокси-5-фенил-1-транс-пентенил)-3,5-дигидрокси, [1_α,2_β,3_α,5_α] циклопентан N,N-диметилгептенамид-5-цис-2-3a-гидрокси-5-фенил-1-транс-пентен-ил)-3,5-дигидрокси, [1_α,2_β,3_α,5_α] циклопентан гептениламид-5-цис-2-(3a-гидрокси-4-мета-хлорофенокси-1-транс-пентенил)-3,5-дигидрокси, [1_α,2_β,3_α,5_α]   циклопентан гептениламид-5-цис-2-(3α-гидрокси-4-трифторметилфенокси-1-транс-пентенил)-3,5-дигидрокси, [1_α,2_β,3_α,5_α]   циклопентан N-изопропил гептенамид-5-цис-2-(3a-гидрокси-5-фенил-1-транс-пентенил)-3,5-дигидрокси, [1_α,2_β,3_α,5_α]   циклопентан N-этил гептенамид-5-цис-2-(3α-гидрокси-5-фенил-1-транс- пентенил)-3,5-дигидрокси, [1_α,2_β,3_α,5_α]   циклопентан N-метил гептенамид-5-цис-2-(3α-гидрокси-5-фенил-1-транс- пентенил)-3,5-дигидрокси, [1_α,2_β,3_α,5_α]   циклопентан гептенамид-5-цис-2-(3α-гидрокси-4-мета-хлорофенокси-1-транс-бутенил)-3,5-дигидрокси, [1_α,2_β,3_α,5_α]  

[00020] В одном варианте осуществления соединение представляет собой циклопентановую гептановую кислоту, 2-(фенилалкильную или фенилоксиалкильную), представленную формулой II:

где y является 0 или 1, х является 0 или 1, а ни х, ни y не равняется 1, Y выбран из группы, состоящей из алкильной, гало-, например, фторо-, хлоро- и т.д., нитро-, амино-, тиолевой, гидроксильной, алкилоксиловой, алкилкарбоксильной, гало-замещенной алкильной, где вышеуказанный алкильный радикал содержит от одного до шести атомов углерода, и т.д., а n равняется 0 или целому числу от 1 до 3, R₃=O, -OH или -O(CO)R₆, где R₆ определено выше или является его фармацевтически приемлемой солью.

[00021] В другом варианте осуществления соединение является соединением из формулы III:

где штриховые линии означают конфигурацию, сплошные треугольники используются для указания β-конфигурации. В другом варианте осуществления у равняется 1, х равняется 0, а R₁, R₂ и R₃ - гидроксильные группы.

[00022] Одним характерным соединением является циклопентан N-этил гептанамид-5-цис-2-(3α-гидрокси-5-фенил-1-транс-пентенил)-3,5-дигидрокси [1_α,2_β,3_α,5_α], также известное как биматопрост и доступное в продаже под названием ЛУМИГАН^® (LUMIGAN^®) производства компании «Аллерган, Инк.» (Allergan, Inc.), штат Калифорния, США. Данное соединение имеет следующую структуру:

[00023] Синтез вышеуказанных соединений описан в Патенте США №5607978, который полностью включен путем ссылки.

[00024] Эффективные количества действующих веществ могут быть определены на основе стандартного «ноу-хау», однако будут зависеть от использованных соединений, частоты нанесения и требуемого результата. Соединение, как правило, колеблется в пределах от около 1×1^0-7 до около 50% в/в от композиции, в другом варианте осуществления - от около 0,001 до около 50% в/в от композиции, а еще в одном варианте осуществления - от около 0,1 до около 30% в/в от композиции. Также включены диапазоны от около 10-50% в/в; около 20-50% в/в; около 30-40% в/в и около 35% в/в.

[00025] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут включать один или несколько интенсификаторов проникновения. Понятие «интенсификаторы проникновения» включает любое вещество, способствующее переносу действующих веществ в их область действия или поддерживающее их в области действия. Среди примером классов подходящих интенсификаторов проникновения спирты, гликоли, жирные кислоты, эфиры, сложные эфиры, окклюзивные вещества и поверхностно-активные вещества. Типичные примеры этих классов поданы ниже.

[00026] К спиртам относятся, среди прочего, этиловый спирт, пропанол, N-пропанол, изопропанол, бутиловый спирт, октанол, бензоловый спирт и ацетиловый спирт, в одном варианте осуществления, как описано в Патенте США №5789244, общее содержание которых включено путем ссылки. Жирные спирты могут быть, например, такими: стеариловый спир и олеиловый спирт.

[00027] В гликоли входят, среди прочего, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и другие гликоли с низким молекулярным весом, например, глицерин или тиоглицерин.

[00028] Жирные кислоты, эфиры и сложные эфиры включают, среди прочего, олеиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, насыщенную монокарбоксильную и дикарбоксильную кислоты с прямой цепью С₄-С₂₀, октановую и декановую кислоты, метиллаурат, этилолеат, полиэтиленгликоль монолаурат, пропиленгликоль монолаурат, пропиленглицерин дилаурат, глицерин монолаурат, глицерин моноолеат, изопропил п-деканоат, октилдодецил миристат, диэтиленгликольный моноэтиловый спирт, диэтиленгликоль монометиловый спирт и соединения, где С₂-С₄ алкановый диол или тирол замещается одним или двумя заместителями жирных эфиров.

[00029] Окклюзивные вещества включат, среди прочего, силиконы, минеральные масла и жиры, кислоты с длинной цепью, животные жиры и масла, растительные жиры и масла, водонерастворимые полимеры, парафин, парафиновое масло, жидкий парафин, петролатум, жидкий петролатум, белый петролатум, желтый петролатум, микрокристаллический воск и церезин.

[00030] Поверхностно-активные вещества включают, среди прочего, полисорбат 20, 40, 60 и 80, TWEEN® (20, 40, 60, 80), POLOXAMER® (231, 182, 184), натрия додецилсульфат (SDS), лецитин, лизолецитин, нонилфеноксиполиоксиэтилене, лизофосфатидилхолин, полиэтиленгликоль 400, полоксиэтиленовые эфиры, полигликольэфировые поверхностно-активные вещества, DMSO, лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилтриметиламмония бромид и бензалкония хлорид.

[00031] Дополнительные интенсификаторы проникновения будут известны специалистам в данной области использования препаратов для местного применения и/или описаны в соответствующих документах и литературе.

[00032] Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, также могут включать вещества для увеличения вязкости. Соответствующие вещества включат, среди прочего, метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливиниловый пирролидин, гиалуроновую кислоту и хондроитин сульфат.

[00033] Отдельные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут включать консерванты, среди которых - бензиловый спирт, бензалкония хлорид, хлоргексидин, хлоробутанол, метил-, пропил- или бутилпарагидроксибензойные кислоты, фенилмеркуриевые соли, включая, среди прочего, нитрат, хлорид, ацетат и борат и бетаин.

[00034] Могут быть включены различные другие добавки в композиции настоящего изобретения, кроме указанных выше. Среди них такие: антиоксиданты, вяжущие вещества, отдушки, размягчители, пигменты, красители, увлажнители, пропелленты и солнцезащитные вещества, а также другие классы материалов, наличие которых может быть желательным с косметической, медицинской или другой точки зрения. Композиции и их составы также могут содержать миноксидил и пропецию.

[00035] Композиции также могут быть созданы в виде медленно высвобождающихся композиций таким образом, чтобы активность действующих веществ поддерживалась в течение длительного периода времени между лечением.

[00036] Хотя отдельные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут включать каждый из компонентов, описанных выше, может потребоваться, чтобы другие отдельные варианты осуществления «практически не должны содержать» один или несколько компонентов в различных комбинациях. Выражение «практически не должны содержать», используемое в настоящем документе, означает, что компонент не добавляют к композиции и он не может присутствовать в количестве, превышающем около 1% в/в с массовой долей.

[00037] Не ограничивая диапазон прямых исключений из предыдущего пункта, отдельные варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут практически не содержать один или несколько таких веществ: биматопрост, карбомер, NaOH (s), TEA, этиловый спирт, глицерин, диэтиленгликоль, моноэтиловый спирт, пропиленгликоль, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, PPG-5 цетет-20, олеиновая кислота, изостеарил изостеарат, изопропил миристат, дипропиленгликоль диметиловый эфир, диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, триглицериды, каприловая/каприновая кислота, бензиловый спирт, силикон и вода.

[00038] Все компоненты композиции, описанные в настоящем документе, будут добавлены в количествах, приемлемых с дерматологической точки зрения. Выражение «приемлемый с дерматологической точки зрения» в настоящем документе означает, что композиции или их компоненты подходят для использования при контакте с кожей человека, не вызывая нежелательной токсичности, несовместимости, нестабильности, аллергических реакций и т.д. В соответствии с настоящим документом и применяя к действующим и вспомогательным веществам, понятие «около» относится к вариациям в концентрациях, которые считаются биологически эквивалентными.

[00039] Варианты осуществления, описанные в настоящем документе, находят свое применение на видах млекопитающих, включая людей и животных. У людей соединения вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, могут применяться без ограничения на коже черепа, лица, подбородка, головы, лобка, верхней губы, глаз и век. Композиции настоящего изобретения могут использоваться для лечения различных нарушений, связанных с потерей волос, включая, среди прочего такие: очаговая алопеция, телогеновая алопеция, анагеновая алопеция, рубцовая алопеция и шрамовая алопеция; нарушения волосяного стержня, например, узловатый трихорексис, синдром ослабленных анагенных волос, трихотилломания и тракционная алопеция; инфекционные болезни волос, например, стригущий лишай, себорейный дерматит и фолликулит кожи головы; генетические нарушения, например, андрогенетическая алопеция и пациенты, у которых происходит потеря волос вследствие химиотерапии, гормонального дисбаланса (например, такие состояния щитовидной железы, как гипофункция или гиперфункция щитовидной железы, беременность, рождение ребенка, прекращение приема контрацептивов и изменения менструального цикла), грибковые инфекции кожи черепа, например, трихофития, медицинские препараты, вызывающие потерю волос, например, антикоагулянты, препараты от подагры, депрессии, для снижения высокого артериального давления и некоторые препараты для сердца, композиции настоящего изобретения могут использоваться для лечения потери волос, связанной с другими заболеваниями, например, диабетом, волчанкой и плохим питанием, психическим и физическим стрессом, например, после операции, болезни или лихорадки, экологическими факторами и химическими веществами, используемыми для обработки волос (краски, оттеночные и осветляющие средства).

[00040] У животных, выращенных для получения шкур, например, норка, композиции могут наноситься на всю поверхность тела для улучшения общего вида шкуры из коммерческих соображений. Данный процесс также можно использовать из косметических соображений у животных, например, наносить на кожу собак и котов, которые имеют облысевшие участки вследствие парши или других болезней, приводящих к некоторой степени алопеции.

[00041] Композиции и способы настоящего изобретения могут применяться пациентами, страдающими от потери волос, или здоровыми пациентами, которые просто желают ускорить рост волос на любой части тела.

[00042] Композиции, описанные в настоящем документе, разработаны для местного применения. Понятие «местное применение», использованное в настоящем документе, включает нанесение описанного препарата на верхний слой кожи или на волосы. Нанесение, как правило, следует осуществлять в области требуемого роста волос или вблизи нее.

[00043] Соответственно, необходимые рецептуры или композиции включают, среди прочего, растворы, гели, мази, пенки, пленки, жидкие мази, кремы, шампуни, лосьоны, пасты, желе, спреи и аэрозоли. Такие виды рецептур могут наноситься полосками, пластырями, аппликаторами или пропитанными повязками, в зависимости от ситуации и части тела, которую следует обработать.

[00044] Как правило, композиции, описанные в настоящем документе, наносятся многократно в течение длительного периода времени на участок тела, который необходимо обработать. В отдельных вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать одно или несколько нанесений ежедневно, одно или несколько нанесений еженедельно, одно или несколько нанесений ежемесячно или одно или несколько нанесений ежегодно в течение периода лечения, по меньшей мере, один день, по меньшей мере, одну неделю, по меньшей мере, один месяц, по меньшей мере, один год или до тех пор, пока лечение не продемонстрирует и не будет сохранять требуемый результат.

[00045] Композиции, описанные в настоящем документе, будут применять в безопасных и эффективных количествах. В соответствии с настоящим документом, «безопасные и эффективные количества» будут означать количество, достаточное для того, чтобы композиция обеспечила требуемый эффект стимулирования роста волос при обоснованном соотношении пользы и риска, сопровождающем любое медицинское лечение. По результатам тщательной медицинской оценки, количество использованных действующих веществ может изменяться в зависимости от состояний, их причины, длительности лечения, отдельных примененных действующих веществ, их концентрации, отдельного использованного наполнителя, общего состояния здоровья пациента, переносимости пациентом различных эффектов применения, других препаратов, принимаемых пациентом, и других подобных факторов, известных пациенту и лечащему врачу.

[00046] При ежедневном применении соответствующая доза может включать, среди прочего, от около 0,1 нг до около 100 мг, от около 1 нг до около 10 мг ежедневно или при другом варианте осуществления - от около 10 нг до около 1 мг ежедневно.

[00047] Примеры некоторых компонентов в соответствующих концентрациях и с соответствующими функциями поданы в Таблице 1 ниже. Конкретные примеры некоторых рецептур или композиций поданы в Таблице 2.

Таблица 1 Примеры компонентов с функциями и диапазоном концентрации Ингредиент Функция Состав (% в/в с массовой долей) биматопрост Действующее вещество 0,03-1,0 карбомер Загуститель 0,05-1,0 Основа Нейтрализующее вещество 0,01-2,0 этиловый спирт   10-90 глицерин 1,0-20 диэтиленгликольный моноэтиловый спирт 1,0-50 пропиленгликоль 1-50 полисорбат 20 0,1-5,0 полисорбат 40 0,1-5,0 полисорбат 60 0,1-5,0 полисорбат 80 Интенсификаторы проникновения 0,1-5,0 PPG-5 цетет-20   0,1-5,0 олеиновая кислота 0,1-5,0 изостеарил изостеарат 0,1-10 изопропил миристат 0,1-10 дипропиленгликоль диметиловый эфир 1-50 диэтиленгликоль 1-50 дипропиленгликоль 1-50 каприловые/каприновые триглицериды 0,1-10 бензиловый спирт Консервант 0,1-2,0 силикон Окклюзивное вещество 0,1-10 Вода Наполнитель 0-90      

Таблица 2 Примеры композиций Ингредиент Функция Состав (% в/в с массовой долей) биматопрост Д.в. 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 карбомер Загуститель 0,10 0,15 0,125 0,10 0,20 0,25 0,25 NaOH (s) Нейтрализатор 0,035             TEA Нейтрализатор   0,22 0,18 0,15 0,22 0,38 0,38 этиловый спирт Интенсификаторы проникновения 15,0 15,0 30,0 30,0 60,0 60,0 50,0 глицерин         5,0     диэтиленгликольный моноэтило
вый спирт 10,0 10,0 20,0       10 Пропиленгликоль       20       полисорбат 20   4,0       4,0 4,0 Вода Наполнитель 74,8 70,5 49,595 49,7 34,48 35,27 35,27                  

Пример I.

Препараты гелевых композиций биматопроста для стимулирования роста волос на голове

[00048] Этиловый спирт взвешивают в сосуд с соответствующей средой, оснащенный устройством для смешивания, после чего добавляют биматопрост в этиловый спирт и взбалтывают при умеренной скорости до растворения биматопроста. В отдельный смесительный сосуд наливают воду для инъекций, глицерин, диэтиленгликольный моноэтиловый спирт и пропиленгликоль и смешивают до растворения растворителей. После этого раствор этилового спирта/биматопроста добавляют в водную смесь и смешивают до тех пор, пока компоненты не станут однородной смесью (около 5 минут смешивания). В вышеуказанную смесь добавляют загуститель карбомер и хорошо смешивают до растворения, после чего добавляют основу для превращения раствора в гель. Типичные композиции, изготовленные в соответствии с вышеописанным способом, поданы в Таблице 3 ниже.

Таблица 3   Препараты гелевых композиций биматопроста для местного применения для стимулирования роста волос на голове  

Ингредиент (% в/в с массовой долей) Функция Раствор биматопроста 0,03% (пропиленглико ля) Раствор биматопроста 0,1% (пропиленгликоля) Раствор биматопроста 0,3% (пропиленгликоля) Раствор биматопрос
та 0,2% (пропиленгликоля) Биматопрост Действующее вещество 0,03 0,1 0,3 0,2 Пропиленгликоль Интенсификатор проникновения 10,0 10,0 10,0 10,0 Диэтиленгликольный моноэтиловый спирт 10,0 10,0 10,0 10,0 Этиловый спирт 30,0 30,0 30,0 30,0 Глицерин 2,0 2,0 2,0 2,0 Карбомер (Ultrez 10) Загуститель 0,15 0,15 0,15 0,15 Триэтаноламин Нейтрализатор 0,16 0,16 0,16 0,16 Очищенная вода Наполнитель 47,66 47,59 47,39 47,49

ПРИМЕР II. Обработка in vivo

[00049] Проводится исследование для систематической оценки появления волос на голове и бровях у пациентов, применяющих гелевые композиции биматопроста, как подано в Таблице 3. В исследовании принимают участие 10 пациентов - 5 мужчин и 5 женщин в возрасте в среднем 70 лет (от 50 до 94 лет). Каждый пациент ежедневно применяет биматопрост для местного применения на основе композиции 0,3% в/в биматопросты из Таблицы 3.

[00050] В исследовании принимали участие лишь те пациенты, которые применяли биматопрост в течение больше 3 месяцев. Средняя продолжительность применения гелевой композиции 0,3% в/в биматопроста до оценки параметров роста волос или бровей для контрольного и исследуемого глаза составляет 129 дней (от 90 до 254 дней). Наблюдения проведены под биомикроскопом со щелевой лампой с большим увеличением. Документация об отличиях между контрольным и исследуемым участком составлена с помощью камеры, специальным образом адаптированной для использования с биомикроскопом со щелевой лампой.

[00051] Результаты наблюдений такие:

[00052] Длина волос и бровей: увеличение длины волос в обеих группах регулярно проверяется. Различие в длине колеблется приблизительно от 10% до 30%.

[00053] Количество волос и бровей: Увеличение количества волос проверяется на голове и на бровях каждого пациента. Различие в количестве волос и бровей колеблется приблизительно от 5% до целых 30%. Независимо от статистической значимости, биматопрост с интенсификатором проникновения обеспечит лучшие и/или более быстрые результаты, чем биматопрост без интенсификатора проникновения.

[00054] Вышеуказанные наблюдения демонстрируют, что композиция 0,03% в/в биматопроста проникает в кожу и растущие волосы.

ПРИМЕР III. Крем для местного применения.

[00055] Крем для местного применения биматопроста 0,2% готовят таким образом: тегацид и спермацед плавят вместе при температуре 70-80°C. Метилпарабен растворяют в около 500 г воды, по очереди добавляют пропиленгликоль, полисорбат 80, биматопрост и интенсификатор проникновения, поддерживая температуру 75-80°C. Смесь метилпарабена медленно добавляют в раствор тагецида и спермацеда при постоянном помешивании. Добавление осуществляют в течение, по меньшей мере, 30 минут с дополнительным взбалтыванием до тех пор, пока температура не упадет до 40-45°C. После этого добавляют достаточное количество воды для доведения до окончательного веса 1000 г, и препарат взбалтывают для поддержания однородности до его охлаждения и затвердевания.

ПРИМЕР IV. Крем для местного применения.

[00056] Крем для местного применения биматопроста 0,1% в/в готовят таким образом: тегацид и спермацед плавят вместе при температуре 70-80°C. Метилпарабен растворяют в воде; по очереди добавляют пропиленгликоль, полисорбат 80, биматопрост и интенсификатор проникновения, поддерживая температуру 75-80°C. Смесь метилпарабена медленно добавляют в раствор тагецида и спермацеда при постоянном помешивании. Добавление осуществляют в течение, по меньшей мере, 30 минут с дополнительным взбалтыванием до тех пор, пока температура не упадет до 40-45°C. После этого добавляют достаточное количество воды для доведения до окончательного веса 1000 г, и препарат взбалтывают для поддержания однородности до его охлаждения и затвердевания.

ПРИМЕР V. Мазь для местного применения.

[00057] Мазь, содержащую биматопрост 2.0% в/в, готовят таким образом:

[00058] Белый петролатум и шерстяной жир плавят вместе, добавляют сцеженный жидкий петролатум. Биматопрост, интенсификатор проникновения, оксид цинка и каламин добавляют до оставшегося жидкого петролатума, смесь измельчают до получения мелкого однородного порошка. Смесь взбалтывают с белым петролатумом, плавят и охлаждают до того, как мазь загустеет. При других вариантах оксид цинка и/или каламин можно не добавлять, чтобы композиция практически не содержала оксида цинка или каламина.

ПРИМЕР VI. Мазь.

[00059] Мазь, содержащая биматопрост 5% в/в и интенсификатор проникновения, готовят путем добавления действующего вещества в светлый жидкий петролатум. Белый петролатум плавят вместе с шерстяным жиром, процеживают и корректируют температуру до 45-50°C. После этого добавляют раствор жидкого петролатума, а мазь взбалтывают до затвердевания. Мазь можно расфасовывать в тубы по 30 г.

ПРИМЕР VII. Спрей.

[00060] Водный спрей, содержащий биматопрост 0,03% в/в и интенсификатор проникновения, готовят таким образом. Биматопрост и интенсификатор проникновения растворяют в воде, получившийся раствор стерилизуют путем фильтрации. Раствор асептически разливают в стерильные контейнеры с распыляющей насадкой для нанесения на макушку головы. Композиция описана ниже:

[00061]

Таблица 4 Спреевая Композиция биматопроста из примера VII Ингредиент (% в/в с массовой долей) Функция Спреевая Композиция Биматопрост Действующее вещество 0,03 Пропиленгликоль Интенсификатор проникновения 5 Диэтиленгликольный моноэтиловый спирт 5 Этиловый спирт 15 Светлое минеральное масло - Цетилстеариловый эфир 12 - Глицерин 1 Карбомер (Ultrez 10) Загуститель - Триэтаноламин Нейтрализатор - Очищенная вода Наполнитель 24 Гидрофторуглерод, углеводородный пропеллент, СO₂ или азот Пропеллент 49,97

ПРИМЕР VIII. Лосьон.

[00062] Образец биматопроста и интенсификатора проникновения растворяют в наполнителе N-метил пирролидона и пропиленгликоля для получения лосьона биматопроста 0,5% в/в для нанесения на кожу головы и другие части тела для роста волос.

ПРИМЕР IX. Аэрозоль

[00063] Аэрозоль, содержащий массовую долю биматопроста приблизительно 0,1% в/в и интенсификатор проникновения, готовят путем растворения биматопроста и интенсификатор проникновения в чистом спирте. Получившийся раствор фильтруют для удаления твердых частиц и волокон. Данный раствор охлаждают до температуры около - 30°C. Охлажденную смесь дихлордифторметана и дихлортетрафторэтана после этого добавляют в раствор. Склянки из темного стекла объемом 13 мл, покрытые пластиком, могут быть наполнены в холодном состоянии по 11,5 г получившегося раствора и закрыты колпачком. Аэрозоль можно распылять на кожу головы и другие части тела для роста волос.

ПРИМЕР X. Пена для местного применения

[00064] Пену биматопроста 0,1% в/в для местного применения готовят таким образом: метилпарабен растворяют в около 500 г воды; по очереди добавляют пропиленгликоль, полисорбат 80, биматопрост и интенсификатор проникновения, поддерживая температуру 75-80°C. Медленно добавляют смесь метилпарабена к тагециду и спермацету при постоянном взбалтывании. Добавление необходимо осуществлять в течение, по меньшей мере, 30 минут с дополнительным взбалтыванием до тех пор, пока температура опустится до 40-45°C. После этого добавляют достаточное количество воды для доведения до окончательного объема 1000 г, а препарат взбалтывают для поддержания однородности для охлаждения и затвердевания.

[00065] Альтернативная композиция пены, подготовленная подобным образом, как показано в Примере X из Таблицы V, такая:

Ингредиент (% в/в с массовой долей) Функция Композиция пены Биматопрост Действующее вещество 0,03

Пропиленгликоль Интенсификатор проникновения   Диэтиленгликольный моноэтиловый спирт Загуститель 5 Этиловый спирт 10 Легкое минеральное масло 6 Цетилстеариловый спирт 12 5 Глицерин   Карбомер (Ultrez 10)  

ПРИМЕР XI. Присыпка

[00066] Порошок соединения биматопроста и интенсификатора проникновения готовят путем смешивания в сухой форме с тальком в весовом соотношении 1:1:10.

ПРИМЕР XII. Родственные соединения

[00067] После процедур, описанных в предыдущих примерах, композиции подобным образом готовят путем замещения эквимолярного количества соединения из Таблицы 1 для биматопроста, описанного в предыдущих примерах.

[00068] Если не указано иное, все цифры, выражающие количества ингредиентов, такие свойства, как молекулярный вес, условия реакции и т.д., использованные в описании и пунктах формулы изобретения, следует понимать как измененные во всех случаях термином «около». «Около» означает вариации в концентрациях вспомогательных веществ, которые считаются биоэквивалентными согласно FDA и другим регуляторным органам.

Пример XIII

[00069] 44-летний мужчина европеоидной расы, у которого происходит потеря волос вследствие очаговой алопеции, наносит ежедневно перед сном композицию биматопроста 0,1% в/в из Таблицы 3 в течение 6 месяцев. Через 3 месяца применения пациент заметит рост новых волос, где ранее волосы не росли, а также потемнение фолликул старых волос. Наблюдения за ростом новых волос осуществляются под большим увеличением с помощью биомикроскопа со щелевой лампой и с помощью компьютерного анализа изображений. Документация по различиям между контрольными и исследуемыми участками выполнена с помощью камеры, специально адаптированной для использования с биомикроскопом со щелевой лампой.

Пример XIV

[00070] 37-летний мужчина европеоидной расы, страдающий от очагового облысения у мужчин вследствие андрогенетической алопеции, наносит композицию биматопроста 0,2% в/в из Таблицы 3 три раза в день на участки заметного утончения волосяного покрова. Через 63 дней применения будет заметно усиление роста волос, как и рост новых волос, что продемонстрировано измерением при большом увеличении на биомикроскопе со щелевой лампой и с помощью компьютерного анализа изображений. После установления успешных уровней роста волос пациент наносит композицию биматопроста 0,2% в/в только два раза в неделю.

Пример XV

[00071] 29-летняя здоровая женщина европеоидной расы желает иметь более густые волосы, несмотря на то, что никаких болезней или болезненных состояний потери волос не было диагностировано врачами. Пациентка наносит композицию биматопроста 0,3% в/в из Таблицы 3 один раз в день до тех пор, пока не будет наблюдаться более интенсивный рост волос приблизительно через три месяца применения. Пациентка продолжает применять композицию один раз в неделю для поддержания интенсивного роста волос.

Пример XVI

[00072] 35-летний мужчина афроамериканской расы, у которого диагностировали синдром дегенерации фолликул и связанную с этим потерю волос, наносит композицию биматопроста 0.03% в/в из Таблицы 3. Композицию следует наносить дважды в день, утром после душа и вечером. После 46 применения наблюдается более интенсивный рост волос и снятие симптомов синдрома фолликулярной дегенерации. Пациент продолжает применять препарат в течение дополнительных 6 месяцев.

Дополнительные примеры

Проводили исследование чрезкожного проникновения in vitro с целью определить эффективность проникновения через кожу нескольких препаратов биматопроста с соединениями, улучшающими проницаемость кожи, по сравнению с эффективностью водного носителя, аналогичного Latisse®, но где концентрация биматопроста была увеличена до 1% (по сравнению с концентрацией 0,03%, которая используется в коммерческих препаратах).

Тестируемые составы, приведенные в таблице 6 ниже, наносили на образцы кожи, наложенные на диффузионную ячейку Франца. Ячейка Франца содержит ex vivo образец полученной с помощью дерматома кожи задней части туловища трупа человека, наложенный на диффузионную ячейку, наполненную принимающим раствором, имитирующим жидкость организма. Каждый препарат испытывали четыре раза. Десять мкл испытуемого раствора наносили на квадратный сантиметр кожи. Через 2, 4, 7, 24 и 48 ч принимающий раствор собирали и определяли количество биматопроста. Чтобы получить совокупную концентрацию в принимающем растворе, количество биматопроста, определенное в каждый из указанных моментов времени, суммировали. Данные из нескольких исследований проницаемости кожи представлены как есть, что позволяет качественное сравнение эффективности чрезкожного проникновения биматопроста между различными испытанными препаратами.

Дополнительные примеры.

Совокупное количество биматопроста, проникающее через кожу трупа из четырех препаратов по истечению 48 ч, определяли и усредняли, и результаты приведены в таблице 7 ниже.

Как показано выше, с применением водного носителя (пример 1) спустя 48 ч проникает только небольшое количество биматопроста. В примере 2 с носителем на основе этанола достигается большее проникновение по сравнению с примером 1. Тем не менее, примеры 3 и 4 показали неожиданно существенно более высокие уровни проникновения, по меньшей мере на порядок больше, чем в примере 2.

Из приведенных данных можно сделать следующие выводы. Во-первых, примеры 2-4 схожи в том, что основаны в большей мере на этаноле, пропиленгликоле, и моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, которые составляют большую часть композиции; и они демонстрируют явные преимущества по сравнению с водным носителем по примеру 1. Во-вторых, неожиданно обнаружено, что добавление меньших количеств дополнительных интенсификаторов проникновения, моноолеата глицерина, олеиновой кислоты и бензилового спирта, позволяет достичь гораздо большего чрезкожного проникновения биматопроста. Только с одним из этих интенсификаторов проникновения (пример 2; бензиловый спирт) наблюдалось не самое примечательное увеличение проникновения по сравнению с водным препаратом. Однако, когда по меньшей мере два или более соединений из группы моноолеата глицерина, олеиновой кислоты, бензилового спирта присутствуют, наблюдается синергический эффект данных компонентов, обеспечивающий гораздо большее чрезкожное проникновение биматопроста, что показано гораздо большими совокупными количествами биматопроста согласно примерам 3 и 4.

Дальнейшее тестирование также показало, что препараты согласно примерам 3 и 4 хорошо переносятся в in vivo тестах. Авторы изобретения не ожидали, что проникновение в кожу биматопроста может быть повышено до такой степени за счет добавления сравнительно небольших количеств вышеуказанных соединений, при этом с обеспечением хорошей переносимости препаратов.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для роста волос для местного применения, включающую от 0,01% в/в до 5% в/в биматопроста и интенсификаторов проникновения, в частности этанола, пропиленгликоля и диэтиленгликоля моноэтилового эфира, и по меньшей мере двух соединений, выбранных из группы, состоящей из моноолеата глицерина, олеиновой кислоты и бензилового спирта. Изобретение обеспечивает чрезвычайно высокую интенсивность проникновения биматопроста через кожу. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 16 пр., 7 табл.

1. Композиция для роста волос путем местного применения, включающая по меньшей мере один интенсификатор проникновения и от 0,01% в/в до 5% в/в соединения циклопентановой гептановой кислоты, 2-циклоалкила или арилалкила, формулы I:

где пунктирные связи отображают наличие или отсутствие двойной связи, которая может быть в цис или транс конфигурации, А является алкиленовым или алкениловым радикалом, имеющим от двух до шести атомов углерода, который может быть прерван одним или несколькими оксарадикалами и замещен одним или несколькими гидрокси, оксо, алкилоксильными или алкилкарбоксильными группами, где алкильный радикал включает от одного до шести атомов углерода; В является циклоалкильным радикалом, имеющим от трех до семи атомов углерода, или ариловым радикалом, выбранным из группы, состоящей из водорода, низшего алкильного радикала, имеющего от четырех до десяти атомов углерода, где гетероатом выбран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; X является - N(R₄)₂, где R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкильного радикала, имеющего от одного до шести атомов углерода,

где R₅ - низший алкильный радикал, имеющий от одного до шести атомов углерода; Z=O; один из R₁ и R₂=O, -ОН или группа -O(CO)R₆, а другой является -ОН или -O(CO)R₆, или R₁=O и R₂ является Н, где R₆ является насыщенной или ненасыщенной ациклической углеводородной группой, имеющей от 1 до около 20 атомов углерода, или -(CH₂)mR₇, где m равно 0 или целому числу от 1 до 10, и R₇ является циклоалкильным радикалом, имеющим от трех до семи атомов углерода, или гидрокарбилариловым или гетероариловым радикалом, как определено выше в свободной форме или его фармацевтически приемлемой солью, в совокупности с интенсификатором проникновения в отдельной композиции, адаптированной для местного нанесения на кожу млекопитающих;
при этом указанная композиция разработана для местного применения на коже,
причем указанное соединение циклопентановой гептановой кислоты, 2-циклоалкила или арилалкила формулы I является биматопростом, и
интенсификатор проникновения включает комбинацию первой группы интенсификатора проникновения, включающей этанол, пропиленгликоль и диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, и второй группы интенсификатора проникновения, включающей эффективное количество по меньшей мере двух соединений, выбранных из группы, состоящей из моноолеата глицерина, олеиновой кислоты и бензилового спирта.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит 1,0% в/в биматопроста.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция представлена в одной из форм, выбранных из группы, состоящей из растворов, гелей, мазей, пенок, пленок, жидких мазей, кремов, шампуней, лосьонов, паст, желе, спреев и аэрозолей.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что композиция упакована в набор с аппликатором для нанесения на кожу.

5. Композиция по п. 1, где вторая группа интенсификатора проникновения включает моноолеат глицерина, олеиновую кислоту и бензиловый спирт.

6. Способ стимулирования роста волос, включающий местное нанесение композиции, содержащей:
по меньшей мере один интенсификатор проникновения; и
соединение циклопентановой гептановой кислоты, 2-циклоалкила или
арилалкила, формулы I:

где пунктирные связи отображают наличие или отсутствие двойной связи, которая может быть в цис или транс конфигурации, А является алкиленовым или алкениловым радикалом, имеющим от двух до шести атомов углерода, который может быть прерван одним или несколькими оксарадикалами и замещен одним или несколькими гидрокси, оксо, алкилоксильными или алкилкарбоксильными группами, где алкильный радикал содержит от одного до шести атомов углерода; В является циклоалкильным радикалом, имеющим от трех до семи атомов углерода, или ариловым радикалом, выбранным из группы, состоящей из водорода, низшего алкильного радикала, имеющего от четырех до десяти атомов углерода, где гетероатом выбран из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; X is -N(R₄)₂, где R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкильного радикала, имеющий от одного до шести атомов углерода,

где R₅ является низшим алкильным радикалом, имеющим от одного до шести атомов углерода; Z=O; один из R₁ и R₂=O, -ОН или группа -O(CO)R₆, а другой является -ОН или -O(CO)R₆, или R₁=O и R₂ является Н, где R₆ является насыщенной или ненасыщенной ациклической углеводородной группой, имеющей от 1 до около 20 атомов углерода, или -(CH₂)mR₇, где m равно 0 или целому числу от 1 до 10, и R₇ является циклоалкильным радикалом, имеющим от трех до семи атомов углерода, или гидрокарбилариловым, или гетероариловым радикалом, как определено выше, в свободной форме или его фармацевтически приемлемой солью, в совокупности с интенсификатором проникновения в отдельной композиции, адаптированной для местного нанесения на кожу млекопитающих;
при этом указанная композиция разработана для местного применения на коже;
причем указанное соединение циклопентановой гептановой кислоты, 2-циклоалкила или арилалкила формулы I является биматопростом, и
интенсификатор проникновения включает комбинацию первой группы интенсификатора проникновения, включающей этанол, пропиленгликоль и диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, и второй группы интенсификатора проникновения, включающей эффективное количество по меньшей мере двух соединений, выбранных из группы, состоящей из моноолеата глицерина, олеиновой кислоты и бензилового спирта.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что биматопрост составляет от около 0,03% в/в до около 5% в/в.

8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что композицию наносят по меньшей мере один раз в день на кожу головы.

9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что композицию наносят по меньшей мере один раз в день на кожу головы для лечения одного из состояний, выбранных из группы, состоящей из: очаговой алопеции, телогеновой алопеции, анагеновой алопеции, рубцовой алопеции, шрамовой алопеции; нарушения волосяного стержня, например узловатого трихорексиса, синдрома ослабленных анагенных волос, трихотилломании и тракционной алопеции; инфекционных болезней волос, стригущего лишая, себорейного дерматита, фолликулита кожи головы и андрогенетической алопеции.

10. Способ по п. 6, отличающийся тем, что композицию наносят по меньшей мере один раз в день на кожу головы и брови для пациентов, у которых происходит потеря волос вследствие химиотерапии, гормонального сбоя, грибковой инфекции кожи головы, приема антикоагулянтов, препаратов для лечения подагры, депрессии, высокого артериального давления и заболеваний сердца.

11. Способ по п. 6, где концентрация биматопроста составляет 0,3% в/в.

12. Способ по п. 6, где концентрация биматопроста составляет 1,0% в/в.

13. Способ по п. 6, где вторая группа интенсификатора проникновения включает моноолеат глицерина, олеиновую кислоту и бензиловый спи