СПОСОБ И СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНТРА- И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/536 A61P11/08 A61B17/24 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, анестезиологии и реаниматологии, и предназначено для профилактики развития интра- и послеоперационных бронхолегочных осложнений у больных раком легкого с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Рак легкого в России занимает ведущее место в структуре заболеваемости населения злокачественными новообразованиями и смертности от них [1, 2]. Необходимо отметить, что рак легкого у 90% мужчин и у 75% женщин ассоциируется с курением. Вместе с тем курение является основным фактором риска развития ХОБЛ, которая развивается у 15% курящих [3].

Несмотря на определенные достижения в диагностике и лечении рака легкого, выживаемость больных на протяжении последних десятилетий остается неудовлетворительной и только своевременно выполненная операция позволяет рассчитывать на выздоровление. Однако, в свою очередь, оперативное вмешательство по поводу рака легкого сопряжено с крайне высоким риском развития как интра-, так и послеоперационных осложнений. Существенное влияние на развитие данных осложнений оказывают объем оперативного вмешательства [4, 5, 6, 7], функция внешнего дыхания [8, 9], возраст и связанные с ним сопутствующие заболевания [10]. Так, из интраоперационных осложнений у больных раком легкого наиболее грозным является гипоксия, а в послеоперационном периоде - пневмония, частота которой достигает 6,1-38,9%. Кроме того, после выполнения бронхопластических операций в результате развития бронхообструкции достаточно часто выявляется ателектаз легкого - 28,6%.

Таким образом, профилактика интра- и послеоперационных бронхолегочных осложнений остается актуальной задачей и по сей день, особенно при проведении комбинированного лечения, когда в силу объективных причин (лучевая и/или химиотерапия, необходимость тщательной лимфодиссекции и выделения бронха с пересечением бронхиальных артерий и ветвей легочных нервных сплетений) риск возникновения осложнений существенно возрастает [5, 11]. В связи с этим при подготовке больного к операции, непосредственно во время выполнения хирургического лечения и в послеоперационном периоде повышенное внимание уделяется проведению специальных мероприятий, таких как дыхательная гимнастика, санация трахеобронхиального дерева, использование муколитиков и бронхолитиков.

В настоящее время в пульмонологической практике активно используется новая форма бронхолитика - блокатор м-холинорецепторов Спирива® Респимат® (тиотропия бромид) [12]. В клинических исследованиях было показано, что применение препарата Спирива® Респимат® в дозе 5 мкг 1 раз в сутки приводит к значительному улучшению (по сравнению с плацебо) функции легких (объем форсированного выдоха за 1 секунду ОФВ1 и форсированная жизненная емкость легких ФЖЕЛ) в течение 30 минут после использования первой дозы. Следует отметить, что улучшение функции легких сохраняется в течение 24 часов при равновесной концентрации. Однако по данным литературы известно, что Спирива® Респимат® используется только в качестве поддерживающей терапии у больных с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Наиболее близким к предлагаемому способу профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с ХОБЛ является способ, включающий предоперационную терапевтическую коррекцию дыхательной недостаточности и общую комбинированную анестезию изофлюраном с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) и раздельной интубацией бронхов в торакальной хирургии (прототип) [13]. Несомненным достоинством изофюрана, относящегося к группе галогенизированных эфиров, является его бронходилатирующая способность. Недостатками данного способа являются [14]: 1) определенный ряд побочных эффектов, таких как отрицательный инотропный эффект с уменьшением сердечного выброса, вазодилатация со снижением артериального давления и феномен коронарного обкрадывания, ограничивающие применение изофлурана у возрастных больных раком легкого с исходной сопутствующей патологией; 2) для коррекции исходной бронхолегочной патологии и профилактики интраоперационных осложнений используются лекарственные средства с различными механизмами действия: на предоперационном этапе - препараты, направленные на купирование дыхательной недостаточности, а интраоперационно-ингаляционный анестетик; 3) несмотря на бронходилатирующий эффект изофлуран ингибируют мукоцилиарную активность, что вместе с такими отрицательными факторами, как нахождение эндотрахеальной трубки и ингаляция сухих газов, создает условия для возникновения послеоперационных бронхолегочных осложнений. Кроме того, в экспериментальном исследовании [15] было показано, что изофлуран заметно снижает синтез легочного сурфактанта в нормальных альвеолоцитах II типа, что, в свою очередь, негативно сказывается на всем легком в целом вследствие развития ателектазов.

Новая техническая задача - повышение эффективности способа за счет снижения частоты интра- и послеоперационных бронхолегочных осложнений, расширение области применения у возрастных больных.

Для решения поставленной задачи в способе профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с ХОБЛ, включающем проведение фармакотерапии на периоперационном периоде, причем вводят Спирива® Респимат® по схеме: на предоперационном этапе - в дозе 2,5 мкг 2 ингаляции 1 раз в сутки в течение 2-х недель; в день операции - до начала наркоза и искусственной вентиляции легких в дозе 2,5 мкг 1 ингаляцию, и во время хирургического лечения непосредственно в прооперированное легкое сразу после восстановления в нем вентиляции через двупросветную интубационную трубку проводят ингаляцию в дозе 2,5 мкг 1 ингаляцию, в послеоперационном периоде - в дозе 2,5 мкг 2 ингаляции 1 раз в сутки в течение 2-х недель.

Изобретение соответствует критерию "новизна", так как для профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с ХОБЛ не использовался препарат Спирива® Респимат® в указанной схеме и последовательности.

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно апробировано в клинической практике для профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с ХОБЛ.

Способ осуществляют следующим образом: в течение 2-х недель до операции больным раком легкого с ХОБЛ проводят ингаляции в дозе 2,5 мкг 2 ингаляции Спирива® Респимат® 1 раз в сутки, затем в день операции до начала анестезиологического пособия выполняют в дозе 2,5 мкг 1 ингаляцию и проводят хирургическое лечение (лоб-, билобэктомия) в условиях искусственной однолегочной вентиляции, удаляют макропрепарат и восстанавливают вентиляцию в прооперированном легком, после чего селективно через двупросветную интубационную трубку проводят в него 2-ю ингаляцию в дозе 2,5 мкг препарата, далее в послеоперационном периоде больные самостоятельно продолжают ингаляции в дозе 2,5 мкг 2 ингаляции 1 раз в день на протяжении 2-х недель.

Обоснование способа: при использовании многокомпонентной комбинированной терапии по поводу НМРЛ особое внимание уделяется не только эффективности, но и переносимости проводимого лечения. В результате комбинированного лечения с предоперационной химиолучевой терапией, несмотря на существующие в настоящее время методы профилактики и лечения, частота развития интра- и послеоперационных осложнений остается высокой. Так, в литературе имеются данные [16, 17, 18], указывающие на то, что в 6% случаев больные погибают от острого респираторного дистресс-синдрома, а послеоперационная легочная токсичность 3 степени достигает 14%, при этом наиболее частым осложнением является пневмония - 9,8%. Необходимо отметить, что частота осложнений находится в прямой зависимости от тяжести операции, кровопотери и компенсаторных возможностей организма больного. Чаще всего они наблюдаются после расширенных и комбинированных операций и обычно у больных пожилого возраста [3].

Таким образом, в условиях проведения комбинированного лечения с предоперационной химиолучевой терапией у больных НМРЛ, особенно у лиц пожилого возраста с сопутствующей бронхолегочной патологией, значительно повышается риск развития интра- и послеоперационных осложнений, что обусловливает необходимость разработки профилактических мероприятий.

В связи с этим, заявителями предложен способ, заключающийся в применении на пред-, интра- и послеоперационном периодах препарата Спирива® Респимат® (тиотропия бромид), регистрационный №: ЛП-000890, 18.10.11, р-р д/ингал. 2,5 мкг/1 доза, производитель Boehringer Ingelheim International (Германия), который является блокатором м-холинорецепторов и обладает длительным (не менее 24 часов) бронхолитическим действием. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид оказывает местный избирательный эффект на бронхи, который реализуется посредством расслабления гладкой мускулатуры. Необходимо отметить, что в терапевтических дозах Спирива® Респимат® не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных эффектов.

Известны показания к применению препарата Спирива® Респимат®:

- для поддерживающего лечения пациентов с ХОБЛ, хроническим бронхитом, эмфиземой легких;

- для поддерживающей терапии при сохраняющейся одышке;

- для улучшения качества жизни, нарушенного вследствие ХОБЛ;

- для снижения частоты обострений.

Однако в доступной литературе отсутствуют данные о применении Спирива® Респимат® с целью профилактики интра- и послеоперационных осложнений у онкологических больных торакального профиля с ХОБЛ.

При выполнении операций на грудной клетке имеется ряд особенностей, к которым относятся положение больного на боку, открытый пневмоторакс и необходимость в искусственной однолегочной вентиляции [13]. В результате коллабирования независимого легкого развивается праволевый шунт, ухудшается перфузионно-вентиляционное отношение, в том числе и в вентилируемом легком, что влечет за собой сокращение газообменной поверхности легких и развитие гипоксемии. Кроме того, в коллабированном легком изменяется капиллярное гидростатическое давление за счет уменьшения соотношения пре- и посткапиллярного сопротивления. В результате нарушений легочного кровообращения происходит повреждение альвеолоцитов II типа, что сопровождается нарушением метаболических процессов в легких, снижается содержание сурфактанта, значительно повышается поверхностное натяжение в альвеолах и развиваются ателектазы [19].

В предлагаемом способе с целью предоперационной подготовки больные раком легкого с ХОБЛ принимают Спирива® Респимат® в течение 2-х недель по 2 ингаляции (5 мкг) 1 раз в день, что позволяет улучшить функцию внешнего дыхания, в частности свести к минимуму исходные явления бронхообструкции и повысить качество жизни больных. В день операции в результате проведения 1-й ингаляции (2,5 мкг) препарата до начала анестезиологического пособия момент торакотомии и коллабирования пораженного легкого совпадает с пиком эффективности бронхолитика - бронхи до конца не спадаются, что обеспечивает профилактику микро- и макроателектазов, а также лучшее сопряжение вентиляции и перфузии в обоих легких. После хирургического лечения (лоб-, билобэктомия) и восстановления вентиляции в прооперированном легком селективное введение в него 2-й ингаляция (2,5 мкг) препарата позволяет нормализовать оксигенирующую способность легкого, избежать системной гипоксемии и ишемии непосредственно самой паренхимы независимого легкого, а также предотвратить развитие метаболических нарушений. В свою очередь, прием Спирива® Респимат® в послеоперационном периоде течение 2-х недель по 2 ингаляции (5 мкг) 1 раз в день позволяет в короткие сроки адаптировать органы дыхания к новым, изменившимся условиям функционирования и ускорить процесс восстановления больных. Таким образом, указанные механизмы обеспечивают профилактику интраоперационных осложнений и служат залогом гладкого течения послеоперационного периода.

Для оценки эффективности приема Спирива® Респимат® на этапах комбинированного лечения у больных раком легкого с ХОБЛ (n=4) было проведено исследование функции внешнего дыхания. При помощи спирографии анализировались следующие показатели: IVC - медленная жизненная емкость вдоха, л; FVC - форсированная жизненная емкость легких, л; FEV1 - объем выдыхаемый в течение 1-ой секунды теста, л; FEV25% - форсированный поток выдоха при 25% FVC, л/с; FEV50% -форсированный поток выдоха при 50% FVC, л/с; FEV75% - форсированный поток выдоха при 25% FVC, л/с. Спирография проводилась в сроки: до начала лечения, после предоперационной подготовки перед хирургическим лечением, затем через 1 и 2 недели после операции. Группу контроля составили больные раком легкого с ХОБЛ и стандартным ведением периоперационного периода (n=4).

При проведении комбинированного лечения у больных раком легкого с ХОБЛ по данным спирографии было показано, что в результате применения Спирива® Респимат® на предоперационном этапе происходило улучшение вентиляции легких - исходная бронхообструкция II степени уменьшилась до I степени, при этом жизненная емкость легких (ЖЕЛ) была в пределах нормы. Через 1 неделю после хирургического лечения, в связи с травматичностью выполненных операций, выявлены смешанные нарушения - рестриктивные I степени и обструктивные II степени. В последующем, через 2 недели в результате приема Спирива® Респимат® в послеоперационном периоде явления бронхообструкции были купированы до I степени относительно исходных значений и отмечено восстановление ЖЕЛ до нормальных значений (табл. 1). Необходимо отметить, что во время анестезиологического пособия и после операции по данным инструментальных методов исследования осложнений со стороны бронхолегочной системы зафиксировано не было.

В группе контроля при проведении спирографии до начала лечения была выявлена бронхообструкция I степени, ЖЕЛ находилась в границах нормы. После стандартной предоперационной медикаментозной коррекции ХОБЛ существенной динамики показателей внешнего дыхания относительно исходных значений выявлено не было. Однако через 1 неделю после хирургического лечения, несмотря на продолжающуюся стандартную терапию, были зафиксированы смешанные вентиляционные нарушения (рестриктивные I степени и обструктивные II степени), которые нарастали ко 2-й неделе послеоперационного периода (табл. 2). Обращает на себя внимание развитие у 2-х из 4-х больных контрольной группы пневмонии на стороне операции, что потребовало проведения дополнительной антибактериальной и противовоспалительной терапии.

Клинический пример

Больной Α., 65 лет, находился на лечении в торакоабдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН с 18.11.13 г. с диагнозом: Периферический рак нижней доли левого легкого. Ст. IB, T₂N₀M₀. Гистология - Плоскоклеточный рак. Сопутствующая патология - ХОБЛ. По данным спирографии - вентиляционные нарушения по обструктивному типу II степени, ЖЕЛ в пределах нормы. В течение 2-х недель больной принимал Спирива® Респимат® по 2 ингаляции (5 мкг) 1 раз в день. При проведении контрольной спирографии перед оперативным лечением выявлено, что исходная бронхообструкция II степени уменьшилась до I степени, при этом жизненная емкость легких (ЖЕЛ) была в пределах нормы. В день операции 12.12.13 г. одна ингаляция (2,5 мкг) была проведена больным самостоятельно до начала анестезиологического пособия. В условиях общей анестезии и искусственной однолегочной вентиляции выполнена операция в объеме нижняя лобэктомия слева. После удаления макропрепарата в прооперированном легком восстановлена вентиляция и затем в него селективно была введена вторая ингаляция (2,5 мкг) препарата. Интраоперационных осложнений зафиксировано не было. На следующий день после хирургического лечения больной продолжал самостоятельно принимать Спирива® Респимат® в течение 2-х недель по 2 ингаляции (5 мкг) 1 раз в день. Через 1 неделю после хирургического лечения по данным спирографии были выявлены смешанные нарушения вентиляции легких - рестриктивные I степени и обструктивные II степени. В последующем, через 2 недели после операции явления бронхообструкции были купированы до I степени относительно исходных значений и отмечено восстановление ЖЕЛ до нормальных значений. В послеоперационном периоде при проведении инструментальных методов исследования осложнений со стороны бронхо-легочной системы зафиксировано не было.

Таким образом, применение препарата Спирива® Респимат® при торакальных операциях, связанных с необходимостью выключения из вентиляции и коллабирования значительного объема газообменной поверхности и искусственной однолегочной вентиляции контрлатерального легкого у больных раком легкого с ХОБЛ, обеспечивает условия для оптимального течения периоперационного периода. В связи с этим препарат Спирива® Респимат® может быть использован в торакальной хирургии для предоперационной подготовки больных с ХОБЛ, а также для профилактики интра- и послеоперационных осложнений.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Спирографические показатели при применении препарата Спирива® Респимат®, абс. ч., (% от должных величин).

Таблица 2. Спирографические показатели в группе контроля, абс. ч., (% от должных величин).

Список литературы

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2008 г. / Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, т.21, №2 (прил. 1), 2010. - С. 52-86.

2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2008 г. / Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, т. 21, №2 (прил. 1), 2010. - С. 87-117.

3. Белялова Н.С., Дворниченко В.В., Менг А.А. и др. Факторы риска хирургии легких: возраст и респираторная функция // Росс. онкол. журн. - 2009. - №1. - С. 48-50.

4. Давыдов М.И. Волков С.М., Полоцкий Б.Е. Совершенствование хирургического лечения больных немелкоклеточным раком легкого // Росс. онкол. журн. - 2001. - №5. - С. 14-17.

5. Левченко Е.В. Осложнения хирургического лечения рака легкого // Росс. онкол. журн. - 2005. - №2. - С. 49-52.

6. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Тузиков С.А. Интра- и послеоперационный период при проведении комбинированного лечения у больных раком легкого III стадии // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2013. - №11. - С. 20-23.

7. Riquet M., Lang-Lazdunski L., Le P.B. et al. Characteristics and prognosis of resected T3 non-small cell lung cancer // Ann. Thorac. Surg. - 2002. - Vol. 73, N 1. - P. 253-258.

8. Uramoto H., Nakanishi R., Fujino Y., et al. Prediction of pulmonary complications after a lobectomy in patients with non-small cell lung cancer // Thorax. - 2001 Jan; 56 (1): 59-61.

9. Brunelli Α., Al Refai M., Monteverde M., et al. Predictors of early morbidity after major lung resection in patients with and without airflow limitation // Ann. Thorac. Surg. - 2002 Oct; 74 (4): 999-1003.

10. Myrdal G., Gustafsson G., Lambe M., et al. Outcome after lung cancer surgery. Factors predicting early mortality and major morbidity // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2001 Oct; 20 (4): 694-9.

11. Черных A.B. Возможные осложнения систематической медиастинальной билатеральной лимфодиссекции при раке легкого и пути их профилактики // Сиб. онкол. журн. - 2008. - №5 (29). - С. 55-58.

12. Степанян И.Э. Спирива® Респимат® - препарат нового поколения // Русский медицинский журнал. - 2012. - Т. 20. - №6. - С.324-328.

13. Выжигина М.А., Рябова О.С., Кулагина Т.Ю. и др. Влияние комбинированной анестезии с использованием изофлурана на развитие адаптационных механизмов при смене вентиляционных режимов в торакальной хирургии // Анестезиология и реаниматология. - 2006. - №5. - С.49-58.

14. Анестезиология / под ред. Райнера Шефера, Матиса Эберхардта; пер. с нем. Под ред. О.А. Долиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 846 с.

15. Li, Yong-Wang. Эффекты изофлурана на синтез сурфактанта легких в первичной культуре альвеолоцитов типа II [Text]: научное издание / Yong-Wang Li, Tian-De Yang, Qiao-Yi Liu // Zhongguo yaolixue tongbao = Chin. Pharmacol. Bull. - 2000. - Vol. 16. - N 5. - C. 516-518.

16. Allen A.M., Mentzer S.J., Yeap B.Y., et al. Pneumonectomy after chemoradiation: the Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women′s Hospital experience // Cancer. - 2008 Mar 1; 112(5): 1106-13.

17. Arsen′ev A.I., Nefedov A.O., Levchenko E.V., et al. Optimization of treatment methods of surgical complications in lung cancer // Vopr. Onkol. - 2012; 58(5): 674-8.

18. Suntharalingam M., Paulus R., Edelman M.J., et al. Radiation therapy oncology group protocol 02-29: a phase II trial of neoadjuvant therapy with concurrent chemotherapy and full-dose radiation therapy followed by surgical resection and consolidative therapy for locally advanced non-small cell carcinoma of the lung // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012 Oct 1; 84 (2): 456-63.

19. Анестезиология: национальное руководство / под ред. А.А. Бунятяна, В.М. Мизикова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 234.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с ХОБЛ. Для этого проводят фармакотерапию на периоперационном периоде. Вводят Спирива® Респимат® по схеме: на предоперационном этапе - в дозе 2,5 мкг 2 ингаляции 1 раз в сутки в течение 2-х недель; в день операции - до начала наркоза и искусственной вентиляции легких в дозе 2,5 мкг 1 ингаляцию, и во время хирургического лечения непосредственно в прооперированное легкое сразу после восстановления в нем вентиляции через двупросветную интубационную трубку проводят ингаляцию в дозе 2,5 мкг 1 ингаляцию, в послеоперационном периоде - в дозе 2,5 мкг 2 ингаляции 1 раз в сутки в течение 2-х недель. Группа изобретений обеспечивает оптимальное течение периоперационного периода, а также повышение эффективности лечения за счет снижения частоты интра- и послеоперационных бронхолегочных осложнений у указанной группы больных. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

1. Способ профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с ХОБЛ, включающий проведение фармакотерапии на периоперационном периоде, отличающийся тем, что вводят Спирива® Респимат® по схеме: на предоперационном этапе - в дозе 2,5 мкг 2 ингаляции 1 раз в сутки в течение 2-х недель; в день операции - до начала наркоза и искусственной вентиляции легких в дозе 2,5 мкг 1 ингаляцию, и во время хирургического лечения непосредственно в прооперированное легкое сразу после восстановления в нем вентиляции через двупросветную интубационную трубку проводят ингаляцию в дозе 2,5 мкг 1 ингаляцию, в послеоперационном периоде - в дозе 2,5 мкг 2 ингаляции 1 раз в сутки в течение 2-х недель.

2. Применение препарата Спирива® Респимат® для профилактики интра- и послеоперационных осложнений у больных раком легкого с хронической обструктивной болезнью легких способом по п. 1.