СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО III СТАДИИ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/4412 A61K31/15 A61K33/42 A61P43/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов профилактики послеоперационных кардиальных осложнений при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.

На современном этапе развития онкологии для улучшения отдаленных результатов лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) III стадии первостепенное значение приобретает комбинированный метод, включающий рациональное сочетание радикального хирургического вмешательства с химио- и/или лучевой терапией [1, 2, 3]. Так, в последнее время с успехом активно применяется предоперационная химиотерапия новыми противоопухолевыми препаратами (таксаны, гемцитабин, винорельбин) в сочетании с препаратами платины [2]. Из новых вариантов лучевой терапии в комбинированном лечении НМРЛ III стадии перспективным представляется использование интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) [3], в том числе в условиях радиосенсибилизации [4]. Однако использование современных методов комбинированного лечения рака легкого неминуемо накладывает отпечаток на функциональные показатели со стороны сердца и легких в силу травматичности выполняемых хирургических вмешательств, токсичности химиопрепаратов и развития лучевых реакций [3, 4, 5, 6]. В связи с этим крайне актуальным является разработка эффективных способов профилактики осложнений, возникающих на фоне проведения сложной многоступенчатой терапии.

Наиболее близким к предлагаемому способу профилактики послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого III стадии (прототипом) является способ, включающий в себя проведение комплекса антиоксидантно-антиферментной терапии в предоперационном периоде с использованием токоферола ацетата, мексидола и гордокса [7]. Область применения известного способа ограничена. Способ позволяет снизить число послеоперационных осложнений, связанных с гемореологическими нарушениями и гиперкоагуляцией, однако является недостаточно эффективным в профилактике ранних послеоперационных кардиальных осложнений, приводящих к летальным исходам [8].

Новая техническая задача - повышение эффективности комбинированного лечения за счет снижения частоты послеоперационных кардиальных осложнений.

Для решения поставленной задачи в способе профилактики послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого III стадии, включающем проведение фармакотерапии с использованием мексидола - в течение 7-10 дней до операции внутривенно вводят: неотон в дозе по 4 г один раз в день, милдронат в дозе по 1 г один раз в день и мексидол в дозе по 0,25 г два раза в день.

Изобретение соответствует критерию "новизна", так как для профилактики кардиальных послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных НМРЛ III стадии с использованием предоперационной химиотерапии и ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации не использовался комплекс антиоксидантно-метаболической терапии в указанной схеме (неотон, милдронат и мексидол) в дозировках.

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно апробировано в клинической практике для профилактики послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных НМРЛ III стадии.

Способ осуществляют следующим образом: проводят предоперационную химиотерапию (паклитаксел 175 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели), в течение 7-10 дней до операции с профилактической целью внутривенно вводят неотон 4 г × 1 раз в день, милдронат 1 г × 1 раз в день и мексидол 0,25 г × 2 раза в день, затем выполняют радикальную операцию (лоб-, билобэктомию, пневмонэктомию, в том числе бронхопластические или комбинированные операции) с ИОЛТ на пути регионарного метастазирования в однократной дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром (300 мг/м² за 2 часа до облучения) или в однократной дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (6 мг/м² трехкратно - за 2 дня до операции, за 1 день до операции и в день операции за 2 часа до облучения).

Обоснование способа: при использовании многокомпонентной комбинированной терапии по поводу НМРЛ III стадии особое внимание уделяется не только эффективности, но и переносимости проводимого лечения. Несмотря на приемлемый общий профиль токсичности современных химиопрепаратов, при использовании паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии (12%) или гипертензии и брадикардии (3%), нарушений ритма сердца - асимптоматической желудочковой тахикардии, бигеминии и полной AV блокады (1%). При введении гемзара в 2-3% случаев возможна артериальная гипотензия, преходящая аритмия, тахикардия [6].

Большое внимание уделяется послеоперационным осложнениям, частота которых составляет 20-70%. При этом острая сердечно-сосудистая недостаточность занимает одно из ведущих мест среди осложнений, возникающих после операций по поводу рака легкого. Частота осложнений находится в прямой зависимости от тяжести операции, кровопотери и компенсаторных возможностей сердечно-сосудистой системы. Чаще они наблюдаются после расширенных и комбинированных пневмонэктомий и обычно у больных пожилого возраста [1, 5].

Немаловажное значение имеет интраоперационная лучевая терапия, которая оказывает влияние на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в результате опосредованных лучевых реакций [4]. Так, при комбинированном лечении с ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр и 15 Гр из ранних кардиальных реакций (в интервале 3-7 дней после операции) преобладают: миокардиодистрофии - 37,9±9,0% и 40,6±8,6%, нарушения ритма и проводимости - 27,6±8,3% и 28,1±7,9%, ишемия миокарда - 6,9±4,7% и 9,4±4,8% соответственно (р>0,05).

Таким образом, в условиях проведения комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ у больных НМРЛ III стадии, особенно у лиц пожилого возраста с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, значительно повышается риск развития ранних кардиальных осложнений, что обусловливает необходимость разработки профилактических мероприятий.

В связи с этим, заявителями предложен способ, заключающийся в применении комплекса препаратов, обладающих метаболическим и антиоксидантным действием:

Неотон - препарат, улучшающий метаболизм миокарда и мышечной ткани. Обладает кардиопротективным, мембраностабилизирующим, антиаритмическим действием.

Милдронат восстанавливает равновесие между доставкой и потребностью клеток в кислороде, устраняет накопление токсических продуктов обмена в клетках, защищая их от повреждения.

Мексидол оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное действие, повышает устойчивость организма к стрессу.

В проведенных исследованиях было показано, что применение предлагаемого комплекса препаратов (неотон 4 г × 1 раз в день, милдронат 1 г × 1 раз в день и мексидол 0,25 г × 2 раза в день) на предоперационном этапе у больных НМРЛ III стадии при комбинированном лечении позволяет в 2 раза снизить количество ранних послеоперационных кардиальных осложнений.

Пример 1.

Больной С., 52 лет, поступил в торако-абдоминальное отделение НИИ онкологии СО РАМН 11.02.09 г. с диагнозом: Центральный рак нижнедолевого бронха слева с переходом на главный бронх. Гистология - Плоскоклеточный рак. После обследования больному проведено 2 курса предоперационной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин). На предоперационном этапе в течение 7 дней больному вводился комплекс препаратов: неотон 4 г × 1 раз в день, милдронат 1 г × 1 раз в день и мексидол 0,25 г × 2 раза в день. Далее в плане комбинированного лечения в качестве радиосенсибилизатора трехкратно введен цисплатин по схеме: за 2 дня до операции, за 1 день до операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 10 мг, после чего 07.05.09 г. была выполнена комбинированная пневмонэктомия слева с резекцией перикарда и ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр на зоны регионарного лимфогенного метастазирования, прилежащие резецированные участки перикарда. Ближайший послеоперационный период протекал без осложнений, швы сняты на 12 сутки после операции. Больной выписан на 18 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки (через 1, 3, 6 и 12 месяцев) - данных за кардиальные осложнения, рецидив и метастазы не получено.

Пример 2.

Больной Т., 65 лет, поступил в отделение 20.10.08 г. с диагнозом: Периферический рак верхней доли левого легкого. Гистология - Аденокарцинома. После обследования проведено 2 курса предоперационной химиотерапии (паклитаксел + карбоплатин). В течение 10 дней перед операцией вводились: неотон 4 г × 1 раз в день, милдронат 1 г × 1 раз в день и мексидол 0,25 г × 2 раза в день. Следующим этапом комбинированного лечения 22.01.09 г. за 2 часа до облучения больному в качестве радиосенсибилизатора введен гемзар в дозе 500 мг, после чего была выполнена верхняя лобэктомия слева с ИОЛТ в однократной дозе 15 Гр на зону регионарного метастазирования - аортальное окно. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 10 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 16 сутки после операции из отделения в удовлетворительном состоянии. В последующем при динамическом наблюдении (1, 3, 6 и 12 месяцев) признаков кардиальных осложнений и прогрессирования заболевания не выявлено.

Комбинированное лечение, включающее предоперационную химиотерапию (паклитаксел/карбоплатин), радикальную операцию и ИОЛТ 10-15 Гр в условиях радиосенсибилизации, проведено у 61 больного НМРЛ III стадии. При использовании предлагаемого способа уровень ранних кардиальных нарушений в послеоперационном периоде был снижен до 34,2%.

Таким образом, режим предлагаемого способа профилактики подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, применение способа профилактики позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией и интраоперационной лучевой терапией в условиях радиосенсибилизации за счет снижения частоты послеоперационных осложнений.

Список литературы

1. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Медицина, 2000. - 599 с.

2. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Пчелин Ю.Ю. Прогресс в лекарственном лечении немелкоклеточного рака легкого. // Российский онкологический журнал, 2007, №1. С.51-54.

3. Guxia Zhou, Tiwen Zeng, Lianyuan Wang, Lin Ma. Analysis of the Long-term Effect of Intraoperative Radiotherapy (IORT) for Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) // Chinese Journal of Clinical Oncology, Feb., 2007, 4, №1. P.65-70.

4. Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований. / Под ред. член-корр. РАМН, проф. Е.Л.Чойнзонова и проф. Л.И. Мусабаевой. - Томск: Изд-во НТЛ, 2006. - 216 с.

5. Аллахвердиев А.К. Расширенные операции в хирургическом лечении рака легкого: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Москва, 2003. - 40 с.

6. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. / Под ред. Н.И.Переводчиковой. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. - 704 с.

7. Патент РФ на изобретение №2325908 от 10.06.2008.

8. Миллер С.В. Современные возможности комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого и коррекции послеоперационных осложнений: Автореф. дис. доктор, мед. наук. - Томск, 2009. - 59 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) III стадии. Способ включает введение в течение 7-10 дней до операции внутривенно неотона в дозе 4 г один раз в день, милдроната в дозе 1 г один раз в день и мексидола в дозе 0,25 г два раза в день. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения НМРЛ III стадии за счет снижения частоты послеоперационных кардиальных осложнений.

Способ профилактики послеоперационных осложнений при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого III стадии, заключающийся в проведении фармакотерапии с использованием мексидола, отличающийся тем, что в течение 7-10 дней до операции внутривенно вводят: неотон в дозе 4 г один раз в день, милдронат в дозе 1 г один раз в день и мексидол в дозе 0,25 г два раза в день.