СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО И ЖЕЛУДКА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/4412 A61K31/355 A61K38/16 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано для профилактики осложнений при комбинированном лечении рака легкого и желудка.

Известны способы комбинированного лечения больных раком желудка и легкого, заключающиеся в использовании методов и лекарственных средств, применяющихся в лечебных целях (1, 2, 3, 4, 5, 6, 8). Однако известные способы являются недостаточно эффективными за счет возникновения значительного числа послеоперационных осложнений.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ профилактики осложнений путем проведения антиоксидантной терапии, заключающейся во внутривенном капельном введении в послеоперационном периоде антиоксиданта - церулоплазмина в дозе 500 мг в 400 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 60 кап./мин, с длительностью терапии от 5 до 10 дней, в зависимости от выраженности тяжести состояния больных и динамики клинико-лабораторных показателей (7).

Известный способ имеет следующие недостатки - использование церулоплазмина активизирует в основном механизмы защиты против внеклеточной продукции метаболитов ПОЛ после воздействия на ткани организма травмирующих факторов комбинированного лечения при злокачественных новообразованиях. Ввиду этого эффективность церулоплазмина наиболее выражена после активизации процессов ПОЛ, а при превентивном введении эффективность снижается. Кроме того, церулоплазмин, являясь белковым препаратом, обладает аллергическим действием и с учетом индивидуальной переносимости может вызывать анафилактоидные осложнения, что ограничивает область применения известного способа. Необходимо отметить также наличие у него прооксидантных свойств, что может привести к усилению реакций пероксидации (11).

Новая техническая задача - повышение эффективности за счет снижения числа осложнений и создания наиболее благоприятных условий для проведения интраоперационной лучевой терапии.

Для решения поставленной задачи в способе профилактики осложнений при комбинированном лечении больных раком легкого и желудка путем проведения антиоксидантной терапии антиоксидантную терапию проводят в предоперационном периоде, а в послеоперационном периоде дополнительно проводят антиферментную терапию, для чего за час до операции внутримышечно вводят токоферола ацетат в дозе 300 мг и внутривенно мексидол в дозе 200 мг, затем за 45-50 минут до проведения интраоперационной лучевой терапии повторно вводят мексидол в дозе 400 мг и гордокс в дозе 100000 ЕД, также после операции продолжают введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через каждые 8 часов и мексидола в дозе 200 мг через каждые 6 часов в течение 3-7 суток.

Способ осуществляют следующим образом - утром накануне операции за час до ее начала проводят внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг и мексидола в дозе 200 мг. После поступления больного в операционную проводят стандартную премедикацию, включающую атропин 0,5 мг, фентанил 0,1 мг, дормикум 10 мг. Вводный наркоз проводят внутривенным введением пропофола 150-200 мг, циссатракриума 50 мг. После наступления мышечной релаксации проводят интубацию трахеи. Поддержание анестезии осуществляют ингаляцией севофлюрана в концентрации 1-1,5 об.%, внутривенным введением фентанила 0,1-0,2 мг по клиническим показаниям. Во время выполнения этапа хирургического выделения и удаления злокачественной опухоли, лимфодиссекции за 45-50 мин до выполнения интраоперационного облучения (ИОЛТ) с дозой 10-15 Грей внутривенно вводят 400 мг мексидола и 100000 ЕД гордокса. После окончания хирургического этапа в послеоперационном периоде продолжают внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через 8 часов и мексидола в доза 200 мг внутривенно через 6 часов в течение 3-7 суток, в зависимости от нормализации показателей гемостаза и эндогенной интоксикации в венозной крови.

Обоснование режима.

Основанием для введения токоферола ацетата и мексидола в предоперационном периоде послужили гемореалогические нарушения и эндогенная интоксикация как следствие паранеопластического процесса, выявленные перед оперативным вмешательством и обусловленные основной онкологической патологией. Кроме того, мексидол обладает выраженным анксиолитическим действием, которое необходимо для подготовки больных к операции с использованием ИОЛТ, это послужило основанием для включения его в комплекс лечебной премедикации. Повторное введение мексидола на этапе лимфодиссекции перед ИОЛТ было необходимо для поддержания эффективной концентрации, которая может значительно снижаться пропорционально интраоперационной кровопотере. Основным показанием к назначению гордокса на этом этапе послужил массивный цитолиз вследствие обширной операционной травмы и, как следствие, выброса цитолокализованых биологически активных веществ. Таким образом, благодаря применению предлагаемой лекарственной схемы создаются максимально благоприятные условия для проведения дополнительного лечебного воздействия в виде интраоперационной лучевой терапии в высокой однократной дозе 10-15 Грей. Выбор дозы токоферола ацетата и мексидола был основан на клинико-лабораторной эффективности, так как при низкой дозе мексидола не оказывалось выраженного влияния на систему гемостаза и детоксикацию, а при увеличении выше предлагаемой разовой дозы мексидола возможно удлинение постнаркозной депрессии вследствие влияния на ЦНС. Учитывая отсроченную реализацию лучевого воздействия необходимо продолжение введения мексидола, токоферола ацетата и гордокса в течение 3-7 суток послеоперационного периода до полной нормализации клинико-лабораторных показателей.

Указанные отличительные признаки способа не найдены в проанализированной авторами научно-медицинской литературе, являются новыми и не вытекают явным образом для специалиста из ранее известного уровня знаний. Предлагаемый способ прошел клинические испытания в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН.

Предлагаемый способ был разработан на основании клинических исследований. Осуществлен у 16 больных раком желудка, которым выполнена радикальная операция с применением ИОЛТ, и у 15 больных раком легкого, которым выполнена радикальная операция с применением ИОЛТ.

При проведении терапии, предлагаемой согласно предлагаемому способу, у всех пациентов отмечалось стойкое улучшение лабораторно-клинических показателей и отсутствие послеоперационных осложнений. Дальнейшее наблюдение показало высокую эффективность способа и отсутствие побочных эффектов.

Осуществление способа в случае комбинированного лечения рака желудка иллюстрируется следующим клиническим примером.

Пример 1.

Больной Ж., 01.01.1954 г.р. (история болезни №131564). Диагноз: рак желудка T2NXM0. Гистологическое исследование: №2068 - 75 к/75 от 23.09.2005 г.

Сопутствующие заболевания: хронический гепатохолецистит.

Операция 06.10.05: субтотальная резекция желудка с ИОЛТ 10 Грей. При ревизии в брюшной полости признаков отдаленных метастазов не выявлено.

У пациента операций, наркозов, гемотрансфузий, аллергических реакций, приема кортикостероидов в анамнезе не было.

Жалобы соответствуют основному заболеванию.

Объективный статус: состояние удовлетворительное, сознание ясное, адекватен. Соматически без особенностей. Анестезиологический риск II степени по шкале ASA. Операция от 6.10.2005 г. в объеме субтотальной дистальной резекции желудка с ИОЛТ в дозе 10 Грей.

За час до операции внутримышечно введен токоферола ацетат в дозе 300 мг и мексидол внутривенно в дозе 200 мг. После проведения стандартной премедикации, включающей внутривенное введение атропина в дозе 0,5 мг, фентанила - 0,1 мг, дормикума - 12,5 мг, выполнили интубацию трахеи после вводного наркоза пропофолом - 150-200 мг и мышечного релаксанта циссатракриума - 50 мг внутривенно. Поддержание анестезии провели севофлюраном в дозе 1-1,5 об.%, внутривенным введением фентанила 0,1 мг.

На этапе лимфодессекции за 45 мин до проведения ИОЛТ в дозе 10 Грей внутривенно ввели мексидол в дозе 400 мг и гордокс в дозе 100000 ЕД, после выполнения операции продолжили внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через 8 часов и мексидола в дозе 200 мг внутривенно через 6 часов в течение 7 суток.

В послеоперационном периоде состояние средней степени тяжести в течение 4 суток, далее удовлетворительное. Температура тела за период наблюдения не превышала 37,4°С.

Осуществление способа при комбинированном лечении рака легкого иллюстрируется следующим клиническим примером.

Пример 2.

История болезни №131011 больного М. 11.02.1950 г.р. Находился в клинике НИИ онкологии с диагнозом плоскоклеточный рак верхней доли левого легкого IIIA стадия, T3N1M0. После проведения химиотерапии по схеме гемцитабин 1250 мг/м² 1,8-й день, цисплатин 70 мг/м² 2-й день (PG) в неоадъювантном режиме 22.09.05 выполнено оперативное вмешательство в объеме верхней лобэктомии слева и ИОЛТ на зоны регионарного метастазирования в дозе 15 Грей.

У пациента операций, наркозов, гемотрансфузий, аллергических реакций, приема кортикостероидов в анамнезе не было.

Жалобы соответствуют основному заболеванию.

Объективный статус: состояние удовлетворительное, сознание ясное, адекватен. Соматически без особенностей. Анестезиологический риск III степени по шкале ASA.

За 45 минут до операции внутримышечно ввели токоферола ацетат в дозе 300 мг и мексидол внутривенно в дозе 200 мг. После проведения стандартной премедикации, включающей внутривенное введение атропина в дозе 0,5 мг, фентанила - 0,1 мг, дормикума - 12,5 мг, выполнили интубацию трахеи после вводного наркоза пропофолом - 150-200 мг и мышечного релаксанта циссатракриума - 50 мг внутривенно. Поддержание анестезии провели севофлюраном в дозе 1-1,5 об.%, внутривенным введением фентанила 0,2 мг через 15-20 минут. На этапе лимфодиссекции за 50 мин до проведения ИОЛТ в дозе 15 Грей внутривенно ввели мексидол в дозе 400 мг и гордокс в дозе 100000 ЕД, после выполнения операции продолжили внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через 8 часов и мексидола в дозе 200 мг внутривенно через 6 часов в течение 3 суток.

В послеоперационном периоде состояние средней степени тяжести в течение 3 суток, далее удовлетворительное. Температура тела за период наблюдения не превышала 37,1°С.

Предлагаемый способ профилактики позволил избежать в послеоперационном периоде развития послеоперационных осложнений, уменьшить выраженность эндогенной интоксикации, гемореалогических нарушений и гиперкоагуляции, что подтверждается данными клинико-лабораторных исследований /см. в приложении таблицы №№1 тромбоэластограмма, 2 - коагулограммы, 3 - показатели эндогенной интоксикации при раке легкого, таблицы №4 тромбоэластограмма, №5 - коагулограмма, №6 - показатели эндогенной интоксикации при раке желудка/.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет повысить эффективность за счет создания условий для применения дополнительного лечебного фактора - ИОЛТ, снизить число осложнений, связанных с гемореалогическими нарушениями и гиперкоагуляцией, применить его у более широкого контингента пациентов.

ПриложениеТаблица 1ПоказательAr отн.едr минK минAM отн.едТ минF %Kk1 сутки до операции.7,02,84,668151,211,021,7Операция, ИОЛТ.5,01,62,262743,023,421,51 сутки после операции.5,01,52,876755,516,035,73 сутки после операции.3,01,12,463263,712,741,7

Таблица 2ПоказателиВремя исследования1 сут до операцииОперация, ИОЛТ1 сут после операции3 сут после операцииПТВ (с)15±215±013±013±0ТВ (с)16±116±114±214±1ФГ (г/л)4,5±06,1±22,8±15,1±1РФМК (мг/100мл)6±27±222±313±2АПТВ (с)42±139±231±127±1D-димер (% полож. тестов)006,7%0MHO1,0±01,1±0,10,9±0,11,0±0

Таблица 3ПоказательВремя исследования1 сут до операцииОперация, ИОЛТ1 сут после операции3 сут после операцииЛИИ0,5±0,20,6±0,11,8±0,50,8±0,3МСМ205±21342±9327±14203±17ОКА г/л38±534±4,531±335±5ЭКА г/л27±621±3,524±426±3ССА%71627774

Таблица 4ПоказательAr отн.едr минK мин.AM отн.едТ минF %Kk1 сутки до операции.6,02,12,747634,55,0371 сутки после операции.6,03,14,474672,815,322,74 сутки после операции.7,04,03,153051,217,032,3

Таблица 5ПоказателиВремя исследования1 сут до операции1 сут после операции4 сут после операцииПТВ (с)14±115±213±1ТВ (с)15±216±214±2ФГ (г/л)2,6±1,64,1±0,76,1±0,3РФМК (мг/100 мл)3,0±04,0±09,0±0АПТВ (с)36±234±236±2D-димер (% полож. тестов)006,25MHO1,0±01,0±01,0±0    

Таблица 6ПоказательВремя исследования 1 сут до операции1 сут после операции3 сут после операцииЛИИ   МСМ280220±9200±1350±12ОКА г/л38±339±237±2ЭКА г/л34±131±431±3ССА%89,579,583,8

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. А.А.Завьялов. Совершенствование комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии. А/реф. на соиск. уч. ст. д.м.н. 2005 г.

2. Б.Н.Зырянов, B.C.Сиянов, С.А.Величко, Н.А.Макаркин. Рак легкого. Новые подходы в диагностике и лечении. Изд. ТГУ 1997 г., 344 с.

3. Б.Н.Зырянов, С.А.Тузиков. Адъювантная химиотерапия рака желудка. Изд. ТГУ 1996 г., 376 с.

4. Б.Н.Зырянов, С.Г.Афанасьев, А.А.Завьялов, Л.И.Мусабаева. Интраоперационная лучевая терапия. Наука. 1999 г., 286 с.

5. Б.С.Ходкевич. Возможности улучшения результатов хирургических вмешательств при раке некоторых локализаций. А/реф. на соиск. уч. ст. д.м.н. 2002 г.

6. З.С.Ордухонян, Э.Г.Горожанская, А.И.Салтанов. Пути антиоксидантной профилактики в ближайший послеоперационный период у детей с нефробластомой. Вестник Российской академии медицинских наук. 2000. №6, с.41-43.

7. Н.В.Эделева, Н.А.Осипова, Е.Р.Немцова, Р.И.Якубовская, Л.М.Иванова, В.И.Чиссов. Роль антиоксиданта церулоплазмина в комплексной интенсивной терапии тяжелых постгеморрагических осложнений в онкохирургии. Анестезиология и реаниматология. №5, 2005 г., с.44-48.

8. Патент на изобретение №2134132 от 08.07.1997 г.

9. Ю.С.Донскова, Е.Р.Немцова, Н.В.Эделева, Н.А.Осипова, Р.И.Якубовская. Состояние окислительно-антиокислительного баланса и иммунологического статуса у онкологических больных на этапах хирургического лечения с интраоперационной лучевой терапией. Анестезиология и реаниматология. №5, 2005 г., с.17-22.

10. Ю.С.Донскова, Н.А.Осипова. Индивидуальная реакция пациентов на гипоксию при интраоперационной лучевой терапии: демонстрация клинических наблюдений. Анестезиология и реаниматология. №5, 2005 г., с22.-25.

11. Ehrenwald E., Chisolm G.M., Fox P.L. Intact ceruloplasmin oxidatively modifies low density lipoprotein. // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol.93, №4. - P.1493-1501.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии. Способ включает проведение антиоксидантной терапии, которая заключается в предоперационном введении внутримышечно токоферола ацетата в дозе 300 мг и внутривенно - мексидола в дозе 200 мг. Затем во время операции за 45-50 минут до проведения интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) повторно вводят мексидол в дозе 400 мг, а также проводят антиферментную терапию гордоксом в дозе 100000 ЕД. После операции в течение 3-7 суток продолжают введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через каждые 8 часов и мексидола в дозе 200 мг через каждые 6 часов. Способ позволяет создать благоприятные условия для проведения ИОЛТ и снизить число осложнений терапии, связанных с гемореологическими нарушениями, гиперкоагуляцией. 6 табл.

Способ профилактики осложнений при комбинированном лечении больных раком легкого или желудка, включающий проведение антиоксидантной терапии, отличающийся тем, что эта терапия включает предоперационное введение внутримышечно токоферола ацетата в дозе 300 мг и внутривенно - мексидола в дозе 200 мг, затем во время операции за 45-50 мин до проведения интраоперационной лучевой терапии повторно вводят мексидол в дозе 400 мг, а также проводят антиферментную терапию гордоксом в дозе 100000 ЕД, а после операции в течение 3-7 сут продолжают введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через каждые 8 ч и мексидола в дозе 200 мг через каждые 6 ч.