ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С БАФ (БЕЛОК-АКТИВАТОР ФИБРОБЛАСТОВ) Российский патент 2015 года по МПК A61P35/00 A61K31/5025 A61K31/517 A61K31/522 A61K31/55 A61K31/5513 A61K31/553 

Настоящее изобретение относится к применению веществ, которые обладают ингибирующей способностью, для лечения всех видов патологических состояний.

Белок-активатор фибробластов (БАФ), также известный, как сепраза (seprase, surface expressed protease, экспрессирующаяся на поверхности протеаза), относится к семейству серинпротеаз. БАФ, как и фермент ДПП IV (дипептидилпептидаза IV), например, относится к ферментам, которые отщепляют дипептид от имеющегося белка или пептида общей формулы X-Pro-XAA. БАФ является трансмембранным белком, состоящим из 760 аминокислот.БАФ обладает высокой гомологией с ДПП IV и также образует гетеродимеры с этим белком. В отличие от ДПП IV экспрессия и активность БАФ сильно ограничены. Так, БАФ не экспрессируется в нормальных тканях взрослого человека. БАФ индуцируется в активированных фибробластах после травмы или повреждения ткани. БАФ также экспрессируется в строме опухолевой ткани во всех типах опухолей эпителия человека и в злокачественных клетках различных сарком кости и мягких тканей. К ним относятся, в частности, более 90% карцином молочной железы, немелколеточных карцином легких и колоректальных карцином. В них БАФ в основном обнаруживается в фибробластах, которые находятся вблизи от вновь образующихся или образовавшихся кровеносных сосудов и образуют специальный клеточный компартмент между капиллярным эндотелием опухоли и злокачественными эпителиальными клетками и кластерами клеток.

БАФ-положительные фибробласты обнаруживаются и в первичных карциномах, и в метастазирующих карциномах. Профиль экспрессии БАФ показывает, что БАФ играет роль при инвазии опухоли в здоровую ткань, и при образовании опухоли и метастазировании.

Ингибиторы БАФ, т.е. вещества, которые способны уменьшать или подавлять протеолитическую активность БАФ, являются терапевтическими средствами, полезными при всех типах опухолевых заболеваний. Ингибиторы БАФ предпочтительно можно использовать для борьбы с опухолями эпителиального происхождения, таких как опухоли молочной железы, немелколеточные карциномы легких, колоректальные карциномы и карциномы мягких тканей. Ингибиторы БАФ также показаны при всех типах метастазирующих опухолей, таких как, например, меланомы.

Кроме того, ингибиторы БАФ также показаны при других гиперпролиферативных заболеваниях. Они, в частности, включают гипертрофию сердца, циррозы и фиброматозы.

Кроме того, ингибиторы БАФ также можно использовать в качестве ценных терапевтических средств для лечения заболеваний ревматического спектра, таких как, например, артрит или остеоартрит и нейротравматические нарушения.

Ингибиторы БАФ также показаны для заживления ран и лечения акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз, например.

Кроме того, ингибиторы БАФ показаны для лечения боли любого генеза и мигрени.

Некоторые производные пурина, предлагаемые в настоящем изобретении, можно определить формулой (I),

формулой (II),

формулой (III),

или формулой (IV),

в которой

R1 обозначает пиридинилметил, пиримидинилметил, хинолинилметил, (2-оксо-1,2-дигидрохинолинил)метил, изохинолинилметил, хиназолинилметил, (4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил)метил, хиноксалинилметил, [1,5]нафтиридинилметил, (1H-пиридинил)метил, фенантридинилметил, (11Н-дибензо[b,е]азепинил)метил, (дибензо[b,e][1,4]оксазепинил)метил, (5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепинил)метил или (имидазо[1,2-а]хинолинил)метил и гетероциклические группы указанных выше групп могут быть моно- или дизамещены с помощью Ra, где заместители могут быть одинаковыми или разными и Ra обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, этилоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, пирролидиновую группу, пиперидиновую группу, морфолиновую группу, пиперазиновую группу или N-метилпиперазиновую группу,

R2 обозначает метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил или фенил и метальная, этильная, пропильная и изопропильная группы могут содержать в качестве заместителей карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, пиридинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил или N-метилпиперазинокарбонил,

R3 обозначает 2-бутен-1-ил, 3-метил-2-бутен-1-ил, 2-бутин-1-ил, бензил, фторбензил, хлорбензил, бромбензил или цианобензил и

R4 обозначает пиперазиновую группу, гомопиперазиновую группу, 3-(R)-аминопиперидин-1-ил, 3-(S)-аминопиперидин-1-ил, (2-аминоэтил)-метиламиногруппу, (2-амино-2-метилпропил)-метиламиногруппу, ((R)-2-аминопропил)-метиламиногруппу или ((S)-2-аминопропил)-метиламиногруппу, их таутомеры, энантиомеры и соли, и их смеси.

Из производных пурина формул (I)-(IV) описывающиеся формулами (I) и (II) являются особенно предпочтительными.

Предпочтительными значениями R1 являются пиридин-2-илметил, пиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, пиримидин-2-илметил, пиримидин-4-илметил, хинолин-2-илметил, хинолин-3-илметил, хинолин-4-илметил, хинолин-5-илметил, хинолин-6-илметил, хинолин-7-илметил, хинолин-8-илметил, (2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил, изохинолин-1-илметил, изохинолин-3-илметил, изохинолин-4-илметил, изохинолин-8-илметил, хиназолин-2-илметил, хиназолин-4-илметил, хиназолин-6-илметил, хиназолин-7-илметил, (4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил, хиноксалин-2-илметил, хиноксалин-5-илметил, хиноксалин-6-илметил, [1,5]нафтиридин-2-илметил, [1,5]нафтиридин-3-илметил, [1,5]нафтиридин-4-илметил, (1Н-пиримидин-2-ил)метил, фенантридин-6-илметил, (11Н-дибензо[b,е]азепин-6-ил)метил, (дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)метил, (5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин-11-ил)метил или (имидазо[1,2-а]хинолин-2-ил)метил, где гетероциклические группы указанных выше групп могут быть монозамещены цианогруппой, этилом, циклопропилом, фенилом или морфолиновой группой или моно- или дизамещены метилом, более предпочтительно -3-цианопиридин-2-илметил, (4-фенилпиримидин-2-ил)метил, (4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил, 3-цианохинолин-2-илметил, 3-метилизохинолин-1-илметил, 4-цианоизохинолин-3-илметил, хиназолин-2-илметил, (1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил, (4-метилхиназолин-2-ил)метил, (4,5-диметилхиназолин-2-ил)метил, (4-этилхиназолин-2-ил)метил, (4-циклопропилхиназолин-2-ил)метил, (4-цианохиназолин-2-ил)метил, (4-морфолинохиназолин-2-ил)метил, (4-фенилхиназолин-2-ил)метил, (4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил, хиноксалин-2-илметил, хиноксалин-6-илметил, [1,5]нафтиридин-2-илметил, (1Н-пиримидин-2-ил)метил, фенантридин-6-илметил, (11Н-дибензо[b,e]азепин-6-ил)метил, (дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)метил, (5-метил-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин-11-ил)метил или (имидазо[1,2-а]хинолин-2-ил)метил.

Предпочтительными значениями R2 являются метил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, циклопропил и фенил, более предпочтительными - метил, карбоксиметил и фенил.

Предпочтительными значениями R3 являются 2-бутен-1-ил, 3-метил-2-бутен-1-ил, 2-бутин-1-ил, бензил, 2-хлорбензил, 2-бромбензил или 2-цианобензил, более предпочтительными -3-метил-2-бутен-1-ил, 2-бутин-1-ил или бензил.

Предпочтительными значениями R4 являются пиперазиновая группа, гомопиперазиновая группа, 3-(R)-аминопиперидин-1-ил, 3-(S)-аминопиперидин-1-ил, (2-аминоэтил)-метиламиногруппа, ((R)-2-аминопропил)-метиламиногруппа или ((S)-2-аминопропил)-метиламиногруппа.

Производные пурина общих формул (I)-(IV) можно получить по методикам, известным из литературы. Производные пурина общей формулы (I) можно получить, например, как описано в WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2004/041820, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/085246, WO 2006/027204 и WO 2006/029769.

Производные пурина общей формулы (И) можно получить, например, как описано в WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798 и WO 2005/110999.

Производные пурина общих формул (III) и (IV) можно получить, например, как описано в WO 2006/068163 и WO 2007/071738.

Особенно предпочтительными производными пурина являются следующие соединения, их таутомеры, энантиомеры и терапевтически эффективные соли:

- 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(130)):

- 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(130)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((S)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(141)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(142)):

- 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(217)):

- 2-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(but-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)-3,5-дигидро-имидазо[4,5-е]пиридазин-4-one (см. WO 2004/050658, пример 136)):

- 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(252)):

- 1-[(1Н-пиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(29)):

- 1-[(4-этилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(22)):

- 1-[(4-циклопропилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(23)):

- 1-[(4-фенилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(31)):

- 1-[(4-цианохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(37)):

- 1-[(11Н-дибензо[b,е]азепин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(5)):

- 1-[(фенантридин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. W0 2004/041820, пример 1(33)):

- 1-[(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(8)):

- 1-[(5-метил-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(12)):

- 1-[(4,5-диметилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(28)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(2-аминоэтил)-метиламино]-ксантин (см. W0 2006/029769, пример 1(1)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-фенил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/082906, пример 1(8)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, аналогично примеру 2(20)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-бензил-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, аналогично примеру 2(294)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(пиперазин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/051950, пример 1):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(гомопиперазин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/051950, пример 1(3)):

- 1-[(3-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(30)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(S)-(2-аминопропил)-метиламино]-ксантин (см. WO 2006/029769, пример 2(4)):

- 1-[(имидазо[1,2-а]хинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/041820, пример 1(32)):

- 1-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(71)):

- 1-[(хиноксалин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(169)):

- 1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(83)):

- 1-[(4-морфолинохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(180)):

- 1-[(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(227)):

- 1-[(4-цианоизохинолин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(88)):

- 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-карбоксиметил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2006/027204, пример 2):

- 1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(82)):

- 1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((R)-3-аминопиперидин-1-ил)-ксантин (см. WO 2005/085246, пример 1(52)):

Биологические характеристики соединений изучены следующим образом:

Исследование БАФ:

В качестве источника БАФ используют гомогенизированный препарат клеток CD8huFAP и его разводят в буфере в соотношении 1: 100. Субстратом, использованным для реакции, является Н-А1а-Рго_7-амидо-4-трифторметилкумарин (AlaPro-AFC), выпускающийся фирмой Bachem (Prod. No I-1680).

Исследуемые вещества разводят в ДМСО (диметилсульфоксид) и буфере и пипеткой помещают в 96-луночный планшет.К ним добавляют 70 мкл фермента и 20 мкл субстрата. Планшет инкубируют в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем измеряют флуоресценцию прибором Wallac Victor 1420 Multilabel Counter при длине волны возбуждения, равной 405 нм, и при длине волны испускания, равной 535 нм.

Результаты оценивают путем сопоставления флуоресценции в присутствии исследуемого вещества с флуоресценцией для контрольного образца. Вычитают базовую флуоресценцию.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обеспечивают составляющее >50% ингибирование БАФ при концентрации, равной, например, 100 мкМ. Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обеспечивают составляющее >50% ингибирование БАФ при концентрации, равной 3 мкМ.

В фармацевтических целях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычно используют для теплокровных позвоночных, предпочтительно - людей, в дозах, равных 0,001-100 мг/(кг массы тела), предпочтительно - 0,1-15 мг/кг, от 1 до 4 раз в сутки. Для этой цели соединения можно приготовить необязательно вместе с другим активным веществом, вместе с одним или большим количеством обычных инертных носителей и/или разбавителей, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния,

поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жировыми веществами, такими как твердый жир, или подходящими их смесями, и получить обычные галеновы препараты, такие как таблетки без покрытия или с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.

Фармацевтические препараты готовят в соответствии с необходимым путем введения (пероральным, внутривенным, парентеральным и т.п.), предпочтительным является препарат для перорального введения.

Таким образом, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие указанные выше производные пурина, специалист в данной области техники готовит с использованием разрешенных к применению инертных наполнителей по методикам, описанным в предшествующем уровне техники. Примерами таких инертных наполнителей являются разбавители, связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, средства, обеспечивающие сыпучесть, замедлитель кристаллизации, разрыхлители, солюбилизаторы, красители, регуляторы рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.

Примеры подходящих разбавителей включают порошкообразную целлюлозу, гидрофосфат кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу (низкой степени замещения), маннит, предварительно желатинизированный крахмал и ксилит.

Примеры подходящих связующих включают сополимеры винилпирролидона с другими винилпроизводными (коповидон), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) поливинилпирролидон (повидон), предварительно желатинизированный крахмал и гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения.

Примеры подходящих смазывающих веществ включают тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло и стеарат магния.

Примеры подходящих разрыхлителей включают кукурузный крахмал и кросповидон.

Подходящими методиками приготовления фармацевтических препаратов ингибиторов ДПП IV, предлагаемых в настоящем изобретении, являются

- прямое таблетирование активного вещества в порошкообразных смесях с подходящими таблетирующими инертными наполнителями;

- гранулирование с подходящими инертными наполнителями и последующее смешивание с подходящими инертными наполнителями и последующее таблетирование, а также нанесение пленочного покрытия; или

- упаковка порошкообразных смесей или гранул в капсулы.

Подходящими методиками гранулирования являются

- мокрое гранулирование в мощном смесителе с последующей сушкой в сушилке с псевдоожиженным слоем;

- гранулирование в одном аппарате;

- гранулирование в псевдоожиженном слое; или

- сухое гранулирование (например, путем вальцового уплотнения) вместе с подходящими инертными наполнителями и последующее таблетирование и упаковка в капсулы.

Поскольку разные функциональные нарушения часто происходят одновременно, нередко желательно комбинировать друг с другом разные активные вещества. Так, в зависимости от диагностированных функциональных нарушений улучшенный результат лечения можно обеспечить, если ингибитор БАФ объединить с (разрешенным к применению) активным веществом, обычно применяющимся в случае данного заболевания, например, с активным веществом, обладающим антигиперпролиферативной способностью, или с активным веществом, которое можно использовать для лечения гиперпролиферативных заболеваний (например, раковых заболеваний).

Такое комбинированное средство лечения можно использовать в форме свободной комбинации активных веществ или в форме фиксированной комбинации, например, в виде таблетки или капсулы. Можно использовать фармацевтические препараты необходимого для этого компонента комбинации, имеющиеся в продаже в виде фармацевтических композиций, или специалист в данной области техники может их приготовить по обычным методикам. Активные вещества, которые имеются в продаже в виде фармацевтических композиций, описаны в многочисленных публикациях в предшествующем уровне техники, например, в ежегодно публикующемся перечне лекарственных средств "Rote Liste®" of the Federal Association of the Pharmaceutical Industry, или в ежегодно обновляющейся информации изготовителей, известной, как "Physicians' Desk Reference".

Противораковые средства, описанные в настоящем изобретении, можно использовать в качестве единственного средства или в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, можно использовать обычную хирургию, лучевую терапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одно или большее количество указанных ниже категорий химиотерапевтических средств и/или противоопухолевых средств направленного действия:

Указанные ниже категории и некоторые типичные их представители можно отметить в качестве примеров известных химиотерапевтических противоопухолевых средств:

(i) алкилирующие/карбамилирующие средства, такие как циклофосфамид (эндоксан), ифосфамид (голоксан)), тиотепа, мелфалан (алкеран) или хлорэтинилнитрозомочевина (CENU); (ii) производные платины, такие как цисплатин (платинекс), оксалиплатин, сатраплатин или карбоплатин (карбоплат); (iii) противомитотические средства/ингибиторы тубулина, такие как алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, винорелбин), таксаны, такие как паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер) или их аналоги и конъюгаты, эпотилоны, такие как эпотилон В (патупилон), азаэпотилон (иксабепилон) или ZK-EPO; (iv) ингибиторы топоизомеразы, такие как антрациклины (например, доксорубицин/адрибластин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид/этопофос) и камптотецин и аналоги камптотецина (например, иринотекан/камптосар или топотекан/гикамтин); (v) антагонисты пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-FU), капецитабин (кселода), арабинозилцитозин/цитарабин (алексан) или гемцитабин (гемзар); (vi) антагонисты пурина, такие как 6-меркаптопурин (пури-нетол), 6-тиогуанин или флударабин (флудара) и (vii) антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат (фармитрексат) или преметрексед (алимта).

Указанные ниже категории и некоторые типичные их представители можно отметить в качестве примеров противоопухолевых средств направленного действия, которые можно использовать для экспериментального или стандартного лечения рака:

(i) ингибиторы киназы (например, Abl, EGFR, VEGFR, PDGFR и т.п.), такие как иматиниб (гливек), ZD-1839/гефитиниб (иресса), Вау43-9006 (сорафениб, неваксар), SU11248/сунитиниб сутент) или OSI-774/эрлотиниб (тарцева), дасатиниб (сприцел), лапатиниб (тикерб) или ваталаниб, вандетаниб (зактима) или пазопаниб; (ii) ингибиторы протеосом, такие как PS-341/бортезомиб (велкаде); (Hi) ингибиторы белка 90 теплового удара, такие как 17-аллиламиногелданамицин (17-AAG); (iv) средства, воздействующие на сосуды (СВС), такие как комбрестатин А4 фосфат или AVE8062/AC7700, а также антиангиогенные активные вещества, такие как антитела VEGF, такие как бевацизумаб (авастин), ингибиторы ангиокиназы или ингибиторы KDR тирозинкиназы, такие как РТК787 / ZK222584 (ваталаниб) или вандетаниб (зактима) или пазопаниб; (v) моноклональные антитела, такие как трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера/ритуксан) или алемтузумаб (кампат) или тозитумомаб (бекксар), С225/цетуксимаб (эрбутукс), авастин или панитумумаб, мутанты и конъюгаты моноклональных антител, такие как гемтузумаб озогамицин (милотарг) или ибритумомаб иуксетан (зевалин), а также фрагменты антител; (vi) активные вещества на основе олигонуклеотидов, такие как G-3139/облимерсен (генасенсе); (vii) агонисты Toll-подобного рецептора/TLR 9, такие как промуне, агонисты TLR 7, такие как имихимод (альдара) или изаторибин, а также их аналоги, или агонисты TLR 7/8, такие как резихимод, а также иммуностимулирующая РНК в качестве агонистов TLR 7/8; (viii) ингибиторы протеазы, (ix) гормонально активные вещества, такие как антиэстрогены (такие как тамоксифен или ралоксифен), антиандрогены (такие как флутамид или казодекс), аналоги РФЛГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) (такие как лейпролид, госерелин или трипторелин), а также ингибиторы ароматазы.

Указанные ниже активные вещества можно отметить в качестве примеров других противоопухолевых средств направленного действия, которых можно использовать для лечения рака: блеомицин, ретиноиды, такие как полностью-транс-ретиноевая кислота (ПТРК), ингибиторы метилтрансферазы ДНК, такие как производные 2-дезоксицитидина децитабин (докаген) или 5-азацитидин, аланозин, цитокины, такие как интерлейкин-2, интерфероны, такие как интерферон-альфа-2 или интерферон-гамма, агонисты рецептора гибели, такие как ТРАЙЛ, агонистические антитела DR4/5, агонисты FasL и TNF-R (например, агонисты рецептора ТРАЙЛ, такие как мапатумумаб или лексатумумаб), а также ингибиторы гистондезацетилазы, такие как SAHA.

Изобретение относится к применению веществ, которые обладают ингибирующей способностью для лечения гиперпролиферативных заболеваний. Изобретение касается применения соединения, представляющего собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гиперпролиферативных заболеваний, которые реагируют на ингибирование БАФ (белок-активатор фибробластов), выбранных из группы, включающей цирроз или нарушения заживления ран, лечение акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз. 3 н. и 1 з.п. ф-лы.

1. Применение соединения, представляющего собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гиперпролиферативных заболеваний, которые реагируют на ингибирование БАФ (белок-активатор фибробластов), выбранных из группы, включающей цирроз или нарушения заживления ран, акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз.

2. Применение соединения по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения цирроза.

3. Применение соединения, представляющего собой:
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его терапевтически эффективной соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для применения для лечения цирроза.

4. Применение соединения, представляющего собой:
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его терапевтически эффективной соли для приготовления фармацевтической композиции для ингибирования БАФ, предназначенной для применения для лечения нарушений заживления ран, акне или пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз.