КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРОДУКТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/5377 A61K31/4985 A61P35/00 

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, например, продуктам, содержащим комбинацию (i) ингибитора MET и (ii) ингибитора EGFR (ErbB-1), или их фармацевтически приемлемую соль, соответственно, или их пролекарство, которые совместно эффективны при лечении пролиферативных заболеваний, к соответствующим фармацевтическим препаратам, применениям, способам, процессам, коммерческим упаковкам и связанным с этим вариантам осуществления изобретения.

Предпосылки создания изобретения

Лекарственные средства, которые были разработаны для действия в отношении отдельных молекулярных мишеней, часто не подходят для борьбы с заболеваниями, характеризующимися более чем одной мишенью в качестве причины возникновения (многофакторные заболевания), такими как злокачественная опухоль или другие пролиферативные заболевания.

С целью борьбы с такими заболеваниями, один подход заключается в применении единых направленных на множество мишеней лекарственных средств - однако в данном случае требуется, чтобы все мишени, являющиеся причиной проявления заболевания, поражались рассматриваемым лекарственным средством. С другой стороны, направленные на множество мишеней лекарственные средства могут приводить к нежелательным побочным эффектам, поскольку они могут также оказывать воздействие на мишени, не вовлеченные в проявление заболевания.

Другой подход заключается в использовании комбинации лекарственных средств в качестве направленных на множество мишеней лекарственных средств. В лучшем случае, это может приводить к сочетанной эффективности, например, синергизму, даже позволяя тем самым снизить побочные эффекты, вызываемые используемыми по отдельности лекарственными средствами.

Иногда компоненты (участники комбинации) таких лекарственных средств могут воздействовать на отдельные мишени с получением комбинированного эффекта, а потому могут вызывать комбинированный эффект, выходящий за пределы достижимого при использовании отдельных соединений и/или при рассмотрении их отдельных эффектов, соответственно, либо одним и тем же путем или отдельными путями, в отдельной клетке или в отдельных клетках в отдельных тканях. В качестве альтернативы, один компонент может изменять способность другого компонента достигать его мишень, например, путем ингибировании эффлюксных насосов, и т.п. В качестве еще одной альтернативы, участники комбинации могут связываться с разными участками одной и той же мишени. Данные варианты возможности взаимосвязи мишеней препятствуют поиску подходящих комбинаций, чрезвычайно увеличивая возможные типы взаимодействий, которые могли бы или не могли бы быть применимы для комбинации.

Однако при использовании таких лекарственных средств во множестве случаев невозможно обнаружить желаемое совместное действие или даже синергизм. Поскольку число попарных (r=2) комбинаций лекарственных средств увеличивается согласно формуле n!/(r!(n-r)!) с количеством подвергаемых тестированию агентов n (например, тестирование 2000 агентов уже бы привело к появлению 1999000 уникальных попарных комбинаций), необходим подходящий способ скрининга, позволяющий добиваться высокой эффективности.

Кроме того, перед рассмотрением какой-либо комбинации существует принципиальное требование определить пути, ферменты, метаболические состояния, и т.п., которые вовлечены в качестве причины в проявление заболевания или способствуют ему.

Во многих случаях, даже совершенно не известно, что данное заболевание является многофакторным.

Поэтому, поиск подходящих комбинаций и количеств, как можно, в сущности, описать, соответствует нахождению иголки в стоге сена.

Протоонкоген cMET (MET) кодирует белок рецептор фактора роста гепатоцитов (HGFR), который обладает тирозинкиназной активностью и необходим для эмбрионального развития и заживления ран. При стимуляции фактором роста гепатоцитов (HGF) MET индуцирует несколько биологических реакций, приводящих к инвазивному росту. Аномальная активация MET запускает рост опухоли, образование новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и метастазирование при различных типах злокачественных заболеваний, включая злокачественные опухоли почек, печени, желудка, молочной железы и головного мозга. Известно большое количество ингибиторов киназы MET и, в качестве альтернативы, ингибиторов индуцируемой HGF активации MET (= HGFR). Биологические функции c-MET (или пути передачи сигнала c-MET) в нормальных тканях и при злокачественных заболеваниях человека, таких как злокачественная опухоль, были хорошо описаны (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).

Путь c-Met (c-MET) с нарушенной регуляцией играет важные и иногда причинные (в случае генетических изменений) роли при образовании, росте, поддержании жизнеспособности и прогрессировании опухоли (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF и/или c-Met повышенно экспрессируются в значительной части большинства злокачественных опухолей человека и часто ассоциированы с неблагоприятными клиническими исходами, такими как более агрессивное течение заболевания, прогрессирование заболевания, метастазирование опухоли и сокращенная продолжительность жизни пациента. Кроме того, пациенты с высокими уровнями белков HGF/c-Met более устойчивы к химиотерапии и радиационной терапии. В дополнение к аномальной экспрессии HGF/c-Met, рецептор c-Met может быть также активирован у пациентов со злокачественными опухолями посредством генетических мутаций (как генеративных, так и соматических) и амплификации гена. Хотя амплификация гена и мутации представляют собой наиболее распространенные генетические изменения, о которых сообщалось у пациентов, рецептор может быть также активирован делециями, укорочениями, перестройкой гена.

Различные злокачественные опухоли, в развитие которых вовлечен c-MET, включают в качестве неограничивающих примеров: карциномы (например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциному, толстой и прямой кишки, пищевода, желудка, головы и шеи, почек, печени, легких, носоглотки, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы); костно-мышечные саркомы (например, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому); саркомы мягких тканей (например, MFH/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши); злокачественные заболевания кроветворной системы (например, множественную миелому, лимфомы, T-клеточный лейкоз взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелолейкоз); и другие неоплазии (например, глиобластомы, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вильма (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).

Представление о том, что активированный путь c-MET является одной из причин образования и прогрессирования опухоли и мог бы быть хорошей мишенью для эффективной терапии злокачественной опухоли, было дополнительно подкреплено многочисленными доклиническими исследованиями (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6): 284-292). Например, исследования показали, что гибридный ген tpr-met, повышенная экспрессия c-met и мутации, активирующие c-met (совокупно обозначаемые в настоящем документе как MET) вместе вызывают онкогенную трансформацию различных модельных клеточных линий и приводят к образованию и метастазированию опухоли у мышей. Что гораздо более важно, при использовании средств, которые специфически нарушают и/или блокирую передачу сигнала HGF/c-MET, были продемонстрированы значительные противоопухолевые (иногда регрессия опухоли) и антиметастазирующие эффекты in vitro и in vivo. Такие средства включают в себя анти-HGF-антитела и анти-c-Met-антитела, пептидные антагонисты HGF, рецептор-ловушка c-Met, пептидные антагонисты c-Met, доминантно-негативные мутации c-Met, специфические к c-Met антисмысловые олигонуклеотиды и рибозимы и селективные низкомолекулярные ингибиторы киназы c-Met (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).

В дополнение к установленной роли при злокачественной опухоли, аномальная передача сигнала HGF/MET также вовлечена в атеросклероз, легочный фиброз, почечный фиброз и регенерацию, заболевания печени, аллергические нарушения, воспалительные и аутоиммунные нарушения, цереброваскулярные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, условия, ассоциированные с трансплантацией органов (Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544).

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, также известный как ErbB-1; HER1 у людей) представляет собой рецептор для лигандов семейства эпидермального фактора роста. Как известно, от повышенной активности или повышенной экспрессии EGFR, зависят несколько типов злокачественных опухолей, таких как злокачественная опухоль легких, злокачественная опухоль анального канала, мультиформная глиобластома и многие другие, в основном, эпителиальные злокачественные опухоли.

Злокачественная опухоль часто зависит от генетического изменения рецепторных тирозинкиназ (RTK), например, посредством точечной мутации, амплификация гена или хромосомной транслокации, которая приводит к неконтролируемой активности данных RTK, которые тем самым становятся онкогенными. Клеточная пролиферация злокачественных клеток зависит от активности таких аберрантных RTK.

При лечении возникающих пролиферативных заболеваний часто применяют ингибиторы онкогенной RTK, вовлеченной в патологический процесс. Однако часто, через определенное время лечения наблюдается устойчивость к используемому лекарственному средству. Один механизм устойчивости может вовлекать в процесс RTK-мишень, снижая связывание или активность терапевтического средства. Другой механизм представляет собой компенсаторную активацию альтернативной киназы, которая остается двигателем роста злокачественной опухоли, ингибируя основную киназу. Хорошо охарактеризованным примером, охватывающим оба типа механизмов, является приобретенная устойчивость рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) к гефитинибу и эрлотинибу при немелкоклеточном раке (NSCLC) с активирующими EGFR мутациями (см. Lynch, T. J., et al., N Engl J Med, 350: 2129-2139, 2004; или Paez, J. G., et al., Science, 304: 1497-1500, 2004). Например, активация MET может компенсировать потерю активности EGFR (при ингибировании) посредством активации сигнальных молекул, расположенных ниже в пути передачи сигнала, таких как HER3, так, амплификация MET компенсировать может, или его лиганд - фактор роста гепатоцитов - может активировать MET (см. Engelman, J. A., et al., Science, 316: 1039-1043, 2007; Yano, S., et al., Cancer Res, 68: 9479-9487, 2008; и Turke, A. B., et al., Cancer Cell, 17: 77-88, 2010). Также хорошо известно, что зависимые от MET линии злокачественных клеток (пролиферация которых зависит от активности MET) могут избегать воздействия ингибиторов MET при индуцированной лигандом активации EGFR (см. Bachleitner-Hofmann, T., et al.,. Mol Cancer Ther, 7: 3499-3508, 2008).

Общее описание изобретения

Используя злокачественные клетки, изначально зависимые от MET и/или EGFR (то есть, от их активности), наблюдали обходной путь преодоления зависимости через опосредованную лигандом активацию альтернативных рецепторных тирозинкиназ (RTK). Механизмы обходного пути были обнаружены при обработке зависимых от MET или EGFR линий соответствующим селективным ингибитором (то есть, ингибитором MET зависимых от MET линий и ингибитором EGFR зависимых от EGFR линии) с одновременным добавлением надосадочных жидкостей от клеток, трансфицированных кДНК, кодирующей различные секретируемые белки. Может быть показано, что RTK MET и EGFR могут компенсировать отсутствие друг друга, приводя тем самым к «спасению» пролиферирующих клеток в случае, если лишь одна из данных RTK ингибируется соответствующим лекарственным средством.

К удивлению было обнаружено, что сочетанное ингибирование указанных RTK может приводить к синергической противоопухолевой активности, в особенности в том случае, когда обе RTK MET и EGFR активны и могут быть впоследствии заингибированы согласно настоящему изобретению одновременно или совместно последовательно.

Конкретное описание настоящего изобретения

Согласно первому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации (например, комбинированному продукту), содержащей (i) ингибитор MET и (ii) ингибитор EGFR, или их фармацевтически приемлемую соль, соответственно, или их пролекарство, соответственно, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно дополнительному варианту осуществления, в настоящем изобретении представлена комбинация (например, комбинированный продукт), содержащая количество, которое совместно терапевтически эффективно в отношении заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET, в особенности, злокачественной опухоли, содержащая в качестве участников комбинации (i) ингибитор тирозинкиназы EGFR и (ii) ингибитор тирозинкиназы MET, или, соответственно, их фармацевтически приемлемую соль, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вещество-носитель.

Дополнительный вариант осуществления относится к применению комбинации согласно настоящему изобретению (например, комбинированного продукта) для лечения заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET, в особенности, злокачественной опухоли.

Дополнительный вариант осуществления относится к применению комбинации (i) ингибитора тирозинкиназы EGFR и (ii) ингибитора тирозинкиназы MET, или, соответственно, их фармацевтически приемлемой соли, для промышленного производства лекарственного препарата или фармацевтического продукта для лечения заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET, в особенности, злокачественной опухоли.

Дополнительный вариант осуществления относится к способу лечения заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET, в особенности, злокачественной опухоли, комбинацией (i) ингибитора тирозинкиназы EGFR и (ii) ингибитора тирозинкиназы MET, или, соответственно, их фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный вариант осуществления относится к способу лечения заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET, в особенности, злокачественной опухоли, причем указанный способ включает в себя введение эффективного количества комбинации или комбинированного продукта, содержащего (i) ингибитор тирозинкиназы EGFR и (ii) ингибитор тирозинкиназы MET, нуждающемуся в этом субъекту, такому как теплокровное животное, в частности, человеку.

Еще один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтическому продукту или коммерческой упаковке, содержащей комбинированный продукт согласно настоящему изобретению, описанный в настоящем документе, в частности, вместе с инструкциями по его одновременному, раздельному или последовательному применению (в особенности, для являющихся совместно активными) при лечении заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET, в особенности, злокачественной опухоли, в частности, по применению при лечении заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET, в особенности, злокачественной опухоли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению (i) ингибитора тирозинкиназы EGFR и (ii) ингибитора тирозинкиназы MET, или, соответственно, их фармацевтически приемлемой соли, для получения комбинации (например, комбинированного продукта) согласно настоящему изобретению.

Последующие определения отражают более конкретные варианты осуществления общих характерных черт и выражений, которые могут быть использованы для замены одного, более чем одного или всех общих характерных черт и выражений в вариантах осуществления настоящего изобретения, описанных выше и ниже в настоящем документе, приводя тем самым к более конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения.

Среди ингибиторов тирозинкиназы MET, применимых согласно настоящему изобретению, конкретным вариантом осуществления являются ингибиторы, раскрытые в WO 2011/018454 (включены в настоящий документ посредством ссылки, в частности, применительно к классам соединений и соединениям, раскрытым в настоящем изобретении), в особенности, ингибиторы формулы (I):

,

где

Y представляет собой C или N;

X представляет собой CН или N;

B представляет собой CН или N;

A представляет собой кольцо;

в результате чего если X представляет собой CH, и B представляет собой N, то кольцо A представляет собой кольцо Ai или кольцо Aii;

,

если X представляет собой N, и B представляет собой N, то кольцо A представляет собой Aiii;

и если X представляет собой N, и B представляет собой N, или X представляет собой N, и B представляет собой CH, то кольцо A представляет собой Ai;

,

R¹ представляет собой группу, выбранную из i, ii и iii:

,

где R⁵ представляет собой гетероарил;

R⁶ представляет собой водород, дейтерий, OH, метил или галоген;

R⁷ представляет собой водород, дейтерий, галоген или (C₁-C₃)алкил, где упомянутый (C₁-C₃)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и галогена;

или R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, циклопропил, где упомянутый циклопропил необязательно замещен метилом;

n равно 0, 1 или 2;

R² представляет собой водород, NH₂ или (C₁-C₄)алкил, где упомянутый (C₁-C₄)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH, NH₂ и галогена;

R³ представляет собой водород, -CONH₂, -CONH(C₁-C₄)алкил, -CONHфенил, где фенил в упомянутом CONHфениле необязательно замещен одним или несколькими галогенами, -(C₁-C₄)алкилами, -CO(C₁-C₄)алкилами, -CO₂(C₁-C₄)алкилами, фенилами, гетероарилами, -COгетероарилами, -CSNH₂, -CSNH(C₁-C₄)алкилами, -CSNHбензилами, -SO₂(C₁-C₄)алкилами или -COCH₂гетероциклилами, где упомянутый гетероциклил необязательно замещен (C₁-C₃)алкилом;

R⁴ представляет собой водород или (C₁-C₃)алкил;

или R³ и R⁴ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую группу, содержащую 1 кольцевой атом N, к которому присоединены R³ и R⁴, и необязательно 1 дополнительный кольцевой гетероатом, независимо выбранный из N, O и S, где упомянутая моноциклическая группа замещена одним или двумя =O заместителями;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Особенно предпочтительным из группы соединений формулы I, которые представляют собой ингибиторы тирозинкиназы MET, является соединение с названием (E)-2-(1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)этилиден)гидразинкарбоксамид (также называемое далее соединением A), характеризующееся следующей формулой:

(см. WO 11/018454, пример 1).

Среди ингибиторов тирозинкиназы MET, применимых согласно настоящему изобретению, в качестве конкретного варианта осуществления также следует упомянуть ингибиторы, которые раскрыты вместе со способами их получения в WO 2008/064157 (включены в настоящий документ посредством ссылки, в частности, применительно к раскрытым соединениям и классам соединений), в особенности соединения, характеризующиеся формулой III:

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где:

A представляет собой N или CR³;

Cy¹ представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 -W-X-Y-Z;

Cy² представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 -W'-X'-Y'-Z';

L¹ представляет собой (CR⁴R⁵)_m, (CR⁴R⁵)_p-(циклоалкилен)-(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_p-(арилен)-(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_p-(гетероциклоалкилен)-(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_p-(гетероарилен)-(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pO(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pS(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pC(O)(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pC(O)NR⁶(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pC(O)O(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pOC(O)(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pOC(O)NR⁶(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pNR⁶(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pNR⁶C(O)NR⁶(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pS(O)(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pS(O)NR⁶(CR⁴R⁵)_q, (CR⁴R⁵)_pS(O)₂(CR⁴R⁵)_q или (CR⁴R⁵)_pS(O)₂NR⁶(CR⁴R⁵)_q, где упомянутый циклоалкилен, арилен, гетероциклоалкилен или гетероарилен необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Cy³, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, галогенсульфанила, CN, NO₂, N₃, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, C(=NR^g)NR^cR^d, NR^cC(=NR^g)NR^cR^d, P(R^f)₂, P(OR^e)₂, P(O)R^eR^f, P(O)OR^eOR^f, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b и S(O)₂NR^cR^d;

L² представляет собой (CR⁷R⁸)_r, (CR⁷R⁸)_s-(циклоалкилен)-(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_s-(арилен)-(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_s-(гетероциклоалкилен)-(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_s-(гетероарилен)-(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sO(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sS(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sC(O)(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sC(O)NR⁹(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sC(O)O(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sOC(O)(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sOC(O)NR⁹(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sNR⁹(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sNR⁹C(O)NR⁹(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sS(O)(CR⁷R⁸)_t, (CR⁷R⁸)_sS(O)NR⁷(CR⁸R⁹)_t, (CR⁷R⁸)_sS(O)₂(CR⁷R⁸)_t или (CR⁷R⁸)_sS(O)₂NR⁹(CR⁷R⁸)_t, где упомянутый циклоалкилен, арилен, гетероциклоалкилен или гетероарилен необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Cy⁴, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, галогенсульфанила, CN, NO₂, N₃, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, C(=NR^g)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^g)NR^c1R^d1, P(R^f1)₂, P(OR^e1)₂, P(O)R^e1R^f1, P(O)OR^e1OR^f1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1 и S(O)₂NR^c1R^d1;

R¹ представляет собой H или -W''-X''-Y''-Z'';

R² представляет собой H, галоген, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6галогеналкил, CN, NO₂, OR^A, SR^A, C(O)R^B, C(O)NR^CR^D, C(O)OR^A, OC(O)R^B, OC(O)NR^CR^D, NR^CR^D, NR^CC(O)R^B, NR^CC(O)NR^CR^D, NR^CC(O)OR^A, S(O)R^B, S(O)NR^CR^D, S(O)₂R^B, NR^CS(O)₂R^B или S(O)₂NR^CR^D;

R³ представляет собой H, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил, галоген, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-6галогеналкил, CN, NO₂, OR^A, SR^A, C(O)R^B, C(O)NR^CR^D, C(O)OR^A, OC(O)R^B, OC(O)NR^CR^D, NR^CR^D, NR^CC(O)R^B, NR^CC(O)NR^CR^D, NR^CC(O)OR^A, S(O)R^B, S(O)NR^CR^D, S(O)₂R^B, NR^CS(O)₂R^B и S(O)₂NR^CR^D; где упомянутый циклоалкил, арил, гетероциклоалкил, гетероарил или C_1-6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из Cy⁵, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, галогенсульфанила, CN, NO₂, N₃, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, C(=NR^g)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^g)NR^c1R^d1, P(R^f1)₂, P(OR^e1)₂, P(O)R^e1R^f1, P(O)OR^e1OR^f1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1 и S(O)₂NR^c1R^d1;

или R² и -L²-Cy² соединены вместе с образованием группы формулы:

,

где кольцо B представляет собой конденсированное арильное или конденсированное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 -W'-X'-Y'-Z';

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из H, галогена, OH, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, алкоксиалкила, цианоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкила, C_1-6галогеналкила, CN и NO₂;

или R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом C, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, алкоксиалкила, цианоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкила, C_1-6галогеналкила, CN и NO₂;

R⁶ представляет собой H, C_1-6алкил, C_2-6алкенил или C_2-6алкинил;

R⁷ и R⁸ независимо выбирают из H, галогена, OH, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила, CN и NO₂;

или R⁷ и R⁸ образуют вместе с атомом C, к которому они присоединены, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, OH, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила, CN и NO₂;

R⁹ представляет собой H, C_1-6алкил, C_2-6алкенил или C_2-6алкинил;

W, W' и W'' независимо отсутствуют или независимо выбирают из C_1-6алкилена, C_2-6алкенилена, C_2-6алкинилена, O, S, NR^h, CO, COO, CONR^h, SO, SO₂, SONR^h и NR^hCONRⁱ, где каждый из C_1-6алкилена, C_2-6алкенилена и C_2-6алкинилена необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, OH, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, амино, C_1-6алкиламино и C_2-8диалкиламино;

X, X' и X'' независимо отсутствуют или независимо выбирают из C_1-6алкилена, C_2-6алкенилена, C_2-6алкинилена, арилена, циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклоалкилена, где каждый из C_1-6алкилена, C_2-6алкенилена, C_2-6алкинилена, арилена, циклоалкилена, гетероарилена и гетероциклоалкилена необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, CN, NO₂, OH, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-8алкоксиалкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, C_2-8алкоксиалкокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, C(O)OR^j, C(O)NR^hRⁱ, амино, C_1-6алкиламино и C_2-8диалкиламино;

Y, Y' и Y'' независимо отсутствуют или независимо выбирают из C_1-6алкилена, C_2-6алкенилена, C_2-6алкинилена, O, S, NR^h, CO, COO, CONR^h, SO, SO₂, SONR^h и NR^hCONRⁱ, где каждый из C_1-6алкилена, C_2-6алкенилена и C_2-6алкинилена необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, OH, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкокси, амино, C_1-6алкиламино и C_2-8диалкиламино;

Z, Z' и Z'' независимо выбирают из H, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, галогенсульфанила, CN, NO₂, N₃, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, C(=NR^g)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^g)NR^c2R^d2, P(R^f2)₂, P(OR^e2)₂, P(O)R^e2R^f2, P(O)OR^e2OR^f2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, S(O)₂NR^c2R^d2, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где упомянутый C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, галогенсульфанила, CN, NO₂, N₃, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, C(=NR^g)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^g)NR^c2R^d2, P(R^f2)₂, P(OR^e2)₂, P(O)R^e2R^f2, P(O)OR^e2OR^f2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 и S(O)₂NR^c2R^d2;

где два прилежащих -W-X-Y-Z необязательно образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, конденсированное 4-20-членное циклоалкильное кольцо или конденсированное 4-20-членное гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, галогенсульфанила, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^g)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^g)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, S(O)₂NR^c3R^d3, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила;

где два прилежащих -W'-X'-Y'-Z' необязательно образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, конденсированное 4-20-членное циклоалкильное кольцо или конденсированное 4-20-членное гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, галогенсульфанила, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^g)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^g)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, S(O)₂NR^c3R^d3, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила;

Cy³, Cy⁴ и Cy⁵ независимо выбирают из арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_1-6галогеналкила, галогенсульфанила, CN, NO₂, N₃, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)NR^c4R^d4, NR^c4C(O)OR^a4, C(=NR^g)NR^c4R^d4, NR^c4C(=NR^g)NR^c4R^d4, P(R^f4)₂, P(OR⁴)₂, P(O)R^e4R^f4, P(O)OR^e4OR^f4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, NR^c4S(O)₂R^b4 и S(O)₂NR^c4R^d4;

R^A представляет собой H, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где упомянутый C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена и C_1-4алкила;

R^B представляет собой H, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где упомянутый C_1-4алкил, C_2-4алкенил или C_2-4алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена и C_1-4алкила;

R^C и R^D независимо выбирают из H, C_1-4алкила, C_2-4алкенила или C_2-4алкинила, где упомянутый C_1-4алкил, C_2-4алкенил или C_2-4алкинил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена и C_1-4алкила;

или R^C и R^D образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена и C_1-4алкила;

R^a, R^a1, R^a2, R^a3 и R^a4 независимо выбирают из H, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где упомянутый C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

R^b, R^b1, R^b2, R^b3 и R^b4 независимо выбирают из H, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила, где упомянутый C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

R^c и R^d независимо выбирают из H, C_1-10алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила, где упомянутый C_1-10алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

или R^c и R^d образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

R^c1 и R^d1 независимо выбирают из H, C_1-10алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила, где упомянутый C_1-10алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

или R^c1 и R^d1 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

R^c2 и R^d2 независимо выбирают из H, C_1-10алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арилциклоалкила, арилгетероциклоалкила, арилгетероарила, биарила, гетероарилциклоалкила, гетероарилгетероциклоалкила, гетероариларила и бигетероарила, где упомянутый C_1-10алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, арилциклоалкил, арилгетероциклоалкил, арилгетероарил, биарил, гетероарилциклоалкил, гетероарилгетероциклоалкил, гетероариларил и бигетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила, C_1-6галогеналкокси, гидроксиалкила, цианоалкила, арила, гетероарила, C(O)OR^a4, C(O)R^b4, S(O)₂R^b3, алкоксиалкила и алкоксиалкокси;

или R^c2 и R^d2 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила, C_1-6галогеналкокси, гидроксиалкила, цианоалкила, арила, гетероарила, C(O)OR^a4, C(O)R^b4, S(O)₂R^b3, алкоксиалкила и алкоксиалкокси;

R^c3 и R^d3 независимо выбирают из H, C_1-10алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила, где упомянутый C_1-10алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

или R^c3 и R^d3 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

R^c4 и R^d4 независимо выбирают из H, C_1-10алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила, где упомянутый C_1-10алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галоген, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

или R^c4 и R^d4 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу или гетероарильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из OH, CN, амино, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6галогеналкила и C_1-6галогеналкокси;

R^e, R^e1, R^e2 и R^e4 независимо выбирают из H, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, (C_1-6алкокси)-C_1-6алкила, C_2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, циклоалкилалкила, гетероарилалкила и гетероциклоалкилалкила;

R^f, R^f1, R^f2 и R^f4 независимо выбирают из H, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила;

R^g представляет собой H, CN и NO₂;

R^h и Rⁱ независимо выбирают из H и C_1-6алкила;

R^j представляет собой H, C_1-6алкил, C_1-6галогеналкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкилалкил;

m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

s равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

t равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения формулы III, применимые согласно настоящему изобретению, характеризуются формулой IIIA:

Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения формулы III, применимые согласно настоящему изобретению, характеризуются формулой IIIB:

в особенности где

A представляет собой C или N, в особенности N;

L¹ представляет собой (CR⁴R⁵)_m, где каждый из R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляет собой H или C_1-6алкил, и m равно 0, 1 или 2,

L² представляет собой (CR⁷R⁸)_r, где каждый из R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляет собой H или C_1-6алкил, и r равно 0, 1 или 2,

R¹ представляет собой H, галоген или C_1-6алкил;

R² представляет собой H, галоген или C_1-6алкил; и

Cy² представляет собой арил, в особенности фенил, где упомянутый арил или фенил является незамещенным или замещенным 1-3 фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(=O)-NR^c2R^d2 и галогена, где R^c2 и R^d2 независимо выбирают из H, C_1-10алкила и C_1-6галогеналкила;

где соединения могут также или альтернативно присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли.

Особенно предпочтительным из группы соединений формулы III является соединение с названием 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид (также называемое далее соединением B), которое характеризуется формулой:

(см. WO 2008/064157, пример 7. Это наиболее предпочтительный ингибитор тирозинкиназы MET).

Хотя представляющими особый интерес являются два упомянутых выше ингибитора MET (соединение A и соединение B), другие ингибиторы MET также включены в объем настоящего изобретения.

Такие другие ингибиторы MET (которые также включают в себя соединения или антитела, активные в отношении HGF), например, выбирают из следующего (включая их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства):

кризотиниб (Pfizer) (также известный как PF02341066) (очень предпочтительное соединение), который характеризуется формулой:

кабозантиниб (Exelixis) (также известный как XL-184) (очень предпочтительное соединение), который характеризуется формулой:

тиватиниб (ArQule, daiichi, Kyowa) (также известный как ARQ-197) (очень предпочтительное соединение), который характеризуется формулой:

форетиниб (Exelixis, GlaxoSmithKline) (также известный как XL-880) (очень предпочтительное соединение), который характеризуется формулой:

MGCD-265 (MethylGene) (очень предпочтительное соединение), который характеризуется формулой:

AMG-208 (Amgen) (см. также WO 2008/008539), который характеризуется формулой:

AMG-337 (Amgen);

JNJ-38877605 (Johnson & Johnson) (также известный как BVT051) (см. также WO 2007/075567), который характеризуется формулой:

MK-8033 (Merck & Co), который характеризуется формулой:

E-7050 (Eisai), который характеризуется формулой:

EMD-1204831 (Merck Serono);

EMD-1214063 (Merck Serono) (см. также WO 2007/019933), который характеризуется формулой:

амуватиниб (SuperGen) (также известный как MP-470), который характеризуется формулой:

LY-2875358 (Eli Lilly);

BMS-817378 (BristolMyersSquibb, Simcere), который характеризуется формулой:

DP-3590 (Deciphera);

ASP-08001 (Suzhou Ascepion Pharmaceuticals);

HM-5016504 (Hutchison Medipharma);

PF-4217903 (Pfizer) (см. также US 2007/0265272), который характеризуется формулой:

SGX523 (SGX) (см. также WO 2008/051808), который характеризуется формулой:

или антитела или родственные молекулы, например,

моноклональное анти-HGF-антитело фиклатузумаб (AVEO) (предпочтительно); моноклональное анти-MET-антитело онартузумаб (Roche) (предпочтительно); моноклональное анти-HGF-антитело рилотузумаб (Amgen) (предпочтительно); моноклональное анти-HGF-антитело Tak-701 (Takeda); моноклональное анти-MET-антитело LA-480 (Eli Lilly); и/или моноклональное анти-MET-антитело LY.2875358 (Eli Lilly).

Среди ингибиторов тирозинкиназы EGFR, применимых согласно настоящему изобретению, в частности должны быть упомянуты ингибиторы хинолинаминового класса.

В качестве первой группы, в настоящем изобретении должны быть в особенности упомянуты раскрытые в WO 96/30347 ингибиторы тирозинкиназы EGFR (которые включены в настоящий документ посредством ссылки применительно к раскрытым в настоящем документе типичным и конкретным соединениям), в особенности производные 4-(замещенный фениламино)хиназолина формулы:

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где:

каждый Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из водорода, галогена, гидрокси, амино, гидроксиамино, карбокси, C_1-8алкоксикарбонила, нитро, гуанидино, уреидо, карбамоила, циано, трифторметила, (R⁶)₂N-карбонила и фенил-W-алкила, где W выбирают из одинарной связи, O, S и NH;

или каждый Ra или Rb независимо выбирают из циано-C_1-8алкила и R9, где R9 выбирают из группы, состоящей из R5, R5O, (R5)₂N, R7C(=O), R5ONH, A и R5Y; где R5 представляет собой C_1-8алкил;

R6 представляет собой водород или R5, где при наличии более чем одного R5 они являются одинаковыми или разными;

R7 представляет собой R5, R5O или (R6)₂N;

A выбирают из пиперидинo, морфолинo, пирролидино и 4-R6-пиперазин-1-ила, имидазол-1-ила, 4-пиридон-1-ила, карбокси-C_1-8алкила, фенокси, фенила, фенилсульфанила, C_2-8алкенила, (R5)₂N-карбонил-C_1-8алкила; и

Y выбирают из S, SO, SO₂; алкильные фрагменты в R5, R5O и (R5)₂N необязательно замещены галогеном или R9, где значение R9 определено выше, и где полученные в результате группы необязательно замещены галогеном или R9, при условии, что атом азота, кислорода или серы и другой гетероатом не могут быть присоединены к одному и тому же атому углерода, и при дополнительном условии, что Ra и Rb не могут содержать не более трех R9;

или каждый Ra или Rb независимо выбирают из R5-сульфониламино, фталимидо-C_1-8алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфониламино, 3-фенилуреидо, 2-оксопирролидин-1-ила, 2,5-диоксопирролидин-1-ила и R10-C_2-4алканоиламино, где R10 выбирают из галогена, R5O, C_2-4алканоилокси, B7C(=O) и (R6)₂N; и где упомянутый бензамидо-, или бензолсульфониламино-, или фенильный, или фенокси-, или анилино- или фенилсульфанильный заместитель при Ra или Rb необязательно может нести один или два галогеновых, C_1-8алкильных, циано, метансульфонильных или C_1-8алкокси заместителя;

или любые два Ra и Rb образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-8-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один или два гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота; и где алкильные группы и алкильные части алкокси- или алкиламиногрупп могут быть неразветвленными, или могут быть разветвленными или циклическими в том случае, когда содержат, по меньшей мере, три атома углерода;

каждый Rc и Rd независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного C_1-8алкила, необязательно замещенного амино, галогена, гидрокси, необязательно замещенного гидрокси; или из азидо или R11-этинила, где R11 выбирают из водорода, необязательно замещенного C_1-8алкила, где заместители выбирают из водорода, амино, гидрокси, R5O, R5NH и (R5)₂N;

и X представляет собой N или C(CN), при условии, что заместитель R5 может содержать другой заместитель R5; в особенности соединение формулы:

с международным непатентованным названием эрлотиниб (представленное на рынке как Tarceva®, Roche, Basel, Switzerland), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин, или его фармацевтически приемлемая соль. Указанное соединение и его получение описано, например, в WO 9630347, пример 20.

В качестве второй группы, в настоящем изобретении должны быть в особенности упомянуты раскрытые в WO 96/33980 или патенте США № 5616582 ингибиторы тирозинкиназы EGFR (которые включены в настоящий документ посредством ссылки применительно к раскрытым в настоящем документе типовым и конкретным соединениям), главным образом производные 4-(замещенный фениламино)хиназолина формулы:

,

где:

X представляет собой N;

Ra представляет собой C_1-8алкилокси;

Rb представляет собой ди(C_1-8алкил)амино-C_1-8алкокси, пирролидин-1-ил-C_1-8алкокси, пиперидинo-C_1-8алкокси, морфолинo-C_1-8алкокси, пиперазин-1-ил-C_1-8алкокси, 4-C_1-8алкилпиперазин-1-ил-C_1-8алкокси, имидазол-1-ил-C_1-8алкокси, ди(C_1-8алкокси-C_1-8алкил)амино-C_1-8алкокси, тиоморфолинo-C_1-8алкокси, 1-оксотиоморфолинo-C_1-8алкокси или 1,1-диоксотиоморфолинo-C_1-8алкокси, и где любой из вышеупомянутых заместителей Rb, содержащих CH₂ (метиленовую) группу, которая не присоединена к атому N или О, необязательно содержит гидроксизаместитель на упомянутой CH₂ группе;

и каждый из Rc и Rd независимо друг от друга представляет собой галоген, трифторметил или C_1-8алкил;

или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, наиболее особенно соединение формулы:

с международным непатентованным названием гефитиниб (представленное на рынке как Iressa®, AstraZeneca), N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]хиназолин-4-амин, или его фармацевтически приемлемая соль (см. WO 96/33980, пример 1). Это соединение или его фармацевтически приемлемая соль является особенно предпочтительным согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

В качестве третьей группы, в настоящем изобретении должны быть в особенности упомянуты раскрытые в патентах США №№ 6391874, 7157466, 6828320, 6713485 и, в частности, в патенте США № 6727256 (= WO 9935146) ингибиторы тирозинкиназы EGFR (которые включены в настоящий документ посредством ссылки применительно к раскрытым в настоящем документе типовым и конкретным соединениям), в особенности производные 4-(замещенный фениламино)хиназолина формулы:

,

где X представляет собой N;

один из Ra и Rb представляет собой группу CH₃SO₂CH₂CH₂NHCH₂-Ar-, где Ar выбирают из фенила, фуранила, тиофенила, пирролила и тиазолила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из одного или двух галогенов, C_1-8алкила и C_1-8алкокси;

другой из Ra и Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C_1-8алкила, C_1-8алкокси, C_1-8алкиламино и ди(C_1-8алкил)амино;

один из Rc и Rd представляет собой бензил, галоген-, дигалоген- или тригалогенбензил, тригалогенметилбензил, бензоил, пиридилметил, пиридилметокси, фенокси, бензилокси, галоген-, дигалоген- или тригалогенбензилокси, тригалогенметилбензилокси, бензолсульфонил или водород;

другой из Rc и Rd представляет собой водород или гидрокси, галоген, C_1-8алкил, C_2-8алкенил, C_2-8алкинил, C_1-8алкокси, амино, C_1-8алкиламино, ди(C_1-8алкил)амино, C_1-8алкилтио, C_1-8алкилсульфинил, C_1-8алкилсульфонил, C_1-8алкилкарбонил, карбоксил, карбамоил, C_1-8алкоксикарбонил, C_1-8алканоиламино, N-(C_1-8алкил)карбамоил, N,N-ди(C_1-8алкил)карбамоил, циано, нитро или трифторметил;

или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, особенно соединение формулы:

с международным непатентованным названием лапатиниб (представленное на рынке как Tykerb® (USA), Tyverb® (EP), GlaxoSmithKline), N-[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]-6-{5-[4-(метилсульфонил)-2-азабутил]-2-фурил}хиназолин-4-амин, или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство (см., например, WO 9935146 (пример 29)).

В качестве четвертой группы, в настоящем изобретении должны быть в особенности упомянуты раскрытые в WO 97/38983 или, в особенности, в WO 2000031048 ингибиторы тирозинкиназы EGFR (которые включены в настоящий документ посредством ссылки применительно к раскрытым в настоящем документе типовым и конкретным соединениям), в особенности производные 4-(замещенный фениламино)хиназолина формулы:

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, где:

X представляет собой N,

Ra представляет собой -D-E-F, и Rb представляет собой -SR^4*, галоген, -OR^4*, -NHR^3* или водород, или

Rb представляет собой -D-E-F, и Ra представляет собой -SR^4*, галоген, -OR^4*, -NHR^3* или водород,

где, соответственно,

D представляет собой -N(R^2*)-, -O-, -CH(R^2*)-, -N(R^2*)-NH-, -N(R^2*)-O-, -CH(R^2*)-NH-, -CH(R^2*)-O-, -CH(R^2*)-CH₂-, -NH-CH(R^2*)-, -O-CH(R^2*)-, -S-CH(R^2*)- или отсутствует;

E представляет собой -C(=O)-, -S(=O)₂-, -P(=O)(OR^2*)- или -S(=O)-,

F представляет собой -C(R^1*)=CHR^5*, -C≡C-R^5* или -C(R^1*)=C=CHR^5*;

при условии, что если E представляет собой S(=O)₂- или -S(=O)-, то D не представляет собой -NH-CH(R^2*)- или -O-CH(R^2*)-;

R^1* представляет собой водород, галоген или C_1-8алкил,

R^2*, R^3* и R^4* независимо представляют собой водород, C_1-8алкил, -(CH₂)_n*-N-пиперидинил, -(CH₂)_n*-N-пиперазинил, -(CH₂)_n*-N₁-пиперазинил(N₄-C_1-6алкил), -(CH₂)_n*-N-пирролидинил, -(CH₂)_n*-N-пиридинил, -(CH₂)_n*-N-имидазолил, -(CH₂)_n*-N-морфолинил, -(CH₂)_n*-N-тиоморфолинил, -(CH₂)_n*-N-гексагидроазепинил или замещенный C_1-8алкил, где заместители выбирают из -OH, -NH₂ или -N(B*)(A*), причем A* и B* независимо представляют собой водород, C_1-8алкил, -(CH₂)_n*-OH, -(CH₂)_n*-N-пиперидинил, -(CH₂)_n*-N-пиперазинил, -(CH₂)_n*-N₁-пиперазинил(N₄-C_1-8алкил), -(CH₂)_n*-N-пирролидинил, -(CH₂)_n*-N-пиридил и -(CH₂)_n*-N-имидазолил;

Rc и Rd независимо представляют собой водород, галоген, C_1-8алкил, C_3-8циклоалкил, C_1-8алкокси, C_3-8циклоалкокси, нитро, C_1-8перфторалкил, гидрокси, C_1-8ацилокси, амино, -NH(C_1-8алкил), -N(C_1-8алкил)₂, -NH(C_3-8циклоалкил), -NH(C_3-8циклоалкил)₂, гидроксиметил, C_1-8ацил, циано, азидо, C_1-8тиоалкил, C_1-8сульфинилалкил, C_1-8сульфонилалкил, C_3-8тиоциклоалкил, C_3-8сульфинилциклоалкил, C_3-8сульфонилциклоалкил, меркапто, C_1-8алкоксикарбонил, C_3-8циклоалкоксикарбонил, C_2-8алкенил, C_4-8циклоалкенил или C_2-8алкинил;

R^5* представляет собой водород, галоген, C_1-6перфторалкил, 1,1-дифтор-C_1-6алкил, C_1-6алкил, -(CH₂)_n*-N-пиперидинил, -(CH₂)_n*-N-пиперазинил, -(CH₂)_n*-N₁-пиперазинил(N₄-C_1-8алкил), -(CH₂)_n*-N-пирролидинил, -(CH₂)_n*-N-пиридил, -(CH₂)_n*-N-имидазолил, -(CH₂)_n*-N-морфолинил, -(CH₂)_n*-N-тиоморфолинил, -CH=CH₂, -CH=CH-C_1-8алкил, -(CH₂)_n*-N-гексагидроазепинил, -(CH₂)_n*-NH₂, -(CH₂)_n*-NH-(C_1-8)алкил, -(CH₂)_n*-N(C_1-8алкил)₂, -1-оксо-C_1-8алкил, карбокси, C_1-8алкоксикарбонил, N-C_1-8алкил-карбамоил, фенил или замещенный фенил, где фенил может содержать от одного до трех заместителей, независимо выбранных из Rc и Rd, или моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридила, тиенила и имидазолила, и каждая упомянутая выше C_1-8алкильная группа в R^5* может быть замещена -OH, -NH₂ или NA*B*, где значения A* и B* определены выше;

R^6* представляет собой водород или C_1-8алкил;

и n* равно от 1 до 8, в особенности от 1 до 4; в особенности соединение формулы:

с международным непатентованным названием канертиниб (Pfizer) (например, используемое в виде дигидрохлорид), N-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]проп-2-енамил, или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство (см. в особенности WO 2000031048).

В качестве пятой группы, в настоящем изобретении были должны быть в особенности упомянуты раскрытые в WO 2005028443 ингибиторы тирозинкиназы EGFR (которые включены в настоящий документ посредством ссылки применительно к раскрытым в настоящем документе типичным и конкретным соединениям), в особенности производные 4-(замещенный фениламино)хиназолина формулы:

,

где X представляет собой C-CN;

Ra представляет собой C_1-8алкокси;

Rb представляет собой амино- или N-[N'-моно- или N',N'-ди(C_1-8алкил)]амино}-C_4-8алкеноил)амино;

Rc представляет собой галоген или R₂**-(CH₂)_n**-R₃**-,

где R₂** представляет собой пиридил, тиофенил, пиримидинил, тиазолил или фенил, каждый из которых необязательно замещен заместителями в количестве до трех, выбранными из C_1-8алкила, C_1-8алкокси и галогена, R₃** представляет собой -O- или -S-, и n** равно от 0 до 8, предпочтительно 0 или 1;

и Rd представляет собой галоген;

или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, в особенности соединение формулы:

с международным непатентованным названием пелитиниб (Wyeth, принадлежит Pfizer), (2E)-N-[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]-4-(диметиламино)-2-бутенамид (см. WO 2005028443 (пример 20)), или соединение формулы:

с международным непатентованным названием нератиниб (Pfizer Inc.), (2E)-N-[4-[[3-хлор-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил]амино]-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)бут-2-енамид (см., например, WO 2005028443, пример 2);

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, соответственно.

Среди возможных ингибиторов EGFR также могут быть упомянуты антитела, например, цетуксимаб (Erbitux®) (ImClone Systems, Bristol-Myers Squibb и Merck KgaA), который является химерным (мышь/человек) моноклональным антителом, действующим в качестве ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которое может быть введен, например, внутривенно.

Конкретный вариант осуществления из числа вариантов осуществления настоящего изобретения в каждом случае относится к ингибиторам EGFR формулы:

,

где:

X представляет собой N или C(CN);

Ra выбирают из группы, состоящей из C_1-8алкилокси или (C_1-8алкилокси, 1-пиперидин-1-ила, 1-пиперазин-1-ила, 4-C_1-8алкил-пиперазин-1-ила, морфолин-1-ила, тиоморфолинo-1-ила, S-оксо-тиоморфолин-1-ила или S,S-диоксотиоморфолинил-1-ил)-C_1-8алкилокси;

Rb выбирают из C_3-8алкеноила, {амино- или N-[N'-моно- или N',N'-ди(C_1-8алкил)]амино}-C_4-8алкеноил)амино, [(C_1-8алкилсульфонил-C_1-8алкиламино)-C_1-8алкил]фурила или (C_1-8алкилокси, 1-пиперидин-1-ил, 1-пиперазин-1-ил, 4-C_1-8алкил-пиперазин-1-ил, морфолин-1-ил, тиоморфолин-1-ил, S-оксо-тиоморфолин-1-ил или S,S-диоксотиоморфолинил-1-ил)-C_1-8алкилокси;

Rc представляет собой галоген или C_2-8алкинил; и

Rd представляет собой водород, пиридинил-C_1-8алкилокси или незамещенный или галогензамещенный фенил-C_1-8алкилокси;

в особенности, где:

X представляет собой N или C(CN);

Ra представляет собой метокси, этокси, 3-морфолинoпропилокси или 2-метоксиэтокси;

Rb представляет собой 4-(диметиламино)бут-2-еноиламино, проп-2-еноиламино, 5-[(2-метилсульфонилэтил)аминометил]фуран-2-ил, 2-метоксиэтокси или 3-морфолинoпропокси;

Rc представляет собой хлор или этинил; и

Rd представляет собой водород, фтор, пиридин-2-илметокси или 3-фторфенилметокси;

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, соответственно.

Если не упомянуто иное, то следующие определения служат для обозначения более общих выражений, используемых выше и ниже в конкретных вариантах, определяя тем самым более конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, где одно, более одно или все общие выражения определены такими следующими определениями:

В предыдущих и последующих определениях, C_1-8 предпочтительно представляет собой C_1-6, более предпочтительно C_1-4, означая неразветвленный или разветвленный фрагмент с 1-8, 1-6 или 1-4 атомами углерода, соответственно.

В предыдущих и последующих определениях, C_2-8 предпочтительно представляет собой C_2-6, более предпочтительно C_2-4, означая неразветвленный или разветвленный фрагмент с 2-8, 2-6 или 2-4 атомами углерода, соответственно.

В предыдущих и последующих определениях, C_3-8 предпочтительно представляет собой C_3-6, более предпочтительно C_3-4, означая фрагмент с 3-8, 3-6 или 3-4 атомами углерода, соответственно.

В предыдущих и последующих определениях, C_4-8 предпочтительно представляет собой C_4-6, более предпочтительно C₄, означая неразветвленный или разветвленный фрагмент с 4-8, 4-6 или 4 атомами углерода, соответственно.

Если не определено иное, то термин «низший» относится к группе, содержащей до 8, в особенности до 6, атомов углерода. Например, низший алкил относится к C_1-8алкилу, например, к C_1-6алкилу, такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

В различных местах настоящего описания заместители соединений, применимые согласно настоящему изобретению, раскрыты в группах или в диапазонах. Определенно подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя абсолютно все отдельные подкомбинации представителей таких групп и диапазонов. Например, определенно подразумевается, что термин «C_1-6алкил» отдельно раскрывает метил, этил, C₃алкил, C₄алкил, C₅алкил и C₆алкил.

Дополнительно подразумевается, что соединения, применимые согласно настоящему изобретению, являются стабильными. Используемый в настоящем документе термин «стабильный» относится к соединению, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения из реакционной смеси с приемлемой степенью чистоты, и предпочтительно пригодным для включения в состав эффективного терапевтического средства.

Дополнительно предполагается, что определенные характерные черты настоящего изобретения, которые для наглядности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте осуществления. С другой стороны, различные характерные черты настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.

Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин «алкил» (а также в алкокси, арилалкиле, гетероарилалкиле, галогеналкиле, и т.п.) относится к насыщенной углеводородной группе, которая является неразветвленной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают в себя метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 приблизительно до 20, от 2 приблизительно до 20, от 1 приблизительно до 10, от 1 приблизительно до 8, от 1 приблизительно до 6, от 1 приблизительно до 4 или от 1 приблизительно до 3, атомов углерода.

Используемый в настоящем документе термин «алкилен» относится к связывающей алкильной группе.

Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к алкильной группе, включающей в себя одну или несколько двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают в себя этенил, пропенил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «алкенилен» относится к связующей алкенильной группе.

Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к алкильной группе, содержащей одну или несколько тройных углерод-углеродных связей. Примеры алкинильных групп включают в себя этинил, пропинил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «алкинилен» относится к связующей алкинильной группе.

Используемый в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, содержащей один или несколько галогеновых заместителей. Примеры галогеналкильных групп включают в себя CF₃, C₂F₅, CHF₂, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅ и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к моноциклическим или полициклическим (например, содержащим 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, арильные группы содержат от 6 приблизительно до 20 атомов углерода.

Используемый в настоящем документе термин «арилен» относится к связующей арильной группе.

Используемый в настоящем документе термин «циклоалкил» относится к неароматическим карбоциклам, включающим в себя циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы также могут включать в себя моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы, включающие в себя спироциклические системы. Согласно некоторым вариантам осуществления, циклоалкильные группы могут содержать от 3 приблизительно до 20 атомов углерода, от 3 приблизительно до 14 атомов углерода, от 3 приблизительно до 10 атомов углерода, или от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут дополнительно содержать 0, 1, 2 или 3 двойные связи и/или 0, 1 или 2 тройные связи. Под определение циклоалкила также попадают фрагменты, которые содержат одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например, бензопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п. Циклоалкильная группа, содержащая одно или несколько конденсированных ароматических колец, может быть присоединена либо через ароматическую, либо через неароматическую часть. Один или несколько из участвующих в образовании кольца атомов углерода циклоалкильной группы могут быть окислены, например, путем содержания оксо- или сульфидо-заместителя. Примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «циклоалкилен» относится к связующей циклоалкильной группе.

Используемый в настоящем документе термин «гетероарильная группа» относится к ароматическому гетероциклу, содержащему в виде кольцевого атома, по меньшей мере, один гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают в себя моноциклические и полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы. Любой участвующий в образовании кольца атом N в гетероарильной группе также может быть окислен с образованием N-оксофрагмента. Примеры гетероарильных групп включают в себя без ограничения пиридил, N-оксопиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления, гетероарильная группа содержит от 1 приблизительно до 20 атомов углерода, и согласно дополнительным вариантам осуществления, приблизительно от 3 приблизительно до 20 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления, гетероарильная группа содержит от 3 приблизительно до 14, от 3 приблизительно до 7, или от 5 до 6 участвующих в образовании кольца атомов. Согласно некоторым вариантам осуществления, гетероарильная группа содержит от 1 приблизительно до 4, от 1 приблизительно до 3, или от 1 до 2 гетероатомов.

Используемый в настоящем документе термин «гетероарилен» относится к связующей гетероарильной группе.

Используемый в настоящем документе термин «гетероциклоалкил» или «гетероциклил» относится к неароматическому гетероциклу, в котором один или более из участвующих в образовании кольца атомов представляют собой гетероатом, такой как атом O, N или S. Гетероциклоалкильные группы могут включать в себя моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных колец) кольцевые системы, а также спироциклические системы. Примеры «гетероциклоалкильных» групп включают в себя морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3-дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и т.п. Под определение гетероциклоалкила также попадают фрагменты, которые содержат одно или несколько ароматических колец, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например, фталимидил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов. Гетероциклоалкильная группа, содержащая одно или несколько конденсированных ароматических колец, может быть присоединена либо через ароматическую, либо через неароматическую часть. Под определение гетероциклоалкила также попадают фрагменты, в которых один или несколько из участвующих в образовании кольца атомов замещены 1 или 2 оксо- или сульфидогруппами. Согласно некоторым вариантам осуществления, гетероциклоалкильная группа содержит от 1 приблизительно до 20 атомов углерода, и согласно дополнительным вариантам осуществления, приблизительно от 3 приблизительно до 20 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам осуществления, гетероциклоалкильная группа содержит от 3 приблизительно до 20, от 3 приблизительно до 14, от 3 приблизительно до 7, или от 5 от 6 участвующих в образовании кольца атомов. Согласно некоторым вариантам осуществления, гетероциклоалкильная группа содержит от 1 приблизительно до 4, от 1 приблизительно до 3, или от 1 до 2 гетероатомов. Согласно некоторым вариантам осуществления, гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных связей. Согласно некоторым вариантам осуществления, гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 тройных связей.

Используемый в настоящем документе термин «гетероциклоалкилен» относится к связующей гетероциклоалкильной группе.

Используемый в настоящем документе термин «биарил» относится к арильной группе, замещенной другой арильной группой.

Используемый в настоящем документе термин «бигетероарил» относится к гетероарильной группе, замещенной другой гетероарильной группой.

Используемый в настоящем документе термин «гало» или «галоген» включает в себя фтор, хлор, бром и йод.

Используемый в настоящем документе термин «алкокси» относится к-O-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п.

Используемый в настоящем документе термин «ацил» включает в себя органический радикал, соответствующий остатку, например, органической кислоты, из которой была удалена гидроксильная группа, т.е., радикал формулы R^A-C(O)-, где R^A может, в частности, представлять собой алифатическую или замещенную алифатическую группу, или может, например, представлять собой замещенное или незамещенное моно- или бициклическое кольцо. Таким образом, R может быть выбран из низшей C₁-C₆алкильной, C₃-C₇циклоалкильной, фенильной, бензильной или фенэтильной группы. Среди прочих, типичный ацил представляет собой алкилкарбонил. Примеры ацильных групп включают в себя без ограничения ацетил, пропионил и бутирил. Низший ацил представляет собой, например, формил или низший алкилкарбонил, в частности, ацетил.

Ингибиторы MET и FGFR могут быть получены, как описано в упомянутых выше заявках на выдачу патента и патентах, которые также включены посредством ссылки, в особенности применительно к способам их получения.

Соединения, применимые согласно настоящему изобретению, также могут содержать все изотопы атомов, встречающиеся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают в себя такие атомы, которые характеризуются одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. Примеры изотопов, которые могут содержаться в соединениях согласно настоящему изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I, соответственно. Существуют различные меченые изотопами соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H, ¹³C и ¹⁴C. Такие меченые изотопами соединения применимы при исследованиях обмена веществ (предпочтительно, с ¹⁴C), при исследованиях кинетики реакции (например, с ²H или ³H), в методиках обнаружения или визуализации [например, позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT)], включая анализ распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или при лучевой терапии пациентов. В частности, для исследований методами PET или SPECT особенно предпочтительными могут быть ¹⁸F или меченое соединение. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., ²H), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей устойчивостью в процессе метаболизма, например, увеличенное время полувыведения in vivo или сниженные требования к дозировке. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены посредством описанных ниже методик, раскрытых на схемах или в примерах, путем замены немеченого реагента легко доступным меченым изотопом реагентом.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.e., ²H или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей устойчивостью в процессе метаболизма, например, увеличенное время полувыведения in vivo, сниженные требования к дозировке или улучшение терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может определяться фактором изотопного обогащения. Используемый в настоящем документе термин «фактор изотопного обогащения» означает соотношение между изотопным составом и распространенностью указанного изотопа в природе. Если заместитель в соединении согласно настоящему изобретению обозначен как дейтерий, то такое соединение характеризуется фактором изотопного обогащения, равным для каждого обозначенного атома дейтерия, по меньшей мере, 3500 (52,5% включения дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере, 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере, 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере, 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере, 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере, 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере, 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере, 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере, 6600 (99% включения дейтерия) или, по меньшей мере, 6633,3 (99,5% включения дейтерия). Подразумевается, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, который четко не обозначен как конкретный изотоп, представляет любой стабильный изотоп такого атома. Если не указано иное, подразумевается, что если положение четко обозначено как «H» или «водород», то положение содержит водород в своей натуральной изотопной композиции. Следовательно, подразумевается, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, четко обозначенный как дейтерий (D), представляет собой дейтерий, например, в представленных выше диапазонах.

Меченые изотопами соединения-ингибиторы тирозинкиназы MET и/или EGFR, образующие часть комбинированного продукта согласно настоящему изобретению, как правило, могут быть получены посредством традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или способов, аналогичных описанным в приложенных примерах и способах получения, с использованием соответствующих меченых изотопами реагентов вместо ранее используемого немеченого реагента.

Варианты осуществления настоящего изобретения также включают в себя фармацевтически приемлемые соли описанных в настоящем документе соединений, применимых согласно настоящему изобретению. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем преобразования существующего фрагмента кислоты или основания в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя без ограничения соли основных остатков, таких как амины, с неорганическими или органическими кислотами; щелочные или органические соли остатков кислот, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают в себя традиционные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит фрагмент основания или кислоты, традиционными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия таких соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; как правило, предпочтительной является неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей могут быть найдены в работах Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждая из которых включена в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки.

Выражение «фармацевтически приемлемый» применяется в настоящем документе для обозначения таких соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения, соразмерных с разумным соотношением пользы и риска.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений, применимых согласно настоящему изобретению. Используемый в настоящем документе термин «пролекарства» относится к любым ковалентно связанным носителям, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства можно получать, модифицируя присутствующие в соединениях функциональные группы, так что модификации расщепляются до исходных соединений либо при обычной обработке или in vivo. Пролекарства включают в себя соединения, где гидроксильные, амино-, сульфгидрильные или карбоксильные группы связаны с любой группой, которая при введении субъекту-млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидроксильной, амино-, сульфгидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают в себя в качестве неограничивающих примеров ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта и функциональные группы амина в соединениях согласно настоящему изобретению. Получение и применение пролекарств обсуждается в T. Higuchi и V. Stella, «Pro-drugs as Novel Delivery Systems», Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые обе включены в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки.

Соединения, применимые согласно настоящему изобретению (= включаемые в состав комбинации, в особенности, комбинированного продукта, согласно настоящему изобретению, соответственно, или применяемые согласно настоящему изобретению, также необязательно включающие в себя дополнительные соагенты, описанные ниже, то есть, все активные ингредиенты), а также их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, также могут присутствовать в виде таутомеров, N-оксидов или сольватов, например гидратов. Все указанные варианты, а также любая отдельная из них или комбинация от двух или более до менее чем всех таких вариант, охватываются и предусматриваются в настоящем документе, где упомянуто соединение, включенное в комбинированные продукты согласно настоящему изобретению, например, ингибитор тирозинкиназы EGFR и/или ингибитор тирозинкиназы MET.

Согласно первому варианту осуществления, упомянутому выше и ниже, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, в особенности, к фармацевтическому комбинированному продукту, содержащему упомянутые участники комбинации и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

Термин «комбинация» относится к препаратам отдельных участников с инструкциями или без инструкций для комбинированного использования или к комбинированным продуктам. Таким образом, участники комбинации могут представлять собой полностью раздельные фармацевтические лекарственные формы или фармацевтические композиции, которые продаются также независимо друг от друга, и где инструкции для их комбинированного использования просто предоставлены в комплекте упаковки, например, листок-вкладыш и т.п., или, например, предлагаются врачам и медицинскому персоналу в другом информационном материале (например, устное сообщение, сообщения в письменной форме и т.п.) для одновременного или последовательного применения с целью быть совместно активными, в особенности, как определено ниже.

Термин «комбинированный продукт» в особенности относится к фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме, или к состоящему из частей набору для комбинированного введения, где ингибитор тирозинкиназы EGFR и ингибитор тирозинкиназы MET (и необязательно еще один дополнительный участник комбинации (например, другое лекарственное средство, рассмотренное ниже и также обозначаемое как «соагент») можно вводить независимо в одно и то же время или отдельно с интервалами во времени, в особенности, где такие интервалы во времени делают возможным проявление участниками комбинации суммарного (= совместного) действия, например, синергетического действия. Подразумевается, что термины «совместное введение» или «комбинированное введение» и т.п., используемые в настоящем документе, охватывают введение выбранного участника комбинации одному нуждающемуся в этом субъекту (например, пациенту), и, как предполагается, включают в себя схемы лечения, при которой средства необязательно вводят одним и тем же способом введения и/или в одно и то же время.

Таким образом, термин «комбинированный продукт», используемый в настоящем документе, означает фармацевтический продукт, который получают при смешивании или объединении более чем одного активного ингредиента, и включает в себя как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов (которые также могут быть объединены).

Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например ингибитор тирозинкиназы EGFR и ингибитор тирозинкиназы MET, оба вводятся пациенту одновременно в виде единой единицы или дозы. Иначе: активные ингредиенты присутствуют в одной лекарственной форме, например в одной таблетке или в одной капсуле.

Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты оба вводятся пациенту в виде отдельных единиц либо одновременно, параллельно, либо последовательно без конкретных сроков, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к терапии смесью, например, при введении трех или более активных ингредиентов. Таким образом, термин «нефиксированная комбинация» в особенности определяет «состоящий из частей набор» в том смысле, что участники комбинации (i) ингибитор тирозинкиназы EGFR и (ii) ингибитор тирозинкиназы MET (и, при наличии, дополнительные один или несколько соагентов), определенные в настоящем документе, могут дозировано вводиться независимо друг от друга или при использовании различных фиксированных комбинаций с различными количествами участников комбинации, т.е., одновременно или в разные временные точки, причем участники комбинации также можно использоваться в виде совершенно отдельных фармацевтических лекарственных форм или фармацевтических препаратов, которые продаются также независимо друг от друга, и инструкции возможности их комбинированного применения просто предоставляются в комплекте упаковки, например, листок-вкладыш и т.п., или в другом информационном материале, например, предлагаются врачам и медицинскому персоналу. Затем, независимые препараты или части состоящего из частей набора можно вводить одновременно или с хронологической отсрочкой, а именно, в разные временные точки и с равными или разными интервалами во времени для любой части из набора частей. Весьма предпочтительно, чтобы интервалы во времени выбирались так, чтобы воздействие на подвергаемое лечению заболевание при комбинированном применении частей было больше, чем воздействие, которое можно было бы получить при использовании лишь любого одного из участников комбинации (i) и (ii), являющихся тем самым совместно активными. Соотношением общих количеств участника комбинации (i) к участнику комбинации (ii), которые будут вводиться в комбинированном препарате, можно варьировать, например, для того чтобы справиться с потребностями подлежащей лечению субпопуляции пациентов или с потребностями одного пациента, причем различные потребности могут являться следствием возраста, пола, массы тела и т.д. пациентов.

Изобретение также относится к (i) ингибитору MET и (ii) ингибитору EGFR, или их фармацевтически приемлемой соли, для комбинированного применения в способе лечения заболевания, опосредованного тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET, в особенности, злокачественной опухоли.

Согласно дополнительному варианту осуществления, ингибитор MET и ингибитор EGFR для применения согласно предыдущему абзацу выбирают следующим образом: ингибитор тирозинкиназы MET выбирают из группы, состоящей из (E)-2-(1-(3-((7-фторхинолин-6-ил)метил)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)этилиден)гидразинкарбоксамида и/или (в особенности, или) 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, соответственно, и ингибитор EGFR представляет собой гефитиниб и/или (в особенности, или) эрлотиниб, или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

Согласно любому варианту осуществления настоящего изобретения, участники комбинации (i) и (ii) предпочтительно получают или применяют так, чтобы они были совместно (профилактически или в особенности терапевтически) активным. В частности, это означает, что существует, по меньшей мере, одно положительное воздействие, например, взаимное усиление действия участников комбинации (i) и (ii), в частности, синергизм, например, больший чем аддитивный эффект, дополнительные благоприятные эффекты (например, дополнительный терапевтический эффект, не обнаруживаемый ни для одного из отдельных соединений), меньшие побочные эффекты, комбинированный терапевтический эффект при не являющейся эффективной дозировке одного или обоих из участников комбинации (i) и (ii), и весьма предпочтительно, явное синергическое действие участников комбинации (i) и (ii).

Например, термин «совместно (терапевтически) активный» может означать, что соединения можно давать отдельно или последовательно (хронологически отсроченным образом, в особенности, специфичным для последовательности образом) с такими интервалами во времени, что они все же проявляют (предпочтительно синергетическое) взаимодействие (совместный терапевтический эффект), предпочтительно у подлежащего лечению теплокровного животного, в особенности, человека. Совместный терапевтический эффект можно определить, inter alia, отслеживая уровни в крови, демонстрирующие присутствие обоих соединений в крови подлежащего лечению человека, по меньшей мере, в течение определенных интервалов во времени, но это не должно исключать случай, когда соединения совместно активны, хотя они не присутствуют в крови одновременно.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинированному продукту для одновременного, отдельного или последовательного применения, такому как комбинированный препарат или фармацевтическая фиксированная комбинация, или сочетания такого препарата и комбинации.

В комбинированных способах лечения согласно настоящему изобретению, соединения, применимые согласно настоящему изобретению, могут производиться и/или приготавливаться одним и тем же или разными производителями. Более того, участники комбинации могут объединяться для проведения комбинированного лечения: (i) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, содержащего соединение согласно настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самим врачом (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения согласно настоящему изобретению и другого терапевтического средства.

Согласно определенным вариантам осуществления, любой из указанных выше способов включает в себя дополнительное введение одного или нескольких других (например, третьего) соагентов, в особенности, химиотерапевтического средства.

Таким образом, согласно дополнительному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к комбинированному продукту, в частности, к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество (i) ингибитора тирозинкиназы EGFR и (ii) ингибитора тирозинкиназы MET, или их фармацевтически приемлемой соли, соответственно, и, по меньшей мере, одно третье терапевтически активное средство (соагент), например другое соединение (i) и/или (ii) или другой соагент. Дополнительный соагент предпочтительно выбирают из группы, состоящей из противоопухолевого средства; противовоспалительного средства.

К тому же в этом случае, участники комбинации, формирующие соответствующий продукт согласно настоящему изобретению, можно смешивать для создания фиксированной фармацевтической композиции, или они могут вводиться отдельно или попарно (т.е., до другого(их) лекарственного(ых) вещества(в), одновременно с ним(и) или после него(них).

Помимо этого или кроме того, комбинированный продукт согласно настоящему изобретению можно вводить, в особенности, для терапии злокачественной опухоли в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией, хирургическим вмешательством или их комбинацией. Продолжительная терапия одинаково возможна, как и вспомогательная терапия, в контексте других стратегий лечения, описанных выше. Другие возможные виды лечения представляют собой терапию для поддержания состояния пациента после регрессии опухоли или даже химиопрофилактическую терапию, например, для пациентов, находящихся в группе риска.

Возможные противоопухолевые средства (например, для химиотерапии) в качестве соагентов включают в себя в качестве неограничивающих примеров ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; соединения, активные в отношении микротрубочек; алкилирующие соединения; ингибиторы гистондеацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференцировки клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы MMP; ингибиторы mTOR; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, воздействующие на активность/снижающие активность протеин- или липидкиназы; антиангиогенные соединения; соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического отклика; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенной изоформы Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеасомы; соединения, используемые при лечении злокачественных заболеваний кроветворной системы; соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность Flt-3; ингибиторы Hsp90; ингибиторы белка веретена кинезина; ингибиторы MEK; лейковорин; связывающие EDG средства; противолейкозные соединения; ингибиторы рибонуклеотидредуктазы; ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы; ангиостатические стероиды; кортикостероиды; другие химиотерапевтические соединения (описанные ниже); фотосенсибилизирующие соединения.

В дополнение, альтернативно или помимо этого, комбинированные продукты согласно настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими подходами к лечению опухолей, включающими в себя хирургическое вмешательство, ионизирующее излучение, фотодинамическую терапию, имплантаты, например с кортикостероидами, гормоны, или они могут быть использованы в качестве радиосенсибилизирующих средств.

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор ароматазы» относится к соединению, которое ингибирует продукцию эстрогена, то есть, превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Термин включает в себя в качестве неограничивающих примеров стероиды, в особенности, атаместан, экземестан и форместан, и, в частности, нестероиды, в особенности, аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол.

Используемый в настоящем документе термин «антиэстроген» относится к соединению, которое вызывает противодействие эффекту эстрогенов на уровне рецептора к эстрогену. Термин включает в себя в качестве неограничивающих примеров тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена.

Используемый в настоящем документе термин «антиандроген» относится к любому веществу, которое способно ингибировать биологические действия андрогенных гормонов, и включает в себя в качестве неограничивающих примеров, бикалутамид (CASODEX), который можно приготовить, например, как описано в патенте США № 4636505.

Используемый в настоящем документе термин «агонист гонадорелина» включает в себя в качестве неограничивающих примеров абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Используемый в настоящем документе включает термин «ингибитор топоизомеразы I» в себя в качестве неограничивающих примеров топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и их аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148 (соединение A1 в WO 99/17804).

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор топоизомеразы II» включает в себя в качестве неограничивающих примеров антрациклины, такие как доксорубицин (включая липосомальный препарат, например CAELYX), даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон и подофиллотоксины этопозид и тенипозид.

Термин «соединение, активное в отношении микротрубочек» относится к соединениям, стабилизирующим микротрубочки, дестабилизирующим микротрубочки, и к ингибиторам полимеризации микротубулина, включая в качестве неограничивающих примеров таксаны, например паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды барвинка, например, винбластин, в особенности, сульфат винбластина, винкристин, в особенности, сульфат винкристина, и винорелбин, дискодермолиды, колхицин и эпотилоны и их производные, например, эпотилон B или D или их производные.

Используемый в настоящем документе термин «алкилирующее соединение» включает в себя в качестве неограничивающих примеров, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан или нитрозомочевину (BCNU или Gliadel).

Термин «ингибиторы гистондеацетилазы» или «ингибиторы HDAC» относится к соединениям, которые ингибируют гистондеацетилазу и которые обладают антипролиферативной активностью. Они включают в себя соединения, описанные в WO 02/22577, в особенности, N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид и их фармацевтически приемлемые соли. В качестве дополнения, он в особенности включает в себя субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы, такие как бутират натрия и субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), ингибируют активность ферментов, известных как гистондеацетилазы. Конкретные ингибиторы HDAC включают в себя MS275, SAHA, FK228 (ранее FR901228), трихостатин A и соединения, описанные в US 6552065, в частности, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль и N-гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль, в особенности, соль молочной кислоты.

Термин «противоопухолевый антиметаболит» включает в себя в качестве неограничивающих примеров, 5-Фторурацил или 5-FU, капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед.

Используемый в настоящем документе термин «соединение платины» включает в себя в качестве неограничивающих примеров, карбоплатин, цис-платин, цисплатин и оксалиплатин.

Используемый в настоящем документе термин «соединения, воздействующие на активность/снижающие активность протеин- или липидкиназы»; или «активность протеин- или липидфосфатазы»; или «дополнительные антиангиогенные соединения» включает в себя в качестве неограничивающих примеров, ингибиторы тирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы c-Met или ингибиторы липидкиназы, например,

a) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такие как соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность PDGFR, в особенности, соединения, которые ингибируют рецептор PDGF, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб, SU101, SU6668 и GFB-111;

b) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность рецептора I инсулиноподобного фактора роста (IGF-IR), такие как соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность IGF-IR, в особенности, соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора IGF-I, такие как те соединения, описанные в WO 02/092599, или антитела, которые направленно воздействуют на внеклеточный домен рецептора IGF-I или его факторы роста;

c) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозинкиназ Trk, или ингибиторы семейства эфриновых киназ;

d) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозинкиназ Axl;

e) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность рецепторной тирозинкиназы Ret;

f) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность рецепторных тирозинкиназ Kit/SCFR, например, иматиниб;

g) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность рецепторных тирозинкиназ C-kit (группы семейства PDGFR), такие как соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность семейства рецепторных тирозинкиназы c-Kit, в особенности, соединения которые ингибируют рецептор c-Kit, например, иматиниб;

h) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность представителей семейства c-Abl, их продуктов слияния генов (например, киназа BCR-Abl) и мутантов, такие как соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность представителей семейства c-Abl и их продуктов слияния генов, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например, иматиниб или нилотиниб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 производства ParkeDavis; или дазатиниб (BMS-354825);

i) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность представителей семейства протеинкиназы C (PKC) и семейства Raf серин/треонинкиназ, представителей семейства MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt и представителей семейства Ras/MAPK и/или представителей семейства циклин-зависимых киназ (CDK), и, в особенности, представляют собой такие стауроспорины, описанные в US 5093330, например, мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают в себя, например, UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновые соединения, такие как изохинолиновые соединения, описанные в WO 00/09495; FTIs; PD184352 или QAN697 (ингибитор PI3K) или AT7519 (ингибитор CDK);

j) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность ингибиторов протеинтирозинкиназ, такие как соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность ингибиторов протеинтирозинкиназ, включают в себя иматиниба мезилат (GLEEVEC) или тирфостин. Тирфостин предпочтительно представляет собой низкомолекулярное (M<1500) соединение или его фармацевтически приемлемую соль, в особенности, соединение, выбранное из класса бензилиденмалонитрила или S-арилбензолмалонитрила или класса бисубстратных хинолиновых соединений, особенно, любое соединение, выбранное из группы, состоящей из тирфостина A23/RG-50810; AG 99; тирфостина AG 213; тирфостина AG 1748; тирфостина AG 490; тирфостина B44; тирфостина B44 (+) энантиомер; тирфостина AG 555; AG 494; тирфостина AG 556, AG957 и адафостина (4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты адамантиловый эфир; NSC 680410, адафостин);

k) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность семейства рецепторных тирозинкиназ эпидермальных факторов роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такие как соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность семейства рецептора эпидермального фактора роста, в особенности представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют представителей семейства рецепторных тирозинкиназ EGF, например рецептор EGF, ErbB2, ErbB3 и ErbB4, или связываются с EGF или родственными с EGF лигандами, и, в частности, представляют собой такие соединения, белки или моноклональные антитела, в целом и конкретно описаны в WO 97/02266, например, соединение из примера 39, или в EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0 520 722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, в особенности, WO 96/30347 (например, соединение, известное как CP 358774), WO 96/33980 (например, соединение ZD 1839) и WO 95/03283 (например, соединение ZM105180); например трастузумаб (герцептин™), цетуксимаб (эрбитукс™), иресса, тарцева, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 или E7.6.3 и производные 7H-пирроло-[2,3-d]пиримидина, которые описаны в WO 03/013541; и

l) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность рецептора c-Met, такие как соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность c-Met, в особенности, соединения, которые ингибируют киназную активность рецептора c-Met, или антитела, которые направлены на внеклеточный домен c-Met или связываются с HGF;

m) соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность рецепторной тирозинкиназы Ron.

Дополнительные антиангиогенные соединения включают в себя соединения, обладающие другим механизмом их активности, например, не связанный с ингибированием протеин- или липидкиназы, например, талидомид (THALOMID) и TNP-470.

Термин «соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы» включает в себя в качестве неограничивающих примеров ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2A или CDC25, например, окадаиковую кислоту или ее производное.

Термин «соединения, которые индуцируют процессы дифференцировки клеток» включает в себя в качестве неограничивающих примеров, например, ретиноевую кислоту, α-, γ- или δ-токоферол или α-, γ- или δ-токотриенол.

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор циклооксигеназы» включает в себя в качестве неограничивающих примеров, например, ингибиторы Cox-2, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и производные, такие как целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВИОКС), эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту, люмиракоксиб.

Используемый в настоящем документе термин «бисфосфонаты» включает в себя в качестве неограничивающих примеров этридоновую, клодроновую, тилудроновую, памидроновую, алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоту.

Термин «ингибиторы mTOR» относится к соединениям, которые ингибируют мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR) и которые обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус (рапамун™), эверолимус (цертикан™), CCI-779 и ABT578.

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор гепараназы» относится к соединениям, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют деградацию гепаринсульфата. Термин включает в себя в качестве неограничивающих примеров PI-88.

Используемый в настоящем документе термин «модификатор биологического отклика» относится к лимфокинам или интерферонам, например, интерферону γ.

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор онкогенной изоформы Ras», например, H-Ras, K-Ras или N-Ras относится к соединениям, которые воздействуют на онкогенную активность, снижают или ингибируют онкогенную активность Ras, например, «ингибитор фарнезилтрансферазы», например, L-744832, DK8G557 или R115777 (зарнестра).

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор теломеразы» относится к соединениям, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность теломеразы. Соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность теломеразы, в особенности, представляют собой соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, например теломестатин.

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор метионинаминопептидазы» относится к соединениям, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы. Соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность метионинаминопептидазы, представляют собой, например, бенгамид или его производное.

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор протеасомы» относится к соединениям, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность протеасомы. Соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность протеасомы, включают в себя, например, бортезомиб (Велкейд™) и MLN 341.

Используемый в настоящем документе термин «ингибитор матричной металлопротеазы» или («ингибитор MMP») включает в себя в качестве неограничивающих примеров, коллагеновые ингибиторы из класса пептидомиметиков и непептидомиметиков, производные тетрациклина, например, гидроксаматный ингибитор из класса пептидомиметиков батимастат и его аналоги, обладающие биологической доступностью при пероральном введении, маримастат (BB-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B или AAJ996.

Используемый в настоящем документе термин «соединения, и используемые в лечении злокачественных заболеваний кроветворной системы» включает в себя в качестве неограничивающих примеров, ингибиторы FMS-подобной тирозинкиназы, например, соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность рецепторов FMS-подобных тирозинкиназ (Flt-3R); интерферон, 1-b-D-арабинофурансилцитозин (ara-c) и бисульфан; и ингибиторы ALK, например, соединения, которые воздействуют на киназу, снижают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.

Термин «соединения, которые воздействуют на активность, снижают или ингибируют активность рецепторных FMS-подобных тирозинкиназ (Flt-3R)», в особенности, относится к соединениям, белкам или антителам, которые ингибируют представителей семейства рецепторных киназ Flt-3R, например PKC412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518.

Используемый в настоящем документе термин «ингибиторы HSP90» включает в себя в качестве неограничивающих примеров, соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие АТФазную активность, присущую HSP90; участвующие в деградации зависимых от HSP90 белки, воздействующие на них, уменьшающие их количество или ингибирующие их посредством убиквитинин-протеосомного пути. Соединения, воздействующие на активность, снижающие или ингибирующие активность AТФазную активность, присущую HSP90 в особенности представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют AТФазную активность HSP90, например, 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG, 17-DMAG), производное гелданамицина; другие родственные гелданамицину соединения; радикол и ингибиторы HDAC; IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 производства Conforma Therapeutics; темозоломид, AUY922 производства Novartis.

Используемый в настоящем документе термин «антипролиферативные антитела» включает в себя в качестве неограничивающих примеров эрбитукс, бевацизумаб, ритуксимаб, антитело PRO64553 (против CD40) и 2C4. Под антителами подразумевают, например, интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, полученные, по меньшей мере, из 2 интактных антител, и фрагменты антител при условии, что они проявляют необходимую биологическую активность.

Термин «противолейкозные соединения» включает в себя, например, Ara-C, аналог пиримидина, который представляет собой производное 2´-альфа-гидроксирибозы (арабинозид) дезоксицитидина. Также включает в себя пуриновый аналог гипоксантина, 6-меркаптопурин (6-MP) и фосфат флударабина. Для лечения острого миелолейкоза (AML), соединения формулы (I) можно использовать в комбинации со стандартными схемами терапии лейкоза, в особенности, в сочетании со схемами терапии, применимыми для лечения AML. В частности, соединения формулы (I) можно вводить в сочетании, например, с ингибиторами фарнезилтрансферазы и/или другими лекарственными средствами, применимыми для лечения AML, такими как даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин и PKC412.

Используемый в настоящем документе термин «антагонисты рецептора соматостатина» относятся к соединениям, которые направлены на рецептор соматостатина, воздействуют на него или ингибируют его, такие как октреотид и SOM230.

Термин «подходы, поражающие опухолевую клетку» относятся к подходам, таким как ионизирующее излучение. Термин «ионизирующее излучение», упомянутый выше и далее, означает ионизирующее излучение, которое имеет место в виде либо электромагнитного излучения (такого как рентгеновские лучи и гамма-лучи), либо частиц (таких как альфа- и бета-частицы). В ионизирующем излучении предлагается без ограничения радиационная терапия, и она известна в данной области техники (см. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4^th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)).

Используемый в настоящем документе термин «связывающие EDG средства» относится к классу иммуносупрессантов, которые модулируют рециркуляцию лимфоцитов, таких как FTY720.

Термин «ингибиторы белка веретена кинезина» известен в данной области техники и включает в себя SB715992 или SB743921 производства GlaxoSmithKline, пентамидин/хлорпромазин производства CombinatoRx.

Термин «ингибиторы MEK» известен в данной области техники и включает в себя ARRY142886 производства Array PioPharma, AZD6244 производства AstraZeneca, PD181461 производства Pfizer, лейковорин.

Термин «ингибиторы рибонуклеотидредуктазы» включает в себя в качестве неограничивающих примеров нуклеозидные аналоги пиримидина или пурина, включая в качестве неограничивающих примеров, флударабин и/или цитозинарабинозид (ara-C), 6-тиогуанин, 5-фторурацил, кладрибин, 6-меркаптопурин (в особенности, в комбинации с ara-C против ALL) и/или пентостатин. Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы в особенности представляют собой производные гидроксимочевины или 2-гидрокси-1H-изоиндол-1,3-диона, такие как PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 или PL-8, упомянутые в Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994).

Используемый в настоящем документе термин «ингибиторы S-аденозилметиониндекарбоксилазы» включает в себя в качестве неограничивающих примеров соединения, описанные в US 5461076.

Также включены, в частности, такие соединения, белки или моноклональные антитела VEGF/VEGFR, описанные в WO 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например, сукцинат, или в WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 и EP 0 769 947; такие, как описаны в Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); и Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); в WO 00/37502 и WO 94/10202; АНГИОСТАТИН, описанный O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ЭНДОСТАТИН, описанный O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); амиды антраниловой кислоты; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; или антитела против VEGF или антитела против рецептора VEGF, например rhuMAb и RHUFab, аптамер VEGF, например, макугон; ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, антитело IgG1 VEGFR-2, ангиозим (RPI 4610) и бевацизумаб.

Используемый в настоящем документе термин «фотодинамическая терапия» относится к терапии, в которой для лечения или предотвращения развития злокачественных опухолей используют определенные химические вещества, известные как фотосенсибилизирующие соединения. Примеры фотодинамической терапии включают в себя лечение с использованием соединений, таких как, например, VISUDYNE и порфимер натрия.

Используемый в настоящем документе термин «ангиостатические стероиды» относятся к соединениям, которые блокируют или ингибируют ангиогенез, таким как, например, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-α-эпигидрокортизон, кортексолон, 17α-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон и дексаметазон.

Используемый в настоящем документе термин «кортикостероиды» включает в себя в качестве неограничивающих примеров соединения, такие как, например, флуоцинолон, дексаметазон; в частности, в виде имплантантов.

Другие химиотерапевтические соединения включают в качестве неограничивающих примеров, растительные алкалоиды, гормональные соединения и антагонисты; модификаторы биологического отклика, предпочтительно, лимфокины или интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды или производные олигонуклеотидов; shRNA или miRNA; или различные соединения или соединения с другим или неизвестным механизмом действия.

Комбинированный продукт согласно настоящему изобретению также можно использовать в сочетании с одним или несколькими дополнительными лекарственными веществами, или они могут содержать одно или несколько дополнительных лекарственных веществ, выбранных из группы, состоящей из противовоспалительных лекарственных веществ; антигистаминных лекарственных веществ; бронходилатирующего лекарственного средства, NSAID; антагонистов хемокиновых рецепторов.

Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают в себя стероиды, в частности, глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дипропионат беклометазона, пропионат флутиказона, фуроат циклезонида или мометазона, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (в особенности, стероиды из примеров 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, описанные в WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; антагонисты LTB4, такие как LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 и нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, описанные в US 5451700; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт, рофлумиласт (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), и нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, описанные в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 и WO 04/037805; агонисты A2a, такие как агонисты A2a, описанные в EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 и WO 04/046083; антагонисты A2b, такие как антагонисты A2b, описанные в WO 02/42298; и агонисты бета-2-адренорецептора, такие как альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол, фенотерол, прокатерол и, в особенности, формотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в виде соли или сольвата) формулы I из WO 0075114, документ, который включен в настоящий документ в качестве ссылки, предпочтительно, его соединения из примеров, в особенности соединение формулы

и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в виде соли или сольвата) формулы I из WO 04/16601, и также соединения из WO 04/033412.

Подходящие бронходилатирующие лекарственные средства включают в себя антихолинергические или антимускариновые соединения, в частности, бромид ипратропия, бромид окситропия, соли тиотропия и CHF 4226 (Chiesi), и гликопирролат, но также бронходилатирующие лекарственные средства, описанные в WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 и WO 04/018422.

Подходящие хемокиновые рецепторы включают в себя, например, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, особенно, антагонисты CCR-5, такие как антагонисты производства Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 и SCH-D, антагонисты производства Takeda, такие как N-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5H-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-N,N-диметил-2H-пиран-4-аминийхлорид (TAK-770), и антагонисты CCR-5, описанные в US 6166037 (особенно, в пп. 18 и 19), WO 00/66558 (особенно, в п. 8), WO 00/66559 (особенно, в п. 9), WO 04/018425 и WO 04/026873.

Подходящие антигистаминные лекарственные вещества включают в себя гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратадин, дезлоратадин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, акривастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и терфенадин, а также антигистаминные лекарственные вещества, описанные в WO 03/099807, WO 04/026841 и JP 2004107299.

Структуру активных средств, определяемых по номерам кодов, непатентованным или торговым наименованиям, можно извлечь из действующей редакции стандартного справочника «The Merck Index» или из баз данных, например, Международной патентной (например, IMS World Publications). Ее соответствующее содержание включено, таким образом, посредством ссылки.

Термин «фармацевтически эффективный» предпочтительно относится к количеству, которое терапевтически или в более широком смысле также профилактически эффективно в отношении прогрессирования заболевания или нарушения, описанного в настоящем документе.

Используемый в настоящем документе термин «коммерческая упаковка» в особенности определяет «состоящей из частей набор» в том смысле, что компоненты (a) ингибитор тирозинкиназы MET и (b) ингибитор тирозинкиназы FGFR, определенные выше и ниже, и необязательно дополнительные соагенты, можно дозировать независимо или с использованием различных фиксированных комбинаций с различающимися количествами компонентов (a) и (b), то есть, одновременно или в разные моменты времени. Кроме того, данные термины включают коммерческую упаковку, содержащую в качестве активных ингредиентов (в особенности, объединенные) компоненты (a) и (b), совместно с инструкциями для их одновременного, последовательного (хронологически отсроченного, предпочтительно, в определенной временной последовательности) или (менее предпочтительно) отдельного применения при замедлении прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания. Части состоящего из частей набора можно затем, например, вводить одновременно или с отсрочкой во времени, то есть в различные временные точки и с равными или различными интервалами во времени для любой части состоящего из частей набора. Весьма предпочтительно, интервалы во времени выбирают таким образом, чтобы воздействие на подвергаемое лечению заболевание при комбинированном использовании частей, было больше, чем воздействие, которое можно было бы получить при использовании только любого одного из участников комбинации (a) и (b) (что можно определить согласно стандартным способам). Соотношение общих количеств участника комбинации (a) и участника комбинации (b), которые будут вводиться в комбинированном препарате, может меняться, например, для того чтобы соответствовать потребностям подлежащей лечению субпопуляции пациентов или потребностям одного пациента, причем различные потребности могут являться следствием отдельно взятого заболевания, возраста, пола, массы тела и т.д. пациентов. Предпочтительно, существует, по меньшей мере, одно положительное воздействие, например, например, взаимное усиление воздействия участников комбинации (a) и (b), в частности, большее чем аддитивный эффект, который, таким образом, можно было бы достичь меньшими дозами каждого из комбинируемых продуктов, соответственно, чем допустимые в случае лечения отдельными лекарственными средствами только без комбинации, проявляя дополнительные благоприятные эффекты, например, меньшие побочные эффекты или комбинированный терапевтический эффект при не являющейся эффективной дозировке одного или обоих из участников комбинации (компонентов) (a) и (b), и весьма предпочтительно, сильный синергизм участников комбинации (a) и (b).

Как в случае применения комбинации компонентов (a) и (b), так и коммерческой упаковки, также возможна любая комбинация для одновременного, последовательного и отдельного применения, означающая, что компоненты (a) и (b) можно вводить в один момент времени одновременно, после чего следует введение только одного компонента с меньшей токсичностью для организма либо длительно, например, более чем 3-4 недели ежедневной дозировки, в более поздний момент времени и последовательно другого компонента, либо комбинации обоих компонентов в еще более поздний момент времени (в последующих курсах лечения комбинацией лекарственных средств для оптимального эффекта) или т.п.

Комбинированные продукты согласно настоящему изобретению подходят для лечения различных заболеваний, которые опосредованы, в особенности, зависят от активности тирозинкиназы EGFR и/или MET, соответственно. Таким образом, их можно применять при лечении любого из заболеваний, которое можно лечить ингибиторами тирозинкиназы EGFR и ингибиторами тирозинкиназы MET.

Термин «заболевание, опосредованное тирозинкиназной активностью EGFR и/или тирозинкиназной активностью MET» в особенности относится к заболеванию, в котором активность одной или обеих киназ приводит к аномальной активности регуляторных путей, включающих в себя одну или обе киназы, в особенности, если одна или обе киназы являются сверхактивными, например, вследствие увеличенной экспрессии, мутации или относительной потери активности других регуляторных путей в клетке, например, где существует амплификации, конститутивная активность и/или сверхактивация предшествующих или последующих регуляторных элементов.

Ингибиторы EGFR применимы, например, при лечении одного или нескольких заболеваний, которые отвечают на ингибирование активности EGFR, в особенности, неопластического или опухолевого заболевания, в особенности, солидной опухоли, особенно таких злокачественных опухолей, в которые вовлечены киназы EGFR, включающие в себя злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль легких, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль мочевого пузыря и злокачественную опухоль эндометрия. Дополнительные злокачественные опухоли включают в себя злокачественные опухоли почек, печени, надпочечников, желудка, яичников, толстой кишки, прямой кишки, поджелудочной железы, влагалища или щитовидной железы, саркому, глиобластомы и множественные опухоли шеи и головы, а также лейкозы и множественную миелому. Особенно предпочтительными являются злокачественные опухоли молочной железы или яичника; злокачественную опухоль легких, например, NSCLC или SCLC; головы и шеи, почек, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря, злокачественную опухоль желудка или предстательной железы; или глиома; в частности, глиома или злокачественную опухоль толстой кишки, прямой кишки или колоректальную злокачественную опухоль, или более конкретно необходимо упомянуть злокачественную опухоль легких. Также включены заболевания, зависимые от лигандов EGFR, таких как EGF; TGF-α; HB-EGF; амфирегулин; эпирегулин; бетацелуллин.

Ингибиторы MET применимы, например, при лечении связанных с MET заболеваний, в особенности, злокачественных опухолей, которые предоставляют доказательство одновременной активации MET и EGFR, включая амплификацию гена, активирующие мутации, экспрессию сходных лигандов RTK, фосфорилирование RTK по остаткам, указывающим на активацию, например, где злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из злокачественной опухоли головного мозга, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли половых органов, злокачественной опухоли мочевыводящих путей, злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли (мочевого) пузыря (поверхностного и с прорастанием в мышечный слой), злокачественной опухоли молочной железы, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли толстого кишечника, колоректальной злокачественной опухоли, глиомы (включая глиобластому, анапластическую астроцитому, олигоастроцитому, олигодендроцитому), злокачественной опухоли пищевода, злокачественной опухоли желудка, злокачественной опухоли желудочно-кишечного тракта, злокачественной опухоли печени, гепатоклеточной карциномы (HCC), включая HCC детского возраста, злокачественной опухоли головы и шеи (включая плоскоклеточную карциному головы и шеи, карциному носоглотки), карциномы из клеток Гюртля, эпителиальной злокачественной опухоли, злокачественной опухоли кожи, меланомы (включая злокачественную меланому), мезотелиомы, лимфомы, миеломы (включая множественную миелому), лейкозов, злокачественной опухоли легких (включая немелкоклеточный рак легких (включая все гистологические подтипы: аденокарциному, плоскоклеточную карциному, бронхоальвеолярную карциному, крупноклеточную карциному и железисто-плоскоклеточный смешанный тип), мелкоклеточный рак легких), злокачественной опухоли яичников, злокачественной опухоли поджелудочной железы, злокачественной опухоли предстательной железы, злокачественной опухоли почки (включая в качестве неограничивающих примеров папиллярную почечноклеточную карциному), злокачественной опухоли кишечника, почечно-клеточный рак (включая наследственный и спорадический папиллярный почечно-клеточный рак, I типа и II типа и светлоклеточный рак почки); сарком, в частности, остеосарком, светлоклеточных сарком и сарком мягких тканей (включая альвеолярные и (например, эмбриональные) рабдомиосаркомы, альвеолярные саркомы мягких тканей); карциномы щитовидной железы (папиллярной и других подтипов).

Ингибиторы MET также применимы, например, при лечении злокачественной опухоли, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль желудка, толстого кишечника, печени, половых органов, мочевыводящей системы, меланому или злокачественную опухоль предстательной железы. Согласно конкретному варианту осуществления, злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль печени или пищевода.

Ингибиторы MET также применимы, например, при лечении злокачественной опухоли толстого кишечника, включая метастазы, например, в печень, и немелкоклеточной карциномы легких.

Ингибиторы MET также можно применять, например, при лечении наследственной папиллярной карциномы почки (Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997) и других пролиферативных заболеваний, при которых c-MET является сверхэкспрессированным или постоянно активированным мутациями (Jeffers and Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999; и ссылка процитированная в нем) или хромосомными перестройками (например, TPR-MET; Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986).

Ингибиторы MET дополнительно применимы, например, при лечении дополнительных злокачественных заболеваний и состояний в соответствии с настоящим документом или известных в данной области.

Ингибиторы MET также подходят, например, для лечения одного или нескольких воспалительных состояний.

Согласно дополнительному варианту осуществления, воспалительное состояние является следствием инфекции. Согласно одному варианту осуществления, способ лечения должен блокировать патогенную инфекцию. Согласно конкретному варианту осуществления, инфекция представляет собой бактериальную инфекцию, например, инфекцию Listeria (см., например, Shen et al. Cell 103: 501-10, (2000)), при которой бактериальный поверхностный белок активирует киназу c-Met посредством связывания с внеклеточным доменом рецептора, имитируя тем самым действие родственного лиганда HGF/SF.

Комбинированный продукт согласно настоящему изобретению в особенности подходит для лечения любой из упомянутых выше злокачественных опухолей, подлежащих лечению ингибитором EGFR или Met, в особенности, злокачественной опухоли, выбранной из аденокарциномы (в особенности, молочной железы или, особенно, легких), рабдомиосаркомы, остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, колоректальной злокачественной опухоли и глиомы.

Термин «терапевтически эффективное количество» соединения согласно настоящему изобретению относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое вызывает биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или уменьшает интенсивность симптомов, облегчает состояния, замедляет или отсрочивает прогрессирование заболевания или предупреждает заболевание, и т.п. Согласно одному неограничивающему варианту осуществления, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении субъекту эффективно (1) по меньшей мере, для частичного облегчения, ингибирования, профилактики и/или улучшения состояния или нарушения, или заболевания (i) опосредованного активностью cMet (MET) и/или опосредованного активностью EGFR или (ii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) cMet и/или EGFR; или (2) для снижения или ингибирования активности cMet и/или EGFR; или (3) для снижения или ингибирования экспрессии cMet и/или EGFR. Согласно другому неограничивающему варианту осуществления, термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении в клетку или в ткань, или в отличный от клетки биологический материал, или в среду, эффективно, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования активности cMet и/или EGFR; или, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования экспрессии cMet и/или EGFR.

Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к животному. Обычно, животное представляет собой млекопитающее. Термин «субъект» также относится, например, к приматам (например, людям), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. Согласно определенным вариантам осуществления, субъект представляет собой примата. Согласно другим вариантам осуществления, субъект представляет собой человека.

Термин «и/или» означает, что каждый или оба, или все из перечисленных компонентов или характеристик являются возможными вариантами, в особенности, два или несколько из них в альтернативном или собирательном смысле.

Используемый в настоящем документе термин «ингибировать», «ингибирование» или «осуществлять ингибирование» относится к снижению или супрессии данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания, или к существенному снижению базовой биологической активности или процесса.

Используемый в настоящем документе термин «лечить», «осуществлять лечение» или «лечение» любого заболевания или нарушения относится, согласно одному варианту осуществления, к уменьшению интенсивности заболевания или нарушения (т.е., к замедлению или остановке, или снижению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). Согласно другому варианту осуществления, термин «лечить», «осуществлять лечение» или «лечение» относится к улучшению или уменьшению интенсивности, по меньшей мере, одного физического параметра, включая параметр, который может быть неочевиден пациенту. Согласно еще одному другому варианту осуществления, термин «лечить», «осуществлять лечение» или «лечение» относится к модулированию заболевания или нарушения, будь то физическому (например, стабилизация явного симптома), физиологическому (например, стабилизация физического параметра), и обоим. Согласно еще одному другому варианту осуществления, термин «лечить», «осуществлять лечение» или «лечение» относится к профилактике или отсрочиванию начала или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.

Термин «лечение» включает в себя, например, профилактическое или в особенности терапевтическое введение участников комбинации теплокровному животному, предпочтительно человеку, нуждающемуся в такой обработке с целью вылечить заболевание или оказать воздействие на регрессию заболевания или на отсрочивание прогрессирования заболевания.

Согласно настоящему документу, субъект является «нуждающимся» в лечении, если такой субъект смог бы извлечь пользу от такого лечения с биологической, медицинской точки зрения или в плане качества жизни.

Если в настоящем документе не указано иное, или если контекстом ясно не продиктовано иное, то используемые в настоящем документе неопределенный и определенный артикли единственного числа и аналогичные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формул), следует истолковывать как охватывающие как единственное число, так и множественное число.

Комбинации согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены способом, известным per se, и представляют собой комбинации, подходящие для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, содержащие терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного фармакологически активного компонента комбинации отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, в особенности подходящими для энтерального или парентерального применения. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, один или несколько активных ингредиентов вводят перорально.

Используемый в настоящем документе термин «носитель» или «фармацевтически приемлемый носитель» включает в себя все без исключения растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, лекарства, стабилизаторы лекарств, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазки, подсластители, вкусоароматизаторы, красители и т.п. и их сочетания, которые могли бы быть известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой общепринятый носитель несовместим с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.

Фармацевтический комбинированный продукт согласно настоящему изобретению (в виде фиксированной комбинации, или в виде набора, например, в виде сочетания фиксированной комбинации и индивидуальных составов для одного или обоих участников комбинации, или в виде набора отдельных составов из участников комбинации), содержит участников комбинации (по меньшей мере, один ингибитор тирозинкиназы MET, по меньшей мере, один ингибитор тирозинкиназы EGFR, и необязательно один или несколько других соагентов) согласно настоящему изобретению, и одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей (носители, наполнители). Комбинированные продукты или формирующие их участники комбинации могут быть составлены для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение, и т.п. Кроме того, комбинированные продукты согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в твердой форме (включая без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки и суппозитории) или в жидкой форме (включая без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Комбинированные продукты и/или формирующие их участники комбинации могут быть подвергнуты общепринятым фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазки или буферные средства, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы и буферы, и т.п.

Согласно одному варианту осуществления, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими общеизвестными носителями, например, с одним или несколькими носителями, выбранными из группы, состоящей из

а) разбавителей, например, лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;

b) смазок, например, кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; для таблеток также

с) связующих веществ, например, алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при желании

d) разрыхлителей, например, крахмалов, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли, или шипучих смесей; и

е) абсорбентов, красителей, вкусоароматизаторов и подсластителей.

Таблетки могут быть также покрыты пленкой или кишечнорастворимым покрытием в соответствии со способами, известными в данной области техники.

Подходящие композиции для перорального введения, в особенности, содержат эффективное количество одного или нескольких, или, в случае лекарственных форм фиксированной комбинации, каждого из участников комбинации (активных ингредиентов) в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, приготавливают в соответствии с любым способом, известным в данной области техники производства фармацевтических композиции, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусоароматизаторов, красителей и консервантов с целью предоставления фармацевтически элегантных и привлекательных по вкусу препаратов. Таблетки могут содержать активный(ые) ингредиент(ы) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Такие наполнители представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие средства и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, крахмал, желатин или акация; и смазки, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или могут быть снабжены покрытием посредством известных методик задержки разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым замедленное действие в течение длительного периода времени. Например, может быть использовано вещество для задержки во времени, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Лекарственные формы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Определенные инъекционные композиции (особенно применимые, например, если в качестве ингибиторов EGFR используют антитела) представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории приготавливают преимущественно из жирных эмульсий или суспензий. Упомянутые композиции могут быть простерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители или эмульгаторы, усилители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Упомянутые композиции приготавливают в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75% или приблизительно 1-50% активного ингредиента.

Подходящие композиции для чрескожного применения содержат эффективное количество одного или нескольких активных ингредиентов с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожной доставки, включают в себя абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для способствования проникновению через кожу субъекта. Например, устройства для чрескожной доставки представлены в форме бандажа, содержащего подкладочную часть, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий скорость для доставки соединения в кожу субъекта с регулируемой и заранее определенной скоростью в течение длительного периода времени, и средства крепления устройства к коже.

Подходящие композиции для местного нанесения, например, на кожу и глаза, включают в себя водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели и лекарственные формы в виде спреев, например, для доставки посредством аэрозоля или т.п. Такие местные системы доставки будут особенно подходящими для нанесения на кожу, например, для лечения злокачественной опухоли кожи, например, для профилактического применения в кремах, лосьонах, спреях от солнца и т.п. Поэтому, они особенно подходят для применения в местных, включая косметические, лекарственных формах, хорошо известных в данной области техники. Такие лекарственные формы могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства, усиливающие тоничность, буферы и консерванты.

Используемый в настоящем документе термин «местное применение» может также относиться к ингаляции или к интраназальному нанесению. Они могут удобным образом доставляться в форме сухого порошка (как отдельно, так и в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или смешанными с частицами компонента, например с фосфолипидами) посредством ингалятора сухого порошка или аэрозольного спрея, подаваемого из контейнера под давлением, помпы, спрея, атомизатора или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента или без него.

Настоящее изобретение также относится к состоящему из частей набору или к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество, в особенности количество, эффективное для лечения одного из вышеупомянутых заболеваний, по меньшей мере, одного ингибитора тирозинкиназы MET, по меньшей мере, одного ингибитора тирозинкиназы EGFR, или их фармацевтически приемлемой соли, соответственно, и необязательно, по меньшей мере, один дополнительный соагент или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, которые подходят для местного, энтерального, например, перорального или ректального, или парентерального введения, и которые могут представлять собой неорганическое или органическое вещество, твердое вещество или жидкость.

Во всех лекарственных формах, каждый(ые) активный(ые) ингредиент(ы), образующий(ие) часть комбинированного продукта согласно настоящему изобретению, может(гут) присуствовать в количестве от 0,5 до 95% относительно веса соответствующей лекарственной формы (при рассматрении лекарственной формы как таковой, без упаковки и инструкции по применению), например от 1 до 90, от 5 до 95, от 10 до 98, или от 10 до 60, или от 40 до 80% по весу, соответственно.

Дозировка активного ингредиента, подлежащая применению у теплокровного животного, зависит от целого ряда факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть подлежащего лечению состояния; путь введения; почечную и печеночную функцию пациента; и конкретно используемое соединение. Средний лечащий врач, клиницист или ветеринар сможет легко определить и выписать эффективное количество лекарства, необходимое для профилактики, противодействия или остановки прогрессирования состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации лекарства в пределах, при которых эффективность достигается без проявления токсичности, требует схемы, основанной на кинетике достижения лекарством являющихся мишенями областей. Это требует рассмотрения распределения, равновесного состояния и выведения лекарства. Доза каждого из участников комбинации или их фармацевтически приемлемой соли, возможная к введению теплокровным животным, например, людям, с массой тела, равной приблизительно 70 кг, предпочтительно составляет приблизительно от 3 мг приблизительно до 5 г, более предпочтительно приблизительно от 10 мг приблизительно до 1,5 г на человека в сутки, например, разделенных предпочтительно на 1-3 отдельные дозы, например, для применения один или два раза в сутки, которые, например, могут иметь одинаковую величину. Обычно, дети получают дозу, составляющую половину от дозы для взрослых.

Фармацевтический комбинированный продукт согласно настоящему изобретению может находиться, например, в стандартной лекарственной форме приблизительно с 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта массой приблизительно 50-70 кг, или приблизительно 1-500 мг, или приблизительно 1-250 мг, или приблизительно 1-150 мг, или приблизительно 0,5-100 мг, или приблизительно 1-50 мг любого одного или, в частности, суммы активных ингредиентов; или (в особенности для ингибитора EGFR) от 50 до 900, от 60 до 850, от 75 до 800, или от 100 до 600 мг, соответственно, любого одного или, в частности, суммы активных ингредиентов. Терапевтически эффективная дозировка соединения, фармацевтической композиции или их сочетаний зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, подлежащего лечению, или его тяжести. Средний лечащий врач, клиницист или (в случае применения на животных) ветеринар сможет легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для профилактики, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения также представлены в формуле изобретения, которая включена в настоящее описание посредством ссылки, а также в разделе «Примеры».

Описание чертежей

Фиг. 1: Графическое представление воздействия комбинации ингибитора MET 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида и ингибитора EGFR гефитиниба in vitro, которая преодолевает резистентность к одному средству, гефитинибу, в злокачественных клетках легкого HCC827 GR; круглые точки: гефитиниб; квадраты: 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид; треугольники: комбинация гефитиниба и 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида.

Фиг. 2: Графическое представление воздействия экзогенного HGF (фактор роста гепатоцитов) in vitro, который наделяет клетки HCC827 резистентностью к гефитинибу.

Фиг. 3: Графическое представление первого приведенного в разделе «Примеры» эксперимента по комбинации ингибитора MET 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида и ингибитора EGFR гефитиниба на мышах (in vivo). Самок бестимусных мышей с подкожными ксенотрансплантатами HCC827GR5 подвергали воздействию 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, гефитиниба, комбинации обоих средств или контроля с носителем в указанных дозировках и режимах введения. Курсы лечения начинали через 11 суток после имплантации опухолевых клеток и продолжали в течение 13 суток подряд. Статистику изменения величин объема опухоли и изменения величин массы тела проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с апостериорным критерием Даннетта (*p<0,05 относительно контролей с носителем) для сравнения получавших лечение групп относительно группы, получавшей контроль с носителем, и однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, с апостериорным критерием Тьюки для попарного сравнения (*p<0,05 между связанными группами). Левая панель: величины объема опухоли с течением времени. Правая панель: величины массы тела с течением времени.

Фиг. 4: Графическое представление второго приведенного в разделе «Примеры» эксперимента с комбинацией ингибитора MET 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида и ингибитора EGFR гефитиниба на мышах (in vivo). Самок бестимусных мышей с подкожными ксенотрансплантатами HCC827GR5 подвергали воздействию 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, гефитиниба, комбинации обоих средств или контроля с носителем в указанных дозировках и режимах введения. Курсы лечения начинали через 11 суток после имплантации опухолевых клеток и продолжали в течение 13 суток подряд. Статистику изменения величин объема опухоли и изменения величин массы тела проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с апостериорным критерием Даннетта (*p<0,05 относительно контролей с носителем) для сравнения групп относительно группы, получавшей носитель, и однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с апостериорным критерием Тьюки для попарного сравнения (*p<0,05 между связанными группами).

Фиг. 5: Графическое представление изменения объемов опухолей c течением времени после прекращения лечения у мышей (in vivo), как более подробно описано в разделе «Примеры». Самок бестимусных мышей с подкожными ксенотрансплантатами HCC827GR5 подвергали воздействию 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, гефитиниба, комбинации обоих средств или контроля с носителем в указанных дозировках и режимах введения. Курсы лечения начинали через 11 суток после имплантации опухолевых клеток и продолжали в течение 13 суток подряд. В конце второго эксперимента на эффективность действия (24 сутки после клеточной инъекции), группы подвергали воздействию 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, и получавшие комбинацию группы делили на две группы по четыре животных в каждой. Четырех животных содержали под наблюдением без какого-либо лечения (левая панель), в то время как две другие группы по 4 животных в каждой содержали с ежедневным лечением, как и раньше (правая панель). Объемы опухолей и массы тела регистрировали лишь один раз в неделю. Горизонтальные линии проведены при значениях объема опухоли, равных 100 и 500 мм³.

Примеры

Последующие примеры иллюстрируют изобретение и предоставляют конкретные варианты осуществления, не ограничивая при этом объем настоящего изобретения.

Сокращенные наименования компаний и банков клеток

ATCC = Американская коллекция типовых культур, Manassas, VA, USA.

Amimed = товарный знак BioConcept, Allschwil, Switzerland.

Applied Biosystems = Applied Biosystems, Foster City, CA, USA.

Gibco = принадлежащая Life Technologies Corporation, Grand Island, NY, USA.

Pepro Tech = PeproTech, Rocky Hill, NJ, USA.

Quiagen = Quiagen AG, Hilden, Germany.

TPP = Techno Plastic Products AG, Trasadingen, Switzerland.

Другие сокращения

DMSO = диметилсульфоксид.

Пример 1: Комбинация ингибитора MET 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида и ингибитора EGFR гефитиниба в модели злокачественной опухоли легких in vitro

Для того чтобы подтвердить целесообразность комбинированного лечения, комбинацию указанных в заголовке соединений тестировали на клеточной линии злокачественной опухоли легких HCC827 и ее устойчивом к гефитинибу производном HCC827 GR. Может быть бы показано, что комбинация ингибитора MET и ингибитора EGFR была более эффективна, как указано далее:

Способы

HCC827 GR (устойчивую к гефитинибу) получали от Dr. Pasi A. Jänne (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA), см. также J.A. Engelman et al., Science 316, 1039 ff (2007). Идентичность клеточной линии была подтверждена генотипированием SNP. Исходные клетки HCC827 коммерчески доступны в ATCC (ATCC кат.№ CRL-2868). Каждую из двух линий NSCLC выращивали в среде RPMI 1640 (Amimed, кат.№ 1-41F01-I), дополненной 10% термоинактивированной FCS, (Amimed, кат.№ 2-01F16-I), 2 мМ L-глутамином (Amimed, кат.№ 5-10K00-H), 1 мМ пируватом натрия (Amimed, кат.№ 5-60F00-H) и 10 мМ HEPES (Gibco, кат.№ 15630). Клетки инкубировали при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO₂. ДНК экстрагировали с использованием набора DNeasy Blood and Tissue Kit (QIAGEN, Inc).

В DMSO приготавливали 10 мМ маточные растворы ингибитора MET и гефитиниба и хранили при -20°C.

Анализ пролиферации

Клетки высевали при плотности 3000 на лунку в 96-луночные планшеты (TPP, плоское дно, с обработкой для тканевой культуры, № продукта 92096). Через 24 ч серии 10-кратных разведений каждого соединения приготавливали в DMSO. Для гефитиниба: 3-кратные шаги в диапазоне от 10 мМ до 0,5 мкМ; для 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида: 3-кратные шаги в диапазоне от 1 мкМ дo 0,05 мкМ. Соединения затем разводили в 1000 раз в среде для выращивания в две стадии и добавляли к клеткам в трех повторах, получая в результате объем 100 мкл на лунку и максимальные конечные концентрации соединений 10 мкМ для гефитиниба и 1 мкМ для 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида. Контроль только с DMSO был включен. Для комбинации, серии разведений гефитиниба и 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида добавляли к клеткам одновременно, то есть, соединения смешивали при постоянном соотношении 10:1. Рекомбинантный HGF человека (PeproTech, кат.№ 100-39) добавляли вместе с соединениями в постоянной концентрации, как указано в соответствующих экспериментах. Клетки инкубировали в течение от 72 до 96 ч и количество жизнеспособных клеток затем оценивали, используя считывание данных по восстановлению красителя натриевой соли резазурина (коммерчески известное как анализ AlamarBlue®, Invitrogen, Life Technologies Corporation, Grand Island, NY, USA). Значения нормализовали и наносили на график либо как «% от контроля» с контролем, установленным как 100%, либо как «кратность высеянных клеток». В данном случае считывания данных по резазурину отдельных лунок с необработанными клетками получали через 24 ч после высевания для того, чтобы определить количество «высеянных клеток» для нормализации. Нанесение данных на график и проведение кривой по точкам выполняли с использованием программного обеспечения GraphPad Prism версии 5.00 для Windows (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA).

Результаты

На Фиг. 1 представлены результаты экспериментов. Клетки HCC827, как ожидалось, были более чувствительны к гефитинибу с IC₅₀ от 3 до 4 нМ. 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид не проявил никакого значимого действия на пролиферацию клеток HCC827 или никакого вклада в действие комбинации гефитиниб/2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид. В очевидную противоположность этому, клетки HCC827 GR были полностью устойчивы к гефитинибу в отдельности, и действие монотерапии 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамидом было небольшим. Однако комбинация из обоих средств ингибировала пролиферацию, так же эффективно, как и гефитиниб ингибировал исходные (не являющиеся GR) клетки, при IC₅₀ приблизительно 4 нМ гефитиниба на 0,4 нМ 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида в смеси 10:1.

Пример 2: экзогенный HGF в качестве альтернативного способа активации MET вызывает устойчивость клеток HCC827 к гефитинибу

Экспериментальная часть:

Клетки HCC827 обрабатывали сериями разведений гефитиниба в присутствии или при отсутствии рекомбинантного HGF в концентрации 50 нг/мл (PeproTech, кат№ 100-39). Жизнеспособность клеток определяли через 96 часов, используя анализ с AlamarBlue. Первоначальное количество клеток количественно определяли во время добавления соединения (пунктирная линия) и рост клеток по оси y выражали как величину, кратную данному значению.

Результаты:

Исследовали рост клеток HCC827, подвергавшихся действию серийного разведения гефитиниба в присутствии или при отсутствии фиксированной комбинации рекомбинантного фактора роста гепатоцитов (HGF). Как показано на фиг. 2, для чувствительной к гефитинибу клеточной линии злокачественной опухоли легких HCC827 опосредованная HGF активация MET может частично вернуть обратно ингибирование роста, вызванное гефитинибом, подтверждая концепцию, что активность MET могла бы компенсировать потерю активности EGFR в моделях злокачественной опухоли легких. Добавление ингибитора MET 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида могло бы тогда, как ожидают, обратить вспять «спасение» роста клеток, вызванное HGF.

При помощи количественного анализа числа копий гена, используя qPCT (не показано) было обнаружено, что среднее число копий MET в клетках HCC827 GR и HCC827 составляло 7,50±0,18 и 1,92±0,36, соответственно, таким образом, подтверждая концепцию, что приобретенная устойчивость HCC827 GR к ингибитору EGFR гефитинибу основана на амплификации MET.

Пример 3: Комбинация ингибитора MET 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида и ингибитора EGFR гефитиниба в модели злокачественной опухоли легких in vivo

2-Фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид проверяли в отношении подкожных ксенотрансплантатов HCC827 GR5, либо в отдельности, либо в комбинации с гефитинибом. Данная модель опухоли содержит активирующую EGFR мутацию, а также амплификацию гена MET.

Эксперименты проводились с одобрения кантонального ветеринарного офиса г. Базеля.

Эксперименты проводили на самках Hsd: бестимусных мышей nude-nu CPB получали из Harlan Winkelmann, Germany. Животные были в возрасте приблизительно 11 недель в момент начала лечения и их содержали в оптимизированных гигиенических условиях (OHC) в клетках Macrolon III типа (максимум по 5 животных в клетке) со свободным доступом к еде и воде.

HCC827GR5 (см. также J.A. Engelman et al., 316 Science 1039 ff (2007); устойчивые к гефитинибу опухолевые клетки легких) получали от Dr. Pasi Jänne (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA). Идентичность клеточной линии подтверждали генотипированием SNP. Клетки выращивали в среде RPMI 1640 (Amimed №1-41F01-I), дополненной 10% термоинактивированной FCS, (Amimed № 2-01F16-I), 2 мМ L-глутамина (Amimed № 5-10K00-H), 1 мМ пирувата натрия (Amimed № 5-60F00-H) и 10 мМ HEPES (Gibco # 15630). Давление отбора поддерживали для клеток, сохраняя концентрацию гефитиниба 0,1 мкМ в среде для культивирования клеток в течение всего времени. Клетки инкубировали при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO₂.

Опухоли HCC827GR5 вводили подкожной инъекцией 5×10⁶ клеток в 115 мкл HBSS (забуференном солевом растворе Хенкса), содержащем 50% матригель (об./об.) (гелеобразную белковую смесь, секретируемую клетками саркомы мыши Engelbreth-Holm-Swarm (EHS), BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA) в правый бок мышей с использованием иглы трокара калибра 13 с анестезией форен® (изофлуран; Abott, Швейцария). В экспериментах эффективности действия курсы лечения начинали, когда опухоли достигали среднего размера 150 мм³ через 11 суток после имплантации опухоли. В экспериментах PK/PD курсы лечения начинали, когда средний размер опухоли составлял 450 мм³ через 15 суток после имплантации опухоли.

2-Фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид приготавливали в 0,25% метилцеллюлозе и 0,05% Tween 80 в воде, используя ультразвуковую водяную баню (33 кГц, 1 час). Применяемые объемы составляли 10 мл/кг для средств по отдельности и для группы, получавшей контроль с носителем, или 5 мл/кг, когда тестируемые соединения давали в комбинации. Все указанные дозы относятся к эквиваленту в чистом основании 2-Фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида (соль дигидрохлорида). Гефитиниб приготавливали в смеси N-метил-2-пирролидон:PEG300:солютол HS15:вода (10:30:20:40 об./об.).

(Торговые наименования: Tween 80 = полисорбат 80 (ICI Americas, Inc., США); солютол HS15 = макрогол-15-гидроксистеарат (BASF, Ludwigshafen, Германия)).

Объемы опухолей измеряли циркулями и определяли согласно формуле длина×диаметр²×π/6. В дополнение к предоставлению измененных объемов опухолей в течение лечений, противоопухолевая активность выражается как T/C% ((среднее изменение объема опухоли получавших лечение животных/среднее изменение объема опухоли у контрольных животных)×100). Регрессию опухолей (%) вычисляли согласно формуле ((средний объем опухоли в конце лечения - средний объем опухоли в начале лечения)/средний объем опухоли в начале лечения)×100. Массы тел и объемы опухолей регистрировали дважды в неделю.

Статистические данные: Данные представлены в виде среднего значения ±SEM, когда это было применимо. Для всех тестов был установлен уровень значимости p<0,05. Для объемов опухолей сравнения между получавшими лечение группами и группой, получавшей контроль с носителем, проводили, используя однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, сопровождаемый критерием Даннета. Попарные сравнения проводили, используя однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, сопровождаемый критерием Тьюки. Уровень значимости изменения массы тела внутри группы между началом и концом периода лечения определяли, используя парный t-критерий. Сравнения разницы в массах тел между группами, получавшими лечение и получавшими контроль с носителем, проводили при помощи однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, сопровождаемого апостериорным критерием Даннета. Вычисления проводили, используя программное обеспечение GraphPad Prism 4 для Windows (GraphPad Software Inc.). Кроме того, сопоставление взаимодействий лекарственных средств осуществили, используя способ, описанный Clarke (Clarke R., Breast Cancer Research and Treatment 46, 255-278 (1997)). Данный способ применяли для разницы объемов опухолей, и он может оценить взаимодействия исходя из ограниченных данных. Короче говоря, данные о комбинации оценивали, используя способ, представленный Clarke, который может оценить взаимодействия исходя из ограниченных данных. Для соединения A, B или комбинации AB (с контрольной группой C) предсказывают антагонизм, когда вычисления AB/C>A/C×B/C, аддитивный эффект: AB/C=A/C×B/C, синергетические взаимодействия, как предсказывают, имеют место, когда AB/C<A/C×B/C.

В одном эксперименте, см. фиг. 3, самок бестимусных голых мышей перорально один раз в день подвергали воздействию 3 мг/кг 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, отдельно или в комбинации с 25 мг/кг гефитиниба. Контроли с носителем состояли из животных, ежедневно получавших пероральное введение 0,25% метилцеллюлозы и 0,05% Tween 80 в воде. Все объемы для введения составляли 10 мл/кг за исключением группы, получавшей химиотерапию комбинацией, где каждое отдельное средство вводили в количестве 5 мл/кг. При введении в качестве отдельных средств и 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид, и гефитиниб оказывали статистически значимое противоопухолевое действие (p<0,05, ANOVA), с 22,9% регрессией опухолей и 32,5% T/C, соответственно. Когда их давали в комбинации, 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид и гефитиниб оказывали статистически значимые регрессии 87,3% (p<0,05, ANOVA). Апостериорный анализ Тьюки также показал, что противоопухолевые воздействия, проявляемые гефитинибом, вводимым в качестве отдельного средства, статистически отличались как от одного только 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, так и от комбинации (p<0,05, ANOVA). Кроме того, 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид, вводимый в качестве отдельного средства, не проявлял достоверного эффекта, когда его сравнивали с комбинацией (p>0,05, ANOVA, апостериорный критерий Тьюки). Изменения массы тела во всех получавших лечение группах значительно не отличались от группы, получавшей контроль с носителем (p>0,05, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, апостериорный критерий Даннетта), и увеличение массы тела во время периода лечения было значимым только у получавшей носитель контрольной группы (p<0,05, парный t-критерий). Кроме того, анализ возможных взаимодействий соединений с использованием способа, описанного Clarke (см. выше), указывал на синергетическое противоопухолевое воздействие комбинации 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида (3 мг/кг) и гефитиниба (25 мг/кг), см. таблицу 1:

Таблица 1
Оценка противоопухолевого воздействия комбинации 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида («ингибитора MET») и гефитиниба («ингибитора EGFR») по способу Clarke: C A (ингибитор
MET) B (ингибитор EGFR) AB (комбинация) A/C B/C A/C×B/C AB/C Различие Результат Разница объема опухоли 532 -60,2 173,1 -228,4 -0,113 0,325 -0,037 -0,429 -0,39 Синергизм

Данные по комбинации оценивали, используя способ, представленный Clarke, который может оценить взаимодействия исходя из ограниченных данных. Для соединения A, B или комбинации AB (с контрольными группами C) предсказывают антагонизм, когда вычисления AB/C>A/C×B/C, аддитивный эффект: AB/C=A/C×B/C, синергетические взаимодействия, как предсказывают, имеют место, когда AB/C<A/C×B/C.

В дополнительном эксперименте (см. фиг. 4) самок бестимусных голых мышей перорально один раз в день подвергали воздействию 3 мг/кг 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, отдельно или в комбинации с 25 мг/кг гефитиниба. Контроли с носителем состояли из животных, ежедневно получавших пероральное введение 0,25% метилцеллюлозы и 0,05% Tween 80 в воде. Все объемы для введения составляли 10 мл/кг за исключением группы, получавшей химиотерапию комбинацией, где каждое отдельное средство вводили в количестве 5 мл/кг. При введении в качестве отдельных средств и 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид, и гефитиниб оказывали статистически значимое противоопухолевое действие (p<0,05, ANOVA), с регрессиями 21,4% и T/C 49,4%, соответственно. Когда их давали в комбинации, 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид и гефитиниб оказывали статистически значимые регрессии 86,4% (p<0,05, ANOVA). Апостериорный анализ Тьюки показал, что противоопухолевые воздействия, проявляемые гефитинибом, вводимым в качестве отдельного средства, статистически отличались как от одного только 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, так и от комбинации (p<0,05, ANOVA). В дополнение, 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид, вводимый в качестве отдельного средства, не проявлял достоверного эффекта, когда его сравнивали с комбинацией (p>0,05, ANOVA, апостериорный критерий Тьюки). Изменения массы тела во всех получавших лечение группах значительно не отличались от группы, получавшей контроль с носителем (p>0,05, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, апостериорный критерий Даннетта). Увеличение массы тела было статистически значимым во всех группах, за исключением группы, получавшей комбинацию (p<0,05, парный t-критерий) (см. фиг. 4).

Как и в предыдущем исследовании, анализ возможных взаимодействий соединений с использованием способа, описанного Clarke (Clarke 1997), указывал на синергетическое противоопухолевое воздействие комбинации 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида (3 мг/кг) и гефитиниба (25 мг/кг), см. таблицу 2:

Таблица 2
Оценка противоопухолевого воздействия комбинации 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида («ингибитора MET») и гефитиниба («ингибитора EGFR») по способу Clarke: C A
(ингибитор
MET) B (ингибитор EGFR) AB (комбинация) A/C B/C A/C×B/C AB/C Различие Результат Разница объема опухоли 527,9 -55,7 261 -219,2 -0,106 0,494 -0,052 -0,415 -0,36 Синергизм (пояснение см. под таблицей 1)

В дополнительном эксперименте самкам бестимусных мышей с подкожными ксенотрансплантатами HCC827GR5, проводили курс лечения 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамидом, гефитинибом, комбинацией обоих средств или контролем с носителем в дозировках и режимах введения, указанных на фиг. 5. Курсы лечения начинали через 11 суток после имплантации опухолевых клеток и длились 13 суток подряд. В конце второго эксперимента на эффективность действия (24 сутки после инъекции клеток), группы подвергали воздействию 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида и группы, получавшие комбинацию, делили на две группы по четыре животных в каждой. Четырех животных содержали под наблюдением без какого-либо лечения (левая панель), в то время как две другие группы по 4 животных в каждой оставались с ежедневным лечением, как и раньше (правая панель). Значения объема опухоли и массы тела регистрировали только один раз в неделю. Горизонтальные линии проведены при объемах опухолей 100 и 500 мм³, соответственно. Опухоли у животных, ранее подвергавшихся воздействию одного только 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, продолжали расти с объемом среднее значение +/-SEM равным 516+/-112 мм³, в то время как опухоли у животных в группе, получавшей комбинации, достигали 90+/-27 мм³, см. фиг. 5, левый график. В отличие от этого у животных в группах, где курсы лечения были продолжены, опухоли увеличивались только до среднего значения 400+/-80 мм³ для подвергшихся воздействию 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида животных. Опухоли у животных, которые получали комбинированное лечение, продолжали регрессировать от среднего объема 33+/-1,3 до 26,3+/-2,8 мм³ (представляющего собой среднее значение регрессии опухоли 89,2% от исходного объема).

Обсуждение: ингибитор MET 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид в дозировке 3 мг/кг показал небольшие статистически значимые регрессии опухолей. Такие регрессии значительно увеличивались, когда 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид комбинировали с гефитинибом. В качестве единственного средства гефитиниб, вводимый в дозировке 25 мг/кг, стабильно вызывал статистически значимые противоопухолевые воздействия, но никогда не вызывал регрессии. Фармакодинамический анализ показал, что путь передачи сигнала MET был подавлен, по меньшей мере, в течение 8 часов после введения ингибитора MET и что такая негативная регуляция усиливалась при одновременном введении ингибитора EGFR гефитиниба, принимая во внимание значительную регрессию опухолей более чем на 80% в группах, получавших комбинацию. Анализ концентраций лекарственных средств после повторного введения дозы (не показано) показал, что уровни гефитиниба увеличивались от 2 до 4 раз, когда его вводили в комбинации. Следовательно, возможно, что увеличенное воздействие гефитинибом на опухолевую ткань способствует улучшенным противоопухолевым воздействиям, наблюдаемым в получавших комбинацию группах.

Пример 4: 2-Фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид представляет собой конкурирующий с АТФ и обратимый низкомолекулярный ингибитор в отношении киназы c-MET, который обладает высокой активностью (IC50=0,13±0,05 нМ в анализе киназной активности in vitro) и селективностью (с >10000-кратной селективностью по сравнению с 56 другими киназами человека). Высокая активность (величины IC50: 0,2-2 нМ) также была продемонстрирована в клеточных биохимических и функциональных анализах, которые измеряют опосредуемую c-MET передачу сигнала, а также зависимую от c-MET клеточную пролиферацию, выживаемость и миграцию. В запускаемых c-MET или запускаемых HGF/c-MET моделях опухолей у мышей с ксенотрансплантатами, при пероральном введении дозы 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида демонстрировали значительную активность in vivo в блокаде как фосфорилирования c-MET, так и роста опухоли. Кроме того, комбинация с ингибитором EGFR гефитинибом была эффективна при in vitro и in vivo подавлении роста модели устойчивой к гефитинибу злокачественной опухоли легких, содержащей мутацию EGFR, чувствительную к гефитинибу и амплификацию c-MET. Изменение числа копий гена и определение профиля экспрессии мРНК большого набора злокачественных клеточных линий, происходящих из различных линий, позволяло предположить, что амплификация c-MET существует при нескольких типах злокачественных опухолей, но являются относительно более частыми при злокачественных опухолях легких, желудка, молочной железы и яичника. Экспрессия HGF также показывает ассоциацию с клеточной линией, и наиболее часто определятся при злокачественных опухолях крови, головного мозга, мягких тканей, легких и печени. Определение фармакогенетического профиля данных злокачественных клеточных линий с использованием большого набора направленных средств показывает, что амплификация c-MET или одновременная экспрессия HGF и c-MET весьма предсказуема из ответов на ингибиторы c-MET, включающих в себя 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид. Кроме того, среди 484 классов соединений, классифицированных по мишени, ингибиторы c-MET представляют собой класс наиболее активных соединений в ингибировании роста клеточных линий с амплификацией c-MET или одновременной экспрессией HGF и c-MET. Важно, клеточные линии с одновременной экспрессией HGF и c-MET являются также относительно устойчивыми к ингибиторам EGFR по сравнению с клеточными линиями со схожим уровнем c-MET, в которых отсутствует экспрессия HGF.

Пример 5: Клинические испытания в отношении немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC)

Проводят исследование безопасности и эффективности 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида и гефитиниба у пациентов с NSCLC с мутированным EGFR, амплифицированным c-MET, у которых наблюдали прогрессирование после лечения EGFRi. Испытания представляют собой открытое многоцентровое исследование фазы IB/II 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида, вводимого перорально в комбинации с гефитинибом взрослым пациентам с немелкоклеточным раком легких с мутированным EGFR, амплифицированным c-MET, у которых наблюдали прогрессирование заболевания после лечения ингибитором EGFR.

Критериями включения являлись:

- документально подтвержденная мутация EGFR - документально подтвержденная амплификация c-MET - предшествующий клинический результат ингибиторов EGFR и затем последующая прогрессирование,

- отсутствие начала другого лечения, начиная с прогрессии при использовании ингибиторов EGFR,

- ≥18 лет - ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев,

- общее состояние по шкале ECOG ≤2.

Пол: оба; минимальный возраст 16 лет.

Критерии исключения:

- неспособность проглатывать таблетки один или два раза в сутки,

- предшествующее лечение ингибитором c-MET,

- какая-либо непроясненная токсичность предшествующей противораковой терапии, более чем 1 степени - кистозный фиброз в анамнезе,

- острый или хронический панкреатит в анамнезе,

- неспособность подвергаться сканированиям MRI или CT,

- известный ВИЧ в анамнезе,

- перенесшие реализованную трансплантацию костного мозга или органов,

- клинически значимые поражение или повреждения опухоли легкого с повышенной вероятностью кровотечения,

- беременные или кормящие женщины. Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения/исключения.

Получены следующие ниже данные:

Первичные критерии эффективности

Критерий эффективности Период времени Описание Безопасный тип 1) Фаза Ib: Частота и характеристики ограничивающих дозу токсичностей Первый цикл исследовательского лечения цикл = 28 суток Да

Вторичные критерии эффективности

Критерий эффективности Период времени Описание Безопасный
тип Общая выживаемость (OS) С даты лечения, пока последний пациент не выйдет из исследовательского лечения OS определяется как время с даты лечения до даты смерти по любой причине. Нет Безопасность посредством контроля частоты, продолжительности, и серьезности AE и SAE, изменения при медицинском осмотре, клинических лабораторных параметров, основные показатели жизнедеятельности и ЭКГ 30 суток после исследовательского лечения Сбор данных по SAE заканчивается через 30 суток после суток относящейся к исследованию процедуры Да Ингибирование передачи сигнала c-MET посредством иммуногистохимии до и после лечения p-c-MET, 15 день 1 цикла 1 цикл = 28 суток Нет

Концентрация 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида и гефитиниб в плазме, параметры PK, включая в качестве неограничивающих примеров AUC, Cmax, Tmax, время полужизни, отношение накопления. 1 день 4 цикла 4 цикл = 28 суток Нет Выживаемость без прогрессирования (PFS) С даты лечения до даты прогрессирования заболевания PFS определяют, как время с даты лечения до даты события, определенного как первое подтвержденное прогрессирование согласно RECIST, смерти по любой причине. Нет

Пример 6: открытое многоцентровое исследование фазы IB/II соединения A или соединения B, вводимого перорально в комбинации с гефитиниб взрослым пациентам с немелкоклеточным раком легких с мутированным EGFR, амплифицированным c-MET, у которых наблюдали прогрессирование заболевания после лечения ингибитором EGFR.

Краткое описание протокола:

Протокол Название Открытое многоцентровое исследование с увеличением дозы фазы Ib/II соединения A или соединения B, вводимого перорально в комбинации с гефитинибом взрослым пациентам с NSCLC с мутированным EGFR, амплифицированным c-MET, у которых наблюдали прогрессирование заболевания после лечения ингибитором EGFR. Краткое название Исследование эффективности и безопасности соединения A или соединения B+гефитиниб у пациентов с NSCLC, у которых наблюдали прогрессирование заболевания после лечения ингибитором EGFR. Спонсор и клиническая фаза Novartis
фаза Ib/II Тип экспериментального исследования Лекарственное средство Тип исследования Интервенционное Цель и актуальность Данное исследование предназначено для изучения будет ли обеспечивать комбинация ингибитора c-MET, соединения A или соединения B, и ингибитора EGFR, гефитиниба, значимый клинический результат для пациентов, опухоли у которых обладают отклонениями от нормы в обоих путях c-MET и EGFR. Основная цель(и) и 1) Фаза Ib: Оценить MTD или RP2D соединения A или соединения B в комбинации с гефитинибом у пациентов с NSCLC, которые обладают амплификацией гена c-MET,
2) Фаза II: Оценить общую клиническую

активность соединения A или соединения B в комбинации с гефитинибом у пациентов с NSCLC с амплификацией гена c-MET. Дополнительные цели 1) Определить безопасность и переносимость соединения A или соединения B в комбинации с гефитинибом,
2) оценить зависимую от времени клиническую активность соединения A или соединения B в комбинации с гефитинибом,
3) оценить фармакодинамический эффект соединения A или соединения B в комбинации с гефитинибом,
4) Охарактеризовать профиль PK соединения A или соединения B и гефитиниба у популяции пациентов с NSCLC и оценить возможное взаимодействие лекарственного средства между соединением A или соединением B и гефитинибом. Дизайн клинического исследования Открытое, неконтролируемое, с частью фазы Ib и частью фазы II Популяция Приблизительно 58 мужчин или женщин, по меньшей мере, 18-летних пациентов с NSCLC с мутированным EGFR и амплифицированным c-MET, у которых наблюдали прогрессирование заболевания после лечения ингибитором EGFR Критерии включения Подтвержденное нарушение регуляции пути c-MET.
Пациент с NSCLC с мутированным EGFR, у которого развилась устойчивость к лечению ингибитором EGFR.
Измеряемые проявления болезни, как определено по RECIST версии 1.1,
общее состояние по шкале ECOG ≤2. Критерии Предшествующее лечение ингибитором c-MET

исключения или направленная на HGF терапия.
Предшествующая радиационная терапия, завершенная менее чем за 4 недели до введения дозы и, если присутствует, любая острая токсичность >1 степени.
Кистозный фиброз в анамнезе.
Острый или хронический панкреатит в анамнезе, хирургические операции на поджелудочной железе или любые факторы риска, которые могут увеличить риск возникновения панкреатита. Экспериментальная терапия и терапия сравнения Всех пациентов будут лечить соединением A или соединением B и гефитинибом, вводимым перорально, начиная с 1 дня 1 цикла. Каждый цикл будет составлять 28 суток. Все пациенты продолжат получать исследовательское лечение, пока заболевание прогрессирует, до непереносимой токсичности, до отзыва согласия или прекращения лечения по любой другой причине. Оценки эффективности Оценка реакции опухоли как по RECIST v1.1. Оценки безопасности Встречаемость, частота и категория DLT во время первого цикла лечения соединением A или соединением B (фаза эскалации).
Частота, продолжительность и тяжесть AE, SAE. Другие оценки Оценка фармакокинетики соединения A или соединения B и гефитиниба в образцах крови. Биомаркерные оценки. Анализ данных Данные будут суммироваться, используя описательную статистику (непрерывные данные) и/или таблицы сопряженности (категорийные данные) в отношении

демографических и основных характеристик, измерений эффективности, измерений безопасности и всех соответствующих PK и PD измерений.
Байесовская модель логистической регрессии с контролем за передозировкой будет использована, чтобы рекомендовать уровни доз, которые будут использоваться для групп доз, которые имеют место после исходной группы доз. Ключевые слова Соединение A или соединение B, гефитиниб, NSCLC, критерии приобретенной устойчивости, нарушение регуляции c-MET.

Группа изобретений относится к лечению пролиферативных заболеваний. Предложены: фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли лёгких, содержащая (i) ингибитор тирозинкиназы МЕТ 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) ингибитор тирозинкиназы EGFR гефитиниб, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель; её применение для лечения злокачественной опухоли лёгких, способ лечения злокачественной опухоли лёгких данной фармацевтической комбинацией (варианты) и применение ингибитора EGFR гефитиниба и ингибитора МЕТ 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления фармацевтической комбинации для лечения злокачественной опухоли лёгких. Технический результат состоит в синергизме действия против злокачественной опухоли лёгких заявленной комбинации. 5 н.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 5 пр.

1. Фармацевтическая комбинация для лечения злокачественной опухоли лёгких, содержащая (i) ингибитор тирозинкиназы МЕТ 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) ингибитор тирозинкиназы EGFR гефитиниб, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

2. Применение фармацевтической комбинации по п. 1 для лечения злокачественной опухоли лёгких.

3. Способ лечения злокачественной опухоли лёгких фармацевтической комбинацией, определённой в п. 1.

4. Способ лечения злокачественной опухоли лёгких введением эффективного количества фармацевтической комбинации по п. 1.

5. Применение ингибитора EGFR гефитиниба и ингибитора МЕТ 2-фтор-N-метил-4-[(7-хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-b]триазин-2-ил]бензамида или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической комбинации для лечения злокачественной опухоли лёгких.