ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ДИАБЕТА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/506 A61K31/54 A61P1/18 A61P3/10 

Область техники

Настоящее изобретение относится к средству для защиты поджелудочной железы, которое эффективно при лечении диабета и т.п.

Предпосылки изобретения

Известно, что количество β-клеток поджелудочной железы заметно снижается не только при диабете I типа, но и при диабете II типа (уровень глюкозы в крови натощак: FPG>126 мг/дл), и снижение количества β-клеток поджелудочной железы также подтверждается IFG (нарушенным уровнем глюкозы натощак) (110<FPG<125 мг/дл), где уровень глюкозы в крови натощак немного выше нормального уровня. Поскольку количество β-клеток поджелудочной железы гистологически определяют как количество инсулин-положительных β-клеток, содержание инсулина в поджелудочной железе считается показателем, отражающим количество β-клеток поджелудочной железы и содержание инсулина в каждой отдельной β-клетке. Таким образом, предполагают, что для полного излечения диабета эффективным будет фармацевтическое средство, непосредственно увеличивающее содержание инсулина, что отражает как количество β-клеток поджелудочной железы, так и содержание инсулина в каждой отдельной β-клетке.

Количество β-клеток поджелудочной железы регулируется регенерацией, репликацией и гибелью клеток вследствие апоптоза β-клеток, а при диабете β-клетки поджелудочной железы истощаются, что в итоге приводит к гибели β-клеток поджелудочной железы. Таким образом, полагают, что при лечении диабета очень эффективным будет фармацевтическое средство, увеличивающее содержание инсулина в поджелудочной железе и обладающее панкреопротективной активностью, такой как снижение истощения поджелудочной железы, гибели β-клеток поджелудочной железы и т.п.

В настоящем описании известно, что соединение (I) и соединение (II) пригодны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (далее в этом документе иногда будет использована аббревиатура DPP-IV) (см. US-A-2005-0261271 и EP-A-1506967).

Описание изобретения

Проблемы для решения в данном изобретении

Целью настоящего изобретения является предоставление средства для защиты поджелудочной железы, пригодного для лечения диабета и т.п. и лишенного побочных эффектов.

Средства решения проблем

Авторы настоящего изобретения впервые обнаружили, что комбинация снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II) оказывает неожиданно усиленное воздействие на увеличение содержания инсулина в поджелудочной железе, что привело к созданию настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение представляет собой следующее.

1) Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в комбинации с соединением (I) или соединением (II) (в данном документе иногда будет использовано сокращение «средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению»).

2) Средство по указанному выше п.1), где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой инсулиновый сенсибилизатор.

3) Средство по указанному выше п.2), где инсулиновый сенсибилизатор представляет собой пиоглитазон или его соль.

4) Средство по указанному выше п.1), где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой бигуанид.

5) Средство по указанному выше п.4), где бигуанид представляет собой метформин или его соль.

6) Средство по указанному выше п.1), где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой ингибитор α-глюкозидазы.

7) Средство по указанному выше п.6), где ингибитор α-глюкозидазы представляет собой воглибозу.

8) Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в сочетании с 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрилом или его солью.

9) Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в сочетании с 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрилом или его солью.

10) Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в сочетании с 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрилом или его солью.

11) Способ защиты поджелудочной железы млекопитающего, включающий введение млекопитающему снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II).

12) Использование снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II) для получения средства для защиты поджелудочной железы.

Осуществление изобретения

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению обладает неожиданно усиленным эффектом в виде увеличения содержания инсулина в поджелудочной железе, что пригодно для лечения диабета и т.п.

Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению уменьшает недостаточность поджелудочной железы, вызванную глюкотоксичностью, липотоксичностью, окислительным стрессом или стрессом эндоплазматического ретикулума и т.п., которые вызваны диабетом, и может поддерживать глюкозозависимую инсулиновую секреторную активность, которая является важной функцией β-клеток поджелудочной железы.

Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению может подавлять вызванную диабетом гибель β-клеток поджелудочной железы и может способствовать регенерации или репликации β-клеток поджелудочной железы.

Кроме того, хотя средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению инициирует активацию глюкозозависимой секреции инсулина, оно не вызывает побочных эффектов, связанных с препаратами инсулина (например, сосудистые осложнения, гипогликемия) и лекарственными средствами, снижающими уровень глюкозы в крови, которые действуют на сульфонилкарбамидный рецептор, что стимулирует секрецию инсулина (например, недостаточность поджелудочной железы, гипогликемия). Поэтому средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению можно в течение длительного времени безопасно вводить пациентам, страдающим от диабета и т.п.

В настоящем описании снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой соединение, которое снижает содержание глюкозы в крови по другому механизму действия, чем секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы. Тогда как соединение может быть как пептидной, так и непептидной природы, соединение непептидной природы предпочтительно.

Кроме того, при условии, что сохраняется активность в отношении снижения уровня глюкозы в крови без стимуляции секреции инсулина, снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, может находиться в различных формах до и после введения в живой организм. Другими словами, снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, может быть «активным метаболитом», который приобретает активность в отношении снижения содержания глюкозы в крови в отсутствие стимуляции секреции инсулина после метаболического превращения в структурно-модифицированное лекарственное средство in vivo. Кроме того, снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, может быть «пролекарством», которое превращается в активную форму под действием фермента, кислоты желудочного сока и т.п. в физиологических условиях живого организма.

Конкретные примеры снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, которое не стимулирует секрецию инсулина, включают инсулиновые сенсибилизаторы, бигуаниды, агонисты соматостатинового рецептора, ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы, ингибиторы α-глюкозидазы и т.п. Комбинации двух или более их типов можно использовать в соответствующем соотношении.

Примеры инсулинового сенсибилизатора включают соединения тиазолидиндиона [например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), росиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), нетоглитазон, ривоглитазон, балаглитазон, эдаглитазон], регликсан, FK-614, соединения, описанные в WO 01/38325, тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, навеглитазар, метаглидазен, LY-510929, T-131 или их соли, THR-0921 и т.п. Среди них соединения тиазолидиндиона предпочтительны и затем предпочтительны пиоглитазон и его соль (предпочтительно гидрохлорид).

Примеры бигуанидов включают метформин, фенформин, буформин и их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат) и т.п. Среди них метформин и его соли (предпочтительно гидрохлорид) предпочтительны.

Примеры агониста соматостатинового рецептора включают соединения, описанные в WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735 и т.д., и т.п. Среди них предпочтительны агонисты соматостатинового рецептора второго типа.

Примеры ингибитора 11β-гидроксистероиддегидрогеназы включают BVT-3498 и т.п.

Примеры ингибитора α-глюкозидазы включают воглибозу, акарбозу, миглитол, эмиглитат и т.п. Среди них воглибоза предпочтительна.

Снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, предпочтительно представляет собой инсулиновый сенсибилизатор, бигуанид или ингибитор α-глюкозидазы, более предпочтительно инсулиновый сенсибилизатор, особенно предпочтительно пиоглитазон или его соли (предпочтительно гидрохлорид).

Определения каждого заместителя в соединении (I) и соединении (II) приведены ниже.

Относительно «замещенных или незамещенных», заместитель включает в себя альдегид, алкил, алкилен, алкилиден, амид, амино, аминоалкил, арил, бициклоалкил, бициклоарил, карбамоил, карбоциклил, карбокси, карбонильную группу, циклоалкил, циклоалкилен, сложный эфир, галоген, гетеробициклоалкил, гетероциклоалкилен, гетероарил, гетеробициклоарил, гетероциклоалкил, оксо, гидрокси, иминокетон, кетон, нитро, оксаалкил, оксоалкил (более того, каждый может быть замещенным или незамещенным) и т.п.

«Алкил» и (C_1-10)алкил включают C_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

«Алкилен» включает C_1-6-алкилен, такой как метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), триметилен (-CH₂CH₂CH₂-), тетраметилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 2-бутенилен (-CH₂CH=CHCH₂-), 2-метилтетраметилен (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-), пентаметилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и т.п.

Примеры «алкилидена» включают C_1-6-алкилиден, такой как метилен (=CH₂), этилиден (=CHCH₃), изопропилиден (=C(CH₃)₂), пропилиден(=CHCH₂CH₃), аллилиден(=CH-CH=CH₂) и т.п.

«Амино» включает -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHC_1-3-алкил, -N(C_1-3-алкил)₂ и т.п., и может быть защищен подходящей защитной группой (например, ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д.).

«Арил» обозначает моноциклическую ароматическую углеводородную группу и (C_6-10)арил, такой как фенил и т.п.

«Бициклоарил» обозначает бициклическую ароматическую углеводородную группу и (C_9-12)бициклоарил, такой как нафтил и т.п.

«Карбоциклил» обозначает кольцо, состоящее из атомов углерода.

«Циклоалкил» и (C_3-12)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамант-1-ил, декагидронафтил, оксициклогексил, диоксициклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п.

«Бициклоалкил» включает бицикло[2.2.2]октил, декагидронафтил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п.

«Циклоалкилен» включает двухвалентную группу, полученную из указанного выше циклоалкила.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

«Гетеробициклоалкил» включает 3-азабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил и т.п.

«Гетероциклоалкилен» включает двухвалентную группу, полученную из указанного выше гетероциклоалкила.

«Гетероарил» обозначает циклическую ароматическую группу, содержащую в цикле 5 или 6 атомов, где, по меньшей мере, один из атомов является гетероатомом (например, атом азота, атом кислорода, атом серы), а остальные представляют собой атомы углерода. Здесь атом азота может быть кватернизирован, а атом серы может быть окислен. Гетероарил включает группу, полученную из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола или тетразола.

«Гетероарил» включает бициклическое или трициклическое кольцо, где гетероарильное кольцо независимо конденсировано с 1 или 2 кольцами, выбранными из группы, состоящей из арильного кольца, циклоалкильного кольца, циклоалкенильного кольца и другого моноциклического гетероарильного и гетероциклоалкильного кольца. Бициклический или трициклический гетероарил включает группу, полученную из бензо[b]фурана, бензо[b]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-c]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-c]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[2,3-b]пиридина, индолизина, имидазо[1,2-a]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизидина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-a]пиридина, пиразоло[1,5-a]пиридина, имидазо[1,2-a]пиримидина, имидазо[1,2-c]пиримидина, имидазо[1,5-a]пиримидина, имидазо[1,5-c]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-c]пиридина, пирроло[3,2-b]пиридина, пирроло[3,2-c]пиридина, пирроло[2,3-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиразина, пиразоло[1,5-a]пиридина, пирроло[1,2-b]пиридазина, пирроло[1,2-c]пиримидина, пирроло[1,2-a]пиримидина, пирроло[1,2-a]пиразина, триазо[1,5-a]пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксатиина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-hi]индола, индолизина, пиридо[1,2-a]индола и 2(1H)-пиридинона. Бициклическое или трициклическое кольцо может быть связано с родительской молекулой через сам гетероарил или арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил, конденсированный с гетероарилом.

«Гетеробициклоарил» и гетеро(C_4-10)бициклоарил включают 2-амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6-ил, тетрагидроизохинолинил и т.п.

«Гетероциклоалкил» и гетеро(C_3-12)циклоалкил включают пиперидил, 4-морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролидинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п.

(C_6-10)арил(C_1-10)алкил включает бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил и т.п.

В настоящем описании соединение (I) представляет собой соединение, представленное формулой:

где M представляет собой N или CR₄;

Q¹ и Q² - каждый независимо выбран из группы, состоящей из CO, CS, SO, SO₂ и C=NR₁;

R₂ представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, состоящей из (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, (C_3-12)циклоалкил(C_1-5)алкила, гетеро(C_3-12)циклоалкил(C_1-5)алкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_9-12)бициклоарила, гетеро(C_4-12)бициклоарила, гетеро(C_4-12)бициклоарил(C_1-5)алкила, карбонил(C_1-3)алкила, тиокарбонил(C_1-3)алкила, сульфонил(C_1-3)алкила, сульфинил(C_1-3)алкила, имино(C_1-3)алкила, амино, (C_6-10)арила, гетероарила, гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, карбонильной группы, иминогруппы, сульфонильной группы и сульфинильной группы (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

R₃ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из пергалоген(C_1-10)алкила, амино, (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_6-10)арила, гетероарила, карбонил(C_1-3)алкила, тиокарбонил(C_1-3)алкила, сульфонил(C_1-3)алкила, сульфинил(C_1-3)алкила, имино(C_1-3)алкила, гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, карбонильной группы, иминогруппы, сульфонильной группы и сульфинильной группы (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), и замещенного или незамещенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца;

R₄ представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, состоящей из галогена, пергалоген(C_1-10)алкила, амино, циано, тио, (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_6-10)арила, гетероарила, карбонил(C_1-3)алкила, тиокарбонил(C_1-3)алкила, сульфонил(C_1-3)алкила, сульфинил(C_1-3)алкила, имино(C_1-3)алкила, гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, карбонильной группы, иминогруппы, сульфонильной группы и сульфинильной группы (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

R₁ представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, состоящей из (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_9-12)бициклоарила и гетеро(C_4-12)бициклоарила (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

L представляет собой линкер, обеспечивающий промежуток (интервал), соответствующий 1, 2 или 3 атомам между X и кольцом, к которому присоединен L (атом линкера выбран из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы); и

X представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_9-12)бициклоарила, гетеро(C_4-12)бициклоарила, карбонил(C_1-3)алкила, тиокарбонил(C_1-3)алкила, сульфонил(C_1-3)алкила, сульфинил(C_1-3)алкила, имино(C_1-3)алкила, амино, (C_6-10)арила, гетероарила, гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, (C_2-6)алкенила, (C_2-6)алкинила, карбонильной группы, циано, иминогруппы, сульфонильной группы и сульфинильной группы (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), или их соли.

Здесь M предпочтительно представляет собой CR₄, более предпочтительно CH.

Q¹ и Q² предпочтительно представляет собой CO.

R₂ предпочтительно представляет собой (C_1-4)алкильную группу, более предпочтительно метил.

R₃ предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкил, более предпочтительно группу, представленную формулой:

где p представляет собой 0-10; каждый из R₅ независимо представляет собой галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, CF₃, циано, нитро, гидрокси, (C_1-10)алкил, (C_6-10)арил, гетероарил, аминосульфонил, (C_1-3)алкилсульфонил, (C_6-10)арилсульфонил, гетероарилсульфонил, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, (C_6-10)арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, амино, тио, (C_1-10)алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу или сульфинильную группу (каждая из которых может быть замещенной или незамещенной). R₃ представляет собой особенно предпочтительно 3-аминопиперидин-1-ил.

R₄ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Линкер для L предпочтительно представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -C(O)-, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -O-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NH-, -NHC(O)-, -N(CH₃)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH₃)-, -NHC(O)CH₂-, -C(O)NHCH₂-, -C(O)CH₂NH-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHCH₂C(O)-, -S-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂CH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂S-, -C(O)S-, -C(O)SCH₂-, -CH₂C(O)S-, -C(O)CH₂S-, -CH₂SC(O)- и т.п., каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. L особенно предпочтительно представляет собой -CH₂-.

X предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой:

где t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый из R₆ независимо представляет собой галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, CF₃, (C_1-10)алкил, (C_2-6)алкенил, (C_2-6)алкинил, (C_6-10)арил, гетероарил, аминосульфонил, (C_1-3)алкилсульфонил, (C_6-10)арилсульфонил, гетеро(C_6-10)арилсульфонил, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, (C_6-10)арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, (C_1-10)алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу или сульфинильную группу (каждая из которых может быть замещенной или незамещенной).

X представляет собой более предпочтительно (2-циано)фенил, (3-циано)фенил, (2-гидрокси)фенил, (3-гидрокси)фенил, (2-(C_2-6)алкенил)фенил, (3-(C_2-6)алкенил)фенил, (2-(C_2-6)алкинил)фенил, (3-(C_2-6)алкинил)фенил, (2-метокси)фенил, (3-метокси)фенил, (2-нитро)фенил, (3-нитро)фенил, (2-карбокси)фенил, (3-карбокси)фенил, (2-карбоксамид)фенил, (3-карбоксамид)фенил, (2-сульфонамидо)фенил, (3-сульфонамидо)фенил, (2-тетразолил)фенил, (3-тетразолил)фенил, (2-аминометил)фенил, (3-аминометил)фенил, (2-гидроксиметил)фенил, (3-гидроксиметил)фенил, (2-фенил)фенил, (3-фенил)фенил, (2-галоген)фенил, (3-галоген)фенил, (2-CONH₂)фенил, (3-CONH₂)фенил, (2-CONH(C_1-7)алкил)фенил, (3-CONH(C_1-7)алкил)фенил, (2-CO₂(C_1-7)алкил)фенил, (3-CO₂(C_1-7)алкил)фенил, (2-NH₂)фенил, (3-NH₂)фенил, (2-(C_3-7)алкил)фенил, (3-(C_3-7)алкил)фенил, (2-(C_3-7)циклоалкил)фенил, (3-(C_3-7)циклоалкил)фенил, (2-(C_6-10)арил)фенил, (3-(C_6-10)арил)фенил, (2-гетероарил)фенил, (3-гетероарил)фенил, 2-бром-5-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-циано-5-фторфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,5-дибромфенил, 2-бром-3,5-дифторфенил, 2-хлор-3,5-дифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-бром-3,5,6-трифторфенил, 2-хлор-3,5,6-трифторфенил, 2-циано-3,5-дифторфенил, 2-циано-3,5,6-трифторфенил, (2-гетеро(C_3-12)циклоалкил)фенил, (3-гетеро(C_3-12)циклоалкил)фенил и т.п., каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

X особенно предпочтительно представляет собой (2-циано)фенил или 2-циано-5-фторфенил.

Когда соединение (I) образует соль, эта соль предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, такую как соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль основной или кислой аминокислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфонат и т.п.

Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают соли аргинина и т.п.

Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.

Соединение (I) может быть получено, например, в соответствии со способами, описанными в US-A-2005-0261271, EP-A-1506967, или аналогичными им способами.

Предпочтительные конкретные примеры соединения (I) представляют собой приведенные ниже соединения и их соли:

2-(6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;

2-(6-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;

2-[[6-[3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил;

2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-бромбензил)-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-йодобензил)-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-бромбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

2-{6-[азепан-3(±)-иламино]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;

2-{6-[3(±)-аминоазепан-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;

2-[6-(2-аминоэтиламино)-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(3-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(1H-бензимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-2,4-диоксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-2,4-диоксо-3-(3-пиррол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

6-[(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]-тиофен-3-карбонитрил;

3-[4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензойной кислоты метиловый эфир;

3-[4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензойная кислота;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1H-пиримидин-2,4-дион;

2-{6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;

6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

(R)-2-((6-(3-амино-3-метилпиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил;

2-[[6-[3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил; и

2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил.

Соединение (I) предпочтительно представляет собой

2-[[6-[3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил;

2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил;

2-[[6-[3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил;

2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или их соли (предпочтительно бензоат, сукцинат, трифторацетат, тартрат, толуолсульфонат или гидрохлорид).

Соединение (I) более предпочтительно представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соли (предпочтительно трифторацетат, бензоат, гидрохлорид или толуолсульфонат), особенно предпочтительно 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрилбензоат (в настоящем описании иногда будет использовано сокращение «соединение А»). В настоящем описании свободная форма соединения А обозначает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил.

Альтернативно соединение (I) более предпочтительно представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его соли (предпочтительно, трифторацетат, сукцинат или гидрохлорид), особенно предпочтительно 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрилсукцинат (в настоящем описании иногда будет использовано сокращение «соединение Б»). В настоящем описании, свободная форма соединения Б обозначает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил.

В настоящем описании соединение (II) представляет собой соединение, представленное формулой:

где Q выбран из группы, состоящей из CO, SO, SO₂ и C=NR₇;

Z представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, амино, циано, тио, (C_1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, карбонил(C_1-3)алкил, тиокарбонил(C_1-3)алкил, сульфонил(C_1-3)алкил, сульфинил(C_1-3)алкил, имино(C_1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным) и замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо;

каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, содержащей галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, амино, циано, нитро, тио, (C_1-10)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_9-12)бициклоарил, гетеро(C_8-12)бициклоарил, карбонил(C_1-3)алкил, тиокарбонил(C_1-3)алкил, сульфонил(C_1-3)алкил, сульфинил(C_1-3)алкил, имино(C_1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

R₇ представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, содержащей (C_1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

La представляет собой линкер, обеспечивающий промежуток (интервал), соответствующий 0-6 атомам между Xa и кольцом, с которым связан La;

Xa представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей (C_1-10)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_9-12)бициклоарил, гетеро(C_4-12)бициклоарил, карбонил(C_1-3)алкил, тиокарбонил(C_1-3)алкил, сульфонил(C_1-3)алкил, сульфинил(C_1-3)алкил, имино(C_1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), или их соли.

Здесь Q предпочтительно представляет собой CO.

Z предпочтительно представляет собой замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, более предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой:

где p и R₅ являются такими, как определено выше. Z особенно предпочтительно представляет собой 3-аминопиперидинил-1-ил.

R₈ предпочтительно представляет собой галоген, более предпочтительно фтор.

R₉ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Линкер для La предпочтительно представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -C(O)-, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -O-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NH-, -NHC(O)-, -N(CH₃)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH₃)-, -NHC(O)CH₂-, -C(O)NHCH₂-, -C(O)CH₂NH-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHCH₂C(O)-, -S-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂CH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂S-, -C(O)S-, -C(O)SCH₂-, -CH₂C(O)S-, -C(O)CH₂S-, -CH₂SC(O)- и т.п. La особо предпочтительно представляет собой -CH₂-.

Xa предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой:

где ta представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый из R₁₀ назависимо представляет собой галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, CF₃, (C_1-10)алкил, (C_2-6)алкенил, (C_2-6)алкинил, (C_6-10)арил, гетероарил, аминосульфонил, (C_1-3)алкилсульфонил, (C_6-10)арилсульфонил, гетеро(C_6-10)арилсульфонил, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, (C_6-10)арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, (C_1-10)алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу или сульфинильную группу (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным).

Xa более предпочтительно представляет собой (2-циано)фенил, (3-циано)фенил, (2-гидрокси)фенил, (3-гидрокси)фенил, (2-(C_2-6)алкенил)фенил, (3-(C_2-6)алкенил)фенил, (2-(C_2-6)алкинил)фенил, (3-(C_2-6)алкинил)фенил, (2-нитро)фенил, (3-нитро)фенил, (2-карбокси)фенил, (3-карбокси)фенил, (2-карбоксамид)фенил, (3-карбоксамид)фенил, (2-сульфонамид)фенил, (3-сульфонамид)фенил, (2-тетразолил)фенил, (3-тетразолил)фенил, (2-аминометил)фенил, (3-аминометил)фенил, (2-амино)фенил, (3-амино)фенил, (2-гидроксиметил)фенил, (3-гидроксиметил)фенил, (2-фенил)фенил, (3-фенил)фенил, (2-CONH₂)фенил, (3-CONH₂)фенил, (2-CONH(C_1-7)алкил)фенил, (3-CONH(C_1-7)алкил)фенил, (2-CO₂(C_1-7)алкил)фенил, (3-CO₂(C_1-7)алкил)фенил и т.п., каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

Xa особенно предпочтительно представляет собой (2-циано)фенил.

Когда соединение (II) образует соль, эта соль предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, аналогично соединению (I).

Соединение (II) можно получить, например, в соответствии со способами, описанными в US-A-2005-0261271 и EP-A-1506967, или аналогичными им способами.

Предпочтительные конкретные примеры соединения (II) включают приведенные ниже соединения и их соли.

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-этинил-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-4,5-диметил-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

(R)-2-((2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил;

(R)-2-((2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил;

(R)-2-((2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-проп-1-инил-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил; и

2-[2-(3-(R)-амино-3-метилпиперидин-1-ил)-5-хлор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил.

Соединение (II) предпочтительно представляет собой

2-[2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

или их соли (предпочтительно трифторацетат, тартрат или гидрохлорид).

Соединение (II) более предпочтительно представляет собой 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил или его соль (предпочтительно трифторацетат, тартрат или гидрохлорид), особенно предпочтительно 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрилтартрат (в настоящем описании иногда будет использовано сокращение «соединение В»). В настоящем описании свободная форма соединения В обозначает 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил.

Предпочтительные конкретные примеры средства для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению включают приведенные ниже:

(1) средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в комбинации с 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрилом или его солью

[здесь снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, предпочтительно представляет собой следующее:

(1а) инсулиновый сенсибилизатор (предпочтительно пиоглитазон или его соль, более предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона),

(1б) бигуанид (предпочтительно метформин или его соль, более предпочтительно гидрохлорид метформина), или

(1в) ингибитор α-глюкозидазы (предпочтительно воглибоза)];

(2) средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в комбинации с 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрилом или его солью

[здесь снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, предпочтительно представляет собой следующее:

(2а) инсулиновый сенсибилизатор (предпочтительно пиоглитазон или его соль, более предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона),

(2б) бигуанид (предпочтительно метформин или его соль, более предпочтительно гидрохлорид метформина), или

(2в) ингибитор α-глюкозидазы (предпочтительно воглибоза)]; и

(3) средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в комбинации с 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрилом или его солью

[здесь снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, предпочтительно представляет собой следующее:

(3а) инсулиновый сенсибилизатор (предпочтительно пиоглитазон или его соль, более предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона),

(3б) бигуанид (предпочтительно метформин или его соль, более предпочтительно гидрохлорид метформина), или

(3в) ингибитор α-глюкозидазы (предпочтительно воглибоза)].

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению можно получить при комбинировании в качестве активных ингредиентов снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, которое не стимулирует секрецию инсулина и соединения (I) или соединения (II). Препараты можно получить из каждого из активных ингредиентов по отдельности или из всех активных ингредиентов одновременно и фармакологически приемлемого носителя.

Здесь в качестве фармакологически приемлемого носителя используют различные органические и неорганические носители, обычно применяемые в качестве сырья для фармацевтических препаратов. Их смешивают в качестве эксципиента, лубриканта, связующего вещества или разрыхлителя в случае с твердыми формами и в качестве растворителя, солюбилизирующего средства, суспендирующего средства, изотоничного средства, буфера, смягчающего средства и т.п. в случае с жидкими формами. При необходимости в фармацевтических препаратах можно использовать добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители и т.п.

Предпочтительные примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, крахмал, пептизированный крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, аравийскую камедь, пуллулан, светлую безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия, метасиликат алюмината магния и т.п.

Предпочтительные примеры лубриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п.

Предпочтительные примеры связующего вещества включают пептизированный крахмал, сахарозу, желатин, аравийскую камедь, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.

Предпочтительные примеры разрыхлителя включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, светлую безводную кремниевую кислоту, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п.

Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло и т.п.

Предпочтительные примеры солюбилизирующего средства включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия, ацетат натрия и т.п.

Предпочтительные примеры суспендирующего средства включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицерол моностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; полисорбаты, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло и т.п.

Предпочтительные примеры изотонического средства включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит, D-сорбит, глюкозу и т.п.

Предпочтительные примеры буфера включают фосфатный буфер, ацетатный буфер, карбонатный буфер, цитратный буфер и т.п.

Предпочтительные примеры смягчающего средства включают бензиловый спирт и т.п.

Предпочтительные примеры консерванта включают п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.

Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфит, аскорбат и т.п.

Предпочтительные примеры красителя включают водные пищевые пигменты на основе смолы (например, пищевые красители, такие как пищевой краситель красный №№2 и 3, пищевой краситель желтый №№4 и 5, пищевой краситель синий №№1 и 2 и т.д.), водонерастворимые красочные пигменты (например, алюминиевая соль указанных выше водных пищевых пигментов на основе смолы), природные пигменты (например, β-каротин, хлорофилл, красный оксид железа и желтый оксид железа) и т.п.

Предпочтительные примеры подсластителя включают сахарин натрия, глицирризинат калия двойной, аспартам, посконник крапиволистный и т.п.

Примеры лекарственной формы средства для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению включают лекарственные препаративные формы для орального введения, такие как таблетка (включая таблетки покрытые сахаром, таблетки с пленочным покрытием, сублингвальные таблетки, орально распадающиеся таблетки), капсула (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), гранула, порошок, пастилка, сироп, эмульсия, суспензия, пленка (например, пленка, распадающаяся в ротовой полости) и т.п.; или препаративные формы для парентерального введения, такие как инъекции (например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции и внутрибрюшинные инъекции), наружные средства (например, препаративные формы для назального введения, чрескожные препаративные формы и мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории и вагинальные суппозитории), пилюли, капли, глазные капли, легочные препараты (ингаляции) и т.п. Кроме того, эти препаративные формы могут быть формами с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением), такие как препаративные формы с немедленным высвобождением или препаративные формы с замедленным высвобождением. Из этих форм предпочтительны оральные препаративные формы, наиболее удобные и лучше всего подходящие для соблюдения пациентом схемы лечения.

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению можно получить в соответствии со способами, обычно используемыми в фармацевтической сфере, такими как способы, описанные в Japan Pharmacopoeia и т.п.

Хотя содержание активного ингредиента (снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, которое не стимулирует секрецию инсулина и/или соединение (I) или соединение(II)) в средстве для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению, изменяется в зависимости от типа активного ингредиента, размера препарата и т.п., оно составляет, например, 1-90% масс., предпочтительно 5-80% масс.

В средстве для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению соотношение смешиваемых снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II) можно соответствующим образом определить в соответствии с субъектом, которому вводят препарат, способом введения препарата, подлежащим лечению заболеванием, лекарственной формой, комбинацией фармацевтических средств и т.п. Например, соединение (I) или соединение (II), как правило, используют в количестве 0,005-200 массовых частей, предпочтительно около 0,01-100 массовых частей, на 1 массовую часть снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина.

Режим приема средства для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению не ограничен особенным образом, и снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, и соединение (I) или соединение (II) только должны быть комбинированы при приеме. Такой режим введения включает, например,

(1) прием одного препарата, полученного при одновременном смешении снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II); (2) одновременный прием двух типов препаратов, полученных путем раздельного изготовления снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II), вводимых одним путем; (3) прием в разное время двух типов препаратов, полученных путем раздельного изготовления снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II), вводимых тем же путем; (4) одновременный прием двух типов препаратов, полученных путем раздельного изготовления снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II), вводимых разными путями; (5) прием двух типов препаратов, полученных путем раздельного изготовления снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II), вводимых по очереди и разными путями (например, введение снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, с последующим введением соединения (I) или соединения (II), или в обратном порядке) и т.п.

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению можно безопасно вводить млекопитающим орально или парентерально (например, людям, мышам, крысам, кроликам, собакам, кошкам, коровам, лошадям, свиньям, обезьянам).

В частности, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению эффективно у пациентов с диабетом 2 типа, и, более того, у пациентов с диабетом 2 типа с недостаточностью поджелудочной железы. Здесь недостаточность поджелудочной железы можно определить с использованием HOMA-β в качестве показателя. Например, HOMA-β представляет собой значение, вычисляемое как [уровень инсулина в крови натощак (мкЕ/мл)×360]/[уровень глюкозы в крови натощак (мг/дл)-63](%), и когда значение HOMA-β не более 50%, предпочтительно не более 30%, поджелудочная железа истощена.

Доза средства для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению может быть аналогична дозе снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, или соединения (I), или соединения (II), которые являются активными ингредиентами, и может быть соответствующим образом определена в соответствии с субъектом, которому вводят препарат, путем введения препарата, подлежащим лечению заболеванием, лекарственной формой, комбинацией фармацевтических средств и т.п.

Доза снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II) можно соответствующим образом определить на основании их клинических доз.

Доза снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, составляет, например, как правило, 0,01-5000 мг/сут, предпочтительно 0,1-3000 мг/сут, для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг). Это количество можно вводить 2 или 3 частями в сутки.

Когда инсулиновый сенсибилизатор используют в качестве снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, доза инсулинового сенсибилизатора, как правило, 0,1-100 мг/сут, предпочтительно 1-60 мг/сут для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг).

В частности, когда инсулиновым сенсибилизатором является гидрохлорид пиоглитазона, как правило, эффективное количество гидрохлорида пиоглитазона составляет 7,5-60 мг/сут, предпочтительно 15-45 мг/сут, для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг), как и самого пиоглитазона.

Когда инсулиновым сенсибилизатором является малеат розиглитазона, как правило, эффективное количество малеата розиглитазона составляет 1-12 мг/сут, предпочтительно 2-8 мг/сут, для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг).

Когда в качестве снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, которое не стимулирует секрецию инсулина, используют бигуанид (предпочтительно гидрохлорид метформина), доза бигуанида (предпочтительно гидрохлорида метформина), как правило, составляет 125-2550 мг/сут, предпочтительно 250-2550 мг/сут, для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг).

Когда в качестве снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, которое не стимулирует секрецию инсулина, используют ингибитор α-глюкозидазы, доза ингибитора α-глюкозидазы, как правило, составляет 0,01-1000 мг/сут, предпочтительно 0,1-500 мг/сут, для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг). В частности, когда ингибитором α-глюкозидазы являет воглибоза, как правило, эффективное количество воглибозы составляет 0,1-2 мг/сут, предпочтительно 0,1-1 мг/сут, для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг).

Кроме того, когда в качестве ингибитора α-глюкозидазы используется акарбоза, как правило, эффективное количество акарбозы составляет 10-500 мг/сут, предпочтительно 20-200 мг/сут, для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг).

Как правило, доза соединения (I) или соединения (II) составляет, например, 0,1-1000 мг/сут, предпочтительно 1-500 мг/сут, для одного взрослого пациента (масса тела 60 кг). Это количество можно вводить 2 или 3 частями в сутки.

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению обладает высокой панкреопротективной активностью. Примеры панкреопротективной активности включают активность, повышающую содержание инсулина в поджелудочной железе, активность, предупреждающую недостаточность поджелудочной железы или лечебное действие, активность, улучшающую функцию поджелудочной железы (β-клеток), регенерирующую активность в отношении поджелудочной железы (β-клеток), активность, поддерживающую регенерацию поджелудочной железы (β-клеток), активность, подавляющую глюкотоксичность, активность, подавляющую липотоксичность, активность, подавляющую глюколипотоксичность, активность, подавляющую окислительный стресс, активность, подавляющую стресс эндоплазматического ретикулума, активность, подавляющую апоптоз β-клеток поджелудочной железы, активность, увеличивающую секрецию инсулина и т.п. Здесь активность, увеличивающую секрецию инсулина, можно оценить с помощью отношения количества инсулина в плазме к количеству глюкозы в плазме субъекта, которому вводят препарат, увеличение отношения «количества инсулина в плазме к количеству глюкозы в плазме» обозначает увеличение секреции инсулина. Панкрепротективное действие предпочтительно представляет собой повышение содержания инсулина в поджелудочной железе.

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению проявляет синергетическое панкреопротективное действие. Здесь «синергетическое панкреопротективное действие» означает повышенное панкреопротективное действие по отношению к сумме «панкрепротективного действия, снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина», и «панкрепротективного действия в отдельности соединения (I) или соединения (II)».

В настоящем описании «содержание инсулина в поджелудочной железе» обозначает количество инсулина в поджелудочной железе. «Содержание инсулина в поджелудочной железе» можно получить путем измерения инсулина, экстрагированного способом per se из ткани поджелудочной железы тестового животного в соответствии со способом, известным как per se. Способ измерения инсулина может быть любым, при условии, что им можно измерять инсулин. В частности, можно использовать радиоиммунологический анализ или иммуноферментный анализ с использованием одного типа антиинсулиновых антител, иммуноферментный анализ с использованием двух типов антиинсулиновых антител, обладающих различными эпитопами и т.п.

Кроме того, «содержание инсулина в поджелудочной железе» также можно оценить с помощью таких показателей, как инсулиновая мРНК поджелудочной железы или количество β-клеток поджелудочной железы.

Здесь инсулиновую мРНК поджелудочной железы и количество β-клеток поджелудочной железы можно измерить способом, известным как per se. Например, как правило, для определения количества β-клеток поджелудочной железы применяют способ гистологического окрашивания с использованием антиинсулиновых антител. Кроме того, можно использовать гибридизацию in situ - способ, включающий определение инсулиновой мРНК путем мечения эндогенным или экзогенным веществом, которое с высокой специфичностью связывается с белком, селективно экспрессирующимся в β-клетках поджелудочной железы, введение меченого вещества тестовому животному и последующее измерение интенсивности мечения и т.п. Указанное выше эндогенное или экзогенное вещество может быть помечено, например, радиоизотопом, люминесцентной меткой (соединение с низкой молекулярной массой или белок, такой как люцифераза, GFP и т.п.), флуоресцентным веществом и т.п.

Кроме того, «содержание инсулина в поджелудочной железе» также можно оценить с помощью способа, используемого для предположения о количестве оставшихся β-клеток поджелудочной железы. В качестве такого способа можно привести, например, способ, включающий тест на устойчивость к глюкагону и измерение активированного инсулина или C-пептида в крови и т.п. Альтернативно вместо теста на устойчивость к глюкагону можно провести тест с нагрузкой глюкозой, а затем измерять в крови активированный инсулин или C-пептид. Кроме того, активированный инсулин или C-пептид в крови можно определять без теста на устойчивость к глюкагону.

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению пригодно для профилактики или лечения диабета [например, диабета 1 типа, диабета 2 типа, 1,5 типа (латентный аутоиммунный диабет взрослых), сахарного диабета беременных, диабета с недостаточностью секреции инсулина, диабета тучных, нарушения толерантности к глюкозе, нарушенной глюкозы натощак, нарушенной гликемии натощак], диабетических осложнений [например, нейропатии, нефропатии, ретинопатии, катаракты, макроангиопатии, артериосклероза, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекционных заболеваний (например, респираторных инфекций, инфекций мочевыводящего тракта, желудочно-кишечных инфекций, кожных инфекций мягких тканей и инфекций нижних конечностей), диабетической гангрены, ксеростомии, тугоухости, цереброваскулярных нарушений и нарушений периферической циркуляции крови] и т.п. Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению может подавлять развитие диабета в диабетические осложнения (особенно диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, артериосклероза).

Так как у млекопитающих с повышенным уровнем глюкозы в крови по отношению к нормальному уровню гипергликемия сама по себе снижает содержание инсулина в поджелудочной железе, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению можно использовать для нормализации уровня глюкозы в крови у млекопитающих с повышенным уровнем глюкозы в крови по отношению к нормальному уровню. Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению у млекопитающих, обладающих повышенным уровнем глюкозы в крови по отношению к нормальному уровню, пригодно для млекопитающих с гипофункцией поджелудочной железы (β-клеток) и с состоянием пониженной секреции инсулина.

Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению может увеличивать количество мРНК инсулина в поджелудочной железе. Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению предотвращает недостаточность поджелудочной железы, вызванную глюкотоксичностью, возникающей в результате диабета, липотоксичностью, глюколипотоксичностью, окислительным стрессом, стрессом эндоплазматического ретикулума и т.п., и может поддерживать способность к глюкозонезависимой секреции инсулина, что является важной функцией β-клеток поджелудочной железы. Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению может предотвращать гибель β-клеток поджелудочной железы, вызванную диабетом, и поддерживать регенерацию или репликацию β-клеток поджелудочной железы. Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению может поддерживать продукцию гигантских β-клеток поджелудочной железы.

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другим фармацевтическим средством (в дальнейшем будет использоваться сокращение «лекарственное средство для комбинирования») при условии, что на снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, и на соединение (I) или соединение (II), являющиеся активными ингредиентами, не будет оказано негативного воздействия.

Здесь в качестве «лекарственного средства для комбинирования» можно указать терапевтические средства для диабета, терапевтические средства для диабетических осложнений, терапевтические средства для гиперлипидемии, антигипертензивные средства, средства против ожирения, мочегонные средства, антитромботические средства и т.п.

Временные интервалы между приемами средства для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению и лекарственного средства для комбинирования не ограничены. Субъекту, которому вводят препарат, их можно вводить одновременно или поочередно. Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению и лекарственное средство для комбинирования можно вводить в виде двух типов препаратов, каждый из которых содержит активный ингредиент, или их можно вводить в виде одного препарата, содержащего оба активных ингредиента.

Дозу лекарственного средства для комбинирования можно определить соответствующим образом на основе доз, применяемых в клинике. Соотношение средства для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению и лекарственного средства для комбинирования можно соответствующим образом определить в зависимости от субъекта, которому вводят препарат, способа введения препарата, подлежащего лечению заболевания, состояния, комбинации и т.п. Например, когда субъект, которому вводят препарат, представляет собой человека, лекарственное средство для комбинирования используют в дозировке 0,01-100 массовых частей на 1 массовую часть активного ингредиента средства для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению.

В качестве указанных выше в данном документе терапевтических средств против диабета можно привести, например, препараты инсулина (например, препараты инсулина животных, экстрагированного из поджелудочной железы коровы или свиньи; препараты инсулина человека, генетически синтезированные с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1), агонисты GLP-1-рецептора [например, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (экзендин-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозиновой фосфотазы (например, ванадат натрия), β3-агонисты (например, AJ-9677), ингибиторы глюконогенеза (например, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор глюкозо-6-фосфатазы, антагонист глюкагона), SGLT (натрий-глюкозный котранспортер) ингибиторы (например, T-1095), адипонектин или его агонист, ингибиторы IKK (например, AS-2868), лекарственные средства, повышающие устойчивость к лептину, активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675), ингибитор JNK, ингибитор GSK3β и т.п.

Примеры терапевтических средств против осложнений диабета включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, ринарестат и т.д.), нейротрофические факторы и повышающие их лекарственные средства (например, NGF, NT-3, BDNF, промоторы продукции и секреции нейротрофина, описанные в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол и т.д.)), стимуляторы регенерации нервной ткани (например, Y-128), ингибиторы PKC (например, мезилат рубоксистаурина), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, N-фенацилтиазолбромид (ALT766), EXO-226), реакционноспособные поглотители кислорода (например, тиоктовая кислота), церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин) и ингибиторы регулирующей сигнал апоптотза киназы-1 (ASK-1).

Примеры терапевтического средства против гиперлипидемии включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флювастатин, итавастатин, розувастатин, питавастатин и их соли (например, натриевая соль, кальциевая соль), ингибиторы скваленсинтетазы (например, соединения, описанные в WO 97/10224, такие как N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота и т.д.), фибратные соединения (например, бензафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы ACAT (например, авасимиб, эфлуцимиб), анионно-обменные смолы (например, холестирамин), пробукол, лекарственные препараты никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этиликосапентат, растительные стеролы (например, соевые стеролы, γ-оризанол) и т.п.

Примеры антигипертензивных средств включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, лозартан, эпрозартан, валзартан, телмизартан, ирбезартан, тазозартан, 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота), кальциевые антагонисты (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), активаторы калиевых каналов (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121), клонидин и т.п.

Примеры средств против ожирения включают средства против ожирения, действующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлюрамин, фенфлюрамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты MCH-рецептора (например, SB-568849; SNAP-7941; соединения, охваченные в WO 01/82925 и WO 01/87834); антагонисты нейропептида Y (например, CP-422935); антагонисты каннабиноидных рецепторов (например, SR-141716, SR-147778); антагонисты грелина; ингибиторы поджелудочной липазы (например, орлистат, ATL-962), β3-агонисты (например, AJ-9677), пептидные препараты, снижающие аппетит (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849) и т.п.

Примеры диуретических средств включают производные ксантина (например, натрия салицилат и теобромин, кальция салицилат и теобромин), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), препараты антиальдострона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонатной дегидратазы (например, ацетазоламид), препараты хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрусид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.

Примеры антитромботических средств включают гепарин (например, гепарин натрия, гепарин кальция, далтепарин натрия), варфарин (например, варфарин калия), антитромбиновые лекарственные средства (например, арагатробан), тромболитические средства (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, цилостазол, этиликосапентат, берапрост натрия, гидрохлорид сарпогрелата) и т.п.

Настоящее изобретение также относится к «средству для защиты поджелудочной железы, содержащему соединение (I) или соединение (II)».

«Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее соединение (I) или соединение (II)» можно получить с использованием соединения (I) или соединения (II) таким же образом, как в способе для указанного выше средства для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению. «Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее соединение (I) или соединение (II)» обладает повышенным действием в отношении защиты поджелудочной железы, предпочтительно действием в отношении повышения содержания инсулина в поджелудочной железе, и может использоваться для профилактики или лечения диабета и т.п., как указанное выше средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению.

Соединение (I) и соединение (II) также пригодны в качестве терапевтических средств при диабете со вторичной неэффективностью сульфонилкарбамида и оказывают повышенное действие в отношении секреции инсулина и снижающее уровень глюкозы в крови действие даже у пациентов с диабетом, у которых сульфонилкарбамидные соединения и быстродействующие средства, повышающие секрецию инсулина, не способны обеспечивать воздействие на секрецию инсулина, из-за чего не может быть достигнут достаточный эффект в отношении уровня глюкозы в крови.

Здесь в качестве сульфонилкарбамидного соединения можно привести соединение, обладающее сульфонилкарбамидным остовом, его производные, например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол и т.п.

В качестве быстродействующего средства, повышающего секрецию инсулина, можно привести соединение, не содержащее сульфонилкарбамидный остов, но, стимулирующее секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы, как и сульфонилкарбамидное соединение, например, соединения глинида, такие как репаглинид, сенаглинид, натеглинид, митиглинид, гидраты их кальциевых солей и т.д., и т.п.

Кроме того, «средство для защиты поджелудочной железы, содержащее соединение (I) или соединение (II)» можно использовать в сочетании с указанным выше лекарственным средством для комбинирования.

Более детально настоящее изобретение объяснено в приведенных ниже опытных примерах. Они не ограничивают настоящее изобретение и настоящее изобретение можно изменять в пределах, которые не отклоняются от объема изобретения.

Опытный пример 1

Изучали эффект, увеличивающий содержание инсулина в поджелудочной железе, оказанный комбинацией снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения А с использованием мышей BKS.Cg-+ Lepr^db/+ Lepr^db/Jcl (далее в данном документе будет сокращаться как мыши db/db) (самцы возрастом 6 недель, Clea Japan, Inc.), которые представляют собой модель со сниженным содержанием инсулина (модель диабета 2 типа с недостаточностью поджелудочной железы), и мышей BKS.Cg-m +/+ Lepr^db/Jcl (далее в данном документе будет сокращаться как мыши db/+m) (самцы возрастом 6 недель, Clea Japan, Inc.), которые представляют собой нормальную модель.

Сначала мышей db/db (16 мышей) разделили на две группы - А и Б (по 8 мышей в каждой), группе А (контрольной группе) давали мучную диету (торговое название: CE-2, Clea Japan, Inc., далее в данном примере будет обозначать то же самое), группе Б давали мучную диету, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (0,0075 (масс./масс.)% пиоглитазона) и соединение А (0,03 (масс./масс.)% соединения А в свободной форме) [доза пиоглитазона и соединения А в свободной форме в группе Б составила 14,1±0,8 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут. и 56,5±3,1 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут соответственно], каждой в течение последующих 25 дней.

Кроме того, мучную диету давали мышам db/+m (4 мыши) в течение 25 дней, и этих мышей использовали в качестве группы В (нормальная группа).

В указанных выше группах А-В значительных различий в потреблении пищи мышами обнаружено не было.

В указанных выше группах А-В поджелудочную железу выделили из мышей на 27 день после начала приема мучной диеты и измерили содержание инсулина в поджелудочной железе.

Содержание инсулина в поджелудочной железе измерили, как указано ниже.

Сначала поджелудочную железу мыши гомогенизировали в 10-кратном по массе количестве 74% этанола (содержит 0,15 мМ соляную кислоту). Полученный гомогенизированный раствор оставили стоять в течение ночи в темноте при 4°C и центрифугировали при 15000 об/мин в течение 5 минут. Полученный супернатант соответствующим образом был разбавлен PBS(-) (фосфатно-солевым буфером), содержащим 0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин). Содержание инсулина в разведенном растворе измерили с помощью радиоиммунологического анализа (торговое название: RAT INSULIN RIA KIT, произведенный в RINCO Research, USA) и вычислили удельное содержание инсулина в ткани поджелудочной железы.

Результаты приведены в таблице 1. Значения таблицы показывают среднее значение (n=8 в группах А и Б; n=4 группе В) ± стандартное отклонение.

Таблица 1 Содержание инсулина в поджелудочной железе (нг/мг ткани) Группа Содержание инсулина в поджелудочной железе Группа А (контроль) 44,0±17 Группа Б (пиоглитазон + соединение А) 200,1±138 Группа В (нормальная группа) 198,9±16

Как показано в таблице 1, комбинация снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения А дала повышенный эффект в отношении повышения содержания инсулина в поджелудочной железе.

Опытный пример 2

Затем изучали эффект в отношении повышения содержания инсулина в поджелудочной железе, оказанный комбинацией снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения А.

Мышей db/db (24 самца в возрасте 6 недель, CLEA Japan, Inc.) разделили на 4 группы А-Г (по 6 мышей в каждой), группе А (контрольной группе) давали мучную диету (торговое название: CE-2, Clea Japan, Inc., далее в данном примере будет обозначать то же самое), группе Б давали мучную диету, содержащую воглибозу (0,001 (масс./масс.)%) [доза воглибозы в группе Б составила 1,8±0,2 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут], группе В давали диету, содержащую соединение А (0,03 (масс./масс.)% соединения А в свободной форме) [доза соединения А в свободной форме в группе В составила 72,8±4,4 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут] и группе Г давали мучную диету, содержащую воглибозу (0,001 (масс./масс.)%) и соединение А (0,03 (масс./масс.)% соединения А в свободной форме) [доза воглибозы и соединения А в свободной форме в группе Г составила 1,8±0,3 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут и 53,8±9,2 (MX±DX) мг/кг массы тела/сут соответственно], каждой в течение последующих 27 дней.

В указанных выше группах с А по Г значительных различий в потреблении пищи мышами обнаружено не было.

В указанных выше группах А-Г поджелудочную железу выделили из мышей на 29-й день после начала приема мучного корма и определили содержание инсулина в поджелудочной железе.

Удельное содержание инсулина в ткани поджелудочной железы вычислили тем же образом, что и в опытном примере 1. Результаты приведены в таблице 2. Значения таблицы показывают среднее значение (n=6) ± стандартное отклонение.

Таблица 2 Содержание инсулина в поджелудочной железе (нг/мг ткани) Группа Содержание инсулина в поджелудочной железе Группа А (контроль) 58,0±23,1 Группа Б (воглибоза) 198,1±169,8 Группа В (соединение А) 92,0±37,0 Группа Г (воглибоза + соединение А) 492,0±189,5

Как показано в таблице 2, комбинация снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения А дала повышенный эффект в отношении повышения содержания инсулина в поджелудочной железе.

Опытный пример 3

Изучали эффект в отношении повышения содержания инсулина в поджелудочной железе, оказанный комбинацией снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения Б.

Мышей db/db (28 самцов в возрасте 6 недель, CLEA Japan, Inc.) разделили на 4 группы А-Г (по 7 мышей в каждой), группе А (контрольной группе) давали мучную диету (торговое название: CE-2, Clea Japan, Inc., далее в данном примере будет обозначать то же самое), группе Б давали мучную диету, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (0,0075 (масс./масс.)% пиоглитазона) [доза пиоглитазона для группы Б составила 17,7±1,7 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут], группе В давали мучную диету, содержащую соединение Б (0,03 (масс./масс.)% соединения Б в свободной форме) [доза соединения Б в свободной форме в группе В составила 74,7±6,3 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут] и группе Г давали мучную диету, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (0,0075 (масс./масс.)%) и соединение Б (0,03 (масс./масс.)% соединения Б в свободной форме) [доза пиоглитазона и соединения Б в свободной форме в группе Г составила 15,8±1,2 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут и 63,1±4,9 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут соответственно], каждой в течение последующих 26 дней.

В указанных выше группах с А по Г значительных различий в потреблении пищи мышами обнаружено не было.

В указанных выше группах А-Г поджелудочную железу выделили из мышей на 28-й день после начала приема мучного корма и определили содержание инсулина в поджелудочной железе.

Удельное содержание инсулина в ткани поджелудочной железы вычислили тем же образом, что и в опытном примере 1. Результаты приведены в таблице 3. Значения таблицы показывают среднее значение (n=7) ± стандартное отклонение.

Таблица 3 Содержание инсулина в поджелудочной железе (нг/мг ткани) Группа Содержание инсулина в поджелудочной железе Группа А (контроль) 33,7±10,8 Группа Б (пиоглитазон) 74,8±21,5 Группа В (соединение Б) 58,1±17,0 Группа Г (пиоглитазон + соединение Б) 173,1±67,1

Как показано в таблице 3, комбинация снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения Б дала повышенный эффект в отношении повышения содержания инсулина в поджелудочной железе.

Опытный пример 4

Изучали влияние в отношении повышения содержания инсулина в поджелудочной железе, оказанное комбинацией снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения В.

Мышей db/db (28 самцов возрастом 6 недель, CLEA Japan, Inc.) разделили на 4 группы А-Г (по 7 мышей в каждой), группе А (контрольной группе) давали мучную диету (торговое название: CE-2, Clea Japan, Inc., далее в данном примере будет обозначать то же самое), группе Б давали мучную диету, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (0,0075 (масс./масс.)% пиоглитазона) [доза пиоглитазона в группе Б составила 17,7±1,7 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут], группе В давали мучную диету, содержащую соединение В (0,1 (масс./масс.)% соединения В в свободной форме) [доза соединения В в свободной форме в группе В составила 245,8±17,3 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут] и группе Г давали мучную диету, содержащую гидрохлорид пиоглитазона (0,0075 (масс./масс.)% пиоглитазона) и соединение В (0,1 (масс./масс.)% соединения В в свободной форме) [доза пиоглитазона и соединения В в свободной форме в группе Г составила 17,3±1,3 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут и 230,3±17,5 (значение±SD) мг/кг массы тела/сут соответственно], каждой в течение последующих 26 дней.

В указанных выше группах с А по Г значительных различий в потреблении пищи мышами обнаружено не было.

В указанных выше группах А-Г поджелудочную железу выделили из мышей на 28-й день после начала приема мучного корма и определили содержание инсулина в поджелудочной железе.

Удельное содержание инсулина в ткани поджелудочной железы вычислили тем же образом, что и в опытном примере 1. Результаты приведены в таблице 4. Значения таблицы показывают среднее значение (n=7) ± стандартное отклонение.

Таблица 4 Содержание инсулина в поджелудочной железе (нг/мг ткани) Группа Содержание инсулина в поджелудочной железе Группа А (контроль) 33,7±10,8 Группа Б (пиоглитазон) 74,8±21,5 Группа В (соединение В) 57,2±17,8 Группа Г (пиоглитазон + соединение В) 116,1±47,8

Как показано в таблице 4, комбинация снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения В дала повышенный эффект в отношении увеличения содержания инсулина в поджелудочной железе.

Промышленная применимость

Средство защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению обеспечивает повышенный эффект в отношении увеличения содержания инсулина в поджелудочной железе и пригодно для лечения диабета и т.п.

Данная заявка основана на патентных заявках №№2005-379407 (дата подачи заявки: 28 декабря 2005 г.) и 2006-061722 (дата подачи заявки: 7 марта 2006 г.) зарегистрированных в Японии, содержание которых в полном объеме включено в данный документ.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для защиты поджелудочной железы, которое содержит комбинацию снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения, представленного формулой (1), где соединение формулы (1) представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил, обладающего повышенной эффективностью. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в комбинации с соединением (I) или его солью, где соединение (I) представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил.

2. Средство по п.1, где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой инсулиновый сенсибилизатор.

3. Средство по п.2, где инсулиновый сенсибилизатор представляет собой пиоглитазон или его соль.

4. Средство по п.1, где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой бигуанид.

5. Средство по п.4, где бигуанид представляет собой метформин или его соль.

6. Средство по п.1, где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой ингибитор α-глюкозидазы.

7. Средство по п.6, где ингибитор α-глюкозидазы представляет собой воглибозу.

8. Средство по п.1, в котором снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой воглибозу, а соединение (I) представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль.

9. Средство по п.1, в котором снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой метформин, а соединение (I) представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль.

10. Средство по п.1, в котором снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой воглибозу, а соединение (I) представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его соль.

11. Средство по п.1, в котором снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой метформин, а соединение (I) представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его соль.

12. Средство для защиты поджелудочной железы, которое содержит (а) пиоглитазон или его соль в комбинации с (b) 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрилом или его солью.

13. Средство для защиты поджелудочной железы, которое содержит (а) пиоглитазон или его соль в комбинации с (b) 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрилом или его солью.

14. Способ защиты поджелудочной железы млекопитающего, который включает введение снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или его соли млекопитающему, где соединение (I) представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил.

15. Применение снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или его соли для получения средства для защиты поджелудочной железы, где соединение (I) представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил.