СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С УЗЛОВЫМИ И РАДИОРЕЗИСТЕНТНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ Российский патент 2015 года по МПК A61N5/10 A61N5/67 A61K31/409 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано как способ лечения больных с узловыми и радиорезистентными злокачественными опухолями.

Известен способ лечения онкологических заболеваний - фотодинамическая терапия (ФДТ), которая эффективна при опухолях различной морфологической структуры (Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России. Российский химический журнал, 1998, №5). ФДТ позволяет проводить лечение больных с плоскими опухолями 1-2 стадии. Эффективность дистанционной ФДТ ограничена глубиной проникновения света в ткани организма, которая составляет 4-6 мм при длине волны, соответствующей максимуму поглощения используемого сенсибилизатора. Известен способ контактной ФДТ (патент РФ №2275945, A61N 5/067, 10.05.2006 г.), который позволяет воздействовать светом на глубину 1 см и более. Однако данная методика не полностью решает вопрос воздействия на солидные узловые опухоли больших размеров и с глубоким поражением тканей.

Дистанционная гамма-терапия (ДГТ) - эффективный метод лечения онкологических больных, который позволяет воздействовать на узловые опухоли. Однако ряд опухолей имеет частичную или полную радиорезистентность. Проведение ДГТ в таких случаях приводит к частичной регрессии опухоли или к отсутствию эффекта от лечения. Радиорезистентность в основном обусловлена гипоксией опухоли, чем выше гипоксия, тем выше радиорезистентность (Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Под редакцией Е.С. Киселевой. - М.: Медицина, 1996 г., стр. 61-63). Солидные опухоли имеют недостаточное кровоснабжение и оксигенацию, что является основной причиной радиорезистентности. В частности радиорезистентными опухолями являются: мезотелиома, злокачественная гистиоцитома, остеогенная саркома, меланома и др. (Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Под редакцией Е.С.Киселевой. - М.: Медицина, 1996 г., стр. 61, 67-71). Для достижения полной регрессии опухоли используются высокие дозы ДГТ, традиционно 60-70 Гр. Несмотря на высокие дозы ДГТ эффективность лечения не всегда удовлетворительна. В частности, при 1-2 стадии рака вульвы 5-летняя выживаемость составляет 64%, при 3-4 стадии - только 25% (Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Под редакцией Е.С. Киселевой. - М.: Медицина, 1996 г., стр. 311). При проведении ДГТ значительно страдают окружающие опухоль здоровые ткани и органы в зоне лучевого воздействия. Проведение ДГТ обычно сопровождается лучевыми эпидермитами и эпителиитами, что требует применения дополнительной интенсивной терапии. Последствия радикального лучевого лечения - это фиброз здоровых тканей, лучевые язвы и др. (Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Под редакцией Е.С. Киселевой. - М.: Медицина, 1996 г., стр. 61, стр. 438-439, 447-449).

Лечение проводится посредством облучения опухоли гамма-лучами. Разовая очаговая доза стандартного режима облучения составляет 2 Гр. Традиционная терапевтическая суммарная очаговая доза облучения при проведении ДГТ - 60-70 Гр на опухоль (Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей. Под редакцией Е.С.Киселевой. - М.: Медицина, 1996 г., стр. 61, стр. 109, 124,137).

Как следует из вышеприведенной критики, ДГТ имеет следующие недостатки.

1. Эффективность ДГТ в полной мере зависит от радиочувствительности опухоли. В ряде случаев имеется частичная или полная радиорезистентность опухоли к воздействию гамма-лучей, следствием чего является частичная регрессия опухоли или же отсутствие эффекта лечения.

2. Воздействие гамма-лучей на окружающие опухоль органы и здоровые ткани вызывает последующие локальные постлучевые осложнения, во многих случаях приводящие к нетрудоспособности больного и длительному последующему лечению.

3. В процессе проведения ДГТ имеется реакция поверхностных тканей (кожа, слизистые) на ионизирующее излучение: лучевые эпидермиты, эпителииты, что в ряде случаев требует отмены лечения, организацию перерывов в лечении для стихания лучевых повреждений, применения большого арсенала медикаментозного воздействия.

4. Гамма-излучение в полной терапевтической дозе имеет общее негативное воздействие на организм больного: ухудшение самочувствия, аппетита, ухудшение показателей красной и белой крови, обострение сопутствующей патологии.

В статье «Сочетанная фотодинамическая и лучевая терапия злокачественных опухолей» («Фотодинамическая терапия и диагностика», №3, 2013 г., с. 66) - прототип - изложены общие принципы возможного сочетания фотодинамического и лучевого воздействия на злокачественную опухоль. Однако в свете этой публикации реальное воплощение такого способа представляется весьма проблематичным, так как не описаны ни возможные варианты сочетания упомянутых воздействий, ни конкретные параметры их осуществления.

Задачей настоящего изобретения являлась разработка способа лечения злокачественных опухолей, включающего фотодинамическую и лучевую терапию, который реально обеспечил бы эффективное воздействие на узловые, частично и полностью радиорезистентные опухоли, позволил бы уменьшить общее воздействие гамма-лучей на организм больного и реакцию здоровых тканей в зоне лучевого воздействия.

Поставленная задача решается следующим образом. Больному однократно вводят внутривенно фотосенсибилизатор Фотосенс в дозе 0,3-0,4 мг/кг, через 24 часа проводят первый сеанс дистанционной гамма-терапии на опухоль в разовой очаговой дозе 3 Гр, через 2-3 часа проводят первый сеанс дистанционного лазерного облучения светом длиной волны 670 нм на опухоль и окружающие здоровые ткани разовой световой дозой Ws - 50-100 Дж/см² при плотности мощности Ps - 40-50 мВт/см² и одновременно сеанс контактного лазерного облучения светом длиной волны 670 нм непосредственно на опухоль с 2-5 позиций (в зависимости от размера опухоли) при мощности на выходе световода Р - 100-200 мВт и световой дозе W - 100 Дж на каждую позицию; сеансы сочетанной терапии проводят через 24 часа в той же последовательности; сеансы описанного лечения проводят в течение 8-10 дней, а затем проводят дистанционную гамма-терапию в течение 2-4 дней. В случае частичной регрессии опухоли курс сочетанной терапии в том же объеме и последовательности повторяют через 3-4 недели.

Вероятно, эффективность сочетания ФДТ и ДГТ может быть объяснена следующим образом. ФДТ в процессе проведения лазерного облучения вызывает повышение оксигенации опухоли за счет свободного кислорода, образующегося при воздействии лазерного света на фотосенсибилизатор, при этом имеет место тромбоз мелких сосудов кожи и слизистых, что приводит к ишемии (дефициту кровоснабжения окружающих опухоль здоровых тканей (Чиссов В.И.. Соколов В.В. Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России. Российский химический журнал, 1998, №5). При проведении сочетанной ФДТ+Д ГТ имеет значение снижение оксигенации окружающих опухоль здоровых тканей, что может привести к уменьшению лучевой реакции и последующих лучевых осложнений.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больной 3. 68 лет. Диагноз: рак гортани T4, N0, M0, операция - ларингэктомия. Через 1 год после операции выявлен метастаз в мягкие ткани шеи (до начала лечения узловая бугристая опухоль 4×1 см). Получил курс сочетанной (ФДТ+ДГТ) терапии. Фотосенс введен в дозе 0,3 мг/кг. Через 24 часа проведен первый сеанс лучевого лечения, разовая очаговая доза 3 Гр. Через 2 часа проведен первый сеанс ФДТ: дистанционное лазерное облучение светом длиной волны 670 нм, световая доза Ws - 50 Дж/см² при плотности мощности Ps - 40 мВт/см² и одновременно сеанс контактного лазерного облучения - световая доза W - 100 Дж и мощность на выходе световода Р - 100 мВт на каждую из 4-х позиций. Всего проведено 9 сеансов лечения. Затем проведено 3 сеанса ДГТ. Суммарная очаговая доза ДГТ 36 Гр. Местная реакция здоровых тканей на ионизирующее излучение практически отсутствует. В процессе последующего наблюдения выявлена полная регрессия опухоли. Срок наблюдения 10 месяцев.

Пример 2.

Больной К. 76 лет. Диагноз: Меланома кожи правой стопы T3, N0, M0, операция - иссечение опухоли. Через 4 года выявлены метастазы в мягкие ткани правого бедра (до начала ФДТ узловые опухоли 2,5×2 см и 1,4×05 см). Опухоли радиорезистентные. Получил курс сочетанной (ФДТ+ДГТ) терапии. Фотосенс введен в дозе 0,3 мг/кг через 24 часа проведен первый сеанс лучевого лечения, разовая очаговая доза 3 Гр. Через 2 часа проведен первый сеанс ФДТ: дистанционное лазерное облучение светом длиной волны 670 нм, световая доза Ws - 40 Дж/см² при плотности мощности Ps - 50 мВт/см² и одновременно сеанс контактного лазерного облучения - световая доза W - 100 Дж и мощность на выходе световода Р - 200 мВт на каждую из 3-х позиций. Всего проведено 8 сеансов лечения. Затем проведено 4 сеанса ДГТ. Суммарная очаговая доза ДГТ 36 Гр. Через 3 недели проведен повторный курс лечения в том же объеме. Местная реакция здоровых тканей на ионизирующее излучение практически отсутствует. В процессе последующего наблюдения выявлена полная регрессия опухолей. Срок наблюдения 1 год 11 месяцев.

Пример 3.

Больная В. 80 лет. Диагноз: рак вульвы T2, N0, M0, до начала лечения узловая бугристая опухоль 3×3 см. Получила курс сочетанной (ФДТ+ДГТ) терапии. Фотосенс введен в дозе 0,3 мг/кг. Через 24 часа проведен первый сеанс лучевого лечения, разовая очаговая доза 3 Гр. Через 2 часа проведен первый сеанс ФДТ: дистанционное лазерное облучение светом длиной волны 670 нм, световая доза Ws - 50 Дж/см² при плотности мощности Ps - 40 мВт/см² и одновременно сеанс контактного лазерного облучения - световая доза W - 100 Дж и мощность на выходе световода Р - 100 мВт на каждую из 3-х позиций. Всего проведено 9 сеансов лечения. Затем проведено 3 сеанса ДГТ. Суммарная очаговая доза ДГТ 36 Гр. Местная реакция здоровых тканей на ионизирующее излучение практически отсутствует. В процессе последующего наблюдения выявлена полная регрессия опухоли. Срок наблюдения 1 год 8 месяцев.

Пример 4.

Больная С. 76 лет. Диагноз: базальноклеточный рак волосистой части головы T3, N0, M0, до начала лечения бугристая опухоль 6×6,5 см. Получила курс сочетанной (ФДТ+ДГТ) терапии. Фотосенс введен в дозе 0,3 мг/кг. Через 24 часа проведен первый сеанс лучевого лечения, разовая очаговая доза 3 Гр. Через 2 часа проведен первый сеанс ФДТ: дистанционное лазерное облучение светом длиной волны 670 нм, световая доза Ws - 100 Дж/см² при плотности мощности Ps - 50 мВт/см² и, одновременно сеанс контактного лазерного облучения - световая доза W - 100 Дж и мощность на выходе световода Р - 100 мВт на каждую из 5-ти позиций. Всего проведено 8 сеансов лечения. Затем проведено 4 сеанса ДГТ. Суммарная очаговая доза ДГТ 36 Гр. Местная реакция здоровых тканей на ионизирующее излучение практически отсутствует. В процессе последующего наблюдения выявлена полная регрессия опухоли. Срок наблюдения 10 месяцев.

Пример 5.

Больная Ф. 70 лет. Диагноз: злокачественная гистиоцитома культи правого бедра (радиорезистентная опухоль). Больной произведена ампутация правой нижней конечности по поводу злокачественной гистиоцитомы голени. Через 1 год выявлены множественные метастазы в культю правого бедра. До начала лечения в области культи - множественные бугристые опухоли от 2×2 до 3×3 см. Получила курс сочетанной (ФДТ+ДГТ) терапии. Фотосенс введен в дозе 0,4 мг/кг. Через 24 часа проведен первый сеанс лучевого лечения, разовая очаговая доза 3 Гр. Через 2 часа проведен первый сеанс ФДТ: дистанционное лазерное облучение светом длиной волны 670 нм, световая доза Ws - 50 Дж/см² при плотности мощности Ps - 40 мВт/см² и одновременно сеанс контактного лазерного облучения - световая доза W - 100 Дж и мощность на выходе световода Р - 100 мВт на каждую из 3-х позиций. Всего проведено 8 сеансов лечения. Затем проведено 4 сеанса ДГТ. Суммарная очаговая доза ДГТ 36 Гр. Местная реакция здоровых тканей на ионизирующее излучение практически отсутствует. Через 3 месяца - операция - биопсия участка тканей в зоне расположения опухоли. При морфологическом исследовании элементов опухоли не выявлено - полная регрессия.

Пример 6.

Больной X. 76 лет. Диагноз: Меланома кожи правой стопы T4, N0, M0. Опухоль радиорезистентная. До начала ФДТ узловая опухоль 3×2, 8×1 см. Получил курс сочетанной (ФДТ+ДГТ) терапии. Фотосенс введен в дозе 0,4 мг/кг. Через 24 часа проведен первый сеанс лучевого лечения, разовая очаговая доза 3 Гр. Через 2 часа проведен первый сеанс ФДТ: дистанционное лазерное облучение светом длиной волны 670 нм, световая доза Ws - 100 Дж/см² при плотности мощности Ps - 50 мВт/см² и одновременно сеанс контактного лазерного облучения - световая доза W - 100 Дж и мощность на выходе световода Р - 200 мВт на каждую из 3-х позиций. Всего проведено 9 сеансов лечения. Затем проведено 3 сеанса ДГТ. Суммарная очаговая доза ДГТ 36 Гр. Через 3 недели - повторный курс лечения в том же объеме и последовательности. Местная реакция здоровых тканей на ионизирующее излучение практически отсутствует. В процессе последующего наблюдения выявлена полная регрессия опухоли. Срок наблюдения 1 год 10 месяцев.

Таким образом, предлагаемый способ лечения больных с узловыми и радиорезистентными злокачественными опухолями дает возможность повысить эффективность воздействия на узловые солидные опухоли, дает возможность получить наибольший терапевтический эффект при воздействии на частично радиорезистентные и полностью радиорезистентные злокачественные опухоли, позволяет уменьшить дозу гамма-излучения без снижения терапевтического эффекта, уменьшает общее негативное воздействие гамма-лучей на организм больного в связи с уменьшением суммарной терапевтической дозы ДГТ, снижает реакцию здоровых тканей на ионизирующее излучении в зоне лучевого воздействия.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с узловыми и радиорезистентными злокачественными опухолями. Больному однократно внутривенно вводят фотосенсибилизатор Фотосенс в дозе 0,3-0,4 мг/кг. Через 24 часа проводят первый сеанс дистанционной гамма-терапии на опухоль в разовой очаговой дозе 3 Гр. Через 2-3 часа проводят первый сеанс дистанционного лазерного облучения светом длиной волны 670 нм на опухоль и окружающие здоровые ткани разовой световой дозой Ws - 50-100 Дж/см² при плотности мощности Ps - 40-50 мВт/см². Одновременно проводят сеанс контактного лазерного облучения светом длиной волны 670 нм непосредственно на опухоль с 2-5 позиций в зависимости от размера опухоли при мощности на выходе световода Р - 100-200 мВт и световой дозе W - 100 Дж на каждую позицию. Всего проводят 8-10 сеансов сочетанной дистанционной гамма-терапии и фотодинамической терапии с интервалом 24 часа в той же последовательности. Затем проводят дистанционную гамма-терапию в течение 2-4 дней. Способ позволяет: повысить эффективность терапевтического лечения больных с узловыми и радиорезистентными злокачественными опухолями, позволяет уменьшить дозу гамма-излучения без снижения терапевтического эффекта, уменьшает общее воздействие гамма-лучей на организм больного в связи с уменьшением суммарной терапевтической дозы ДГТ, снижает реакцию здоровых тканей на ионизирующее излучении в зоне лучевого воздействия. 6 пр.

Способ лечения больных с узловыми и радиорезистентными злокачественными опухолями, включающий дистанционную гамма-терапию и фотодинамическую терапию, отличающийся тем, что больному однократно вводят внутривенно фотосенсибилизатор Фотосенс в дозе 0,3-0,4 мг/кг, через 24 часа проводят первый сеанс дистанционной гамма-терапии на опухоль в разовой очаговой дозе 3 Гр, через 2-3 часа проводят первый сеанс дистанционного лазерного облучения светом длиной волны 670 нм на опухоль и окружающие здоровые ткани разовой световой дозой Ws - 50-100 Дж/см² при плотности мощности Ps - 40-50 мВт/см² и одновременно сеанс контактного лазерного облучения светом длиной волны 670 нм непосредственно на опухоль с 2-5 позиций в зависимости от размера опухоли при мощности на выходе световода Р - 100-200 мВт и световой дозе W - 100 Дж на каждую позицию, всего проводят 8-10 сеансов сочетанной дистанционной гамма-терапии и фотодинамической терапии с интервалом 24 часа в той же последовательности, затем проводят дистанционную гамма-терапию в течение 2-4 дней.