СПОСОБ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА сТ1N0M0 ПРИ ГЛУБИНЕ ИНВАЗИИ ОПУХОЛИ ДО 5 ММ Российский патент 2024 года по МПК A61N5/67 A61K31/409 A61K33/243 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и предназначено для проведения фотодинамической терапии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) злокачественных новообразований это результат воздействия трех нетоксических компонентов – фотосенсибилизатора (ФС), света и кислорода. При ФДТ вводится светочувствительное лекарство - ФС. В последующем производится воздействие луча света определенной длины волны, соответствующей полосе поглощения ФС. При этом происходит внутритканевое высвобождение свободных радикалов кислорода, чем и реализуется основной противоопухолевый эффект ФДТ. К побочному цитотоксическому воздействию ФДТ относят: нарушение микроциркуляции и индуцирование воспалительных реакций. Эффективность применения ФДТ в качестве самостоятельной методики лечения начальных стадий плоскоклеточного рака полости рта доказано множественными многоцентровыми исследованиями (Cerrati, E.W.; Nguyen, S.A.; Farrar, J.D.; Lentsch, E.J. The efficacy of photodynamic therapy in the treatment of oral squamous cell carcinoma: A meta-analysis. Ear Nose Throat J. 2015, 94, 72-79).

Химиотерапиия злокачественных новообразований – один из современных высокотехнологичных методов лечения различных видов злокачественных новообразований с помощью введения в организм человека или животных специальных химических веществ или лекарственных препаратов, так называемых противоопухолевых (антинеопластических) химиотерапевтических агентов.

Цисплатин противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.

Фармакодинамика. Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина), представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоте) тем самым нарушая ее функции, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

Фармакокинетика. После быстрой внутривенной инфузии (15 мин – 1 час) появление цисплатина в плазме крови и максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно после введения. При внутривенной инфузии в течение 6-24 часов концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузии, достигая максимума к концу введения. Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты. После струйной инъекции или внутривенного вливания продолжительностью от 2 до 7 часов в интервале доз от 50 до 100 мг/м² период полувыведения цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 минут. После введения дозы 100 мг/м² соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0,5 до 1,1. Через три часа после болюсного введения и через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90% общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии.

Известен способ хирургического лечения начальных стадий рака полости рта (Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. Пятое издание. Москва, «Практическая медицина», 2013. - с 132-135), заключающийся в выполнении оперативного вмешательства в объеме – гемиглоссэктомии (в случае рака языка) до уровня подъязычной кости, или резекции дна полости рта (в случае рака дна полости рта) и т.п. при поражении других областей полости рта (щек и т.п.).

Однако при применении известного способа значительно страдает функциональность резецируемого органа и снижается качество жизни.

Известен способ фотодинамической терапии злокачественных новообразований (RU 2146159 C1), включающий системное введение фотосенсибилизатора (ФС) и лазерное дистанционное облучение зоны опухолевого роста световой дозой 300-500 Дж/см².

Недостатками данного способа является то, что лазерное облучение с используемыми параметрами приводит к развитию геморрагического некроза в здоровых тканях во время и после фотодинамической терапии ФДТ.

Известен способ лечения рака полости рта (RU 2713530 C2) в котором ФДТ объединена с биопсией сторожевого лимфоузла. Используется для лечения начальных стадий рака полости рта и губы при глубине инвазии не более 7 мм. Для этого за сутки до проведения операции выполняют перитуморальное введение радиофармпрепарата технефит 99mTc с активностью 40-60 МБк с определением локализации сторожевого лимфоузла посредством однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. За 2-4 часа до операции вводят фотосенсибилизатор фотолон или фотодитазин в объеме 0,8-1,2 мг/кг массы тела. Затем после ревизии опухоли интраоперационно выполняют однократное лазерное дистанционное облучение, имеющее максимум излучения на длине волны 662 нм, плотностью мощности 200-400 мВт/см² и суммарной дозой 100-300 Дж/см² на опухоль слизистой полости рта.

Недостатками данного способа является то, что при глубине инвазии опухоли более 5 мм, существует вероятность что лазер не сможет проникнуть глубже, и соответственно разрушить опухоль. Также при этом способе не используется модификатор, который повышает клеток чувствительность опухолевых клеток к фотодинамической терапии, а также обладает собственной противоопухолевой активностью

Известен способ лечения местно-распространенного рака полости рта (RU 2164094 C1) включающий использование препаратов платины, при проведении химиотерапии по стандартным схемам цисплатин, метотрексат и 5-фторурацил вводят внутривенно, предварительно инкубируя их в течение 30 мин при температуре 37°C с 200 мл аутолимфы каждый, а через 6 ч после введения химиопрепаратов с аутолимфой осуществляют внутривенное введение такого же количества аутолимфы без химиопрепаратов.

Недостатками данного способа является то, что метотрексат при лечении опухолей головы и шеи не используется. Наиболее эффективная схема полихимиотерапии плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта является схема TPF доцетасел, цисплатин, 5-фторурацил. Необходимо использование нескольких лекарственных препаратов, что повышает риск осложнений. Необходим забор лимфы.

Известен способ лечения больных с местнораспространенными формами плоскоклеточного рака с локализацией в области слизистой оболочки полости рта и ротового отдела глотки (RU 2240117 С1) заключающийся в назначении полихимиотерапии, включающей регионарное внутриартериальное введение цисплатина в дозе 100 мг/м² в первый день каждого курса и 5-фторурацила в дозе 750 мг/м² со 2 по 6 день каждого курса и проведении через 3-4 недели оперативного лечения, с последующим курсом лучевой терапии, дополнительно 5-фторурацил вводят внутриартериально путем длительной 6-ти часовой инфузии и во время оперативного лечения проводят двухкратное интраоперационное болюсное депонирование 5-фторурацила в ложе опухоли поэтапно: после выполнения лимфодиссекции путем катетризации соответствующей ветви наружной сонной артерии после предварительной перевязки наружной сонной артерии, лицевой вены, глоточных вен перед удалением первичного очага и после удаления - в ложе опухоли и одномоментно проводят первичную хирургическую реабилитацию путем пластики послеоперационного дефекта комбинацией из 2-х лоскутов: слизисто-надкостничным лоскутом с твердого неба, сложным артериализированным кожно-мышечным лоскутом с проведением лоскута с включением большой грудной мышцы под ключицей.

Недостатками данного способа является то, что необходимо использование нескольких лекарственных препаратов, что повышает риск осложнений, а также доступа к крупным артериям шеи.

Известен способ лечения больных с неоперабельными формами плоскоклеточного рака с локализацией в области слизистой оболочки органов полости рта и ротового отдела глотки (RU 2096999 C1) заключающийся во внутривенном введении цисплатины в дозе 100 мг/м² в 1-й день каждого курса и назначении через 3-4 недели лучевой терапии, отличающийся тем, что дополнительно внутривенно вводят адриамицин в дозе 20 мг/м² в сутки в течение 120 ч беспрерывно и метотрексат в дозе 7 мг/м² с 1-го по 5-й день одномоментно, лучевую терапию назначают в два этапа, на первом этапе проводят фотонное облучение в дозе 2,0 г 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 40 г, на втором этапе проводят нейтронное облучение в дозе 1 1,3 г 2 раза в неделю до общей суммарной дозы 60 65 г.

Недостатками данного способа является то, что он применяется при распространенном опухолевом процессе с глубиной инвазии опухоли более 5 мм.

Известен способ лечения плоскоклеточного рака полости рта и глотки в сочетании с лучевым и лекарственным воздействием (RU 2705109 C2) включает введение цисплатина с первого дня в виде внутривенной инфузии в дозе 100 мг/м² 1 раз в 3 недели в сочетании с лучевой терапией, при этом с первого дня лучевое лечение проводят в РОД 2 Гр ежедневно по 5-дневной рабочей неделе до СОД 50 Гр на локорегионарную область, включая регионарные лимфоколлекторы CTV2/PTV2, с последующим ежедневным дополнительным облучением опухоли GTV/CTV1/PTV1 в РОД 6 Гр в течение 3 дней до СОД 68 Гр.

Однако известный способ применим при распространенном опухолевом процессе с глубиной инвазии более 5мм.

Известен способ лечения плоскоклеточного рака полости рта и глотки (RU 2715550 C2) включающий проведение лучевой терапии, отличающийся тем, что с 1 по 35 день проводят лучевую терапию с разовой очаговой дозой 2 Гр ежедневно по 5-дневной рабочей неделе до суммарной очаговой дозы 50 Гр на локорегионарную область, включая регионарные лимфоколлекторы CTV2/PTV2, после чего ежедневно в течение последующих 3 дней проводят дополнительное облучение объема опухоли GTV/CTV1/PTV1 с разовой очаговой дозой 6 Гр до суммарной очаговой дозы 68 Гр.

Однако известный способ применим при распространенном опухолевом процессе с глубиной инвазии более 5мм.

Известен способ лечения местно-распространенного рака органов полости рта и глотки (RU 2231355 C2) включающий химиотерапию и иммуномодуляцию, на фоне гипергидратации в первый день лечения вводят внутривенно капельно цисплатин 100 мг/м², во второй день метотрексат 50 мг/м², 5-фторурацил 1000 мг/м² и 100 мл костно-мозговой взвеси, культивированной с 30 мг миелопида, а с третьего дня по шестой по 1000 мг/м² 5-фторурацила до суммарной дозы 5000 мг.

Однако известный способ применим при распространенном опухолевом процессе с глубиной инвазии более 5мм. Метотрексат при лечении опухолей головы и шеи не используется.

Известен способ комбинированного лечения рака языка (RU 2458651 C2) при помощи химиоэмболизации опухоли языка с последующим проведением тотальной биопсии зоны опухолевого поражений и обработкой этой зоны высокочастотной гипертермией путем термического воздействия при температурах 60-80°С на протяжении двух минут.

Однако данный способ состоит из многих компонентов, сложен и затратен в реализации, требует присутствия в медицинском центре специализированной аппаратуры и обученного медицинского персонала для проведение внутриартериальной химиоэмболизации.

Наиболее близким прототипом является способ комбинированного лечения локализованного T₁-T₂N₀M₀ рака гортани (RU 2759743 С2). Способ включает удаление опухоли гортани и интраоперационную фотодинамическую терапию на ложе удаленной опухоли. За 3 часа перед операцией производят внутривенное капельное введение фотосенсибилизатора хлоринового ряда Фотолон в однократной дозе 1 мг/кг массы тела с предварительным разведением в 0,9% стерильном изотоническом растворе хлорида натрия 100 мл, причем время светового воздействия определяют по формуле:

T = Е/P ,

где T – время светового воздействия (с);

Е – требуемая плотность энергии (Дж/см²);

Ps – плотность мощности (Вт/см²).

Далее проводят хирургический этап закрытой эндоларингеальной резекции гортани либо открытой резекции гортани, после чего на ложе удаленного новообразования интраоперационно проводят фотодинамическую терапию.

 Недостатками данного способа является то, что используется только один фотомодификатор хлориновго ряда - фотолон. Способ применяют при глубине инвазии более 5мм, что может иметь недостаточное повреждение опухолевых клеток по глубине.

Техническим решением является разработка эффективного способа органосохранного лечения плоскоклеточного рака слизистой полости рта сТ1N0M0, улучшение качества жизни пациентов после перенесённого радикального лечения и срок продолжительности жизни пациентов.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что также как и в известном способе (прототипе) проводят курс химиотерапии цисплатином из расчета 100мг/м² за 2 часа до проведения фотодинамической терапии, причем за 3 часа до ФДТ вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда из расчета 1 мг/кг массы тела.

Особенность заявляемого способа заключается в том, после введения фотосенсибилизатора проводят фотодиагностику с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм, мощностью лазерного излучения 2 мВт, плотностью энергии локального лазерного облучения на поверхности 1 Дж/см², а затем проводят фотодинамическую терапию с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм, средней плотности мощности 300 мВт/см², плотностью энергии одного сеанса облучения 300 Дж/см².

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 – Схема принципа противоопухолевого эффекта ФДТ.

Фиг. 2 – фотоиллюстрация опухоли слизистой дна полости рта, пациентка П.

Фиг. 3 – фотоиллюстрация во время проведения сеанса фотодинамической терапии опухоли слизистой дна полости рта, пациентка П.

Фиг. 4 – фотоиллюстрация: зона обработки ФДТ первичного очага, начальные признаки некроза.

Фиг. 5 – фотоиллюстрация: 7-е сутки после операции; признаки некроза в зоне ФДТ.

Фиг. 6 – фотоиллюстрация: 18 месяцев после ФДТ с модификацией цисплатином; без признаков опухолевого роста.

Способ осуществляют следующим образом.

Способ применим при злокачественных новообразований полости рта и губы соответствующих международной классификации болезней шифрам C00, С02, С03, С04, С05, С06, С06.1. При этом глубина инвазии опухоли не должна превышать 5 мм.

Химиотерапия.

За 2 часа до проведения фотодинамической терапии вводят внутривенно препарат Цисплатин с дозой 100мг/м².

После струйной инъекции или внутривенного вливания продолжительностью в дозе 100 мг/м² период полувыведения цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 минут. После введения дозы 100 мг/м² соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0,5 до 1,1. Через три часа после болюсного введения и через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90% общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии.

Фотодинамическая терапия.

ФДТ начинают с введения ФС. Используют фотосенсибилизатор хлоринового ряда: - фоторан е6 (регистрационное удостоверение
МЗ РФ ЛП-004885/13.06.2018). Схема принципа противоопухолевого эффекта ФДТ показана на Фиг. 1.

Препарат вводят в условиях полузатененного помещения в/в капельно (30-минутная инфузия) в однократной дозе 1 мг/кг массы тела с предварительным разведением стерильным изотоническим раствором хлорида натрия 1:4 за 3 часа до лазерного облучения опухоли. Введение ФС осуществляют под наблюдением врача с последующим клиническим контролем состояния больного.

Проведение фотодиагностики проводят после введения ФС перед началом ФДТ. ФД проводят на любом типе аппаратуры, обеспечивающем возбуждение флуоресценции на длине волны 662 нм и спектральным анализом. Средняя мощность лазерного излучения 2 мВт, плотность энергии локального лазерного облучения на поверхности тканей в процессе одного обследования 1 Дж/см², что существенно ниже уровня индуцирования необратимых фотодинамических повреждений тканей, нежелательных при диагностических исследованиях.

ФДТ проводят с помощью световых источников, имеющих максимум излучения на длине волны 662 нм. Световые источники должны быть нормированы по величине выходной мощности и гомогенному распределению плотности мощности по облучаемой поверхности.

Расчет световой дозы

Для определения плотности дозы используют среднюю величину плотности мощности по пятну.

Время светового воздействия определяют по формуле:

T = E/P, где

T – время светового воздействия (с);

E – требуемая плотность энергии (Дж/см²);

P – плотность мощности (Вт/см²).

Средняя плотность мощности при проведении ФДТ - 300 мВт/см², плотность энергии одного сеанса облучения – 300 Дж/см².

Контроль.

Выходную мощность источника контролируют по встроенному дозиметру или внешним измерителем однократно, до, в процессе и после каждого сеанса облучения. Контроль распределения плотности мощности по облучаемой поверхности производят после каждой настройки лазера или световода и после смены волновода. Лазерное облучение проводят с помощью гибкого моноволоконного световода, используют поверхностное облучение пораженного участка.

С целью защиты здоровой слизистой, окружающей опухоль при облучении, используют специальные защитные экраны из плотной темной бумаги. В качестве премедикации применяют анальгетики (ненаркотические и наркотические) и седативные препараты.

Сеанс облучения начинают через 3 ч после введения ФС.

После проведения терапии первые два дня пациенту рекомендуют максимально оградить себя от нахождения на открытом солнце во избежание возникновения ожогов и носить светозащитные очки, а также одежду, максимально закрывающую кожные покровы и использовать светозащитные мази, которые позволяют уменьшить продолжительность фототоксичных реакций на коже. Назначают приём бета-каротина и комплекса витаминов А, Е, С.

Клинический пример.

Пациентка П., 1980 года рождения с клиническим диагнозом: C04.0 Рак слизистой дна полости рта I стадия, сT1N0M0.

Гистологическое заключение: инвазивный рост плоскоклеточного рака.

При поступлении: состояние удовлетворительное. Жалобы на наличие новообразования на слизистой оболочке дна полости рта слева.

Локальный статус: на слизистой переднего отдела дна полости рта слева имеется опухоль, 1 см в диаметре. Зоны регионарного метастазирования свободные (Фиг.2).

По данным обследования: образование дна полости рта (слева от срединной линии), размерами 8х6х7 мм, 0,2 см³, глубина инвазии - 4,2 мм.

02.12.2020 г. - курс химиотерапии цисплатином 100 мг/м².

02.12.2020 г. - сеанс фотодинамической терапии (Фиг.3).

Время светового воздействия определили по формуле T = E/P:

09.00. Перед сеансом ФДТ введен ФС «Фоторан» 70 мг + физ. р-р 100,0 из расчета 1,0 мг/кг.

Параметры фотодиагностики: лазерный аппарат «Латус 2», однократное лазерное дистанционное облучение с длиной волны 662 нм, при мощности лазерного излучения 2 мВт и плотности энергии локального лазерного облучения на поверхности тканей в процессе одного обследования 1 Дж/см²,

Параметры сеанса дистанционной ФДТ: лазерный аппарат «Латус 2», Р=1,5 Вт, d-2,5 см, Рs=0,31 Вт/см², Е=300 Дж/см², количество полей - 1.

Сразу после окончания сеанса в зоне обработки ФДТ первичного очага появились начальные признаки некроза (Фиг.4).

На 7-е сутки после операции присутствуют признаки некроза в зоне ФДТ (Фиг. 5).

Через 18 месяцев после ФДТ с модификацией цисплатином отсутствуют признаки опухолевого роста (Фиг. 6).

Таким образом, изложенные сведения свидетельствуют, о том, что заявленный способ отвечает всем поставленным требования, а именно является радикальным лечением первичной опухоли.

Предлагаемый способ позволяет улучшить качество жизни пациентов после перенесённого радикального лечения и продлить выживаемость пациентов с раком слизистой оболочки полости рта.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для органосохраняющего лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта сТ1N0M0 при глубине инвазии опухоли до 5 мм. Способ включает проведение курса химиотерапии цисплатином из расчета 100мг/м² за 2 часа до проведения фотодинамической терапии, причем за 3 часа до ФДТ вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда из расчета 1 мг/кг массы тела. После введения фотосенсибилизатора проводят фотодиагностику с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм, мощностью лазерного излучения 2 мВт, плотностью энергии локального лазерного облучения на поверхности 1 Дж/см². Затем проводят фотодинамическую терапию с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм, средней плотности мощности 300 мВт/см², плотностью энергии одного сеанса облучения 300 Дж/см². Использование изобретения позволяет улучшить качество жизни пациентов после перенесенного радикального лечения и продлить выживаемость пациентов с раком слизистой оболочки полости рта. 6 ил., 1 пр.

Способ органосохраняющего лечения плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта сТ1N0M0 при глубине инвазии опухоли до 5 мм, включающий в себя проведение курса химиотерапии цисплатином из расчета 100 мг/м² за 2 часа до проведения фотодинамической терапии, причем за 3 часа до ФДТ вводят фотосенсибилизатор хлоринового ряда из расчета 1 мг/кг массы тела, отличающийся тем, что после введения фотосенсибилизатора проводят фотодиагностику с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм, мощностью лазерного излучения 2 мВт, плотностью энергии локального лазерного облучения на поверхности 1 Дж/см², а затем проводят фотодинамическую терапию с использованием лазерного излучения с длиной волны 662 нм, средней плотности мощности 300 мВт/см², плотностью энергии одного сеанса облучения 300 Дж/см².