Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют серин/треониновые киназы и могут быть использованы при лечении гиперпролиферативных и опухолевых заболеваний путем ингибирования путей сигнальной трансдукции, которые, как правило, сверхактивны или сверхэкспрессируются в опухолевой ткани. Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). Настоящее изобретение также относится к способам лечения злокачественных новообразований или гиперпролиферативных заболеваний с помощью соединений по настоящему изобретению.
Уровень техники
Процессы, вовлеченные в опухолевый рост, прогрессию и метастазирование, опосредованы сигнальными путями, которые активируются в опухолевых клетках. ERK-путь играет центральную роль в регуляции роста клеток млекопитающих путем ретрансляции внеклеточных сигналов от тирозинкиназы лиганд-связывающего рецептора клеточной поверхности («RTK»), такой как рецепторная тирозинкиназа семейства ERbB, PDGF, FGF, VEGF. Активация RTK индуцирует каскад событий фосфорилирования, который начинается с активации Ras. Активация Ras приводит к вовлечению и активации Raf, серин-треониновой киназы. Активированный Raf затем фосфорилирует и активирует MEK1/2, который затем фосфорилирует и активирует ERK1/2. При активации ERK1/2 фосфорилирует несколько нижестоящих мишеней, вовлеченных в многочисленные клеточные события, включающие изменения цитоскелета и активацию транскрипции. ERK/MAPK путь является одним из наиболее важных для клеточной пролиферации, и, считается, что ERK/MAPK путь часто активируется во многих опухолях. Ras-гены, которые расположены выше ERK1/2 по сигнальному пути, мутируют в нескольких видах злокачественных новообразований, включая колоректальную опухоль, меланому, опухоли молочной железы и поджелудочной железы. Высокая активность Ras сопровождается повышенной активностью ERK во многих человеческих опухолях. Кроме того, мутации BRAF, серин-треониновой киназы семейства Raf, связаны с повышенной киназной активностью. Мутации в BRAF были идентифицированы в меланомах (60%), раках щитовидной железы (более чем 40%) и в колоректальных раках. Эти наблюдения показывают, что сигнальный путь ERK1/2 является привлекательным для противоопухолевой терапии в широком спектре человеческих опухолей (Kohno, М. и J. Pouyssegur. «Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway: application as anticancer drugs. «Prog. Cell Cycle Res. Vol. 5 (2003): pp. 219-224).
ERK-путь также был процитирован в качестве перспективной терапевтической мишени при лечении боли и воспаления (Ma, Weiya и Remi Quirion. «The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain. «Expert Opin. Ther. Targets. 9(4) (2005): pp. 699-713; and Sommer, Claudia and Frank Birklein. «Resolvins and inflammatory pain. «F1000 Medicine Reports. F1000 Medicine Reports. 3:19 (2011)).
Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы активности ERK (т.е., активности ERK1 и/или ERK2) были бы полезны при лечении широкого спектра злокачественных новообразований, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак толстой кишки, рак легкого, рак молочной железы, рак яичника, а также при лечении боли и воспаления, например, артрита, боли в пояснице, воспалительного заболевания кишечника, и ревматизма. Такая работа предлагается в данном документе.
Раскрытие изобретения
Существует постоянная потребность в получении все новых и новых терапевтических агентов, которые могут быть использованы при лечении злокачественных новообразований и гиперпролиферативных состояний. Raf/MEK/ERK путь является важным сигнальным путем, который часто сверхэкспрессируется и/или сверхреактивен во многих озлокачествленных тканях. Дизайн и разработка новых фармацевтических соединений имеют особую важность.
Более конкретно, в одном аспекте предлагаются соединения Формулы I:
или его стереоизомер, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где Х1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе.
Еще в одном аспекте предлагаются соединения Формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и X, или их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте предлагается способ лечения гиперпролиферативного расстройства путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Соединение можно вводить индивидуально или совместно, по меньшей мере, с одним другим анти-гиперпролиферативным или химиотерапевтическим соединением.
В другом аспекте предлагается способ ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, причем способ включает обработку клетки соединением Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомером, таутомером или его фармацевтически приемлемой солью, в количестве, эффективном для ослабления или устранения активности киназы ERK.
В другом аспекте предлагаются способы лечения или предотвращения заболевания или расстройства, модулированного ERK, причем способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII IX или X, или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, в частности, гиперпролиферативные расстройства, такие как злокачественное новообразование.
В другом аспекте предлагаются способы лечения или предотвращения злокачественного новообразования, причем способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, индивидуально или в комбинации с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими противоопухолевыми свойствами.
В другом аспекте предлагается способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, причем способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте предлагается применение соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.
В другом аспекте предлагается соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении гиперпролиферативных заболеваний.
В другом аспекте предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
В другом аспекте предлагаются промежуточные соединения для получения соединений Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X. Некоторые соединения Формул могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для соединений других формул.
Другой аспект включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений, описанных в данном документе.
Подробное описание изобретения
Далее будут подробно описаны некоторые воплощения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Хотя будут описаны перечисленные воплощения, следует понимать, что эти воплощения не предназначены для ограничения изобретения. Напротив, изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники будут очевидны многочисленные методы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, что описаны в данном документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными материалами и методами. В том случае, если один или несколько из включенных литературных источников и других подобных материалов, отличается от данной заявки или противоречит данной заявке, включая, в частности, определенные термины, применение терминов, описанные методы и тому подобное, то данная заявка имеет приоритет.
Определения
Фраза «а» или «an» сущность (в варианте на английском языке) при использовании в данном документе, относится к одному или нескольким таким компонентам, например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким образом, термины «а» (или «an»), «один или несколько», и «по меньшей мере, один» могут быть использованы в данном документе взаимозаменяемо.
Фраза «как определено в данном документе» относится к наиболее широкому определению для каждой группы, обеспечиваемому Подробным Описанием Изобретения или наиболее широким пунктом формулы изобретения. Во всех других воплощениях, приведенных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении, и которые явно не определены, сохраняют самое широкое определение, представленное в Подробном описании изобретения.
При использовании в данном описании, либо в переходной фразе или в формуле изобретения, термины «включает» и «включающий» следует интерпретировать как имеющий неограниченное открытое значение. То есть, эти термины следует интерпретировать как синоним фразы «имеющий, по меньшей мере» или «включающий, по меньшей мере». При использовании в контексте способа, термин «включающий» означает, что способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин «включающий» означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, перечисленные элементы или компоненты, но может также включать дополнительные свойства и компоненты. Кроме того, слова «включает», «включающий» и «включают» при использовании в данном описании и в следующей формуле изобретения, предназначены для определения присутствия заявленных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличия или добавления одного или нескольких других признаков, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.
Термин «независимо» используется в данном документе, чтобы указать, что параметр применяется в любом случае, независимо от наличия или отсутствия параметра, имеющего тот же или другое определение в пределах того же соединения. Таким образом, в соединение, где R появляется дважды и определяется как «независимо углерод или азот», оба R могут представлять собой углерод, оба R могут представлять собой азот, или один R может быть углеродом, а другой азотом.
Когда любой параметр (например, R1, R4a, Ar, Χ1 или Het) встречается более одного раза в любом компоненте или в любой формуле, изображающей и описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, то определение в каждом случае не зависит от его определения в любом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или параметров допустимы, только если такие соединения приводят к получению стабильных соединений.
Термин «необязательный» или «необязательно», используемый в данном документе, означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может, но не обязательно, иметь место и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, «необязательно замещенный» означает, что необязательно замещенный компонент может включать водород или заместитель.
Термин «около» используется в данном документе для обозначения слов приблизительно, в области, примерно, или вокруг. Когда термин «около» используется в сочетании с численным интервалом, то он модифицирует этот интервал путем расширения границ выше и ниже указанных числовых значений. В общем, термин «около» используется в данном документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения посредством 20% дисперсии.
При использовании в данном документе, перечисление числового интервала для параметра предназначено для передачи того, что изобретение может быть осуществлено на практике с использованием параметра, равного любому из значений в пределах этого интервала. Таким образом, для параметра, который по своей сути является дискретным, параметр может быть равен любому целому значению числового интервала, в том числе конечным точкам интервала. Аналогично, для параметра, который по своей сути непрерывен, параметр может быть равен любому реальному значению числового интервала, в том числе конечным точкам интервала. В качестве примера, параметр, который описывается как имеющий значения от 0 до 2, может быть равен 0, 1 или 2 для параметров, которые по своей сути являются дискретными, и может быть равен 0, 0,1, 0,01, 0,001, или любому другому реальному значению для параметров, которые по своей сути непрерывны.
Соединения формулы I демонстрируют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или нескольких взаимопревращаемых видов. Прототропные таутомеры получаются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры, как правило, существуют в равновесии, и попытки выделения отдельных таутомеров, как правило, приводят к получению смеси, чьи химические и физические свойства соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических особенностей внутри молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кето-форма преобладает, тогда как в фенолах, преобладает енольная форма. Общие прототропные таутомеры включают кето/енольные (С(=O)-СН2-↔С(ОН)=СН), амидо/имидокислотные (С(=O)-NH-↔С(ОН)=N) и амидиновые (С(=NR)-NH-↔С(-NHR)=N) таутомеры. Последние два особенно характерны для гетероарильных и гетероциклических колец, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.
Специалисту в данной области понятно, что некоторые из соединений Формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно, существовать в двух или нескольких стереоизомерных формах. Рацематы этих изомеров, индивидуальные изомеры и смеси, обогащенные одним энантиомером, а также диастереомеры при наличии двух хиральных центров, и смеси частично обогащенные конкретными диастереомерами, находятся в рамках настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры (например, энантиомеры), рацемические смеси или частично разделенные смеси соединений Формулы I и, при необходимости, их индивидуальные таутомерные формы.
Соединения Формулы I могут содержать основный центр, и подходящие кислотно-аддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей неорганических кислот включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат и гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камзилат, D и L -лактата, D и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат, оротат, глюцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуроновой, 2-напсилат, тозилат, hibenzate, никотинат, изетионата, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат, и памоат. Для обзора подходящих солей, см. Berge, Stephen M., et al. "Pharmaceutical salts". J. Pharm. Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19, и Paulekuhn, G. Steffen, et al. "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database". J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672.
Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не определено иное. В данном документе дается ссылка на различные методики и материалы, известные специалистам в данной области. Стандартный источник, где излагаются общие принципы фармакологии, включает Hardman, Joel Griffith, et al. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001. Исходные материалы и реактивы, используемые при получении этих соединений, как правило, либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури), или их получают способами, известными специалистам в данной области, согласно процедурам, представленным в ссылках. Материалы, реагенты и т.п., на которые даны ссылки в последующем описании и примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное. Общие процедуры синтеза были описаны в работах, таких как Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (также доступна через веб-сайт Wiley InterScience®); LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley-VCH, 1999; B. Trost and I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991; A.R. Katritzky and C.W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. OxfOrd: Pergamon 1984; A.R. Katritzky and C.W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxfоrd: Pergamon 1996; and Paquette, Leo Α., ed. Organic Reactions, v. 1-40, New York: Wiley & Sons 1991; и которые известны специалистам в данной области.
Термин «алкил» включает линейные или разветвленные радикалы атомов углерода. Некоторые алкильные компоненты были сокращены следующим образом, например, метил («Me»), этил («Et»), пропил («Pr») и бутил («Bu»), и дальнейшие сокращения используются для обозначения конкретных изомеров соединений, например, 1-пропил или n-пропил («n-Pr»), 2-пропил или изопропил («i-Pr»), 1-бутил или n-бутил («n-Bu»), 2-метил 1-пропил или изобутил («i-Bu»), 1-метилпропил или s-бутил («S-Bu»), 1,1-диметилэтил или t-бутил («t-Bu») и тому подобное. Сокращения иногда используются в сочетании с сокращениями элементов и химических структур, например, метанол («МеОН») или этанол («EtOH»). В некоторых воплощениях алкил представляет собой C1-10 алкил. В некоторых воплощениях алкил представляет собой C1-6 алкил.
Дополнительные сокращения, используемые в заявке, могут включать, например, бензил («Bn»), фенил («Ph»), ацетат («Ас») и мезилат («Ms»).
Термины «алкенил» и «алкинил», также включают линейные или разветвленные радикалы атомов углерода.
Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» включают 4-7-членные насыщенные или частично ненасыщенные кольца, содержащие один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, как например, «5-6-членные гетероциклические», включающие только пяти- и шестичленные кольца.
Термин «гетероарил» включает 5-6-членные ароматические кольца, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, как например, пяти-шести-членный гетероарил, где гетероарил содержит один или два гетероатома азота. Как хорошо известно специалистам в данной области, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер, чем все их углеродные аналоги. Таким образом, для целей настоящего изобретения, гетероарильной группе необходимо только иметь некоторую степень ароматического характера.
Связь, изображенная в кольцевой системе (в отличие от соединений отдельных вершин) указывает, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов в кольце.
Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или превентивным мерам. Полезные или целевые клинические результаты включают, в частности, ослабление симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояние болезни, задержку или замедление прогрессии заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния, и ремиссию (частичную или полную), либо детектируемые, либо недетектируемые. «Лечение» может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью, при отсутствии лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже имеет патологическое состояние или расстройство, а также тех, кто склонен иметь патологическое состояние или расстройство, или тех, чье патологическое состояние или расстройство должны быть предотвращены.
Фразы «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают количество соединения, описанного в данном документе, которого при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточно для (I) лечения или предотвращения конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, (II) ослабления, облегчения или устранения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, или (III) предотвращения или задержки начала одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, описанного в данном документе. Количество соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, идентичность (например, масса) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычным образом специалистом в данной области техники.
Термины «злокачественное новообразование» и «озлокачествленный» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется аномальным или неконтролируемым ростом клеток. «Опухоль» включает одну или несколько злокачественных клеток. Примеры злокачественного новообразования включают, в частности, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные опухоли. Более конкретные примеры таких злокачественных опухолей включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («NSCLC»), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рака прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, почек или почечный рак, рак предстательной железы, рак наружных женских половых органов, рак щитовидной железы, рак печени, анальную карциному, карциному полового члена, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.
«Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, используемое при лечении злокачественного новообразования. Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT®, Pfizer/SUGEN), летрозол (FEMARA®, Novartis), мезилат иматиниб (GLEEVEC®, Novartis), финазунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафамиб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR®, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид CYTOXAN®; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин γ1I и калихеамицин ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); динемицин, включая динемицин; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицином; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN®(доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидина, 6-азауридин, кармофур, цитарабином, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антинадпочечники, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазикон; элфомитин; элиптиний ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лониданин; мейтансиноиды такие как маитанзин и ансамитоцины; митогазон; митоксантрон; мопидамнол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновые кислоты; 2-этилгидразид; прокарбазин; Полисахаридный комплекс PSK®(JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновые кислоты; триазикон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно Т-2 токсин, верракурин А, А и роридин ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Аrа-С»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси), ABRAXANE®(без CREmophor), нанопрепараты паклитаксела с полученным генноинженерными методами альбумином (American Pharmaceutical Partners, Шаумбург, Иллинойс), и TAXOTERE®(доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлоранмбуцил; GEMZAR®(гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE®(винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; -дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.
Кроме того, в определение «химиотерапевтического агента» включены: (I) антигормональные агенты, которые действуют, регулируя или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM), в том числе, например, тамоксифен (в том числе NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифеном, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON®(торемифин цитрат); (II) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазы, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4 (5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE®(мегестролацетат), AROMASIN®(экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR®(ворозол), FEMARA®(летрозол; Novartis), и ARIMIDEX®(анастрозол; AstraZeneca); (III) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолан нуклеозид цитозин аналогового); (IV) ингибиторы протеинкиназы; (V) ингибиторы киназы липидов; (VI) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в пролиферации аберрантных клеток, такие как, например, PKC-альфа, Raf и H-Ras; (VII) рибозимы, такие как VEGF ингибиторы экспрессии (например, ANGIOZYME®) и ингибиторов HER2 экспрессии; (VIII) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (IX) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (Авастин, Genentech); и (х) их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.
Фраза «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или с млекопитающим, которое подвергается лечению с их использованием.
Фраза «фармацевтически приемлемая соль», при использовании в данном документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения, описанным в данном документе.
Соединения, описанные в данном документе, также включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть полезны в качестве промежуточных соединений при получении и/или очистке соединений, описанных в данном документе, и/или для разделения энантиомеров соединений, описанных в данном документе.
Термин «млекопитающее» означает теплокровное животное, у которого имеется заболевание или имеется риск развития описанного в данном документе заболевания, и включает, в частности, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков, и приматов, включая людей.
Термин «пролекарство», при использовании в данной заявке, относится к форме предшественника или производного соединения Формулы I, которое является менее активным или неактивным по сравнению с исходным соединением или лекарственным средством и способно метаболизироваться в естественных условиях в более активную исходную форму. См., например, Wilman, DE ». Prodrugs in Cancer Chemotherapy. «Biochem. Soc. Trans. Vol. 14, No. 2 (1986): pp. 375-382; и Stella, Valentino J. and Kenneth J. Himmelstein. «Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery. «In Directed Drug Delivery. Borchardt, Ronald Т., Arnold J. Repta and Valentino J. Stella, eds. University of Michigan: Humana Press 1985, pp. 247-267. Пролекарства по данному изобретению, включают, в частности, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, модифицированный кислотой пролекарства, модифицированные по D аминокислотам, гликозилированные пролекарства, β лактамсодержащие пролекарства, необязательно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства, необязательно замещенные фенилацетамидсодержащие пролекарства, 5-фторцитозин и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активное цитотоксически свободное лекарственное средство.
Ингибиторы ERK
В данном документе предлагаются соединения, а также их фармацевтические композиции, которые потенциально полезны в лечении заболеваний, патологических состояний и/или расстройств, модулируемых ERK.
В одном воплощении предлагаются соединения Формулы I:
или его стереоизомер, таутомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где:
Χ1 выбирают из СН и Ν;
X2 выбирают из CR5 и Ν;
Υ1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN и C1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, и ORd и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORa, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (d) C1-С6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg;
R3 выбирают из (a) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или более Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(гетероарила), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероцикла), где гетероцикл необязательно может быть замещен одной или более Rj-группами, и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарило), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждая R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждая Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2;
каждый Rg представляет собой C1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода, ORk и C1-С6 алкила, необязательно замещенного ORm;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, C1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
Rk и Rm независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила; и
х равно 0 или 1.
В другом воплощении предлагаются соединения Формулы I или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых воплощениях X1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
В некоторых воплощениях Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
В некоторых воплощениях соединения по данному изобретению имеют стереохимическую ориентацию, представленную формулой II:
или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по изобретению имеют стереохимическую ориентацию, представленную формулой III:
или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют стереохимическую ориентацию, представленную формулой IV:
или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют стереохимическую ориентацию, представленную формулой V:
или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу VI:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу VII:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5 и R7 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу VIII:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу IX:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях, соединения по данному изобретению имеют формулу X:
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях:
X1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, и ORd, и (f) 7-10 членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила и N(C1-C3 алкил)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (d) C1-С6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из числа ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg;
R3 выбирают из (a) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами, (с) 9-10-членного бициклического гетероцикла необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами, и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2;
каждый Rg представляет собой C1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода, ORk и C1-С6 алкила, необязательно замещенного ORm;
каждый Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, C1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
Rk и Rm независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила; и
x равно 0 или 1.
В некоторых воплощениях:
Χ1 выбирают из СН и Ν;
X2 выбирают из CR5 и Ν;
Υ1 выбирают из CR6 и N;
Υ2 выбирают из CR7 и Ν;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкил и 3-7-членного гетероцикла, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN и C1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксид, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо, и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6 алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (d) C1-С6 алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного с одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg;
R3 выбирают из (a) (CRhRi)х-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или более Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами, (с) 9-10-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами, и (d) 9-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила;
каждый Rg представляет собой C1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода, ORk и C1-С6 алкила, необязательно замещенного ORm;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, C1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
Rk и Rm независимо представляют собой водород или С1-С3 алкил; и
x равно 0 или 1.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, OR, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила, и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (с) фенила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и C1-С3 алкила, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и C1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и C1-C3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и (f) 7-10 членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из С1-С3 алкила и оксо, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2.
В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила. В некоторых воплощениях каждый Ra независимо выбирают из водорода и метила.
В некоторых воплощениях каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила В некоторых воплощениях каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и метила.
В некоторых воплощениях каждый Rd независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях каждый Rd независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила. В некоторых воплощениях каждый Rd выбирают из водорода и метила.
В некоторых воплощениях каждый Re независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях каждый Re независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила. В некоторых воплощениях каждый Re независимо выбирают из метила и этила.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-ил-метил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5 -циклопропил-1 -метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этал-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилггаразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) -5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил- 4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3- диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил, 1- метилтетразол-5-ил, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-ил, 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил и 2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гадроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагадротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил) тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6 метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил 3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) -5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил 4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, 2-метил-2,4, 5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-ил, 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил и 2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (b) С3-С7 циклоалкила необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, CN, С3-С6 циклоалкила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, оксо, CN, С3-С6 циклоалкила, С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила, и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (с) фенила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила, и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, и (f) 7-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из C1-С3 алкила и оксо.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил) тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6 метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил 3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3 -этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил и 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, 2-метил-2,4,5,6-тетрагадроциклопентапиразол-3-ил, 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил и 2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил -3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5- ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтал)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил и 1-метал-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин- 4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидроцйклопентапиразол-3-ил, 3 оксо-2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил и 2-оксабицикло [2.2.1] гептан-5-ил.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил и 1-метилпиразол-5-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила, и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой C1-С6 алкил, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила, и 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом О. В некоторых воплощениях R1 представляет собой C1-С6 алкил, необязательно замещенный 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, циклопропила и оксетанила. В некоторых воплощениях R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил и 1-аминопропан-2-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, С1-С3 алкила, и ORa. В некоторых воплощениях R1 представляет собой С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и ORa. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил и 3-гидроксициклобутил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, С1-С3 алкил, и ORa. В некоторых воплощениях R1 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила. В некоторых воплощениях R1 выбирают из 2-хлор-4-фторфенила и 4-фтор-2-метилфенила.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо и C1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо и C1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил) тетрагидропиран-4-ил и 6-ти оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил и 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной оксогруппой, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один гетероатом N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 3-7-членный частично ненасыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одной оксогруппой, где гетероцикл содержит один гетероатом N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропана, азота и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила, азота и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила, азота и С1-C3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галоген, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5 чтобы 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропил и С1-С3 алкил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галоген, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из метила, этила и CF3, где гетероарил содержит один или два гетероатома, Н. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) -5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол 2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил и 1-метилтетразол-5-ил. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил и 1-метилтетразол-5-ил.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил) пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) -5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)-пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, и пиридазин-4-ил. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: 1 -метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гадроксипропан-2-ил) пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил) пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил) пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил и пиридазин-4-ил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой 7-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-С3 алкила и оксо, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2- В некоторых воплощениях R1 представляет собой 7-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C1-С3 алкила и оксо, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из О и N. В некоторых воплощениях, R1 представляет собой 7-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из С1-С3 алкила и оксо, отличающийся тем, что гетероцикл, содержит один или два гетероатома, выбранных из О и N. В некоторых воплощениях, R1 выбирают из 2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-ила, 3-оксо-2-оксабицикло [2.2.1]гептан-5-илаи 2-оксабицикло [2.2.1]гептан-5-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N(C1-C3 алкил)2, (d) C1-С6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N(С1-С3 алкил)2, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-С3 алкил) и N(C1-C3 алкил)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (d) C1-С6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (d) C1-C6-алкинила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (е) С3-С6 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенный одним или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами ORf, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6-алкенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо, NH2, NH(C1-C3 алкила) и N(C1-C3 алкила)2. В некоторых воплощениях Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2. В некоторых воплощениях Rf представляет собой водород, метил, С(=O)С(СН3)2NH2 или С(=O)СН3.
В некоторых воплощениях Rf выбирают из водорода и C1-С6 алкила. В некоторых воплощениях Rf представляет собой водород или метил.
В некоторых воплощениях Rg представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из водорода, метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила, и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила, и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2 ОС(=O)С(СН3)2 NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из водорода, метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила, и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила, и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2OH, и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2, (с) C1-С6 алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2 и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6-алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2 и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2, (с) C1-С6-алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикл, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из OR и оксо, (с) C1-С6 алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)СН3, CH2NH2, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2, (С) C1-С6 алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, (с) C1-С6-алкенила, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rf, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N(С1-С3-алкил)2, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл, содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранные из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3, CH2NH2, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (f) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, (f) фенила, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rf, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, (g) 3-7-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, (g) 3-7-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом N, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rf, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, и NH2. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, С(=O)ОН, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3 и CH2NH2. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН, СН2ОСН3, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, СН2ОС(=O)СН3 и CH2NH2.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо. В некоторых воплощениях R2 выбирают из метила, этила, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2OH, СН2ОСН3 и С(=O)ОН. В некоторых воплощениях R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН3, СН2С(СН3)2ОН и СН2ОСН3.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой С1-С6 алкенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами ORf. В некоторых воплощениях R2 представляет собой C1-С6 алкенил. В некоторых воплощениях R2 представляет собой метилен.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg. В некоторых воплощениях R представляет собой фенил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероцикл, где гетероцикл содержит один N гетероатом. В некоторых воплощениях R2 выбирают из пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и С. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых воплощениях R2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N. В некоторых воплощениях R2 выбирают из оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из (а) (CRhRi)х-фенила, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами, (с) 9-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами, и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из (а) CRhRi)х-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, (с) 9-10-членного бициклического гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из (a) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами, (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S, (с) 9-10-членного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (d) 9-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S.
В некоторых воплощениях каждый Rj независимо выбирают из галогена, метила, CF3, ОСН3, OCHF2, CN и циклопропила.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор 2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 4-фтор-3 метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-индол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-6-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил, пирроло [2,3-с]пиридин-2-ил, (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил) метил, (4 хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил) фенил)метил, (4-(трифторметокси)фенил) метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил) метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3- дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4- дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-6-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил, пирроло[2,3-с] пиридин-2-ил, (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил)метил, (4-хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил)фенил) метил, (4-(трифторметокси)фенил)метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил)метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
В некоторых воплощениях х равно 0. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил) фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси) фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор 2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил и пирроло [2,3-с] пиридин-2-ил.
В некоторых воплощениях x равно 0. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил) фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси) фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3 фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол- 2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил и пирроло [2,3-с] пиридин-2-ил.
В некоторых воплощениях, х равно 1. В некоторых воплощениях, Rh и Ri независимо выбирают из водорода, ОН и СН2ОН. В некоторых воплощениях, Rh выбирают из водорода и ОН, a Ri выбирают из водорода и СН2ОН. В некоторых вариантах Rh представляет собой ОН и Ri это СН2ОН, или Rh и Ri представляют собой водород. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил)метил, (4-хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил)фенил)метил, (4-(трифторметокси)фенил)метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил)метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)х-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях, x равно 0. В некоторых воплощениях R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор 2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил и 4-фтор-3-метоксифенил. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4- дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами В некоторых воплощениях, х равно 0. В некоторых воплощениях R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтορ-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил и 4-хлор-3-метоксифенил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)x-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях, х равно 1. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CRhRi)-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (CH2)-фенил, где фенил необязательно может быть замещен 1-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях R3 представляет собой (СН2)-фенил, где фенил необязательно может быть замещен одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один или два гетероатома N. В некоторых воплощениях R3 выбирают из 5-хлорпиридин-3-ила и 1,3-диметилпиразол-5-ила.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, отличающийся тем, что гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, отличающийся тем, что гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S (=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, отличающийся тем, что гетероцикл содержит один гетероатом N. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, где гетероцикл содержит один гетероатом N. В некоторых воплощениях, x равно 0. В некоторых воплощениях R3 представляет собой индолин-6-ил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях, R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях, x равно 0. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1- метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил и пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6 -ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2, 3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил и 5-фториндол-6-ил. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6 -ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2, 3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 4-фториндол-6-ил и 5-фториндол-6-ил.
В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях, R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из О, N и S. В некоторых воплощениях, x равно 0. В некоторых воплощениях R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6 -ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2, 3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензоимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензооксазол-2-ил, 6-хлорбензооксазол-2-ил и пирроло [2,3-с] пиридин-2-ил. В некоторых воплощениях R выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6 -ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2, 3-диметилиндол-6-ил и 4-фториндол-2-ил.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород и x равно 1.
В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, ΝΗ2, NH(C1-C3 алкил) и N(C1-C3 алкил)2; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкил; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или C1-С6 алкил; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или метил; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами. В некоторых воплощениях R2 представляет собой водород или метил; x равно 0; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, или 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, ΝΗ2, NH(C1-C3 алкил) и Ν (C1-С3 алкил)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; R2 выбирают из (b) C1-C6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и C1-С3 алкил, необязательно замещенный ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N (С1-С3 алкил)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающегося тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, и (h) 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой фенила, необязательно замещенного одной или двумя Rj-группами.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил и 1-метилпиразол-5-ил; R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН и 1-метил-пиразол-4-ила; и R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N (С1-С3 алкил)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо, ORa и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, где гетероцикл содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и оксо, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf и Rg, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный 1-4 Rj-группами, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо, NH2, NH(C1-C3 алкил) и N (С1-С3 алкил)2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один гетероатом N.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (h) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один гетероатом N.
В некоторых воплощениях R1 выбирают из (d) 3-7-членного насыщенного гетероцикла, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, отличающийся тем, что гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбирают из группы, состоящей из О, N и S(=O)2, и (е) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена, где гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N; R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf и оксо, и (h) 5-6-членного гетероарил, необязательно замещенного одной группой Rg, где гетероарил содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; и R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами, где гетероарил содержит один гетероатом N.
В некоторых воплощениях, R1 выбирают из следующих вариантов: тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил и 1-метилпиразол-5-ил; R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН и 1-метил-пиразол-4-ил; и R3 выбирают из индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3 метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил и 4-фториндол-2-ил.
В некоторых воплощениях R4 выбирают из водорода, F и метила. В некоторых воплощениях R4 выбирают из водорода и F. В некоторых воплощениях R4 выбирают из водорода и метила. В некоторых воплощениях R4 выбирают из F и метила. В некоторых воплощениях R4 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R4 представляет собой F. В некоторых воплощениях R4 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R5 выбирают из водорода, F, Cl и метила. В некоторых воплощениях R5 выбирают из водорода, F и метила. В некоторых воплощениях R5 выбирают из водорода и F. В некоторых воплощениях R5 выбирают из водорода и метила. В некоторых воплощениях R5 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R5 представляет собой F. В некоторых воплощениях R5 представляет Cl. В некоторых воплощениях R5 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R6 выбирают из водорода и С1-С3 алкила В некоторых воплощениях, R6 выбирают из водорода и метила. В некоторых воплощениях R6 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R6 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях R7 выбирают из водорода и галогена. В некоторых воплощениях R7 выбирают из водорода и F. В некоторых воплощениях R7 представляет собой водород. В некоторых воплощениях R7 представляет собой F.
В некоторых воплощениях:
R5 выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой водород; или
R5 представляет собой водород; R6 выбирают из водорода и С1-С3 алкила; и R7 представляет собой водород; или
R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; и R7 выбирают из водорода и галогена.
В некоторых воплощениях предлагается соединение из Примеров 1-323. В некоторых воплощениях предлагается соединение из Примеров 1-310.
В некоторых воплощениях, В некоторых воплощениях предлагается соединение из Примеров 1-288 и 311-323. В некоторых воплощениях предлагается соединение из Примеров 1-288.
В некоторых воплощениях предлагается соединение формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X. В некоторых воплощениях предлагается соединение формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, или X при условии, что соединение не является Примером 311-323.
Понятно, что некоторые соединения, описанные в данном документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, описанных в данном документе, включающие в частности диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеров, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть соединений по настоящему изобретению.
В структурах, представленных в данном документе, где не указана стереохимия любого конкретного хирального атома, рассматриваются все стереоизомеры и включены в качестве соединений, описанных в данном документе. Там, где стереохимия определена непрерывной или пунктирной линией, представляющей конкретную конфигурацию, то таким образом уточняется и определяется стереоизомер.
Кроме того, должно быть понятно, что некоторые соединения Формулы I могут быть использованы в качестве интермедиатов для следующих соединений формулы I.
Кроме того, следует понимать, что соединения, описанные в данном документе, могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное, и предполагается, что соединения охватывают как сольватированные, так и несольватированные формы.
Пролекарства соединений формулы I, не так активны, как соединения Формулы I в анализе, описанном в примере А (хотя некоторые пролекарства могут быть преобразованы в анализе в более активную форму). Тем не менее, пролекарства способны превращаться in vivo в более активные метаболиты, т.е., соединения Формулы I. Примеры 290, 293, α и β являются примерами пролекарства формулы I. Пролекарства соединений формулы I включают соединения, имеющие формулы XI:
где X1, X2, Y1, Y2, R1, R3 и R4 имеют значения, указанные в данном документе, и Rpd представляет собой ОР(=O)(ОН)2 или СН2ОР(=O)(ОН)2.
Синтез соединений
Соединения, описанные в данном документе, могут быть синтезированы способами синтеза, которые включают процессы, аналогичные тем, которые хорошо известны в химии, в частности, в свете содержащегося в данном документе описания. Исходные материалы, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури), Alfa Aesar (Вард-Хилл, Массачусетс), или TCI (Портланд, Орегон), или могут быть легко получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, получены способами, описанным в Louis F. Fieser and Мэри Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (также можно найти на сайте Wiley InterScience®), или Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, в том числе дополнения (также через онлайн-базу данных Beilstein)).
Для иллюстративных целей Схемы 1-10 демонстрируют общие способы получения соединений, описанных в данном документе, а также ключевых промежуточных соединений. Для более подробного описания отдельных стадий реакции, смотри раздел Примеры ниже. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для синтеза соединений могут быть использованы другие пути синтеза. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, другие исходные материалы и реагенты могут быть легко замещены с получением разнообразных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием стандартной химии, хорошо известной специалистам в данной области.
Схема 1 демонстрирует общую схему синтеза соединения 1.4, где R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено здесь. 4-галоген пиримидин 1.1, где R11=Cl, Br или I, сочетают с 4-пиридин борной кислотой 1.2 с катализатором Pd, таким как PdCl2 (DPPF), в присутствии основания, такого как Na2CO3, с получением интермедиата 1.3. Гидролиз соединения 1.3, может быть выполнен в кислых условиях, таких как, например, с водной HCl, с получением пиридона 1.4.
Схема 2 демонстрирует альтернативную схему получения соединения 1.4, где R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе. Реакция Стилле станана 2.1 с иодпиридином 2.2, в присутствии катализаторов, таких как PdCl2 (PPh3)2 и Cu (I) I, в подходящем растворителе, таком как N-метил-2-пирролидон («NMP»), могут быть использованы для получения интермедиата 1.3. Гидролиз соединения 1.3, может быть выполнен в кислых условиях, например, с водной HCl, с получением пиридона 1.4.
Схема 3 демонстрирует общую схему получения соединения 3.2, где R2, R4, R5, R6, R7 и Rj такие, как определено в данном документе. Пиридон 1.4 может быть алкилирован с использованием бензил электрофила 3.1, где X обозначает Cl, Br, I, мезилат эфир («OMS») или трифлат («OTf»), в присутствии основания, такого как калий-бис(триметилсилил) амид («KHMDS») или KOt-Bu в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран («THF»), 2-метилтетрагидрофуран или диоксан, с дополнительным катализатором, таким как тетрабутиламмония иодид, с получением 'N-бензил пиридона 3.2.
Схема 4 демонстрирует альтернативную схему для получения соединения 3.2, где R2, R4, R5, R6, R7 и Rj такие, как определено в данном документе. Бензиловый спирт 4.1, в подходящем растворителе, таком как THF, могут быть активированы с использованием диизопропилазодикарбоксилата («DIAD») и трифенилфосфина («РРh3»). Последующая обработка пиридона 1.4 дает N бензил пиридон 3.2.
Схема 5 демонстрирует общую схему получения соединения 5.5 подгруппы 3.1, где Rj такой, как определено в данном документе. Обработка альдегида 5.1 с использованием реагента Виттига, такого как метилтрифенилфосфоний бромид, и основания, такого как NaH, в подходящем растворителе, таком как THF, дает алкен 5.2. Дигидроксилирования алкена 5.2 может быть выполнено с использованием катализатора Шарплесса, AD-микс-β, с получением диола 5.3. Первичная гидроксильная группа может быть селективно защищена с использованием трет-бутилдиметилсилил хлорида («TBSCl») с получением спирта 5.4, который затем может быть превращен в соответствующий мезилат 5.5 с использованием MsCl и основания, такого как триэтиламин.
Схема 6
Схема 6 демонстрирует альтернативный путь для мезилатного интермедиата 5.5, где Rj такой, как определено в данном документе. трет-бутилдиметилсилил-защищенный сложный эфир 6.1 может быть превращен в амид Вейнреба 6.2 с помощью О, N - диметилгидроксиламин гидрохлорида и изопропилмагнийхлорида в THF. Реакция Гриньяра амида Вейнреба 6.2 с (замещенным) фенилмагний бромидом 6.3, в подходящем растворителе, таком как THF, дает в результате кетон 6.4. Восстановление кетона 6.4 с использованием хиральной восстанавливающей системы, такой как боран-N,N-диметиланилиновый комплекс с каталитическим(R)-2-метил-CBS-оксазаборолидином, в подходящем растворителе, таком как метил-трет-бутиловый эфир («МТВЕ»), дает на выходе хиральный спирт 5.4. Он может быть затем превращен в соответствующий мезилат 5.5, как на Схеме 5.
Схема 7 демонстрирует общую схему получения рацемических мезилатных интермедиатов 7.3, где Rj является таким, как определено в данном документе. Реакция Гриньяра 7.1 и 6.3 в растворителе, таком как THF, дает на выходе спирт 7.2, который затем может затем реагировать с MsCl с получением 7.3, рацемического варианта 5.5.
Схема 8 демонстрирует общую схему получения соединения 8.2, где R1, R2, R4, R5, R6, R7 и Rj такие, как определено в данном документе. Соединение 3.2 может быть окислено до метилсульфонового интермедиата 8.1 с использованием окислителя, такого как мета-хлорпероксибензойная кислота («mСРВА»), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан («DCM»). После замещения метилсульфонового компонента с использованием амина NH2R1, в подходящем растворителе, таком как сек-BuOH, дает на выходе продукт 8.2.
Схема 9 демонстрирует общий способ получения интермедиата пиридона 9.4, где R1, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе. 2,4-дихлорпиримидин 9.1 может быть соединен с 4-пиридин борной кислотой 1.2 вместе с катализатором Pd, таким как PdCl2 (DPPF), в присутствии основания, такого как Na2CO3, с получением интермедиата 9.2. Это промежуточное соединение может вступать в реакцию с амином, NH2R1, в присутствии дополнительного основания, такого как основание Хюнига, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилацетамид или 2-бутанол, либо термически или в микроволновой печи, с получением интермедиата 9.3. Гидролиз 9.3 в любом водном растворе кислоты, такой как 1М HCl, или основания, такого как 1 М NaOH, дает на выходе интермедиат пиридон 9.4.
Схема 10 демонстрирует альтернативный способ получения соединения 8.2, где R1, R2, R4, R5, R6, R7 и Rj такие, как определено в данном документе. Пиридон 9.4 может быть алкилирован с использованием бензил электрофила 3.1, где X обозначает Cl, Br, I, OMs или OTf, в присутствии основания, такого как KHMDS или КО m-Bu с подходящем растворителе, таком как THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан, с дополнительным катализатором, таким как тетрабутиламмоний иодид с получением 8.2.
При получении соединений формулы I, могут быть необходимы защиты удаленных функциональных групп интермедиатов (например, первичных или вторичных аминов и т.д.). Потребность в такой защите будет варьироваться в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Подходящие защиты для аминогрупп (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутилоксикарбонил («Вос»), бензилоксикарбонил («CBZ») и 9-фторенилметиленоксикарбонил («Fmoc»). Потребность в такой защите легко определяется специалистом в данной области. Для общего описания защитных групп и их использования, см. Т.W. GReene, et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 1.4:
где R4, R5, R6 и R7 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 3.2:
где R2, R4, R5, R6, R7 и каждый Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 3.2 замещен 0-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 3.2 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 5.5:
где каждый Rj такой, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 5.5 замещен 0-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 5.5 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 7.3:
где каждый Rj такой, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 7.3 замещен 0-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 7.3 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 8.1:
где R2, R4, R5, R6, R7 и каждый Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 8.1 замещен 0-3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 8.1 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 9.4:
где R1, R4, R5, R6 и R7 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.1:
где X1, X2, Y1, Y2 и R4 такие, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.2:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R3, и R4 такие, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.3:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 и Rj такие, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 10.3 замещен 0-3 R'-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 10.3 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.4:
где R3 такой, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.5:
где R3 такой, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.6:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.7:
где X1, Х2, Y1, Y2, R2, R4 и каждый Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях интермедиат 10.7 замещен от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиат 10.7 замещен 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается интермедиат 10.8:
где X1, X2, Y1, Y2, R1 и R4 являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 10.1, включающий:
(а) сочетание соединения, имеющего структуру:
с соединением, имеющим следующую структуру:
с получением соединения, имеющего структуру:
(b) гидролиз соединения, имеющего структуру:
с получением соединения Формулы 10.1:
где X1, X2, Y1, Y2, R4 и R11 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях, конденсацию на стадии (а) осуществляют с помощью реакции Сузуки. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (b) осуществляют в кислых условиях. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (b) осуществляют путем добавления водного HCl.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения 1.4, включающий:
(А) сочетание соединения Формулы 1.1:
с соединением Формулы 1.2:
с получением соединения Формулы 1.3:
(b) гидролиз соединения Формулы 1.3 с получением соединения Формулы 1.4:
где R4, R5, R6, R7 и R11 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях сочетание на стадии (а) осуществляют с помощью реакции Сузуки. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (b) осуществляют в кислых условиях. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (b) осуществляют путем добавления водного HCl.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений 10.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
с соединением, имеющим следующую структуру:
с получением соединения Формулы 10.2:
где X1, Х2, Y1, Y2, R2, R3, R4 и X являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является алкилированием. В некоторых воплощениях реакция протекает в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu. В некоторых воплощениях реакция протекает в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан. В некоторых воплощениях реакция содержит катализатор. В некоторых воплощениях катализатор представляет собой иодид тетрабутиламмония.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений 10.3, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
с соединением Формулы 3.1:
с получением соединения Формулы 10.3:
где X1, Х2, Y1, Y2, R2, R4, Rj и X являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является алкилированием. В некоторых воплощениях реакция протекает в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu. В некоторых воплощениях реакция протекает в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан. В некоторых воплощениях реакция содержит катализатор. В некоторых воплощениях катализатор представляет собой иодид тетрабутиламмония. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.1 и 10.3 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.1 и 10.3 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения 3.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 1.4:
с соединением Формулы 3.1:
с получением соединения Формулы 3.2:
в котором R2, R4, R5, R6, R7, Rj и X являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является алкилированием. В некоторых воплощениях реакция протекает в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание представляет собой KHMDS или КО t-Bu. В некоторых воплощениях реакция протекает в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан. В некоторых воплощениях реакция содержит катализатор. В некоторых воплощениях катализатор представляет собой иодид тетрабутиламмония. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.1 и 10.3 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.1 и 10.3 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений 10.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
с соединением, имеющим следующую структуру:
с получением соединения Формулы 10.2:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях, реакция является реакцией Мицунобу. В некоторых воплощениях реакция включает DIAD и PPh3. В некоторых воплощениях реакция проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений 10.3, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
с соединением Формулы 4.1:
с получением соединения Формулы 10.3:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 и Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является реакцией Мицунобу. В некоторых воплощениях реакция включает DIAD и PPh3. В некоторых воплощениях реакция проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF. В некоторых воплощениях интермедиаты 4.1 и 10.3 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 4.1 и 10.3 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения 3.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 1.4:
с соединением Формулы 4.1:
с получением соединения Формулы 3.2:
где R2, R4, R5, R6, R7 и Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция является реакцией Мицунобу. В некоторых воплощениях реакция включает DIAD и PPh3. В некоторых воплощениях реакция проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF. В некоторых воплощениях интермедиаты 4.1 и 3.2 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 4.1 и 3.2, замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 10.6, включающий:
окисление соединения Формулы 10.2:
для получения соединения Формулы 10.6:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях окисление проводится с помощью mCPBA. В некоторых воплощениях окисление проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой DCM.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 10.7, включающий:
окисление соединения Формулы 10.3:
с получением соединения Формулы 10.7:
где X1, X2, Y1, Y2, R2, R4 и Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях окисление проходит с помощью mCPBA. В некоторых воплощениях окисление проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой DCM. В некоторых воплощениях интермедиаты 10.3 и 10.7 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях промежуточных 10.3 и 10.7 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения Формулы 8.1, включающий:
окисление соединения Формулы 3.2:
с получением соединения Формулы 8.1:
где R2, R4, R5, R6, R7 и Rj являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях окисление проходит с помощью mCPBA. В некоторых воплощениях окисление проходит в растворителе. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой DCM. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.2 и 8.1 замещены от 0 до 3 Rj-группами. В некоторых воплощениях интермедиаты 3.2 и 8.1 замещены 1 или 2 Rj-группами.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 10.8, включающий:
(a) сочетание соединения, имеющего структуру:
с соединением, имеющим следующую структуру:
с получением соединения, имеющего структуру:
(b) реакцию соединения, имеющего структуру:
с NH2R1, с получением соединения, имеющего структуру:
(c) гидролиз соединения, имеющего структуру:
для получения соединения Формулы 10.8:
где X1, X2, Y1, Y2, R1 и R4 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция сочетания в стадии (а) представляет собой сочетание по Сузуки. В некоторых воплощениях сочетание в стадии (а) включает Pd-катализатор. В некоторых воплощениях Pd-катализатор на стадии (а) представляет собой PdCb (DPPF). В некоторых воплощениях сочетание в стадии (а) проводится в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание в стадии (а) представляет собой Na2CO3. В некоторых воплощениях реакция на стадии (b) осуществляется в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание стадии (b) представляет собой основание Хюнига. В некоторых воплощениях реакция стадии (b) выполняется в растворителе. В некоторых вариантах растворитель стадии (b) представляет собой N,N-диметилацетамид или 2-бутанол. В некоторых воплощениях реакция стадии (b) осуществляется при нагревании. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (с) выполняется с помощью водного раствора кислоты. В некоторых воплощениях кислота на стадии (с) представляет собой HCl. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (с) выполняется с помощью основания. В некоторых воплощениях основание на стадии (с) представляет собой NaOH.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы 9.4, включающий:
(a) сочетание соединения Формулы 9.1:
с соединением Формулы 1.2:
для получения соединения Формулы 9.2:
(b) реакцию соединения Формулы с 9.2 NH2R1, для получения соединения Формулы 9.3:
(с) гидролиз соединения Формулы 9.3 для получения соединения Формулы 9.4:
где R1, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакция сочетания в стадии (а) представляет собой сочетание по Сузуки. В некоторых воплощениях сочетание в стадии (а) включает Pd-катализатор. В некоторых воплощениях Pd-катализатор на стадии (a), PdCl2 (DPPF). В некоторых воплощениях конденсация в стадии (а) проводится в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание в стадии (а) представляет собой Na2CO3. В некоторых воплощениях реакции на стадии (b) осуществляется в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание стадии (b) представляет собой основание Хюнига. В некоторых воплощениях реакции на стадии (b) выполняется в растворителе. В некоторых вариантах растворитель на стадии (b) представляет собой N,N-диметилацетамид или 2-бутанол. В некоторых воплощениях реакция на стадии (b) осуществляется при нагревании. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (с) выполняется с помощью водного раствора кислоты. В некоторых воплощениях кислота на стадии (с) представляет собой HCl. В некоторых воплощениях гидролиз на стадии (с) выполняется с помощью основания. В некоторых воплощениях основание на стадии (с) представляет собой NaOH.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединения Формулы I, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.6:
с NH2R1, для получения соединения Формулы I:
где X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакцию проводят в растворителе. В некоторых воплощениях растворитель представляет собой sec-BuOH.
В некоторых воплощениях предлагается способ получения соединений Формулы I, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.8:
с соединением, имеющим следующую структуру:
для получения соединения Формулы I:
где X1, Х2, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4 и X являются такими, как определено в данном документе. В некоторых воплощениях реакцию проводят в присутствии основания. В некоторых воплощениях основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu. В некоторых воплощениях реакцию проводят в растворителе. В некоторых воплощениях растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан. В некоторых воплощениях реакцию проводят в присутствии катализатора. В некоторых воплощениях катализатор представляет собой иодид тетрабутиламмония.
Методы разделения
Предпочтительным может быть отделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных веществ. Искомые продукты каждой стадии или последовательности стадий выделяли и/или очищали (далее выделяли) до желаемой степени однородности методами, обычными в данной области техники. Как правило, такое разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: с обращенной фазой и с нормальной фазой; гель-фильтрацию; ионообменную; методы жидкостной хроматографии и устройства высокого, среднего и низкого давления; маломасштабную аналитическую; в псевдодвижущемся слое («SMB») и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также методы маломасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии. Специалист в данной области для достижения требуемого разделения будет применять наиболее подходящие методы.
Смеси диастереомеров могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий методами, хорошо известными специалистам в данной области, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь реакцией с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным реагентом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделение диастереомеров и превращение (например, гидролизом) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ-колонки.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу свободной от своего стереоизомера, может быть получен разделением рацемической смеси с помощью такого способа, как образование диастереомеров с использованием оптически активных разделяющих агентов ((Eliel, Ε. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. «Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. «J. Chromatogr. Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений, описанных в данном документе, могут быть разделены и выделены с помощью любого подходящего способа, включая: (1) формирование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или других способов, (2) образование диастереомерных соединений с хиральным дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры, и (3) отделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
В соответствии со способом (1), диастереомерные соли могут быть образованы реакцией энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин), и т.п. с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональность, таких как карбоновая кислоты и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли могут быть индуцированы для разделения фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота могут привести к образованию диастереомерных солей.
В ином случае, по способу (2), разделяемый субстрат реагирует с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Eliel, Ε. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть получены реакцией асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как ментил производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментоловый эфир, например, (-)ментил хлорформиат, в присутствии основания, или сложного эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил) фенил ацетата (Jacob III, Peyton.. «Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity» J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167), из рацемической смеси, и анализа 1Н ЯМР спектра на наличие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений могут быть разделены и выделены нормальной хроматографией и хроматографии с обращенной фазой следуя способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111).
Способом (3), рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена с помощью хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. «Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.» J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры могут быть выделены с помощью способов, используемых, для того, чтобы отличить другие хиральные молекулы с асимметричными атомами углерода, таких как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Биологическая оценка
Определение ERK-активности соединения Формулы I возможно с помощью ряда прямых и косвенных способов обнаружения. Некоторые типичные соединения, описанные в данном документе, были исследованы в анализе ингибирования ERK (Биологический Пример 1). Диапазон активностей связывания ERK была меньше, чем от 1 нМ (наномолярная) до около 10 мкМ (микромолярная). Клеточный функциональный анализ (Биологический Пример 2) использовали для определения влияния ингибиторов ERK на нижележащий сигнальный путь путем анализа фосфорилирования P90RSK.
Введение и фармацевтические составы
Соединения, описанные в данном документе, могут быть введены любым удобным способом, соответствующим состоянию, которое подлежит лечению. Подходящие способы включают пероральный, парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (в том числе трансбуккальный и подъязычный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный.
Соединения могут быть введены в любой удобной для введения форме примером которой являются таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, аэрозоли, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, представляющие собой обычные компоненты в фармацевтических составах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные агенты. При необходимости парентерального введения, композиции должны быть стерильными и быть в форме раствора или суспензии, подходящей для инъекции или инфузии.
Типичный состав получали путем смешивания соединения, описанного в данном документе и носителя, разбавителя или наполнителя. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или несколько буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для того, чтобы обеспечить оригинальную презентацию препарата (то есть, соединение, описанное в данном документе или его фармацевтическую композицию) или помощь в изготовлении фармацевтического продукта (то есть, лекарственного средства).
Одно воплощение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Еще одно воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
Способы лечения с помощью соединений изобретения
Также предлагаются способы лечения или профилактики заболевания или состояния путем введения одного или нескольких соединений описанных в данном документе, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении способа лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, предлагается введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или его фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики злокачественного новообразования у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики боли у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или профилактики воспалительного расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, включающий обработку клетки с соединением в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомером, таутомером или его фармацевтически приемлемой солью.
Другое воплощение изобретения относится к способу ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, включающий обработку клетки с соединением в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомером, таутомером или его фармацевтически приемлемой солью, в количестве, эффективном для ослабления или устранения активности ERK-киназы.
Другое воплощение изобретения относится к способу ингибирования протеинкиназы ERK активности у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или ослабления тяжести гиперпролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или ослабления тяжести гиперпролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий совместное введение указанному пациенту соединения в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере, с одним другим химиотерапевтическим агентом, используемым при лечении или облегчения гиперпролиферативного расстройства.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или ослабления тяжести боли у пациента, нуждающегося в этом, включающего введение указанному пациенту соединения в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
Другое воплощение изобретения относится к способу лечения или ослабления тяжести воспалительного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения в соответствии с Формулой I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления способа лечения или профилактики заболевания или расстройства, модулированного ERK, включающего введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и нарушений включают, без ограничения перечисленным, гиперпролиферативные заболевания, такие как злокачественное новообразование, боль или воспалительные заболевания.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIH, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства при лечении гиперпролиферативного заболевания. В другом воплощении предлагается применение соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства при лечении злокачественного новообразования.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства при лечении боли.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, при изготовлении лекарственного средства при лечении воспалительного заболевания.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении гиперпролиферативных заболеваний. Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении злокачественного новообразования.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении боли.
Другое воплощение относится к применению соединения Формулы I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, для применения при лечении воспалительных заболеваний.
В некоторых воплощениях, гиперпролиферативное заболевание представляет собой злокачественное новообразование. В некоторых воплощениях, злокачественное новообразование может быть выбрано из рака молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, семенников, мочеполовой системы, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, желудка, кожи, кератоакантомы, легких, плоскоклеточного рака, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака, аденокарциномы легкого, кости, толстой кишки, аденомы, поджелудочной железы, аденокарциномы, щитовидной железы, фолликулярной карциномы, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, карциномы мочевого пузыря, рака печени и желчных проток, рака почки, миелоидных расстройств, лимфоидных расстройств, волосатых клеток ротовой полости и глотки, губы, языка, рта, глотки, тонкого кишечника, толстой и прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, болезни Ходжкина и лейкемии. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой меланому. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак поджелудочной железы. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак щитовидной железы. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак толстой кишки. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак легкого. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой рак яичника. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой острый миелобластный лейкоз. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой хронический миелолейкоз. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой множественную миелому. В некоторых воплощениях злокачественное новообразование представляет собой миелоидный лейкоз.
В некоторых воплощениях, воспалительное заболевание может быть выбирают из артрита, боли в пояснице, воспалительного заболевания кишечника, а также ревматизма.
Комбинированная терапия
Описанные в данном документе соединения и стереоизомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами при лечении. Соединения, описанные в данном документе, могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, например антигиперпролиферативным (или противоопухолевым) агентом, который работает путем воздействия на другой белок-мишень. Второе соединение фармацевтического комбинированного состава или режим дозирования предпочтительно имеет дополнительные активности по отношению к соединению, описанному в данном документе так, что они не оказывают отрицательного воздействия друг на друга. Такие молекулы могут присутствовать в комбинации в количествах, которые эффективны в предполагаемой области применения. Соединения могут быть введены вместе в единой фармацевтической композиции или в отдельности, и, при введении по отдельности это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Такое последовательное введение может быть близко по времени или удалено по времени.
Осуществление изобретения
Примеры
В иллюстративных целях включены следующие примеры. Тем не менее, следует понимать, что эти Примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для предложения способа практического осуществления изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения ряда других соединений, описанных в данном документе, и альтернативные способы получения соединений считаются входящими в объем данного изобретения. Например, синтез неприведенных в качестве примера соединений может быть успешно осуществлен модификациями, очевидными специалистам в данной области техники, например путем соответствующей защиты интерферирующих групп, используя другие подходящие реактивы, известные в данной области, отличные от описанных, и/или путем осуществления рутинных модификаций условий реакции. Кроме того, другие реакции, раскрытые в данном документе или известные в данной области будут признаны, как применимые при получении других соединений, описанных в данном документе.
В примерах описанных ниже, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Реактивы были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как «Sigma-Aldrich», «Alfa Aesar», или «TCI», и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное.
Реакции, указанные ниже, были проведены, как правило, при положительном давлении азота или аргона или с осушительной трубкой (если не указано иное) в безводных растворителях, а реакционные колбы обычно были снабжены резиновыми септами для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу и/или нагреванием.
Колоночную хроматографию проводили на системе «Biotage» (производитель: «Dyax Corporation»), имеющей колонку с силикагелем или на картридже «silica SepPak» («Waters») (если не указано иное). 1Н ЯМР-спектры регистрировали на приборе «Varian», работающем при 400 МГц. 1Н ЯМР-спектры были получены в растворах CDCl3, CD3OD, D2O, (CD3)2SO, (CD3)2СО, C6D6, CD3CN (в м.д.), используя тетраметилсилан (0,00 м.д.) и остаточный растворитель (CDCl3: 7,26 м.д.; CD3OD: 3,31 м.д.; D2O: 4,79 м.д.; (CD3)2SO: 2,50 частей на миллион; (CD3)2СО: 2,05 м.д.; C6D6: 7,16 м.д.; CD3CN: 1,94 м.д.) в качестве эталонного стандарта. При регистрации мультиплетности пиков используются следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (уширенный), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов). Константы, если указаны, даны в герцах (Гц).
Биологический пример 1
Ферментативный анализ ERK-2
Соединения тестировали в ферментативном анализе с использованием ERK-2 человека (митоген-активируемой киназы 1), рекомбинантно экспрессированной в виде белка, слитого на N-конце с 6-His, в Е. coli и соответствующего аминокислотам 8-360. Используемым субстратом был флуоресцентный пептид «Omnia peptide S/T17» (Invitrogen, Карслбад, Калифорния;. Кат. № KNZ1171C). Тестируемые соединения разбавляли в диметилсульфоксиде («DMSO») в 3-кратных серийных разведениях при 100х конечных концентрациях. Кроме соединения, анализ включал 50 мМ HEPES [рН 7,3], 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,005% Тритон-Х100, 5 нМ фермент ERK-2, 6,25 мкМ пептидный субстрат S/T17 и 25 мкМ АТФ (соответствующий наблюдаемому Km) при общем объеме реакционной смеси 25 мкл. Анализ проводили при температуре окружающей среды в белом 384-луночном полипропиленовом планшете (Nunc, Inc Нейпервилль, Иллинойс;. Кат. №267462), собирая данные каждые 50 секунд в течение приблизительно 30 минут на ридере «Envision» (PerkinElmer, Inc. Уолтем, Массачусетс); Возбуждение 340 нм/Эмиссия 495 нм. Данные, собранные из каждой лунки, подгоняли к прямой линии, а рассчитанные на ее основе коэффициенты использовали для расчета процентов контроля. Процент контроля наносили на график относительно концентрации соединения и определяли IC50 с помощью четырех-параметрической подгонки. Таблица 1 содержит репрезентативные данные для Примеров, описанных в данном документе. Представленные в таблице 1 значения IC50 могут быть из одиночного анализа или могут быть средним значением нескольких анализов. Примеры 1-310 были протестированы в вышеуказанном анализе и были установлены значения IC50 менее 1 мкМ.
Биологический пример 2
Анализ Фосфорилирования Клеточного P90RSK (Ser380)
Ингибирование PMA-стимулированного фосфорилирования P90RSK (Ser380) определяли с помощью следующего клеточного механистического анализа in vitro, который включает инкубацию клеток с соединением в течение 1,5 часов и количественную оценку флуоресцентного сигнала pP90RSK (Ser380) на фиксированных клетках и нормализацию по сигналу GAPDH.
Клетки HepG2 получали из АТСС и выращивали в DMEM с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки. Клетки высевали в 96-луночные планшеты при 35000 клеток/лунку и им давали возможность прикрепиться в течение ночи при 37°С/5% СО2. Затем добавляли разбавленные соединения в конечной концентрации 0,5% DMSO. После 1,5 ч инкубации с соединением клетки стимулировали добавлением форбол 12-миристат-13-ацетата («РМА») в конечной концентрации 100 нг/мл; стимуляция РМА являлась 30-минутной инкубацией при 37°С/5% СО2. После 30-минутной стимуляции РМА клетки промывали фосфатно-солевым буферным раствором («PBS») и фиксировали в 3,7% формальдегиде в PBS при комнатной температуре в течение 15-20 минут. За этим следовала другая промывка в PBS, а затем - пермеабилизация в 100% метаноле при комнатной температуре в течение 10-15 минут. После инкубации для пермеабилизации клетки промывали в PBS/0,05% Tween-20, с последующей блокировкой в блокирующем буфере «Odyssey» (LI-COR Biosciences) в течение, по меньшей мере, 1 часа. Антитела к фосфорилированному P90RSK (Ser380) (Cell Signaling # 9335, кроличьи моноклональные) и GAPDH (FitzgeRald 10R-G109a, мышиные моноклональные) добавляли к клеткам и инкубировали в течение ночи при 4°С. Антитела к pP90RSK (Ser380) были использованы в разведении 1: 250; к GAPDH использовали в разведении 1:10000. После промывания PBS/0,05% Tween-20, клетки инкубировали с флуоресцентно-меченым вторичным антителом (анти-кроличьи Alexa Flour680, Invitrogen Кат.№А21109; анти-мышиные IRDye800CW, Rockland Inc. Кат. №610-131-121) в течение 1 часа. Оба вторичных антитела были использованы в разведении 1:1000. Затем клетки промывали и анализировали в них флуоресценцию при обеих длинах волн с использованием инфракрасной системы «Odyssey» (LI-COR Biosciences). Сигнал фосфорилированного P90RSK (Ser380) нормализовали к сигналу GAPDH. Таблица 1 содержит репрезентативные данные для Примеров, описанных в данном документе. Представленные в таблице 1 значения IC50 могут быть из одиночного анализа или могут быть средним значением нескольких анализов.
Таблица 1 содержит Примеры, протестированные в вышеуказанных анализах:
Пример интермедиата А
4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: суспензию 4-бром-2-(метилтио)пиримидина (7,00 г, 34,1 ммоль), 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоты (5,05 г, 35,8 ммоль), Na2CO3 (10,9 г, 102 ммоль) и Pd(dppf)Cl2, CH2Cl2 (1,40 г, 1,71 ммоль) в диоксане/H2O (100 мл, 1:1), нагревали до 85°С в атмосфере аргона в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом (1х). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (3:1) с получением 4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(метилтио) пиримидина (6,83 г, 90%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,85 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,46 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,96 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 2,62 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=222,1.
Стадия В: Суспензию 4-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(метилтио)пиримидина (6,83 г, 30,9 ммоль) в 2N HCl (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и помещали в ледяную баню. рН доводили до 7 с помощью 2N раствора NaOH (около 100 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-она (5,07 г) в виде твердого вещества. Этот материал помещали в гильзу в аппарате Сокслета и прикрепляли к 1 л колбе, загруженной этилацетатом (500 мл). Материал непрерывно экстрагировали в течение 3 дней. Полученный белый осадок в этилацетатном слое собирали фильтрацией (3,3 г, выход 49%). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 11,85 (br, s, 1Н), 8,75 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,79 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,0 Гц, 1H), 2,58 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=220,0.
Пример интермедиата В
(R)-2 (трет-бутилдиметилсилилокси)-1(4-хлор-3-фторфенил) этил метансульфонат
Стадия А: Гидрид натрия (8,549 г, 213,7 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле) добавляли порциями к охлажденному (0°С) раствору 4-хлор-3-фторбензальдегида (26,07 г, 164,4 ммоль) и метилтрифенилфосфонийбромида (70,48 г, 197,3 ммоль) в THF (400 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Твердые вещества удаляли фильтрацией, и осадок на фильтре промывали эфиром. Фильтрат концентрировали водяной бане (около 20°С), а остаток суспендировали в гексане и перемешивали в течение 30 минут. Твердые вещества (в основном PPh3O) удаляли фильтрацией, и осадок на фильтре промывали гексаном. Фильтрат концентрировали, а неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (25:1) с получением 1-хлор-2-фтор-4-винилбензола (12,1 г, 47%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (m, 1Н), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,74 (d, J=17,4 Гц, 1H), 5,32 (d, J=10. 8 Гц, 1H).
Стадия В: 1-хлор-2-фтор-4-винилбензол (12,1 г, 77,3 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору AD-ΜΙΧ-β (108 г, 139 ммоль) в трет-BuOH/H2O (600 мл, 1:1), и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакционную смесь помещали в ледяную баню и гасили твердым Na2SO3 (114 г). Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением (R)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этан-1,2-диола в виде масла. Неочищенный продукт использовали на стадии С без дополнительной очистки.
Стадия С: имидазол (13,1 г, 193 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору (R)-1 -(4-хлор-3-фторфенил) этан-1,2-диола (14,7 г, 77,1 ммоль) в DCM (100 мл), а затем TBSC1 (12,8 г, 84,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем гасили водой (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (100:1) с получением (R)-2 (трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанола (11,0 г, 47% за две стадии). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (m, 1Н), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,96 (d, J=2,6 Гц, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Стадия D: триэтиламин (2,09 мл, 15,0 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанола (3,05 г, 10,0 ммоль) в DCM (100 мл), а затем метансульфонилхлорид (0,929 мл, 12,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем гасили водой (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (25:1) с получением (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этил метансульфоната (3,80 г, 99%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (m, 1Н), 7,20 (m, 1Н), 7,12 (m, 1Н), 5,50 (m, 1Н), 3,91 (m, 1Н), 3,80 (m, 1H), 2,98 (s, 3Н), 0,88 (s, 9Н), 0,05 (s, 3Н), 0,04 (s, 3Н).
Пример интермедиата С
(S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1,0 М KHMDS (5,09 мл, 5,09 ммоль) в виде раствора в THF добавляли к холодной (0°С) суспензии 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-она (0,93 г, 4,24 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, перед добавлением (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этил метансульфоната (2,44 г, 6,36 ммоль) в виде раствора в THF (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток переносили в этилацетат (200 мл) и промывали водой. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1) с получением (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (1,35 г, 63%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,43 (m, 2Н), 7,34 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 2Н), 7,16 (m, 1Н), 6,85 (m, 1Н), 6,24 (m, 1H), 4,35 (m, 1Н), 4,23 (m, 1Н), 2,65 (s, 3Н), 0,88 (s, 9Н), 0,03 (s, 3Н), -0,03 (s, 3Н); m/z (APCI-pos) М+1=506,1,508,1.
Стадия В: mCPBA (7,1 г, 29 ммоль) добавляли к холодному (0°С) раствору (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил) пиридин-2 (1H)-она (5,8 г, 11 ммоль) в DCM (100 мл), и перемешивали смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали насыщенным Na2S2O3 (1X), NaHCO3 (1X), сушили, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (5,5 г, 89%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,06 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), -0,03 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=538,1, 540,0,
Пример интермедиата D
(3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-амин
Стадия А: 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло [2.2.2] октан бис-тетрафторборат (147 г, 414 ммоль; Selectfluor®) помещали в смесь ацетонитрил/вода (800 мл, 1: 1) в 3 л круглодонную колбу и охлаждали до 0°С. Затем добавляли по каплям хорошо перемешанный в ацетонитриле («ACN») (120 мл) раствор 4-метокси-3,6-дигидро-2H-пирана (45,0 г, 394 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут в бане со льдом, а затем баню удаляли. Реакцию дополнительно перемешивали в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь добавляли твердый NaCl (200 г) вместе с DCM (300 мл). Затем медленно добавляли насыщенный раствор Na2CO3 до тех пор, пока рН не стало равно 10. Затем реакционную смесь выливали в 4 л делительную воронку и экстрагировали DCM (3 раза). Водный слой помещали в непрерывный жидкость-жидкостной экстрактор с DCM и нагревали до 58°С в течение 18 часов. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при 20°С на роторном испарителе с получением неочищенного продукта. Очистка колоночной хроматографией (500:3-500:5 DCM: МеОН) дает продукт в 3-фтордигидро-2H-пиран-4 (3Н)-он (30 г, выход 64,4%).
Стадия В: 3-фтордигидро-2H-пиран-4 (3Н)-он (30 г, 254 ммоль) помещали в 1,2-дихлорэтан («DCE») (800 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли фенилметанамин (29,8 мл, 267 ммоль), и перемешивали смесь в течение 10 минут. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (75,4 г, 356 ммоль) по каплям и уксусную кислоту (14,5 мл, 254 ммоль; D 1,049). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем выливали в 1 М NaOH и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (0-40% ACN в воде с получением рацемического цис-продукта (3,4S)-и (3R,4R)-N-бензил-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина (39 г, выход 73,4%).
Стадия С: Энантиомеры разделяли с помощью хроматографии на колонке Chiralpak IC, 5×25 см, элюируя смесью 10% IPA (0,1% NH4 ОН)/90% CO2 при скорости потока 300 мл/мин и температуре 40°С. Обратное давление составляло 100 Бар.
Стадия D: (3S, 4S)-N-бензил-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин (3,7 г, 18 ммоль) помещали в МеОН (40 мл) при комнатной температуре. Добавляли Pd/С (3,8 г, 1,8 ммоль), перемешивали в атмосфере Н2 в течение 18 часов, фильтровали, промывали МеОН и концентрировали с получением продукта (3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-амина (2,1 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,58-4,44 (m, 1H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 1H).
Пример интермедиата E
(3S,4R-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин
Стадия А: 3-фтордигидро-2H-пиран-4 (3Н)-он (34,58 г, 292,8 ммоль) помещали в THF (350 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям L-Selectride® (307,4 мл,. 307,4 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Затем добавляли МеОН (35,58 мл, 878,4 ммоль) и 1N NaOH (878,4 мл, 878,4 ммоль), и оставляли реакционную смесь нагреваться до 0°С. Затем осторожно добавляли по каплям H2O2 (99,59 мл, 1464 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение дополнительных 30 минут. Затем добавляли насыщенный раствор соли (50 мл), и реакционную смесь концентрировали для удаления THF и затем разбавляли DCM (500 мл). Затем реакционную смесь переносили в непрерывный жидкость-жидкостной экстрактор, который нагревали при 58°С в течение 24 часов. Органическую фракцию отделяли, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (5:1-3:1 DCM/этилацетат) с получением рацемического цис-продукта (3S,4S)-и (3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ола (21 г, выход 60,2%).
Стадия В: Рацемический (3R,4S)-и (3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ол (15,0 г, 125 ммоль), изоиндол-1,3-дион (20,2 г, 137 ммоль) и 2-(дифенилфосфино) пиридин (42,7 г, 162 ммоль) помещали в THF (550 мл) при 0°С. Добавляли (Е) -ди-трет-бутил-диазен 1,2-дикарбоксилат (37,4 г, 162 ммоль), и затем нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 24 часов. HCl (156 мл, 624 ммоль; 4М в диоксане) добавляли, и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов и затем концентрировали досуха. Полученный остаток растворяли в эфире и промывали 4 М HCl (6Х). Сухой остаток, который не растворялся в эфире, откладывали для последующей очистки (партия 1). Органическую фазу затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал суспендировали в THF и фильтровали, с получением твердого продукта (партия 2). Затем фильтрат концентрировали, после чего суспендировали в DCM и фильтровали. Твердое вещество удаляли. Фильтрат объединяли с первыми двумя партиями твердых веществ (партии 1 и 2), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на 500:2-500:5 DCM/MeOH с получением рацемического продукта 2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоиндолин-1,3-диона и 2-((3R,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил) изоиндолин-1,3 диона (14 г, выход 45,0%).
Стадия С: Энантиомеры разделяли с помощью хроматографии на колонке Chiralpak IA, 5×25 см, элюируя смесью 10% MeOH/DCM (1:1)/90% СО2 при скорости потока 300 мл/мин и температуре 40°С. Обратное давление составляло 100 Бар.
Стадия D: 2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил) изоиндолин-1,3-дион (8,4 г, 34 ммоль) помещали в THF/MeOH (160 мл, 1:1). Затем добавляли моногидрат гидразина (17 г, 337 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры в течение 24 часов, фильтровали, промывали THF и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (500:20-500: 25 DCM/MeOH) с получением продукта (3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина (4,0 г, выход 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,28-4,04 (m, 2Н), 3,94-3,85 (m, 1Н), 3,45-3,35 (m, 1Н), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,05-2,92 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1Н), 1,58-1,48 (m, 1Н).
Пример интермедиата F
4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил) пиридин-2 (1Н)-он
Стадия А: карбонат натрия (4,91 г, 46,3 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (2,61 г, 18,5 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидину (77,2 мл, 15,4 ммоль) в смеси диоксан/вода (77 мл, 4: 1), и суспензию продували аргоном. PdCl2 (DPPF)*DCM (0,630 г, 0,772 ммоль) добавляли к смеси, и нагревали смесь при 80°С в атмосфере аргона. Через 3 часа реакционную смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением 2-хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил) пиримидина (3,12 г, 14,9 ммоль, выход 96,4%) с незначительными примесями.
Стадия В: N-этил-H-изопропилпропан-2-амин (0,496 мл, 2,86 ммоль) добавляли к тетрагидро-2Н-пиран-4-амину (0,265 г, 2,62 ммоль) и 2-хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил) пиримидину (0,50 г, 2,39 ммоль) в 2-бутаноле (2 мл) в герметично закрытой пробирке (СВЧ-флаконе). Пробирку герметично закрывали и нагревали при 100°С на масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и темный остаток обрабатывали этилацетатом («EtOAc») и водой, фильтровали через целит, и слои разделяли. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением стекловидного вещества (0,56 г). Полученное хроматографировали на колонке с 50 г Biotage SNAP с помощью 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 28-82 содержали 4-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиримидин-2-амин (0,32 г, 1,17 ммоль, выход 48,9%).
Стадия С: 1 М HCl (35 мл) добавляли к 4-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амину (0,32 г, 1,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь нейтрализовали твердым NaHCO3. Полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали в колбе с EtOAc/МеОН, выпаривали и сушили с получением 4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) амино) пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (0,30 г, 1,1 ммоль, выход 94%). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 11, 74 (br s, 1Н), 8, 40 (d, 1H), 7, 48 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6, 99 (br s, 1H), 6, 85-6,76 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=273,1.
Пример интермедиата G
4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Карбонат натрия (1,3 г, 13 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-ил бороновой кислоте (0,71 г, 5,0 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидину (0,70 г, 4,2 ммоль) в смеси диоксан/вода (17 мл, 4: 1), и смесь продували азотом. PdCl2 (DPPF)*DCM (0,17 г, 0,21 ммоль) добавляли к смеси, и в герметично закрытом сосуде нагревали при 80°С. Через 1,5 часа охлаждали реакционную смесь разделяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (1,7 г) в виде масла. Сырой продукт абсорбировали на силикагеле и хроматографировали на колонке 50 г Biotage SNAP с 2:1 гексан/EtOAc. Фракции 14-17 содержали 2-хлор-5-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил) пиримидин (0,82 г, 3,6 ммоль, выход 86%).
Стадия В: N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,459 мл, 2,64 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,196 г, 1,93 ммоль) добавляли к 2-хлор-5-фтор -4-(2-фторпиридин-4-ил) пиримидину (0,40 г, 1,76 ммоль) в диметилацетамиде («DMA») (2 мл) в СВЧ-флаконе. Смесь нагревали при 120°С в течение 30 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,52 г) в виде масла. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 14-26 содержали 5-фтор-4-(2-фторпиридош-4-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиримидин-2-амин (0,26 г, 0,890 ммоль, выход 50,6%).
Стадия С: 1 М HCl (15 мл) добавляли к 5-фтор-4-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиримидин-2-амину (0,26 г, 0,89 ммоль). Суспензию нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 2,5 ч суспензию нейтрализовали NaHCO3, и твердое вещество собирали путем вакуумной фильтрации. Это вещество суспендировали в метаноле и упаривали с получением 4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,25 г, 0,86 ммоль, выход 97%). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 11,80 (br s, 1Н), 8,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,83 (br s, 1H), 6,65-6,61 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=291,1.
Пример интермедиата H
(R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил метансульфонат
Стадия А: 2 М хлорид изопропилмагния в THF (91,6 мл, 183 ммоль) добавляли по каплям к этил 2-(трет-бутилдиметилсилилокси) ацетату (10,0 г, 45,8 ммоль) и N,0-диметилгидроксиламин гидрохлориду (9,38 г, 96,2 ммоль) в THF (500 мл) охлажденным на льду. Смесь перемешивали в течение 4,5 ч, позволяя медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водным ueous NH4Cl и концентрировали до 1/3 объема. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-метокси Н-метилацетамида (8,51 г, 36,5 ммоль, выход 79,6%) в виде масла.
Стадия В: 0,5 М (3-хлор-4-фторфенил) магний бромида в THF (27,4 мл, 13,7 ммоль) добавляли по каплям в 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-метокси H-метилацетамид (2,00 г, 8,57 ммоль) в THF (20 мл), охлажденный на льду. Смесь становилась мутной после того, как была добавлена приблизительно половина реактива Гриньяра. Эту смесь перемешивали в бане со льдом в течение 2 часов, гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и концентрировали, чтобы удалить THF. Водный остаток экстрагировали 2 порциями DCM. Объединенные слои DCM сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (3,62 г) в виде масла. Продукт помещали в гексан и очищали на силикагельной пробке с помощью гексана, до начала элюции продукта, а затем 15:1 гексан/EtOAc. Фракции, содержащие продукт, дали 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) этанон (2,28 г, 7,53 ммоль, выход 87,9%) в виде масла.
Стадия С: диэтиланилин-боран (1,34 мл, 7,53 ммоль) добавляли к 1,0 M (R)-1-метил-3,3-дифенилгексагидропирроло [1,2-с] [1,3,2] оксазаборолу в толуоле (0,753 мл, 0,753 ммоль) в МТВЕ (45 мл). Смесь нагревали при 40°С в течение 15 минут (раствор становился мутным), затем к смеси добавляли по каплям раствор 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) эталона (2,28 г, 7,53 ммоль) в МТВЕ (25 мл) при 40°С. Полученную смесь нагревали при 40°С в течение 30 минут, охлаждали и обрабатывали метанолом (3 мл) добавленным по каплям. Полученный раствор обрабатывали 1М HCl (10 мл), разбавляли водой и экстрагировали 2 порциями DCM. DCM сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде масла. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 50:1 гексан/EtOAc в течение 48 фракций, затем 15:1 гексан/EtOAc в течение 36 фракций. Фракции 40-68 содержали (R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) этанол (2,60 г, 8,53 ммоль, выход 113%) в виде масла с незначительными примесями.
Стадия D: триэтиламин (0,480 мл, 3,44 ммоль) добавляли к (R)-2 (трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) этанолу (0,70 г, 2,30 ммоль) в DCM (10 мл) охлажденному на льду, а затем добавляли метансульфонилхлорид (0,213 мл, 2,76 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением (R)-2 (трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4 фторфенил) этил метансульфоната (0,87 г, 2,27 ммоль, выход 98,9%) в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,44 (m, 1Н), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (d, 6H).
Пример интермедиата I
2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-хлор-4-фторфенил) этил метансульфонат
Стадия А: Раствор 2-(трет-бутилдиметилсилилокси) ацетальдегида (2,00 г, 10.3 ммоль) в сухом THF (40 мл) помещали в ледяную баню, и (4-хлор-3-фторфенил) магний бромид (24,8 мл, 12,4 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем осторожно гасили добавлением по каплям воды. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1) с получением 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этанола (2,92 г, 9,58 ммоль, 92,8% выход) в виде масла.
Стадия В: триэтиламин («ТЕА») (0,741 мл, 5,31 ммоль, г. 0,726) добавляли к холодному (0°С) раствору 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этанола (1,08 г, 3,54 ммоль) в DCM (10 мл), с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,329 мл, 4,25 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли DCM, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили, фильтровали и концентрировали с получением 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) этил метансульфоната (1,30 г, 3,39 ммоль, выход 95,8%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (m, 1Н), 7,18 (m, 1Н), 7,10 (m, 1Н), 6,63 (m, 1Н), 5,74 (d, 1Н), 5,32 (d, 1Н).
Пример интермедиата J
(S) 3-(трет)-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропил метансульфонат
Стадия А: 4-хлор-3-фторбензальдегид (15,0 г, 94,6 ммоль) объединяли с малоновой кислотой (10. 8 г, 104 ммоль) и пиридином (11,5 мл, 142 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали 1 час. Затем нагревали до 100°С и перемешивали 16 часов. Добавляли лед (100 г) и 6 M HCl (25 мл), и перемешивали смесь один час. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением (E)-3-(4-хлор-3-фторфенил) акриловой кислоты (17,6 г, 87,7 ммоль, выход 92,7%) в виде твердого вещества.
Стадия В: (E)-3-(4-хлор-3-фторфенил) акриловую кислоту (17,3 г, 86,24 ммоль) суспендировали в этаноле (200 мл) и хлортриметилсилане (24,00 мл, 189,7 ммоль). Затем смесь перемешивали в течение 20 часов и выпаривали с получением (Е) этил 3-(4-хлор-3-фторфенил) акрилата (19,65 г, 85,94 ммоль, выход 99,65%) в виде масла, которое позже затвердевало.
Стадия С: (Е)-этил 3-(4-хлор-3-фторфенил)акрилат (18,3 г, 80,0 ммоль) смешивали с толуолом (200 мл) и охлаждали до -78°С. Диизобутилалюминийгидрид («DIBAL-H») (100 г, 176 ммоль) (25% в толуоле) добавляли в течение одного часа. Затем реакционную смесь продолжали перемешивать и нагревать до комнатной температуры в течение 2 часов. После перемешивания в течение дополнительного часа, реакционную смесь гасили льдом (200 г), и добавляли 6М HCl (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили и упаривали с получением воскообразного твердого вещества, которое растирали с гексаном с получением (E)-3-(4-хлор-3-фторфенил)проп-2-ен-1-ола (14,0 г, 75,0 ммоль, 93,7% выход) в виде твердого вещества.
Стадия D: D диизопропил-тартрат (1,690 мл, 8,038 ммоль) растворяли в дихлорметане (500 мл) и охлаждали до -20°С. Активированные порошкообразные молекулярные сита 4Å (3 г), титан (IV) изопропоксид (1,570 мл, 5,359 ммоль) и трет-бутил гидропероксид (19,49 мл, 107,2 ммоль; в декане) последовательно добавляли и перемешивали смесь в течение 1 часа при -20°С. (E)-3-(4-хлор-3-фторфенил)проп-2-ен-1-ол (10,0 г, 53,59 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и обрабатывали молекулярными ситами 4Å (1,0 г) в течение 1 час. Эта смесь добавляли к исходной смеси в течение 20 минут и продолжали перемешивание еще в течение 3 часов при -20°С. Затем реакционную смесь гасили добавлением смеси насыщенного раствора NaCl (3 м л) и 50% масс./об. раствора NaOH (3 мл). Добавляли эфир (100 мл), и оставляли смесь нагреваться до 10°С. После перемешивания в течение 10 минут при этой температуре, добавляли MsSO4 (5 г) и целит (2 г), и перемешивали смесь в течение дополнительных 15 минут. Затем смеси давали отстояться и фильтровали через слой целита, промывая эфиром. Затем растворители выпаривали, а полученный твердый продукт растирали в порошок с гексаном с получением ((2R,3R)-3-(4-хлор-3-фторфенил)оксиран-2-ил)метанола (10,55 г, 52,07 ммоль, 97,17% выход) в виде твердого вещества.
Стадия Е: ((2R,3R)-3-(4-хлор-3-фторфенил)оксиран-2-ил) метанол (10,55 г, 52,07 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (150 мл) и охлаждали до 0°С. Бис (2-метоксиэтокси) алюминий гидрид («Red-Al») (17,46 мл, 57,28 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной темпера туре, разбавляли эфиром (250 мл) и гасили раствором HCl (20 мл, 6М HCl+60 мл воды). После перемешивания в течение 30 минут, а водную фазу отделяли и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и упаривали с получением (S)-1-(4-хлор-3-фторфенил) пропан-1,3-диола (10,5 г, 51,31 ммоль, выход 98,55%) в виде густого масла.
Стадия F: (S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропан-1,3-диол (10,5 г, 51,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл) и добавляли имидазол (8,73 г, 128 ммоль). Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (9,67 г, 64,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, разбавляли D дихлорметаном до 250 мл и промывали водой, раствором бикарбоната натрия, сушили и выпаривали. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-10% этилацетат/гексан с получением (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропан-1-ола (8,40 г, 26,3 ммоль, 51,3% выход) в виде масла.
Стадия G: (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) пропан-1-ол (0,600 г, 1,88 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли TEA (0,393 мл, 2,82 ммоль, г. 0,726) с последующим добавлением по хлорангидрида метансульфоновой кислоты (0,175 мл, 2,26 ммоль), и перемешивали смесь в течение 2 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном до 100 мл, промывали водой, раствором бикарбоната натрия, сушили и выпаривали с получением (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) пропил метансульфоната (0,74 г, 1,86 ммоль, 99,1% выход) в виде масла.
Пример интермедиата К
4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-он
Стадия А: 4,6-дихлорпиримидин (3,06 г, 20,5 ммоль) растворяли в диметилформамиде («DMF») (20 мл) и добавляли Cs2CO3 (10,0 г, 30,8 ммоль). Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (1,87 г, 18,5 ммоль) вместе с DMF (5 мл) добавляли по каплям. Наблюдали незначительный экзотермический эффект. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, пик продукта наблюдали в LC/MS. Перемешивание продолжали в течение ночи. Затем смесь разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали 4 раза водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали с получением 6-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амина (2,86 г, 13,4 ммоль, выход 65,2%) в виде твердого вещества.
Стадия В: карбонат натрия (4,24 г, 40,0 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (2,26 г, 16,0 ммоль) и 6-хлор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амину (2,85 г, 13,3 ммоль) в смеси диоксан/вода 4:1 (100 мл), и продували суспензию аргоном. Добавляли PdCl2 (DPPF)*DCM (0,545 г, 0,667 ммоль), и нагревали смесь при 80°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом два раза. Экстракт промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50-70% этилацетат/гексан с получением 6-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амина (2,50 г, 9,11 ммоль, выход 68,3%) в виде твердого вещества.
Стадия С: 6-(2-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4-амин (2,50 г, 9,11 ммоль) растворяли в 1 М HCl (50 мл) и нагревали до 90°С. Смесь перемешивали в течение ночи, охлаждали и нейтрализовали 1 М NaOH (50 мл). Полученную суспензию охлаждали до 5°С, и твердые вещества отфильтровывали, промывали ледяной водой и сушили в вакууме с получением 4-(6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (2,46 г, 9,03 ммоль, выход 99,1%) в виде твердого вещества.
Пример интермедиата L
4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиридин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-он
Стадия А: 4-бром-2-фторпиридин (1,38 г, 7,84 ммоль) растворяли в DMSO (20 мл), и добавляли (тетрагидропиран-4-ил)амин (0,912 г, 9,02 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (5,11 г, 15,7 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали 3 часа. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (5 х), рассолом, сушили и выпаривали с получением 4-бром-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амина (1,12 г, 4,36 ммоль, выход 55,5%) в виде масла.
Стадия В: Карбонат натрия (0,989 г, 9,33 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (0,570 г, 4,04 ммоль) и 4-бром-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пиридин 2-амину (0,80 г, 3,11 ммоль) в смеси диоксан/вода 4:1 (25 мл), и суспензию продували азотом. Добавляли PdCl2 (DPPF)*DCM (0,127 г, 0,156 ммоль), и нагревали смесь при 80°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2х). Экстракт промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили и упаривали. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50-70% этилацетат/гексан с получением 2'-фтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4' бипиридин-2-амина (0,64 г, 2,34 ммоль, выход 75,3%) в виде твердого вещества.
Стадия С: 2'-фтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4' бипиридин-2-амин (0,64 г, 2,3 ммоль) смешивали с 1 М HCl (25 мл, 25 ммоль) и нагревали до 95°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь нейтрализовали (рН 7-8) с 1 М NaOH (25 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0°С и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и сушили с получением 4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиридин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-она (0,62 г, 2,3 ммоль, 98% выход) в виде твердого вещества.
Пример интермедиата М
цис-(4-аминотетрагадро-2Н-пиран-2-ил) метанол
Стадия А: Раствор хлорида цинка (0,63 г, 4,6 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли к раствору 1-метокси-3-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (7,94 г, 46,0 ммоль) и этил глиоксалата (7,05 г, 69,0 ммоль) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут, добавляли воду (30 мл) и TFA (2 мл), и смесь энергично перемешивали в течение 20 минут. После концентрирования остаток распределяли между EtOAc (200 мл) и водой (100 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением этилового эфира 4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (8,0 г, выход 100%) в виде масла, которая была перенесена на следующую стадию без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,40 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 5,48 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 5,02 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,26 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,85 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 1,32 (t, J=7,5 Hz 3Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 171 [М+Н]+.
Стадия В: Смесь этилового эфира 4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоксилата (8,0 г, 46 ммоль) и Pd/C (10%, 0,20 г) в этилацетате (70 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 4 часов. Смесь фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали на колонке с силикагелем, используя 30% EtOAc в петролейном эфире с получением 4-оксо-тетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (2,62 г, выход 33%) в виде масла. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 4,40 (m, 1Н), 4,23-4,31 (m, 3Н), 3,79 (m, 1H), 2,61-2,74 (m, 3H), 2,40 (d, J=15,0 Гц, 1H), 1,31 (t, J=7,5 Гц, 3Н),
Стадия С: Ti(Oi-Pr)4 (4,26 г, 15,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору этил-4-оксо-тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилату (1,8 г, 10 ммоль) в THF и СН3ОН (об./об.=3:1, 100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли NaBH(СН3СОО)3 (4,22 г, 20,0 моль) при -20°С. Реакционную смесь затем выдерживали в холодильнике при -20°С в течение ночи. Этилацетат (100 мл) добавляли к реакционной смеси с последующим медленным добавлением раствора соли (2 мл). После перемешивания в течение 30 минут, отфильтровывали твердое вещество, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали на колонке с силикагелем с использованием 1% метанола в этилацетате, получая цис-этил 4-(бензиламино)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат (1,4 г, выход 51%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,28 (m, 5Н), 4,23 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4,17 (m, 1Н), 3,94 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 3,84 (m, 1H), 3,46 (m, 1Н), 2,81 (m, 1H), 2,29 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 1,86 (d, J=14,5 Гц, 2Н), 1,37 (m, 1Н), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 264,2 [М+Н]+.
Стадия D: LiAlH4 (1,0 г, 26 моль) добавляли при 0°С при перемешивании к раствору этил цис 4-(бензиламино)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоксилат (1,3 г, 5,0 моль) в безводном THF (50 мл). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь гасили путем медленного, последовательного добавления воды (1 мл), 15% NaOH (1 мл) и воды (3 мл). Неорганическую соль отфильтровывали, а фильтрат разбавляли EtOAc (50 мл), сушили и концентрировали с получением цис-4-(бензиламино)-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) метанола (1,1 г, 100% выход). ЖХ-МС (ESI) m/z: 222,3 [М+Н]+.
Стадия Е: Смесь цис-4-(бензиламино)-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) метанола (1,1 г, 5,0 моль) и Pd/C (10%, 0,10 г) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 2 часов. Полученную смесь фильтровали через слой Celite®. Фильтрат концентрировали с получением цис-(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-2-ил) метанола (500 мг, выход 77%). ЖХ-МС (ESI) m/z: 132,2 [М+Н]+.
Пример 1
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Суспензию (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (5,77 г, 10,7 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (2,17 г, 21,4 ммоль) в sec-BuOH (30 мл) нагревали до 120°С в течение 4 часов в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидан-4-ил)пиридан-2(1H)-он использовали без очистки в стадии В. m/z (APCI-pos) M+1=559,2, 560,2.
Стадия В: Раствор (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этал)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (6,00 г, 10,7 ммоль) в THF (20 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (12,9 мл, 12,9 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой (1 х). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью этилацетата с получением (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино))пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она виде твердого вещества (4,14 г, 87%; 96% энантиомерного избытка («э.и.») с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OJ-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанол/70% гексан, 1 мл/мин)). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6, 88 (d, J=5, 0 Гц, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3, 55 (m, 2H), 2,74 (br, s, 1H), 2, 06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=445,1, 447,0.
Пример 2
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Смесь (3S, 4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин (2,8 г, 24 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (2,9 г, 22 ммоль) и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (8,0 г, 15 ммоль) в sec-BuOH (25 мл) помещали в герметично закрытую пробирку и нагревали до 120°С в течение 68 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он использовали на стадии В без очистки, m/z (APCI-pos) M+1=577,2, 579,2.
Стадия В: 4,0 М раствор хлористого водорода (18,6 мл, 74,5 ммоль) в диоксане медленно добавляли к холодному (0°С) раствору 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-иламино) пиримидин-4-ил) пиридин-2(1H)-она (8,6 г, 14,9 ммоль) в МеОН (40 мл), и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток переносили в насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (2х). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:4), с получением 1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она в виде твердого вещества (4,58 г, 66%; 97% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанолом/70% гексан, 1 мл/мин)). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,41 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3Н), 6,89 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,75 (d, J=50 Гц, 1H), 4,38-4,18 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,12 (br, s, 1H), 2,08-1,84 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1, 465,0.
Пример 3
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, с заменой (3S, 4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина на (3S, 4S)-3-фтортетрагидро-2H пиран-4-амин. m/z (APCI-pos) М+1=577,2, 579,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксизтил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (56%, 2 стадии; 96% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OJ-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,40 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3Н), 6,91 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,34 (d, J=7, 8 Гц, 1H), 4,61-4, 42 (m, 1H), 4,38-4, 26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3, 90 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,05 (br, s, 1H), 2,33 (m, 1H), 1, 63 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1, 465,1.
Пример 4
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1 Н)-оп получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, заменяя (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он на(S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=593,1, 595,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (74%, 2 стадии; 98% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанол/70% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,50-7,38 (m, 3Н), 7,24-7,15 (m, 2H), 6,91 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,53 (d, J=8, 6 Гц, 1H), 4, 75 (d, J=49 Гц, 1H), 4,40-4,18 (m, 4H), 4,10 (m, 1H), 3,70-3,54 (m, 2H), 2, 65 (br, s, 1H), 2,08-01, 88 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=479,0, 481,0.
Пример 5
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, с заменой (3S, 4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-амина для тетрагидро-2H-пиран-4-амин и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил) пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она. m/z (APCI-pos) M+1=593,1, 595,2.
Стадия В: 1-((5)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (54%, 2 стадии; 98% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанолом/70% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 5,31 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (м, 3Н), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,65-3,51 (m, 2H), 2,68r, с, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,66 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=479,0, 481,0.
Пример 6
1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, заменяя (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он на (S)-1-(2-трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. m/z (APCI-pos) М+1=577,2, 579,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (66%, 2 стадии; 99% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанолом/80% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,55 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,75 (d, J=50 Гц, 1H), 4,38-4,18 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 2, 68 (br, s, 1H), 2, 08-1,87 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1, 465,1.
Пример 7
1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия A: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, с заменой (3S, 4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина для тетрагидро-2Н-пиран-4-амин и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) M+1=577,2, 579,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (59%, 2 стадии; 99% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OJ-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанолом/80% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из примера 2, стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,76 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,34 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,61-4,42 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,05 (br, s, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,63 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1, 465,1.
Пример 8
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((1S,3S)-3-гидроксициклопентиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 2, стадия А, замещая (1S, 3S)-3-аминоциклопентанола для тетрагидро-2Н-пиран-4-амин и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=575,2, 577,1.
Стадия В: 1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (78%, 2 стадии; 97% э.и. с помощью хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 30% этанолом/70% гексан, 1 мл/мин)) получали в соответствии с общей процедурой из Примера 1, Стадия В, заменяя 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((1S,3S)-3-гидроксициклопентиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 7,48 (s, 1Н), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,21 (m, 1Н), 7,13 (s, 1Н), 6,80 (m, 2Н), 6,17 (m, 1Н), 5,22 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,60-4,43 (m, 2Н), 4,30 (m, 2Н), 3,50 (br, s, 2Н), 2,36 (m, 1Н), 2,22 (m, 1Н), 2,11 (m, 1Н), 1,77-1,64 (m, 2Н), 1,52 (m, 1Н); m/z (APCI-pos) M+1=461,0, 463,1.
Пример 9
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Раствор 1-метил-1Н-пиразол-4-амина (0,054 г, 0,56 ммоль) и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (0,060 г, 0,11 ммоль) в сек-BuOH (1 мл) нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали H2O (2×). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью DCM/MeOH (25:1) с получением (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (0,013 г, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,88 (s, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=441,1, 443,1.
Пример 10
1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (5,00 г, 23.2 ммоль), О-диметилгидроксиламин гидрохлорид N (2,49 г, 25,6 ммоль), диизопропилэтиламина (8,09 мл, 46,5 ммоль) и 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний гексафторфосфат метанаминиум («HATU») (9,72 г, 25,6 ммоль) в DCM (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (1 раз), и объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением (R)-трет-бутил 2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде масла (5,5 г, 92%). m/z (APCI-pos) (M+1)-Вос=159,0.
Стадия В: 0,5 M (4-хлор-3-фторфенил)магний бромида (22,5 мл, 11,2 ммоль) в виде раствора в THF добавляли по каплям к охлажденному (0°С) раствору (R)-трет-бутил 2-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,45 г, 5,61 ммоль) в THF (25 мл) в атмосфере N2, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. На следующее утро смесь помещали в ледяную баню и осторожно гасили льдом. Реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали в течение 1 часа с раствором 30% калия натрия и затем экстрагировали этилацетатом (2х). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (5:1) с получением (R)-трет-бутил 2-(4-хлор-3-фторбензоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,12 г, 61%). m/z (APCI-pos) (M+1)-Вос=228,1, 230,1.
Стадия С: (R)-трет-бутил 2-(4-хлор-3-фторбензоил)пирролидин-1-карбоксилат (1,12 г, 3,42 ммоль) помещали в THF (50 мл) при -78°С и 1,0 M L-добавляли Selectride® (5,13 мл, 5,13 ммоль) в виде раствора в THF. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа, а затем 0°С в течение 2 часов. Реакцию гасили 1N HCl, и рН доводили до 7 насыщенным раствором NaHCO3. Смесь концентрировали, чтобы удалить большую часть THF, и остаток экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (12:1) с получением (R)-трет-бутил 2-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,67 г, 60%). m/z (APCI-pos) (M+1)-Воc=230,1, 232,1.
Стадия D: Раствор (R)-трет-бутил 2-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (0,662 г, 2,01 ммоль) и трифенилфосфина (0,658 г, 2,51 ммоль) в THF (40 мл), помещали в ледяную баню и добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,518 мл, 2,51 ммоль). Охлаждающую баню удаляли через 10 минут, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,22 г, 1,00 ммоль), и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилата (загрязненного большим количеством PPh3O). m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc=431,2, 433.2.
Стадия Ε: (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат (33%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой Примера Интермедиата С, стадия В, замещая (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) (M+1)-Вос=463,0, 465,0.
Стадия F: (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(2-оксо-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1, стадия А, с заменой (R)-трет-бутил 2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) (M+1)-Boc=484,1, 486,1.
Стадия G: 1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (74%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 2, Стадия В, замещая (R)-трет-бутил-2-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,37 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,87 (d, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,60 (m, 4H); m/z (APCI-pos) M+1=484,1, 486,1.
Пример 11
(S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он
Стадия А: 1,0 М КО t-Bu (2,64 мл, 2,64 ммоль) в THF и тетрабутиламмонийиодид (0,0749 г, 0,203 ммоль) добавляли к раствору 5-йодопиридазин-3 (2Н)-она (0,45 г, 2,03 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, прежде чем (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфонат (1,16 г, 3,04 ммоль) в виде раствора в THF (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток помещали в этилацетат и промывали водой (2Х). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (25:1) с получением (S)-2(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)5-йодопиридазин-3(2Н)-она (0,65 г, 63%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,01 (s, 3H).
Стадия В: Раствор (S)-2(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-5-йодопиридазин-3-(2Н)-она (0,402 г, 0,790 ммоль), 2-(метилтио)-4-(трибутилстаннил)пиримидина (0,361 г, 0,869 ммоль), меди (I), йодида (0,0150 г, 0,0790 ммоль) и PdCl2 (PPh3)2 (0,0555 г, 0,0790 ммоль) в NMP (4 мл) нагревали до 120°С в атмосфере аргона в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (3×50 мл), сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя смесью гексан/этилацетат (1:1) с получением (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он (0,25 г, 79%). m/z (APCI-pos) М+1=393,0, 395,0.
Стадия С: (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридазин-3-(2H)-он (58%) получали в соответствии с общей методикой промежуточного примере С, стадия В, заменяя (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=425,0, 427,0.
Стадия D: (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он (78%) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1, стадия А, с заменой (S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2Н)-он на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,68 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,41 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,45 (m, 1Н), 7,34 (m, 1Н), 7,24 (m, 1Н), 7,15 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 6,18 (m, 1Н), 4,42 (m, 1Н), 4,06-3,97 (m, 4Н), 3,56 (m, 2Н), 2,00 (m, 2Н), 1,62 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=446,1, 448,1.
Пример 12
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: карбонат натрия (0,575 г, 5,43 ммоль) добавляли к 2-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (0,306 г, 2,17 ммоль) и 2,4-дихлор-5-метилпиримидину (0,212 мл, 1,81 ммоль) в диоксане/воде (10 мл, 4:1), и суспензию продували азотом. PdCl2 (DPPF) * DCM (0,0739 г, 0,0905 ммоль) и флакон плотно закрывали и нагревали при 80°С. Через 3 ч охлажденную реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,50 г) в виде твердого вещества. Сырой продукт абсорбировали на силикагеле и хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP смесью 1:1 гексан/EtOAc. Фракции 16-34 содержали 2-хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метилпиримидин (0,22 г, 0,984 ммоль, 54,4% выход) с незначительными примесями.
Стадия В: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,109 г, 1,08 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,258 мл, 1,48 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метилпиримидину (0,22 г, 0,984 ммоль) в DMA (2 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 180°С в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,28 г) в виде пленки. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с помощью EtOAc. Фракции 17-32 содержали 4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин (0,158 г, 0,548 ммоль, выход 55,7%) в виде твердого вещества.
Стадия С: 1 M HCl (10 мл) добавляли к 4-(2-фторпиридин-4-ил)-5-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амину (0,158 г, 0,548 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником. Через 2 ч, охлажденную реакционную смесь нейтрализовали твердым NaHCO3. Полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и сушили с получением 4-(5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,126 г, 0,440 ммоль, 80,3% выход) в виде твердого вещества.
Стадия D: 0,55 г PS-трифенилфосфин 1,99 ммоль/г (0,289 г, 1,10 ммоль) добавляли к 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанолу (0,268 г, 0,880 ммоль) в DCM (15 мл) охлажденному на льду. (Е)-диизопропил диазен 1,2-дикарбоксилат (0,216 мл, 1,10 ммоль) добавляли по каплям к смеси. Через 10 мин нагревания реакционной смеси до температуры окружающей среды, добавляли суспензию 4-(5-метил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,126 г, 0,440 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 4 часа добавляли дополнительно 1 эквивалент DIAD, и перемешивали смесь в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали. Остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,64 г) в виде масла. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 60-84 содержали 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,033 г, 0,0576 ммоль, 13,1% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия Ε: 1М фторида тетрабутиламмония в THF (0,173 мл, 0,173 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдаметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,033 г, 0,0576 ммоль) в THF (3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,0394 г) в виде твердого вещества. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/MeOH. Фракции 7-12 содержали 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0206 г, 0,0449 ммоль, 78,0% выход) в виде стекловидного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (s, 1Н), 7,82 (d, 1Н), 7,50-7,46 (m, 1Н), 7,35-7,31 (m, 1Н), 7,21-7,18 (m, 1Н), 6,72 (d, 1Н), 6,59 (dd, 1Н), 4,32-4,26 (m, 1Н), 4, 22-4,17 (m, 1Н), 4,12-4,07 (m, 1Н), 4,00-3,92 (m, 2Н), 3,54-3,47 (m, 2Н), 2,17 (s, 3Н), 1,99-1,93 (m, 2Н), 1,62-1,52 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=459,1.
Пример 13
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: трифенилфосфин (0,565 г, 2,15 ммоль) добавляли к 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этанолу (0,494 г, 1,72 ммоль; полученный, как в Примере Интермедиат I, стадии А и В, замещая (3-хлорфенил)бромид магния на (4-хлор-3-фторфенил)бромид магния на стадии а) в DCM (20 мл) охлажденный на льду. (E)-диизопропил диазен 1,2-дикарбоновую кислоту (0,423 мл, 2,15 ммоль) добавляли по каплям к смеси. Через 10 мин нагревания реакционной смеси до комнатной температуры, раствор добавляли к 4-(5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2-(1Н)-ону (0,25 г, 0,861 ммоль), промывая DCM (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали, для получения неочищенный продукт. Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 20-36 содержали 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0307 г, 0,0549 ммоль, выход 6,38%) в виде пленки.
Стадия В: 1М тетрабутиламмонийфторид в THF (0,165 мл, 0,165 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(5-фтор-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,0307 г, 0,0549 ммоль) в THF (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP колонке с EtOAc. Фракции 17-32 содержали стеклообразное вещество (16,2 мг). Стеклообразное вещество растирали в порошок с водой и сушили с получением 1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,0129 г, 0,0290 ммоль, 52,8% выход) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (d, 1Н), 7,84 (d, 1H), 7,43-7,24 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,16-6,12 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 3H), 3,57-3,49 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=445,1.
Пример 14
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он
Стадия А: 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (9,87 мл, 74,3 ммоль) добавляли к 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)этанону (0,50 г, 2,97 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до половины объема и обрабатывали Et2O. Полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением желаемого (E)-3-(диметиламино)-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)проп-2-ен-1-она (0,46 г, 2,06 ммоль, выход 69,3%).
Стадия В: Хорошо перемешивали твердую смесь (Е)-3-(диметиламино)-1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)проп-2-ен-1-он (0,206 г, 0,923 ммоль), мочевину (1,11 г, 18,5 ммоль) и 60% гидрид натрия (0,0922 г, 2,31 ммоль) нагревали в песчаной бане, предварительно нагретой до 140°С в течение 3 минут до полного расплавления и затем 2 дополнительных минуты в виде расплава. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали водой. Раствор подкисляли до рН 3 с помощью 1 М HCl, и полученное в результате твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением неочищенного продукта (0,082 г). Сырой продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 10:1 DCM/MeOH. Фракции 16-48 содержали требуемый 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он (0,04 г, 0,182 ммоль, выход 19,7%) в виде твердого вещества.
Стадия С: Калий 2-метилпропан-2-олат (0,026 г, 0,24 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (0,0067 г, 0,018 ммоль) добавляли к 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-ону (0,040 г, 0,18 ммоль) суспендировали в THF (4 мл) охлаждали на льду. Через 10 минут добавляли раствор 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфонат (0,10 г, 0,27 ммоль) в THF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 90°С в течение 3 дней. В связи с неполной реакцией, материал переносили в пробирку и нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали, а остаток хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP смесью 1:1 гексан/EtOAc. Фракции 8-13 содержали искомый 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он (0,030 г, 0,059 ммоль, выход 33%) в виде пленки.
Стадия D: 3-хлорбензопероксовую кислоту (0,0306 г, 0,177 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-ону (0,030 г, 0,0592 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали дважды смесью насыщенного водного раствора Na2S2O3 и насыщенным водным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-она (0,0349 г, 0,0647 ммоль, выход 109%).
Стадия Е: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,0327 г, 0,324 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-ону (0,0349 г, 0,0647 ммоль) в THF (5 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 1 часа, а затем при 130°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между этилацетатом и водой. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (30,2 мг) в виде пленки. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAPc 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 23-34 содержали искомый 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он (0,0048 г, 0,00857 ммоль, выход 13,2%) в виде пленки.
Стадия F: 1М фторида тетрабутиламмония в THF (0,026 мл, 0,026 ммоль) добавляли к 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-ону (0,0048 г, 0,0086 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (2,8 мг) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на пластине для препаративной тонкослойной хроматографии («ТСХ»), элюируя смесью 10:1 DCM/MeOH. Основная полоса содержала искомый 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1Н)-он (0,0006 г, 0,0013 ммоль, выход 16%). m/z (APCI-pos) М+1=446,1.
Пример 15
1-бензгидрил-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 60% гидрида натрия (0,036 г, 0,89 ммоль) добавляли к суспензии (бромметилен) дибензола (0,19 г, 0,75 ммоль) и 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она. (0,15 г, 0,68 ммоль) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли разбавленным водным раствором NaCl и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,28 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP смесью 1:1 EtOAc/гексан. Фракции 13-22 содержали искомый 1-бензгидрил-4-(2(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)он (0,11 г, 0,29 ммоль, выход 42%) в виде твердой пены.
Стадия В: 3-хлорбензопероксовую кислоты (0,15 г, 0,86 ммоль) добавляли к 1-бензгидрил-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,11 г, 0,29 ммоль) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 5 часов реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc, промывали дважды смесью насыщенного водного раствора Na2S2O3 и насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением искомого-1-бензгидрил-4-(2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,12 г, 0,29 ммоль, выход 101%) в виде пленки.
Стадия С: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,20 г, 2,0 ммоль) добавляли к 1-бензгидрил-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,12 г, 0,29 ммоль) в DMA (3 мл) в СВЧ-флаконе. Смесь нагревали при 120°С в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали водой, дважды насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,09 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 9-20 содержали пленку (0,0764 г). Ее растирали с водой, высушивали, затем растирали с гексаном и сушили с получением искомого 1-бензгидрил-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,072 г, 0,16 ммоль, выход 57%) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,40-7,15 (m, 9Н), 6,91 (d, 1Н), 6,76-6,72 (m, 1Н), 5,25-5,21 (m, 1Н), 4,15-4,06 (m, 1Н), 4,02-3,96 (m, 2Н), 3,59-3,51 (m, 2Н), 2,09-2,03 (m, 2Н), 1,62-1,52 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=439,2.
Пример 16
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1,0 М калий 2-метилпропан-2-олат в THF (0,49 мл, 0,49 ммоль) и тетрабутиламмоний иодид (0,017 г, 0,045 ммоль) добавляли к 4-(5-фтор-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-ону (0,13 г, 0,45 ммоль) в THF (8 мл) охлажденному на льду. Смесь перемешивали 10 минут. Раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1 добавляли (4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфонат (0,31 г, 0,81 ммоль) в THF (2 мл), и нагревали смесь при 60°С в запаянной ампуле в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,31 г) в виде масла. Его хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 4:1 DCM/EtOAc, затем 1:1 DCM/EtOAc. Фракции 76-96 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,08 г, 0,14 ммоль, выход 31%) в виде пленки.
Стадия В: 1М тетрабутиламмонийфторида в THF (0,42 мл, 0,42 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,08 г, 0,14 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между разбавленным водным раствором NaCl и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,10 г) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 13-23 содержали искомый (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,050 г, 0,11 ммоль, выход 78%) в виде стекловидного вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,24 (d, 1Н), 7,42-7,37 (m, 2Н), 7,25-7,19 (m, 2Н), 7,12-7, 08 (m, 1Н), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,23-6,19 (m, 1Н), 5,27-5,24 (m, 1Н), 4,30-4,25 (m, 1Н), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 3Н), 3,57-3,50 (m, 2Н), 2,05-2,00 (m, 2Н), 1,61-1,50 (m, 2Н).
Пример 17
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1,0 М калий 2-метилпропан-2-олат в THF (2,02 мл, 2,02 ммоль) и тетрабутиламмоний иодид (0,0573 г, 0,155 ммоль) добавляли к суспензии 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,340 г, 1,55 ммоль) в THF (20 мл) охлажденной на льду. Через 10 минут перемешивания в льду, добавляли раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил метансульфоната (1,07 г, 2,79 ммоль) в THF (5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (1,14 г) в виде масла. Его хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 4:1 DCM/EtOAc. Фракции 19-46 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,45 г, 0,889 ммоль, 57,3% выход) в виде пленки.
Стадия В: 3-хлорбензопероксовую кислоту (0,46 г, 2,7 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,45 г, 0,89 ммоль) в DCM (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в EtOAc, промывали дважды смесью насыщенного водного раствора Na2S2O3 и насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением искомого (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,48 г, 0,89 ммоль, выход 100%) в виде пленки.
Стадия С: Тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,45 г, 4,5 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,48 г, 0,89 ммоль) в DMA (4 мл) в СВЧ-флаконе. Смесь нагревали при 120°С в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали три раза разбавленным водным раствором NaCl, водой, два раза рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением искомого (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,46 г, 0,82 ммоль, выход 92%) в виде пленки.
Стадия D: 1М фторида тетрабутиламмония в THF (2,5 мл, 2,5 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,46 г, 0,82 ммоль) в THF (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 45 минут, реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между разбавленным водным раствором NaCl и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,43 г) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 50 г Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/МеОН. Фракции 19-29 содержали искомый (S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,25 г, 0,56 ммоль, выход 68%) в виде твердой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, 1Н), 7,47-7,44 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,21-6,17 (m, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=445,1; 81,6% 81,6% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 15% этанол/85% гексан, 1 мл/мин).
Пример 18
(S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1М 2-метилпропан-2-олат калия в THF (0,815 мл, 0,815 ммоль; раствор) и тетрабутиламмоний иодид (0,0251 г, 0,0679 ммоль) добавляли к 4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,185 г, 0,679 ммоль) суспендированному в диоксане (10 мл) в герметично закрытом сосуде. После 10 минут перемешивания добавляли раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-фторфенил)этил метансульфоната (0,355 г, 1,02 ммоль; полученный, как описано в примере интермедиата В, с заменой 3-фторбензальдегида на 4- добавляли хлор-3-фторбензальдегид на стадии А) в диоксане (2 мл). Смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,45 г) в виде масла. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 4:1 EtOAc/гексан. Фракции 42-84 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,14 г, 0,267 ммоль, 39,3% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия В: 1М тетрабутиламмоний фторид в THF (0,800 мл, 0,800 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,14 г, 0,267 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между разбавленным водным раствором NaCl и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,17 г) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/МеОН. Фракции 7-11 содержали искомый (S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,100 г, 0,244 ммоль, 91,3% выход) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, 1Н), 7,47 (d, 1Н), 7,32-7,28 (m, 1Н), 7,20-7,06 (m, 3Н), 6,80 (d, 1H), 6,78-6,76 (m, 1Н), 6,38-6,34 (m, 1Н), 5,34-5,31 (m, 1Н), 4,35-4,28 (m, 3Н), 4,15-4,09 (m, 2Н), 4,08-3,96 (m, 2Н), 3,58-3,50 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=411,1; 86% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин).
Пример 19
(S)-1-(1-(2,3-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1М 2-метилпропан-2-олат калия в THF (0,815 мл, 0,815 ммоль; раствор) и тетрабутиламмоний иодид (0,0251 г, 0,0679 ммоль) добавляли к 4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-ону (0,185 г, 0,679 ммоль), суспендированному в диоксане (10 мл) в герметично закрытом сосуде. После 10 минут перемешивания, добавляли раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дифторфенил)этилметансульфоната (0,355 г, 1,02 ммоль; полученный, как описано в Примере интермедиата В с заменой 2,3-дифторбензальдегида на 4-хлор-3-фторбензальдегид на стадии А) в диоксане (2 мл). Смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,45 г) в виде масла. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 4:1 EtOAc /гексан. Фракции 42-84 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дифторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,14 г, 0,267 ммоль, 39,3% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия В: 1М тетрабутиламмоний фторид в THF (1,00 мл, 1,00 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(2,3-дифторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,18 г, 0,33 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между разбавленным водным раствором NaCl и EtOAc. EtOAc промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,15 г) в виде пленки. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на колонке 10 g Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/МеОН. Фракции 7-11 содержали искомый (S)-1-(1-(2,3-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,091 г, 0,21 ммоль, выход 64%) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (d, 1Н), 7,43 (d, 1Н), 7,36-7,28 (m, 1Н), 7,15-7,08 (m, 3Н), 7,04-6,98 (m, 1Н), 6,80 (d, 1Н), 6,77-6,74 (m, 1Н), 6,30-6,26 (m, 1Н), 5,46-5,43 (m, 1Н), 4,41 (br s, 1Н), 4,32-4,23 (m, 2Н), 4,25-4,19 (m, 2Н), 4,18-4,02 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1Н), 3,57-3,50 (m, 2Н), 2,06-2,00 (m, 2Н), 1,62-1,51 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=429,1; 83% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин).
Пример 20
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: карбонат натрия (1,6 г, 15 ммоль) добавляли к в 5-фтор-2-метоксипиридин-4-илбороновой кислоте (1,0 г, 6,0 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидину (0,75 г, 5,0 ммоль) в 4:1 диоксане/воде (25 мл), и продували суспензию аргоном. Добавляли PdCl2(DPPF) * DCM (0,21 г, 0,25 ммоль), и нагревали смесь при 80°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и сушили с получением желаемого 2-хлор-4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)пиримидина (1,2 г, 5,0 ммоль, 99% выход) в виде твердого вещества.
Стадия В: тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,101 г, 1,00 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,188 мл, 1,08 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)пиримидину (0,20 г, 0,835 ммоль) растворенному в 2-бутаноле (5 мл) в флаконе. Флакон герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь выпаривали, а темный остаток распределяли между этилацетатом и водой. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,25 г) в виде масла. Это масло хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP с 2:1 EtOAc/гексан. Фракции 22-48 содержали искомый 4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-2-амина (0,0992 г, 0,326 ммоль, 39,1% выход) в виде твердого вещества.
Стадия С: йодтриметилсилан (0,186 мл, 1,30 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин 2-амина (0,0992 г, 0,3260 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) в флаконе при комнатной температуре. Закрытый флакон нагревали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь обрабатывали метанолом (около 2 мл) и некоторым количеством насыщенного водного раствора NaHCO3. Смесь концентрировали, и водный остаток обрабатывали по капельно 1M HCl до образования рыжевато-коричневого осадка (рН 2). Полученную смесь экстрагировали 2 порциями 10% изопропилового спирта («IPA») в DCM. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая 5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил) пиридин-2(1H)-он (0,0293 г, 0,1009 ммоль, выход 30,96%) в виде твердого вещества.
Стадия D: Йодид тетрабутиламмония (0,00186 г, 0,00505 ммоль) и 1М 2-метилпропан-2-олат калия в THF (0,121 мл, 0,121 ммоль) добавляли к 5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,0293 г, 0,101 ммоль) в THF (3 мл). Через 10 минут перемешивания при комнатной температуре добавляли раствор (R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфоната (0,0541 г, 0,141 ммоль) в THF (2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,12 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 1 g Sep-pack смесью 1:1 гексан/EtOAc. Фракции 8-16 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0036 г, 0,00624 ммоль, выход 6,18%).
Стадия Ε: 1М фторид тетрабутиламмония в THF (0,019 мл, 0,019 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,0036 г, 0,0062 ммоль) в THF (1 мл). Через 10 минут, реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между EtOAc и разбавленным NaCl. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,0092 г) в виде пленки. Его хроматографировали на 1 g silica Sep-pack с 10:1 EtOAc/MeOH. Фракции 2-4 содержали искомый (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0018 г, 0,0039 ммоль, выход 62%) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,20-6,12 (m, 1H), 5,22-5,19 (m, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,15-4,09 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,60-3,53 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1.
Пример 21
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: карбонат натрия (2,13 г, 20,1 ммоль) добавляли к 2-хлор-3-фторпиридин-4-илбороновой кислоте (1,41 г, 8,05 ммоль) и 2,4-дихлорпиримидину (1,0 г, 6,71 ммоль) в 4:1 диоксане/воде (50 мл), и продували смесь аргоном. PdCl2(DPPF) * DCM (0,274 г, 0,336 ммоль), и смесь нагревали при 80°С в атмосфере аргона. Через 4,5 часов, добавляли больше бороновой кислоты (приблизительно 0,2 г) и продолжали нагревание в течение в общей сложности 8,5 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением искомого 2-хлор-4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)пиримидина (1,18 г, 4,84 ммоль, 72,0% выход) с незначительными примесями.
Стадия В: N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,185 мл, 1,07 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,0912 г, 0,901 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил) пиримидину (0,200 г, 0,819 ммоль) в 2-бутаноле (7 мл) в пробирке. Пробирку герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между EtOAc и водой. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,25 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 8-13 содержали искомый 4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин (0,08 г, 0,259 ммоль, 31,6% выход) в виде твердого вещества.
Стадия С: 4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2-амин (0,08 г, 0,259 ммоль) и 1М HCl (3,89 мл, 3,89 ммоль) добавляли в СВЧ-флакон. Пробирку нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение в общей сложности 10 часов 2 часовыми сегментами. Реакционную смесь разбавляли водой, и искомый 3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0565 г, 0,195 ммоль, выход 75,1%) собирали путем вакуумной фильтрации.
Стадия D: 1М KHMDS в THF (0,234 мл, 0,234 ммоль) добавляли к 3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,0565 г, 0,195 ммоль) суспендированному в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) охлажденном на льду. Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1 добавляли к (4-хлор-3-фторфенил)этил метансульфонату (0,112 г, 0,292 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (2 мл) и нагревали смесь при 80-90°С в течение 2 дней. Охлажденную реакционную смесь выпаривали. Остаток обрабатывали разбавленным NaCl и EtOAc, фильтровали для удаления твердых веществ, и разделяли слои. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,09 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с 2:1 этилацетат/гексан. Фракции 12-16 содержали искомый (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,02 г, 0,0347 ммоль, 17,8% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия Е: 1М фторид тетрабутиламмония в THF (0,10 мл, 0,10 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,02 г, 0,035 ммоль) в THF (5 мл). Через 30 минут, реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между EtOAc и разбавленным NaCl. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,02 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 23-33 содержали искомый (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,0018 г, 0,0039 ммоль, выход 11%) в виде пленки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (d, 1Н), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H), 6,23-6,20 (m, 1H), 5,14-5,12 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=463,1.
Пример 22
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1М KHMDS в THF (5,47 мл, 5,47 ммоль) добавляли к суспензии 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (1,00 г, 4,56 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл), охлажденной на льду. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре к смеси добавляли раствор (R)-2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил метансульфонат (2,33 г, 6,39 ммоль; полученный, как описано в Примере Интермедиата В, с заменой 1-хлор-3-винилбензола на 1-хлор-2-фтор-4-винилбензол на стадии В) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 48 часов. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (2,22 г) в виде твердого вещества. Его хроматографировали на колонке 50 g Biotage SNAP смесью 1:1 гексан/EtOAc. Фракции 12-30 содержали (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,86 г, 1,76 ммоль, выход 38,6%) в виде твердой пены.
Стадия В: 3-хлорбензопероксовую кислоту (0,91 г, 5,3 ммоль) добавляли к (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,86 г, 1,8 ммоль) в DCM (20 мл), охлажденному на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали дважды смесью насыщенного водного раствора NaHCO3 и насыщенным водным раствором Na2S2O3, водой, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,83 г, 1,6 ммоль, выход 91%).
Стадия С: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,200 г, 0,385 ммоль) и 2-бутанол (2 мл) добавляли в пробирку. N-этил- -изопропилпропан-2-амин (0,0999 мл, 0,577 ммоль) и (3S, 4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин (0,0596 г, 0,500 ммоль) добавляли к раствору. Пробирку герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 40 часов. Реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между водой и EtOAc. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,20 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с EtOAc. Фракции 9-18 содержали 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (0,105 г, 0,188 ммоль, 48,8% выход) в виде стекловидного вещества.
Стадия D: 4M HCl в диоксане (0,939 мл, 3,76 ммоль) добавляли к 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-хлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону (0,105 г, 0,188 ммоль) в МеОН (5 мл). Через 30 минут, реакционную смесь выпаривали, а остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. EtOAc промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта (0,08 г) в виде пленки. Его хроматографировали на колонке 10 g Biotage SNAP с 10:1 EtOAc/i-PrOH. Фракции 9-16 содержали 1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он в виде твердой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (d, 1H), 7,80 (d, 1Н), 7,41-7,39 (m, 1Н), 7,38-7,28 (m, 2Н), 7,22 (d, 1Н), 7,09 (d, 1Н), 7,00-6,97 (m, 1Н), 6,15-6,11 (m, 1Н), 4,83-4,70 (m, 1Н), 4,34-4,25 (m, 2Н), 4,20-4,15 (m, 1Н), 4,01-3,98 (m, 1Н), 3,94-3,88 (m, 1Н), 3,70-3,54 (m, 2Н), 2,08-1,95 (m, 1Н), 1,83-1,77 (m, 1H) 1,13 (d, 1Н); m/z (APCI-pos) M+1=445,1; 97,5% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин).
Пример 23
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он получали, как описано в Примере 22, с заменой (3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амина на (3,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-амин на Стадии С. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (d, 1Н), 7,83 (d, 1H), 7,43-7,41 (m, 1Н), 7,38-7,27 (m, 3Н), 7,26 (d, 1Н), 7,10 (d, 1Н), 7,02 (dd, 1Н), 6,14 (dd, 1H), 4,62-4,44 (m, 1Н), 4,36-4,26 (m, 2Н), 4,22-4,17 (m, 1H), 4,07-3,86 (m, 1Н), 3,60-3,44 (m, 2Н), 2,22-2,14 (m, 1Н), 1,73-1,63 (m, 1Н) 1,15 (d, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=445,1; 99% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Chiral Tech, колонка OD-H, 4,6 мм × 250 мм, 5U, 20% этанол/80% гексан, 1 мл/мин).
Пример 24
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 2-метилпиримидин-4-амин (0,41 г, 3,7 ммоль) и (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,10 г, 0,19 ммоль) помещали в sec-BuOH (1 мл), нагревали до 110°С в запаянной трубке в течение 18 часов, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:5 DCM/MeOH, для удаления примесей, затем 500:15 для получения продукта) с получением (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,034 г, выход 32%).
Стадия В: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,034 г, 0,060 ммоль) помещали в THF (5 мл) при комнатной температуре. Тетра-n-бутиламмоний фторид («TBAF») (0,18 мл, 0,18 ммоль) добавляли к смеси. Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (0-5. 5% МеОН в DCM) с получением продукта (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (0,005 г, выход 18%). m/z (APCI-pos) M+1=453.
Пример 25
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с примером 24, с заменой 6-метилпиримидин-4-амина на 2-метилпиримидин-4-амин в стадии A. m/z (APCI-pos) M+1=453.
Пример 26
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метоксипиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метоксипиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с примером 24, с заменой 6-метоксипиримидин-4-амина в 2-метилпиримидин-4-амина в стадии A. m/z (APCI-pos) M+1=469.
Пример 27
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 2-метилпиридин-4-амин (0,28 г, 2,6 ммоль) помещали в THF (5 мл) и охлаждали до -78°С, добавляли по каплям t-BuLi (1,5 мл, 2,6 ммоль), и полученный раствор нагревали до 0°С в течение 30 минут. Этот раствор затем добавляли по каплям к охлажденному до -78°С раствору в THF (5 мл) (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,070 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут при -78°С, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:10-500:20 DCM/MeOH) с получением продукта (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,028 г, 38% выход).
Стадия В: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,028 г, 0,049 ммоль) помещали в THF (5 мл). Затем добавляли TBAF (0,054 М L, 0,054 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:40-500:50 DCM/MeOH) с получением продукта (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,005 г, выход 22%). m/z (APCI-pos) M+1=452.
Пример 28
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,100 г, 0,186 ммоль) и 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-амин (0,413 г, 3,72 ммоль) помещали в s-BuOH (2 мл), нагревали до 110°С в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:10 DCM/MeOH) с получением продукта (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,070 г, 66,2% выход).
Стадия В: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,070 г, 0,12 ммоль) помещали в THF (3 мл). Добавляли TBAF (0,14 мл, 0,14 ммоль), и смесь перемешивали в течение 1 часа, затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (500:20-500:30 DCM/MeOH) с получением продукта (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (0,040 г, выход 71%). m/z (APCI-pos) M+1=455.
Пример 29
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфени)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с примером 27, с заменой 2-метоксипиридин-4-амина на 2-метилпиридин-4-амин в стадии A. m/z (APCI-pos) M+1=468.
Пример 30
(S)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 1, Стадия А, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=575,2, 577,2.
Стадия В: (S)-1-(1-(3,4-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (43%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 1, Стадия В, заменяя (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,4-дихлорфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,42-8,41 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,92-7,90 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,36-7,34 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,31-7,28 (d, J=10,6 Гц, 1H), 7,16-7,14 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,89-6,87 (d, J=5,9 Гц, 1H), 5,97-5,93 (t, 1H), 5,34-5,31 (t, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,43-3,37 (t, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); (APCI-pos) M+1=461,1, 463,1.
Пример 31
(S)-1-(1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия A: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 1, Стадия А, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=575,2, 577,2.
Стадия В: (S)-1-(1-(3,5-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (60%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 1, Стадия В, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1H ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,43-8,41 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,96-7,94 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39-7,38 (d, J=1,7 Гц, 2H), 7,36-7,34 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,17-7,15 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,11-7,10 (d, J=1,5 Гц, 1H), 5,94-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,21-4,14 (m, 1H), 4,09-3,95 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,43-3,37 (t, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=461,1, 463,1.
Пример 32
1-((S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 3, Стадия А, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридан-2(1Н)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=593,2, 595,2.
Стадия В: 1-((S)-1-(3,5-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (52%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 3, Стадия В, с заменой 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,45-8,44 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,97-7,95 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,63-7,61 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,58-7,57 (t, 1H), 7,39-7,38 (d, J=1,9 Гц, 2H), 7,22-7,21 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,13-7,12 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 5,95-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,66-4,49 (m, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=479,0, 481,1.
Пример 33
1-((S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 2, Стадия А, с заменой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. m/z (APCI-pos) М+1=593,1, 595,1. Стадия В: 1-((S)-1-(3,5-Дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (59%, 2 стадии) получали в соответствии с общей процедурой, описанной в Примере 2, Стадия В, с заменой 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3,5-дихлорфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она на 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,46-8,45 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,96-7,94 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,58-7,57 (t, 1H), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,24-7,23 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,13-7,12 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,93-6,91 (m, 1H), 5,95-5,91 (t, 1H), 5,36-5,33 (t, 1H), 4,86-4,73 (d, J=51,7 Гц, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,09-3,89 (m, 3H), 3,66-3,48 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,69-1,65 (m, 1H); m/z (APCI-pos) M+1=479,0, 481,0.
Пример 34
1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: (4-Хлор-3-фторфенил)магний бромид (40,6 мл, 20,3 ммоль; 0,5 М в THF) добавляли по каплям с помощью шприца к перемешиваемому раствору оксазол-5-карбальдегида (1,97 г, 20,3 ммоль) в THF (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. ТСХ в 1/1 этилацетате/гексане показала почти полное потребление исходного материала, и новое, с немного более низким значением коэффициента удерживания, пятно в качестве основного. Реакцию гасили осторожным добавлением насыщенного раствора хлорида аммония с помощью пипетки при перемешивании. Добавляли раствор хлорид аммония (50 мл). Большую часть THF удаляли на роторном испарителе. Остаток водной суспензии разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл), переносили в делительную воронку и встряхивали. Слои разделяли и органическую фазу отделяли и промывали рассолом (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40М с 2/3 этилацетат/гексан, и элюировали. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением твердого вещества, (4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метанола (4 г, 86%).
Стадия В: N,N-диизопропилэтиламин («DIEA») (174 мкл, 0,997 ммоль, г 0,742) аккуратно добавляли шприцем к перемешиваемому раствору (4-хлор-3-фторфенил) (оксазол-5-ил) метанола (227 мг, 0,997 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С в атмосфере азота, с последующим аккуратным добавлением шприцем хлорида метансульфонилхлорида (77,5 мкл, 0,997 ммоль). Через 1 час ТСХ в 2/3 этилацетате/гексане показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли до 30 мл дихлорметаном и промывали 2N HCl (2×30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до пены 5-(хлор(4-хлор-3-фторфенил)метил)оксазола (240 мг, 90%). 1H ЯМР не показывал сигнала мезилат метила. Хлорид является расчетным продуктом.
Стадия С: NaH аккуратно (13,2 мг, 0,331 ммоль, 60 масс. % масляной дисперсии) в виде твердого вещества добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2 (1Н)-она (65,9 мг, 0,301 ммоль) в DMF (600 мкл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 30 минут суспензия стала раствором. Раствор 5-(хлор(4-хлор-3-фторфенил)метил)оксазола (111 мг, 0,451 ммоль) затем добавляли в виде раствора в DMF (300 мкл) по каплям с помощью шприца. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, ТСХ с этилацетатом показала новое пятно с высоким коэффициентом удерживания, а также новое пятно со средним коэффициентом удерживания (оба ярко-синие под УФ). Реакцию гасили водой (1 мл), а затем распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой с небольшим количеством рассола (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой/солевым раствором (3×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла. Смесь загружали в колонку Biotage 12М с 7/3 этилацетат/гексан, и элюировали. Две основных пятна элюировали и соответствующие фракции собирали и концентрировали. Наименее полярная фракция, по-видимому, алкилирована по кислороду пиридона. Второе элюированное пятно по-видимому, представляет собой искомый N-алкилированный пиридон, который был выделен в виде пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (50 мг, 39%).
Стадия D: Аккуратно mCPBA (80,5 мг, 0,350 ммоль) в виде твердого вещества добавляли к раствору 1-((4-хлор-3-фторфенил) (оксазол-5-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (50 мг, 0,117 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 час, ТСХ в этилацетате показала полное исчезновение исходного материала и новое пятно с более низким значением коэффициента удерживания (ярко-синее при УФ-визуализации). Реакцию гасили 10% раствором Na2S2O3 (1 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали 10% раствором Na2S2O3 (2×20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×20 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (53 мг, 99%).
Стадия Е: СВЧ-флакон загружали раствором 1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (53 мг, 0,12 ммоль) в DMA (1,2 мл). Аккуратно добавляли шприцем тетрагидро-2H-пиран-4-амин (35 мг, 0,35 ммоль). Реакцию вносили в микроволновое устройство и нагревали до 120°С. Через 1 час раствор разводили до 30 мл этилацетатом, промывали смесью воды/рассола (4×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. ТСХ в этилацетате показала полную потерю исходного материала и новое пятно почти с таким же коэффициентом удерживания. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 12М с этилацетатом и элюировали. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до масла, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (20 мг, 36%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,40 (d, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,43 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (br s, 1Н), 7,08 (s, 1Н), 7,00 (m, 2Н), 6,90 (s, 1Н), 6,83 (dd, 1Н), 5,20 (br d, 1Н), 4,11 (m, 1Н), 4,01 (m 2Н), 3,55 (m, 2Н), 2,06 (m, 2Н), 1,58 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=483,0.
Пример 35
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия A: Boc2O (2183 мг, 10,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1Н-пиразол-4-карбальдегида (961 мг, 10,0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре, а затем добавляли 4-диметиламинопиридин («DMAP») (61,1 мг, 0,500 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали досуха и распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали 0,5 н HCl (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла, которое наносили на колонку Biotage 40М с 4/1 гексан/этилацетат, и элюировали тем же самым растворителем. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до масла, которое в конечном счете превращается в твердое вещество, трет-бутил 4-формил-1Н-пиразол-1-карбоксилат (1,4 г, 71%).
Стадия В: (4-Хлор-3-фторфенил) магний бромид (7400 мкл, 3,70 ммоль) (0,5 M в THF) добавляли по каплям с помощью шприца к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-формил-1Н-пиразол-1-карбоксилата (605 мг, 3,08 ммоль) в THF (24 мл) в атмосфере азота при -78°С. Через 10 минут ТСХ в 2/3 этилацетат/гексан показала новое пятно с более низким, чем у исходного материала значением коэффициента удерживания приблизительно в соотношении 1:1. Через 1 час реакционную смесь гасили при -78°С насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и оставляли нагреваться до 0°С. Затем реакционную смесь частично концентрировали, чтобы удалить THF, и остаточную смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали рассолом (30 мл). Органические слои снова выделяют, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40S с 35/65 этилацетат/гексан, и элюировали. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до масла, n-трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (400 мг, 40%).
Стадия С: DIEА (646 мкл, 3,71 ммоль, г 0,742) аккуратно с помощью шприца добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (808 мг, 2,47 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С в атмосфере азота, а затем шприцем добавляли аккуратно метансульфонилхлорид хлорид (191 мкл, 2,47 ммоль). Через 1 час, ТСХ в 1/1 этилацетат/гексан показала, что реакция завершилась с новым доминирующим пятном с высоким коэффициентом удерживания. Реакционную смесь разбавляли до 50 мл дихлорметаном и промывали 2N HCl (2×50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до пены, трет-бутил 4-(хлор (4-хлор-3-фторфенил)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (850 мг, 100%). Хлорид является расчетным продуктом.
Стадия D: Аккуратно NaH (92,0 мг, 2,30 ммоль, 60% масляная дисперсия) в виде твердого вещества добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(2-(метилтио) пиримидин-4-ил) пиридин-2(1H)-она (504 мг, 2,30 ммоль) в DMF (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут образовался раствор. Трет-бутил 4-(хлор(4-хлор-3-фторфенил)метил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (794 мг, 2,30 ммоль) по каплям добавляли с помощью шприца в виде раствора в DMF (7 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40М с 3/2 этилацетат/гексан, и элюировали тем же растворителем. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до пены, трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Η-пиразол-1-карбоксилата (565 мг, 46%).
Стадия Е: Трифторуксусную кислоту («TFA») (5 мл) добавляли пипеткой при перемешивании к раствору трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (562 мг, 1,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (10 мл), тщательно обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1Η-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (455 мг, 100%).
Стадия F: NaH (51,0 мг, 1,28 ммоль, 60% масляная дисперсия) аккуратно в виде твердого вещества добавляли к раствору 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1Η-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (455 мг, 1,06 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 30 минут добавляли шприцем аккуратно йодистый метил (86,1 мкл, 1,38 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). ТСХ в 98/2 этилацетат/метанол показала очень мало остаточного исходного материала с новым основным пятном с незначительно большим коэффициентом удерживания. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40S с 98/2 этилацетат/метанол и элюировали тем же самым растворителем. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (340 мг, 72%).
Стадия G: Аккуратно mCPBA (523 мг, 2,27 ммоль) в виде твердого вещества добавляли к раствору 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (335 мг, 0,758 ммоль) в дихлорметане (7,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 1 час, ТСХ в этилацетате показала полное исчезновение исходного материала и новое пятно с более низким коэффициентом удерживания (ярко-синее при УФ-визуализации). Реакцию гасили 10% раствором Na2S2O3 (10 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл) и промывали 10% Na2S2CO3 (2×50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (343 мг, 95%).
Шаг H: 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (343 мг, 0,724 ммоль) в виде раствора в DMA (5 мл) добавляли в СВЧ-флакон, снабженную мешалкой. Затем аккуратно добавляли шприцем тетрагидро-2H-пиран-4-амин (366 мг, 3,62 ммоль). Раствор нагревали в микроволновом устройстве при перемешивании до 120°С в течение 1 часа. Через 1 час раствор разводили до 30 мл этилацетатом, промывали смесью воды/рассола (4×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. ТСХ в 5/95 метанол/этилацетат показала полную потерю исходного материала и новое пятно почти с таким же коэффициентом удерживания. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 40S с 2,5/97,5 метанол/этилацетат и элюировали. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (225 мг, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,39 (d, 1Н), 7,37 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 5,15 (br d, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=496,1.
Пример 36
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия A: NaH (8,1 мг, 0,20 ммоль, 60% масляная дисперсия) аккуратно в виде твердого вещества добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (59 мг, 0,20 ммоль) в DMF (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут образовался раствор. Трет-бутил 4-(хлор(4-хлор-3-фторфенил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (70 мг, 0,20 ммоль) затем добавляли по каплям с помощью шприца в виде раствора в DMF (500 мкл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в минимальном количестве дихлорметана и фильтровали, чтобы удалить нерастворимый непрореагировавший пиридон. Фильтрат повторно концентрировали и наносили на колонку Biotage 12М с 1/1 этилацетат/гексан и элюировали. Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали до пены, трет-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (46 мг, 38%).
Стадия В: TFA (1 мл) добавляли к перемешиваемому раствору тpeт-бутил 4-((4-хлор-3-фторфенил)(4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (46 мг, 0,077 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота из баллона. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток повторно растворяли в дихлорметане (10 мл) и тщательно обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и интенсивном перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до пены, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (38 мг, 100%).
Стадия С: NaH (3,05 мг, 0,0762 ммоль, 60% масляная дисперсия) в виде твердого вещества аккуратно добавляли к раствору 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (38 мг, 0,0762 ммоль) в DMF (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут образовался красный раствор. Затем аккуратно добавляли шприцем метилйодид (4,75 μ л, 0,0762 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (15 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). ТСХ на 95/5 смеси этилацетат/метанол показала полное исчезновение исходного материала и два основных новых пятна с более высоким коэффициентом удерживания. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на 20 см × 20 см × 0,5 мм препаративную пластину и элюировали смесью 95/5 смеси этилацетат/метанол. Три полосы были счищены с пластины. Соединение освобождали от силикагеля перемешиванием в течение 15 минут с этилацетатом (50 мл) и фильтрованием. Материал с высоким коэффициентом удерживания показал два метальных сигнала в 1Н ЯМР и, как предполагается, диметилированный побочный продукт. Материал с более низким коэффициентом удерживания был выделен в виде прозрачного масла, 1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (9 мг, 23%) и, по-видимому, являлся, искомым продуктом при сравнении с аналогом без фтора (см. Пример 35). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (d, 1Н), 7,36 (m, 3Н), 7,30 (br s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,00 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
Пример 37
1-(4-хлор-3-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия A: DIEA (172 мкл, 0,985 ммоль; D 0,742) аккуратно добавляли с помощью шприца к перемешиваемому раствору 2-(4-хлор-3-фторфенил) этанола (172 мг, 0,985 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С в атмосфере азота, а затем аккуратно шприцем добавляли метансульфонил хлорид (76,2 мкл, 0,985 ммоль). Через 15 минут ТСХ в 1/1 этилацетат/гексан показала новое пятно с высоким коэффициентом удерживания. Исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь разбавляли до 30 мл дихлорметаном и промывали 2N HCl (2×30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали до масла, 4-хлор-3-фторфенэтил метансульфоната (240 мг, 96%).
Стадия В: NaH (11,1 мг, 0,277 ммоль, 60% масляная дисперсия) аккуратно в виде твердого вещества добавляли к перемешиваемой суспензии 4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил) пиридин-2(1Н)-она (75,4 мг, 0,277 ммоль) в DMF (700 мкл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 минут образовался прозрачный раствор. Затем добавляли по каплям раствор 4-хлор-3-фторфенэтил метансульфоната (105 мг, 0,416 ммоль) в DMF (700 мкл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (3×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку Biotage 12М с 2,5/97,5 метанол/этилацетат и элюировали. Нежелательный О-алкилированный продукт элюировали первым, и не собирали. Фракции, содержащие продукт, затем элюировали и собирали вместе и концентрировали до масла, которое в конечном счете превращается в твердое вещество, 1-(4-хлор-3-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он (20 мг, 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,38 (d, 1Н), 7,30 (dd, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 5,17 (br d, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,12 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1=430,1.
Пример 38
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: калий-бис(триметилсилил)амид (0,91 М в THF, 0,202 мл) добавляли к охлажденной до 0°С суспензии 4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (40 мг, 0,147 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (4 мл). Смесь перемешивали 15 минут, и добавляли (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) пропил метансульфонат (81,6 мг, 0,206 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (1 мл). Затем смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли этилацетатом (5 мл). Органический слой промывали водой (2×) и выпаривали. Очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50-75% этилацетат/гексан с получением (R)-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (0,056 г, 0,0977 ммоль, выход 66,5%) в виде густого масла.
Стадия В: (R)-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (0,056 г, 0,098 ммоль) растворяли в хлороформе (1 мл) и добавляли 4 М HCl в диоксане. После перемешивания в течение 30 минут, смесь упаривали и сушили в вакууме с получением (R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (0,045 г, 0,098 ммоль, количественный выход) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,22 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,37 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,42 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1H), 7,28-7,10 (m, 4Н), 6,77 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 6,45 (m, 1Н), 4,25 (br s, 1Н), 4,20-4,00 (m, 2Н), 3,80-3,42 (m, 9Н), 2,55 (m, 1Н), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 2Н), 1,82 (m, 2Н); m/z (APCI-pos) M+1=459, 0.
Пример 39
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия A: (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (47 мг, 0,087 ммоль), 2-метил-пиразол-3-амин (0,175 ммоль, 2,0 эквивалента) и безводный DMF (3,0 мл) вносили в 25 мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой. Колбу закрывали резиновой пробкой и продували азотом. В атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (8,5 мг, 60% дисперсия в минеральном масле) одной порцией. Колбу продували азотом, закрывали и перемешивали при комнатной температуре. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ-МС, и через 30 минут, исходный материал был израсходован. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,5 мл) и этилацетата (15 мл). Содержимое круглодонной колбы переносили в делительную воронку 125 мл, и реакционную колбу промывали несколько раз дополнительным количеством этилацетата. Неочищенный (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он распределяли между этилацетатом и водой (80 мл/30 мл). Этилацетатный слой промывали один раз насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали, для получения неочищенный (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он. Неочищенный продукт переносили прямо на стадию снятия защиты.
Стадия В: Неочищенный (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (48 мг) растворяли в этилацетате (4 мл) и обрабатывали по каплям медленно (в течение 2 мин) этилацетатным раствором (1,0 мл, насыщенным газообразным HCl). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего ЖХ-МС показала полный расход исходного материала. Реакционную смесь концентрировали до маслянистого остатка и очищали с помощью препаративной ОФ ВЭЖХ с получением (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (20,8 мг, 54,6% выход) в виде лиофилизированного порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 9,58 (s, 1Н), 8,60 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,91 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,58 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=10, 7,5, 1 Hz 2H), 6,86 (dd, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 6,27(d, J=1,7 Гц, 1H), 5,97 (dd, J=7,7, 5,7 Гц, 1H), 5,31 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3, 69 (s, 3Н); ЖХ-МС m/z 441 (M+H)+.
Пример 40
1-((1H-индол-6-ил)метил)-4(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: N,N-диметилпиридин-4-амина (460 мг, 3,76 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (6,17 г, 28,3 ммоль) добавляли к раствору метил 1H-индол-1,6-дикарбоксилата (3,30 г, 18,8 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (10:1) с получением 1-трет-бутил 6-метил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (4,9 г, выход 95%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (ESI) m/z 220,1 [М+Н-56]+, 276,1 [М+Н]+.
Стадия В: Гидрид диизобутилалюминия (1M в толуоле, 12 мл, 12 ммоль) добавляли к раствору 1-трет-бутил 6-метил 1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (1,38 г, 5,00 ммоль) в толуоле (15 мл) при -50°С в течение 10 минут. После перемешивания при -50°С в течение 30 минут реакционную смесь гасили метанолом (2,5 мл) и водой (2,5 мл). Полученный осадок отфильтровывали и выпаривали фильтрат. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 1:1) с получением трет-бутил 6-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (815 мг, 55% выход) в виде масла. ЖХ-МС (ESI) m/z 174,3 [М+Н-18-56]+, 230, 3 [М+Н-18]+.
Стадия С: Триэтиламин (122 мг, 1,20 ммоль) и метансульфонилхлорид (138 мг, 1,20 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 6-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (198 мг, 0,800 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После, разбавленную дихлорметаном (15 мл), смесь промывали водой (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя остаток (6-трет-бутил-((метилсульфонилокси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат) использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия D: KOt-Bu (180 мг, 1,6 ммоль) и N-Bu4NI (37 мг, 0,1 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 6-((метилсульфонилокси)метил)-1H-индол-1-карбоновой кислоты (0,8 ммоль) и 4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она. (164 мг, 0,6 ммоль) в безводном THF (15 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что трет-бутил 6-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат исчез. Реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл) и разбавляли дихлорметаном. После удаления нерастворимых с фильтрацией, фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с Combiflash (:Н2О в том числе 0,5% NH3HCO3, В: CH3CN) с получением трет-бутил 6-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (70 мг, 23% выход).
Стадия Е: TFA (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 6-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (70 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 20°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что трет-бутил 6-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидан-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат исчез. Реакционную смесь доводили насыщенным раствором NaHCO3 до рН около 8-9, затем экстрагировали дихлорметаном и сушили над Na2SO4. Органическую фазу выпаривали, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ (А: H2O с 0,5% NH3HCO3, В: CH3CN) с получением 1-((1Н-индол-6-ил)метил)-4(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (11 мг, выход 20%). 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 11,10 (s, 1Н), 8,41 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,92 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8 Гц, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,03 (d, J=8 Гц, 1H), 6,85 (d, J=7 Гц, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 2H), 3, 45-3,36 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H); ЖХ-МС (ESI) m/z: 402, 2 [М+Н+].
Пример 41
1-((1Н-индол-2-ил)метил)-4(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: N,N-диметилпиридин-4-амин (460 мг, 3,76 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,46 г, 40 ммоль) добавляли к раствору метил 1H-индол-1,6-дикарбоксилата (3,5 г, 20,0 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (10:1) с получением 1-трет-бутил 2-метил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (5,1 г, 92% выход) в виде твердого вещества.
Стадия В: гидрид диизобутилалюминия (1M в толуоле, 29 мл, 29 ммоль) добавляли к раствору 1-трет-бутил 2-метил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (3,28 г, 12,0 ммоль) в толуоле (25 мл) при -50°С в течение 10 минут. После перемешивания при -50°С в течение 30 минут реакционную смесь гасили метанолом (10 мл) и водой (10 мл). Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1 до 1:1) с получением трет-бутил 2-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (1,5 г, 51% выход) в виде масла. ЖХ-МС (ESI) m/z 174,3 [М+Н-18-56]+.
Стадия С: Триэтиламин (194 мг, 1,7 ммоль) и метансульфонилхлорид (171 мг, 1,7 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 2-(гидроксиметил)-1Н-индол-1-карбоксилата (300 мг, 1,20 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того, разбавляли дихлорметаном (15 мл), смесь промывали водой (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя остаток (трет-бутил 2-((метилсульфонилокси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат) использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия D: KOt-Bu (224 мг, 2 ммоль) и n-Bu4NI (37 мг, 0,1 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 2-((метилсульфонилокси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (350 мг, 1,07 ммоль) и 4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин 4-ил)пиридин-2(1Н)-она (272 мг, 1 ммоль) в безводном THF (15 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что трет-бутил 2-(((метилсульфонил)окси)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат исчез. Реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл) и разбавляли дихлорметаном. После удаления нерастворимых веществ фильтрацией, фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с Combiflash (: Н2О в том числе 0,5% NH3HCO3, В: CH3CN) с получением трет-бутил 2-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (130 мг, 26% выход).
Стадия Е: TFA (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил 2-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилата (130 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 20°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что трет-бутил 2-((2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)метил)-1Н-индол-1-карбоксилат исчез. Реакционную смесь доводили до рН примерно 8-9 насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном и сушили с помощью Na2SO4. Органическую фазу выпаривали, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ (А: H2O с 0,5% NH3HCO3, В: CH3CN) с получением 1-((1H-индол-2-ил)метил)-4(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Η)-она (60 мг, выход 60%). 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 11,07 (s, 1Н), 8,41 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8 Гц, 1H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,15-7,14 (m, 2H), 7,06 (m 1H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (d, J=6 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,42-3,37 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H); ЖХ-МС (ESI) m/z 402, 3 [М+Н+].
Пример 42
4-(2-((1S,4R,5R)-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: дифенилфосфорилазида («DPPA») (0,97 г, 3,5 ммоль) и триэтиламин (384 мг, 3,80 ммоль) добавляли к раствору 3-оксо-2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,2 ммоль, получен в соответствии с WO 2008/092955) в сухом толуоле (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота. После добавления фенилметанола (354 мг, 3,50 ммоль), смесь перемешивали при 130°С в течение еще 2 часов. После гашения водой (1 мл), смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали рассолом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (4:1) с получением бензил-3-оксо-2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-илкарбамата (600 мг, 72% выход) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,80-7,74 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 5Н), 5,08-5,00 (m, 3Н), 3, 87 (s, 1Н), 2,78 (s, 1Н), 2,24-2,15 (m, 1Н), 2,14 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 1,97 (t, J=20,5 Гц, 1Н), 1,71 (d, J=14,0 Гц, 1Н).
Стадия В: NaBH4 (0,580 г, 15,2 ммоль) добавляли к раствору бензил-3-оксо-2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-илкарбамата (1,0 г, 3,8 ммоль) и CaCl2 (0,85 г, 7,6 ммоль) в этаноле (50 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционную смесь обрабатывали концентрированной HCl. Летучие вещества удаляли, и остаток экстрагировали CHCl3 (3×100 мл), промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира с получением бензил 4-гидрокси-2-(гидроксиметил) циклопентилкарбамата (750 мг, выход 75%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 7,38-7,31 (m, 5Н), 7,25 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,99 (s, 2H), 4,53 (d, J=4 Гц, 1H), 4, 48 (t, J=10 Гц, 1H), 4,09 (d, J=4 Гц, 1H), 3,73 (t, J=15, 5 Гц, 1H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 1,99 (d, J=7 Гц, 1H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,57 (t, J=12,5 Гц, 1H), 1,26 (s, 1H).
Стадия С: Раствор TsCl (290 мг, 1,52 ммоль) в сухом толуоле (3,0 мл) добавляли по каплям к раствору бензил-4-гидрокси-2-(гидроксиметил) циклопентилкарбамата (100 мг, 0,380 ммоль) и сухого пиридина (3,0 мл) в сухом толуоле (6,0 мл) при 0°С. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение еще 16 часов. После концентрирования остаток очищали с помощью обращенно-фазовой Combi-flash (0,3% NH4HCO3/CH3CN), с получением бензил 2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-илкарбамата в виде твердого вещества (58 мг, выход 62%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,37-7,31 (m, 5Н), 5,09 (s, 2Н), 4,33 (s, 1H), 3,73 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,48 (d, J=7,5 Гц, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,72 (d, J=10,5 Гц, 1H), 1,61 (d, J=11,0 Гц, 1H), 1,42 (d, J=14,0 Гц, 1H).
Стадия D: Смесь бензил 2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-илкарбамата (0,50 г, 2,0 ммоль) и Pd/C (10%, 50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода атмосфера (1 атм) при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, реакционную смесь доводили до рН около 4 с помощью 1 M HCl в метаноле. Смесь фильтровали через Celite® и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-амина (300 мг, выход 100%) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,43 (s, 1Н), 3,72-3, 70 (m, 1H), 3,54 (d, J=7,5 Гц, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,96 (d, J=11,0 Гц, 1H), 1,78 (d, J=11,0 Гц, 1H), 1,61 (d, J=11,0 Гц, 1H).
Стадия Ε: СВЧ-флакон загружали (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-оном (100 мг, 0,190 ммоль), 2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-5-амином (53 мг, 0,47 ммоль), TEA (0,50 ммоль, 50 мг) и s-бутанолом (3,0 мл). Смесь перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 3 часов. После завершения реакции смесь концентрировали с получением 4-(2-(2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)пиридин-2(1Н)-он в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ESI) m/z: 571,3 [М+Н]+.
Стадия F: Неочищенный 4-(2-(2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)пиридин-2(1Н)-он растворяли в растворе HCl в метаноле (5 мл, 1 М). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь доводили до рН около 8 насыщенным раствором Na2CO3. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4-(2-(2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-она (23 мг, выход 29%). 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,42 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (t, J=16 Гц, 1H), 7,35-7,33 (m, 1Н), 7,29 (s, 1Н), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,08-7,06 (m, 1Н), 6,15-6,13 (m, 1Н), 4,40 (s, 1Н), 4,32-4,28 (m, 1Н), 4,22-4,19 (m, 1Н), 4,09-4,07 (m, 1Н), 3,71-3,69 (m, 1Н), 3,61 (d, J=7,0 Гц, 1H), 2,69 (s, 1Н), 2,19 (t, J=12,0 Гц, 1Н), 1,86 (d, J=10,5 Гц, 1H), 1,66 (d, J=10,0 Гц, 1H), 1,58 (d, J=14,0 Гц, 1Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 571,3 [М+Н]+.
Пример 43
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Пролин (23 мг, 0,20 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-3-фторбензальдегида (159 мг, 1,00 ммоль) в ацетоне (2,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония. После разделения, водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4) с получением 4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-гидроксибутан-2-она (160 мг, выход 73%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,36 (m, 1Н), 7,19 (m, 1Н), 7,06 (m, 1Н), 5,13 (t, J=6,5 Гц, 1Н), 3,43 (br s, 1H), 2,82 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 2,21 (s, 3Н).
Стадия В: Борогидрид натрия (112 мг, 2,95 ммоль) добавляли тремя порциями раствор 4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-гидроксибутан-2-она (160 мг, 0,73 ммоль) в метаноле (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония. После удаления метанола, водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением 1-(4-хлор-3-фторфенил)бутан-1,3-диола (130 мг, выход 81%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,36 (m, 1Н), 7,17 (m, 1Н), 7,04 (m, 1Н), 5,07 (m, 1Н), 3,48 (br s, 1H), 2,13 (m, 1Н), 1,56 (m, 1Н), 1,30 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Стадия С: имидазол (96,0 мг, 1,42 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (107 мг, 0,710 ммоль) добавляли к раствору 1-(4-хлор-3-фторфенил) бутан-1,3-диола (130 мг, 0,590 ммоль) в DCM (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли DCM (15 мл), промывали рассолом и водой, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:4), с получением 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутан-1-ола (130 мг, 66% выход) в виде масла.
Стадия D: Триэтиламин (84 мг, 0,85 ммоль) и метансульфонилхлорид (94,6 мг, 0,850 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутанола 1-ола (250 мг, 0,75 ммоль) в DCM (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл), промывали водой (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Продукт, 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил) бутил метансульфонат, использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия Е: Калий 2-метилпропан-2-олат (135 мг, 1,20 ммоль), иодид тетрабутиламмония (67 мг, 0,18 ммоль), и раствор 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутил метансульфоната (0,75 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли к суспензии 4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (163 мг, 0,600 ммоль) в безводном THF (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 95°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. Реакцию гасили водой (20 м л). Смесь дополнительно разбавляли DCM. После удаления нерастворимой фильтрацией, фильтрат экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью Combiflash (0,5% NH3HCO3/CH3CN) с получением 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (80 мг, 26% выход). ЖХ-МС (ESI) m/z: 587,2 [М+Н]+.
Стадия F: HCl/метанол (3N, 1,0 мл) добавляли при 5°С к раствору 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)бутил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (90,0 мг, 0,154 ммоль) в метаноле (3,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь доводили до рН около 8-9 насыщенным NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na2SО4 и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (36 мг, выход 50%) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 10,92 (s, 1Н), 8,41 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,41-3, 33 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 3Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 473,2 [M+H]+.
Пример 44
1-(2-гидрокси-1-(1H-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: диизобутилалюминийгидрид (159 мл, 159 ммоль) добавляли по каплям при -60°С к раствору метил 1Н-индол-2-карбоксилата (10,0 г, 52,9 ммоль) в THF (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл) и промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением (1Н-индол-2-ил) метанола (8,0 г, выход 100%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (ESI) m/z: 148.1 [М+Н]+.
Стадия В: Смесь (1H-индол-2-ил)метанола (8,00 г, 54,4 ммоль) и 2-йодоксибензойной кислоты («IBX») (40,0 г, 0,163 моль) в этилацетате (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1) с получением 1H-индол-2-карбальдегида (4,0 г, выход 50%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС (ESI) m/z: 146,1 [М+Н]+.
Стадия С: NaH (2,6 г, 66,2 ммоль) при 0°С добавляли к смеси 1H-индол-2-карбальдегида (4,00 г, 27,6 ммоль) и PPh3CH3Br (19,7 г, 55,2 ммоль) в сухом THF (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь гасили водой. После разделения, водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1) с получением 2-винил-1H-индола (4,0 г, выход 83%) в виде твердого вещества.
Стадия D: N,N-диметилпиридин-4-амин (100 мг) и триэтиламин (7,0 мл, 69 ммоль) при комнатной температуре добавляли к смеси 2-винил-1H-индолу (4,0 г, 28 ммоль) и Вос2О (7,26 г, 33,6 ммоль) в DCM (50 мл). После перемешивания в течение 1 часа, смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (200:1) с получением 2-трет-бутил-винил-1Н-индол-1-карбоксилата (5,2 г, выход 76%) в виде масла.
Стадия Е: 4-метокси-4-метилморфолин-4-иум (1,5 г, 12,8 ммоль), воду (10 мл) и OsO4 (250 мг, 1 ммоль) в воде (10 мл) добавляли к смеси трет-бутил 2-винил-1Н-индол-1-карбоксилата (2,60 г, 10,7 ммоль) в ацетоне (15 мл) и THF (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, добавляли насыщенный Na2SO3, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением трет-бутил 2-(1,2-дигидроксиэтил)-1Н индол-1-карбоксилата (2,0 г, 69% выход) в виде масла.
Стадия F: TBSCl (1,3 г, 8,9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям при 0°С в течение 10 минут к раствору трет-бутил 2-(1,2-дигидроксиэтил)-1Н-индол-1 карбоксилата (2,0 г, 7,2 ммоль) и имидазола (1,20 г, 17,4 ммоль) в DCM (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь промывали водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1) с получением масла, которое затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил 2-(2(трет-бутилдиметилсилилокси) 1-гидроксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата (500 мг, 18% выход) в виде масла. ЖХ-МС (ESI) m/z: 318,3 [М-56-17]+.
Стадия G: триэтиламин (68 мг, 0,67 ммоль) и метансульфонилхлорид (71 мг, 0,67 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору трет-бутил 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-гидроксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата (240 мг, 0,610 ммоль) в DCM (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл). Полученную смесь затем промывали водой (15 мл) и сушили над безводным Na2SO4. После удаления растворителя, остаток трет-бутил 2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метилсульфонилоксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия Н: Калий 2-метилпропан-2-олат (114 мг, 1,02 ммоль), иодид тетрабутиламмония (57 мг, 0,15 ммоль), и раствор трет-бутил 2-(2(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метилсульфонилоксиэтил)-1Н-индол-1-карбоксилата (0,61 ммоль) в безводном THF (15 мл) добавляли к суспензии 4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил) пиридин-2(1Н)-ону (139 мг, 0,510 ммоль) в безводном THF (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали при 95°С при микроволновом облучении в течение 2 часов. Затем реакционную смесь обрабатывали водой (20 мл) и разбавляли DCM. После удаления нерастворимых веществ фильтрацией, фильтрат экстрагировали DCM. Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-гидрокси-1-(1Н-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он формиата (4,6 мг, 1,1% выход) в виде твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, (CD3)2SO) δ 11,20 (s, 1Н), 8,46-8,40 (m, 2H), 7,64 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,81 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H); ЖХ-МС (ESI) m/z: 432,2 [M+H]+.
Пример 45
1-((R-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия А: (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (922,3 мг, 4,285 ммоль) растворяли в дихлорметане (42,8 мл, 0,1 М) при комнатной температуре в атмосфере азота и обрабатывали N,O-диметилгидроксиламин гидрохлоридом (501,6 мг, 5,142 ммоль), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевиной (1955 мг, 5,142 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (1493 мкл, 8,570 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли до 100 мл дихлорметаном и промывали водой (100 мл). Водный слой снова экстрагировали 4/1 дихлорметаном/изопропанолом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до масла. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 10% до 70% ацетона в гексане. Фракции, содержащие продукт (визуализация нингидрином), объединяли и концентрировали с получением (R)-трет-бутил 3-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата в виде масла (1,1 г, выход 100%).
Стадия В: (R)-трет-бутил 3-(метокси(метил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (1,107 г, 4,285 ммоль) растворяли в THF (21,4 мл, 0,2 М), охлаждали до 0°С и дегазировали N2, добавляли 4-Хлор-3-фторфенилмагний бромид (0,5 M в THF; 17,14 мл, 8,571 ммоль) по каплям с помощью шприца, и реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов. Затем для гашения реакции добавляли воду (10 мл). Смесь концентрировали на роторном испарителе, чтобы удалить большую часть THF. Оставшуюся смесь разбавляли до 50 мл водой и экстрагировали 4/1 дихлорметан/изопропиловый спирт (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 2% до 50% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением (R)-трет-бутил 3-(4-хлор-3-фторбензоил) пирролидин-1-карбоксилата в виде масла (920 мг, выход 65%).
Стадия С: (R)-трет-бутил 3-(4-хлор-3-фторбензоил) пирролидин-1-карбоксилат (920 мг, 2,806 ммоль) растворяли в THF (14,0 мл, 0,2 М), дегазировали N2, и охлаждали до -78°С. Медленно добавляли по каплям с помощью шприца; литий три-sec-бутилборгидрид (4210 мкл, 4,210 ммоль 1 M в THF). Затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Затем для гашения реакции добавляли воду (5 мл). Смесь концентрировали на роторном испарителе, чтобы удалить большую часть THF. Оставшуюся смесь разбавляли до 50 мл водой и экстрагировали 4/1 дихлорметан/изопропиловый спирт (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), выделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 1% до 55% этилацетата в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением (3R)-трет-бутил 3-((4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата в виде масла, и в виде смеси 1:1 диастереомеров (640 мг, 69% выход).
Стадия D: (3R)-трет-бутил 3-((4-хлор-3-фторфенил)(гидрокси)метил) пирролидин-1-карбоксилат (640 мг, 1,943 ммоль) растворяли в DCM (4,9 мл, 0,2 М) в атмосфере азота, обрабатывали трифенилфосфином (637,0 мг, 2,429 ммоль) и охлаждали до 0°С. Диизопропилазодикарбоксилат (478,2 мкл, 2,429 ммоль) с помощью шприца. Через 5 минут смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 минут перед тем, как обрабатывали 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-оном (213 мг, 0,9714 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования на роторном испарителе и в высоком вакууме, смесь загружали на колонку с обращенной фазой C18 и элюировали в градиенте с 5% ацетонитрила до 100% ацетонитрила в воде. Смесь выделенных диастереомеров затем наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента МТВЕ в дихлорметане с 20% до 80%. Фракции, содержащие каждый диастереомер выделяли и концентрировали с получением (R)-трет-бутил 3-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)пирролидине-1-карбоксилата из пятна с более высоким коэффициентом удерживания и (R)-трет-бутил 3-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидине-1-карбоксилата из пятна с более низким коэффициентом удерживания, оба в виде масла (54 мг, выход 10% и 48 мг, выход 9% соответственно).
Стадия Е: (R)-трет-бутил 3-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидине-1-карбоксилат (54,5 мг, 0,103 ммоль) растворяли в DCM (1,0 мл, 0,1 М) при комнатной температуре в атмосфере азота и обрабатывали 3-хлорпероксибензойной кислотой (75,9 мг, 0,308 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и промывали 10% раствором тиосульфата натрия (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Выделенные органические слои затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиент ацетона в дихлорметане от 2% до 50%, с получением (R)-трет-бутил 3-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2H)-ил)метил)пирролидине-1-карбоксилата в виде твердого вещества (45 мг, выход 78%).
Стадия F: (R)-трет-бутил 3-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)(4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2-охопиридин-1(2Н)-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат (45,1 мг, 0,0801 ммоль) растворяли в DMA (1,0 мл, 0,1 М) при комнатной температуре в атмосфере азота и обрабатывали тетрагидро-2Н-пиран-4-амин (40,5 мг, 0,401 ммоль). Раствор нагревали до 120°С в течение 1 часа в микроволновой печи. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и промывали водой (3×15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на «SP1 samplet» и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента ацетона в гексане от 10% до 80%. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и затем повторно растворяли в дихлорметане (2 мл) и обрабатывали 1:1 TFA/DCM (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли до 15 мл с дополнительным DCM и промывали NaHCO3 (2×15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ((CD3)2SO) δ 8,40 (d, 1Н), 8,04 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,84 (br s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,84 (br d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,52 (m, 3Н), 1,27 (m, 2H); ЖХ-МС (ESI) m/z 484,1 [М+Н+].
Пример 46
2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)уксусная кислота
Стадия А: В 500 мл 24/40 колбу с круглым дном, снабженную мешалкой, загружали (3-фтор-4-метоксифенил) уксусную кислоту (4,17 г) и растворяли в безводном четыреххлористом углероде (200 мл), N-бромсукцинимиде («NBS») (4,89 г) с последующим добавлением перекиси бензоила («ВРО») (550 мг). Колбу снабжали конденсатором воды и помещали в предварительно нагретую до 100°С масляную баню. После кипячения с обратным холодильником в течение 17,5 часов, колбу вынимали из масляной бани, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат анализировали с помощью ЖХ-МС и ТСХ. Так как исходный материал, и оба продукта не ионизируются в достаточной степени, для определения конверсии исходного материала в продукт использовали ТСХ (40% этилацетат/гептан). ТСХ показала, что исходный материал был полностью израсходован. Фильтрат концентрировали до остатка, растворяли в минимальном количестве DCM и адсорбировали на пре-колонке с силикагелем. После очистки ISCO (80 г колонка, 0-100% этилацетат/гептан в течение 25 объемов колонки) фракции основного УФ-продукта (30-40% этилацетат), объединяли и концентрировали с получением метил 2-бром-2-(3-фтор-4-метоксифенил) ацетата (4,73 г). ЯМР в CDCl3 соответствовал метил 2-бром-2-(3-фтор-4-метоксифенил) ацетату и совпадал с представленными в WO 2007/024945. Фракции для второго незначительного УФ-активного продукта (50-60% этилацетат), объединяли и концентрировали. ЯМР показала ди-бромированное соединение метил 2,2-дибром-2-(3-фтор-4-метоксифенил) ацетат (0,539 г, 6,7%).
Стадия В: высушенную в сушильном шкафу 25 мл круглодонную колбу, снабженную мешалкой, которая был охлаждена в атмосфере азота, загружали 4-[2(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н пиридин-2-он (553 мг, 2,031 ммоль). Твердое вещество растворяли в безводном THF (10 мл, 0.203М), охлаждали до 0°С и обрабатывали 1 М гексаметилдисилазидом лития в тетрагидрофуране (3,6 мл, 1,8 эквивалента, 3,66 ммоль). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. При интенсивном перемешивании при комнатной температуре, раствор в THF (2,0 мл) метил 2-бром-2-(3-фтор-4-метокси-фенил) ацетат (563 мг, 1,0 эквивалента, 2,031 ммоль) добавляли по каплям в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали с получением остатка. ЖХ-МС показала, что основной новый продукт является кислотой, полученной гидролизом метилового эфира. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и очищали с помощью препаративной ОФ ВЭЖХ (5 инъекций × 3 мл/на инъекцию, 0-80% CH3CN/H2 с 0,1% FA свыше 14 минут). Фракции, содержащие искомый М + Н + и > 90% чистоты из всех прогонов, объединяли и лиофилизировали для получения 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (89 мг, выход 10%, УФ чистота 94,2%, 254 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 8,41 (d, J=5,1 Гц,1Н), 7,44 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (br s, 2H), 6,81 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,13-3,91 (m, 1H), 3,90-3,83 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (m and H2O 2H), 1,85 (m, 2H), 1,53 (dq, J=12,0, 4,4 Гц, 2H); ЖХ-МС: m/z=+455,17 (M+H)+.
Пример 47
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
В 2-5 мл СВЧ-флакон, оснащенный мешалкой, загружали 1-[(1S)-2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-1-(4-хлор-3-фтор-фенил)этил]-4-(2-метилсульфонилпиримидин-4-ил)пиридин-2-он (100 мг, 0,1858 ммоль, 1,0 эквивалент) и 2,5-диметилпиразол-3-амин (41,31 мг, 0,3717 ммоль, 2,0 эквивалента). Твердые вещества, растворенные в диметилформамиде (3,0 мл) и гидриде натрия (14,08 мг, 0,5575 ммоль, 3,0 эквивалента, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли при комнатной температуре. СВЧ-флакон закрывали, помещали в микроволновой реактор и нагревали при 160°С в течение 10 минут. Флакон охлаждали до комнатной температуры, раскрывали и анализировали с помощью ЖХ-МС. Основной УФ-активный продукт продемонстрировал М+Н+ соответствующий 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-ону. Реакционную смесь распределяли между водой/этилацетатом. Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SО4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного полутвердого остатка. Остаток очищали с помощью ОФ ВЭЖХ с получением 1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (11,7 мг, выход 14%, чистота 99,5%, УФ 254 нм). 1Н ЯМР (400 МГц, (CD3)2SO) δ 9,53 (s, 1Н), 8,61 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,2 Hz 1H), 7,58 (t, J=8,2 Hz 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,15 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=7,1, 1,8 Hz 1H), 6,22 (d, J=1,5 Hz 1H), 6,05 (s, 1H), 5,63 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); LCMS: m/z=+437,12 (M+H)+.
Пример 48
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он
Стадия А: Смесь бензил-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-илкарбамата (0,05 г, 2,0 ммоль) и Pd/C (10%, 50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода атмосфера (1 атм) при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции, смесь фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-амино-с 2-окса-бицикло [2.2.1] гептан-3-она (360 мг, более чем 100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ESI) m/z: 128,1 [М+Н]+.
Стадия В: В СВЧ-флакон загружали 1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (150 мг, 0,280 ммоль), 5-амино-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-3-он (89 мг, 0,70 ммоль), каплю концентрированной НС1, и s-бутанол (2,0 мл). Смесь перемешивали при 130°С при микроволновом облучении в течение 3 часов. После завершения реакции, смесь концентрировали с получением 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(3-оксо-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (164 мг, выход 100%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС (ESI) m/z: 285,2 [М+Н]+.
Стадия С: TBAF (80 мг, 0,31 ммоль) добавляли к раствору 1-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(3-оксо-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (164 мг, 0,280 ммоль) в THF (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (5×30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-она (6 мг, 5% выход). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,45 (d, J=3 Гц, 1Н), 7,43 (t, J=13,5 Гц, 2H), 7,20 (d, J=10 Гц, 1H), 5,27 (d, J=5,5, 1H), 5,03(s, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,33 (d, J=5 Гц, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,32 (t, J=13,5 Гц, 1H), 2,02 (d, J=10,5 Гц, 1H), 1,69 (d, J=4,5 Гц, 1H); ЖХ-МС (ESI) m/z: 471,1 [M+H]+.
Пример 49
1-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2,3-дигидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
Стадия A: N-BuLi (2,5 н, 8,0 мл) добавляли при -78°С к смеси метилтрифенилфосфонийбромида (5,6 г, 0,15 моль) в THF (50 мл). После перемешивания в течение 0,5 ч, к реакционной смеси добавляли 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанон (3,9 г, 0,013 моль). Затем смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°С. После остановки реакции насыщенным NH4Cl (100 мл), реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейного эфира с получением трет-бутил(2-(4-хлор-3-фторфенил)аллилокси)диметилсилана (1,6 г, выход 40%).
Стадия В: mCPBA (372 мг, 2,20 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил(2-(4-хлор-3-фторфенил)аллилокси)диметилсилана (450 мг, 1,50 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь гасили Na2S2O3 (10%, 2×10 мл). Органический слой промывали насыщенным Na2CO3 (3×10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением трет-бутил(2-(4-хлор-3-фторфенил)оксиран-2-илокси)диметилсилана (490 мг, выход более чем 100%).
Стадия С: 4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он (136 мг, 0,500 ммоль) и К2СО3 (248 мг, 1,80 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил (2-(4-хлор-3-фторфенил)оксиран-2-илокси)диметилсилана (200 мг, 0,600 ммоль) в DMF (5,0 мл). После нагревания при 80°С в течение ночи, смесь разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические фазы промывали рассолом (3×30 мл), сушили и концентрировали. Остаток растворяли в CH2Cl2, с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2,3-дигидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (70 мг, выход 30%). 1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,39 (m, 1Н), 7,67-7,66 (m, 1Н), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1Н), 7,22 (s, 2Н), 7,08-7,07 (m, 1Н), 6,97-6,95 (m, 1Н), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 1Н), 4,10 (s, 1H), 4,01-3,99 (m, 2Н), 3,72-3,66 (m, 2Н), 3,60-3,56 (m, 2Н), 2,03-2,00 (m, 2Н), 1,67-1,59 (m, 2Н); ЖХ-МС (ESI) m/z: 475,1 [М+Н]+.
Следующие соединения, приведенные в Таблице 2, были получены в соответствии с указанными выше способами с использованием соответствующих исходных материалов и интермедиатов.
Пример α
(S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)этил дигидрофосфат
Стадия А: 1-[(1S)-1-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-гидрокси-этил]-4-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-4-ил]пиридин-2-он (0,62 г, 1,39 ммоль) переносили в сухую 100 мл круглодонную колбу в THF (50 мл). Добавляли карбонат цезия (2,26 г, 6,93 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут перед добавлением хлорида дибензилфосфорил (0,91 г, 3,05 ммоль) в толуоле. Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2×30 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (2×30 мл), а затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением масла. Масло очищали с помощью Combiflash (колонка 24g; 0-5% метанол/DCM в течение 15 минут). ЖХ-МС подтвердила, что продукт является (S)-дибензил(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2Н)-ил)этил)фосфатом (978 мг). (М+1=705).
Стадия В: 5% Pd/C (0,15 г) добавляли к (S)-дибензил (2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил)фосфат (978 мг) в атмосфере азота. Добавляли МеОН (8 мл), и смесь продували с помощью баллона с водородом. Смесь оставляли в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтровали через Celite®, и удаляли растворитель с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ, получая (S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил дигидрофосфат (3,8 мг). MS=525,0.
Пример β
(S)-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этокси)метил дигидрофосфат
Стадия А: Гидрид натрия (44 мг, 1,10 ммоль) добавляли к 1-[(1S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-4-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)пиримидин-4-ил]пиридин-2-ону (0,49 г, 1,10 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°С, что оставляли перемешиваться при 0°С. В отдельный флакон переносили йодид натрия (0,17 г, 1,10 ммоль) и хлордиметил сульфид (0,11 г, 1,10 ммоль), которые затем добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь осторожно гасили водой перед разбавлением этилацетатом. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и затем насыщенным раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия перед удалением растворителя с получением масла. Масло очищали хроматографией на колонке Combiflash (24g, 0-10% MeOH/DCM в течение 20 мин), для получения (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-((метилтио)метокси)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-она (555 мг) в виде твердого вещества (М+1=506).
Стадия В: Фосфорную кислоту (0,40 г, 3,98 ммоль), 4 Å молекулярные сита (5 г) и N-йодсукцинимид (0,46 г, 1,99 ммоль) добавляли к (S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-((метилтио)метокси)этил)-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-ону (0,50 г, 1,00 ммоль) в DMF (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь гасили тиосульфатом натрия. Добавляли карбонат натрия для доведения рН до 10, и удаляли растворитель. Полученный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением (S)-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H-ил)этокси)метил дигидрофосфата(13 мг). М+1=555,1.
Следует иметь в виду, что перечисленные воплощения не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, изобретение предназначено, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенного формулой изобретения. Таким образом, вышеприведенное описание рассматривается только как иллюстрирующее принципы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИНГИБИТОРЫ СЕРИН/ТРЕОНИН КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2013 |
|
RU2644947C2 |
| НОВЫЙ ИНГИБИТОР ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ CDK9 | 2018 |
|
RU2738654C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) | 2003 |
|
RU2357967C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА | 2018 |
|
RU2800930C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНТИОАЛКИЛЬНЫЕ ИЛИ АЛКИЛЭФИРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИРУСОВ | 1996 |
|
RU2167155C2 |
| ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2539568C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н-ПИРАНО[2,3-С]ПИРИДИНЫ, КОМБИНАТОРНАЯ И ФОКУСИРОВАННАЯ БИБЛИОТЕКИ | 2003 |
|
RU2261251C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2004 |
|
RU2318810C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ТИОФЕН- И ФУРАН-КОНДЕНСИРОВАННОГО АЗОЛОПИРИМИДИН-5-(6Н)-ОНА | 2013 |
|
RU2659779C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗОТРИАЗИНОНА | 2011 |
|
RU2603140C2 |
Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I:
I
в которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к фармацевтическим композициям, к применениям соединения, к способам ингибирования активности протеинкиназы ERK, к способу лечения или облегчения тяжести гиперпролиферативного расстройства, модулируемого ERK, к способу лечения или облегчения тяжести ревматизма, к соединению Формулы 10.1, к соединению Формулы 10.2, соединению Формулы 10.6, к способу получения соединения Формулы 10.1, к способу получения соединения Формулы 10.2, к способу получения соединения Формулы 10.6, к способу получения соединения Формулы 10.8, к способам получения соединения Формулы I, к соединению, выбранному из Формулы XI. Технический результат: получены новые соединения Формулы I, которые обладают ингибирующей ERK активностью. 25 н. и 134 з.п. ф-лы, 2 табл., 66 пр.
1. Соединение, выбранное из Формулы I:
I
или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
Х1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
2. Соединение по п. 1, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
3. Соединение по п. 1, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
4. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы II:
.
II
5. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы III:
.
III
6. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы IV:
.
IV
7. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы V:
.
V
8. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы VI:
.
VI
9. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы VII:
.
VII
10. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы VIII:
.
VIII
11. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы IX:
.
IX
12. Соединение по п. 1, где соединение имеет структуру формулы X:
.
X
13. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из (а) С1-С6 алкила, необязательно замещенного 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-C6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-C7 циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из С1-С3 алкила и оксо.
14. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, (с) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила.
15. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из (а) С1-С6 алкила, необязательно замещенного 1-6 группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-C7 циклоалкила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила, метокси, оксо и галогена, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из С1-С3 алкила и оксо.
16. Соединение по п. 1, где каждый Ra независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила.
17. Соединение по п. 1, где каждый Ra независимо выбирают из водорода и метила.
18. Соединение по п. 1, где каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила.
19. Соединение по п. 1, где каждый Rb и Rc независимо выбирают из водорода и метила.
20. Соединение по п. 1, где каждый Rd независимо выбирают из водорода и С1-С3 алкила.
21. Соединение по п. 1, где каждый Rd выбирают из водорода и метила.
22. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из следующих вариантов: 1-гидроксипропан-2-ил, изопропил, 1-гидроксибутан-2-ил, 1-циклопропилэтил, 1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил, 1,3-дифторпропан-2-ил, 1-циклопропил-2-гидроксиэтил, оксетан-3-илметил, 4-метоксибутан-2-ил, 4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил, 1-аминопропан-2-ил, 3-гидроксициклопентил, 3,3-дифторциклобутил, 3-гидроксициклобутил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, тетрагидропиран-4-ил, 3-фтортетрагидропиран-4-ил, тетрагидродиоксотиопиран-4-ил, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил, 2-метилтетрагидропиран-4-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, пиперидин-3-ил, 2-(гидроксиметил)-тетрагидропиран-4-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 2-метилпиримидин-4-ил, 6-метилпиримидин-4-ил, 6-метоксипиримидин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-этилпиримидин-4-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-циклопропилпиримидин-4-ил, 5-фтор-6-метилпиридин-2-ил, 5-циклопропил-1-метилпиразол-4-ил, 5-бром-2-метилпиридин-4-ил, 1,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, 4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил, 1-этил-3-метилпиразол-4-ил, 5-этокси-2-метилпиридин-4-ил, 1-изопропилпиразол-4-ил, 4-метилимидазол-5-ил, 1-метилимидазол-5-ил, 1-этилпиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 1-метил-4-цианопиразол-5-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 1-этил-3-метилпиразол-5-ил, 1-метилпиразол-5-ил, 1,4-диметилпиразол-5-ил, 1-этилпиразол-5-ил, 3-изопропил-1-метилпиразол-5-ил, 3-метилпиразол-4-ил, 3-этил-1-метилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил, 5-этил-1-метилпиразол-4-ил, 4-(2-метоксипиридин-1-оксид), 5-метокси-2-метилпиридин-4-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-этил-1-метилпиразол-5-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)-5-метилпиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 1-метил-3-(трифторметил)пиразол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 1-(2-гидроксиэтил)пиразол-5-ил, метил-4-пиколинат, 4-пиколиновая кислота, 1-циклопропил-5-метилпиразол-4-ил, 1-циклопропил-3-метилпиразол-4-ил, 2,3-диметилпиридин-4-ил, 2,5-диметилпиридин-4-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-метилпиридазин-4-ил, пиридазин-4-ил, тетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопентапиразол-3-ил, 3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил и 2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил.
23. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из тетрагидропиран-4-ила, 3-фтортетрагидропиран-4-ила, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила и 1-метилпиразол-5-ила.
24. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg.
25. Соединение по п. 1, где Rf представляет собой водород, метил, C(=O)C(CH3)2NH2 или С(=O)СН3.
26. Соединение по п. 1, где Rg представляет собой метил.
27. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из водорода, метила, этила, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
28. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) C1-С6 алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной группой Rg.
29. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из метила, этила, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, CH2C(CH3)2OH, CH2OCH3, C(=O)OH, CH2OC(=O)C(CH3)2NH2, CH2OC(=O)CH3, CH2NH2, метилена, фенила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, оксазол-5-ила и 1-метил-пиразол-4-ила.
30. Соединение по п. 1, где R2 выбирают из СН2ОН, СН2СН2ОН и 1-метил-пиразол-4-ила.
31. Соединение по п. 1, где каждый Rj независимо выбирают из галогена, метила, CF3, ОСН3, OCHF2 и CN.
32. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-6-ил, бензооксазол 2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил, пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил, (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил)метил, (4-хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил)фенил)метил, (4-(трифторметокси)фенил)метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил)метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
33. Соединение по п. 1, где х равно 0.
34. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-метилфенил, 3-цианофенил, 3-метоксифенил, 2-хлорфенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-фтор-5-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-фтор-5-метоксифенил, 3-метокси-4-цианофенил, 4-хлор-3-метоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 5-хлорпиридин-3-ил, 1,3-диметилпиразол-5-ил, индолин-6-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил, 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил, 5-фториндол-6-ил, индазол-6-ил, бензотиазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 1-метилбензоимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензооксазол-2-ил, 5-хлорбензоксазол-2-ил, 6-хлорбензоксазол-2-ил и пирроло[2,3-с]пиридин-2-ил.
35. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
36. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил и 4-фториндол-2-ил, 7-фториндол-6-ил, 4-фториндол-6-ил и 5-фториндол-6-ил.
37. Соединение по п. 1, где x равно 1.
38. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из следующих вариантов: (4-метоксифенил)метил, (4-фторфенил)метил, (3-хлорфенил)метил, (4-хлорфенил)метил, (4-метилфенил)метил, (3-метоксифенил)метил, (4-(трифторметил)фенил)метил, (3-метилфенил)метил, (3-(трифторметил)фенил)метил, (4-(трифторметокси)фенил)метил, (4-цианофенил)метил, (3-фторфенил)метил, (3-(трифторметокси)фенил)метил, (3,4-дихлорфенил)метил, (4-хлор-3-фторфенил)метил и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-дигидроксиэтил.
39. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой водород.
40. Соединение по п. 1, где:
R2 представляет собой водород или С1-С6 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2;
х равно 0; и
R3 представляет собой 9-10-членный бициклический частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из N, или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, необязательно замещенный одной или несколькими Rj-группами.
41. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, и (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкил, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена;
R2 выбирают из (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg; и
R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
42. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, и (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена;
R2 выбирают из (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной группой Rg; и
R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
43. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из тетрагидропиран-4-ила, 3-фтортетрагидропиран-4-ила, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила и 1-метилпиразол-5-ила;
R2 выбирают из СН2ОН, CH2CH2OH и 1-метил-пиразол-4-ила; и
R3 выбирают из следующих вариантов: 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлорфенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и 3-хлор-5-фторфенил.
44. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ORd, и (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-4 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, С3-С6 циклоалкила, оксида и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена;
R2 выбирают из (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg; и
R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
45. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, необязательно замещенного ОН, и (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, CN, ORe, циклопропила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из гидроксила и галогена;
R2 выбирают из (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной группой Rg; и
R3 представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O, необязательно замещенный одной или двумя Rj-группами.
46. Соединение по п. 1, где:
R1 выбирают из тетрагидропиран-4-ила, 3-фтортетрагидропиран-4-ила, 2-(гидроксиметил)тетрагидропиран-4-ила, 1,3-диметилпиразол-4-ила и 1-метилпиразол-5-ила;
R2 выбирают из СН2ОН, CH2CH2OH и 1-метил-пиразол-4-ила; и
R3 выбирают из следующих вариантов: индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, 3-хлориндол-6-ил, 5-хлориндол-2-ил, 3-метилиндол-6-ил, 1-метилиндол-6-ил, 5-фториндол-2-ил, 2-метилиндол-6-ил, 7-фториндол-2-ил, 3-метилиндол-2-ил, 3-хлориндол-2-ил, 2-метилиндол-3-ил, 6-хлориндол-2-ил, 3-циклопропилиндол-6-ил, 6-фториндол-2-ил, 2,3-диметилиндол-6-ил и 4-фториндол-2-ил.
47. Соединение по п. 1, где R4 выбирают из водорода, F и метила.
48. Соединение по п. 1, где R5 выбирают из водорода, F, Cl и метила.
49. Соединение по п. 1, где R6 выбирают из водорода и С1-С3 алкила.
50. Соединение по п. 1, где R6 выбирают из водорода и метила.
51. Соединение по п. 1, где R7 выбирают из водорода и галогена.
52. Соединение по п. 1, где R7 выбирают из водорода и F.
53. Соединение по п. 1, где:
R5 выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород; R6 выбирают из водорода и С1-С3 алкила; и R7 представляет собой водород; или
R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород; и R7 выбирают из водорода и галогена.
54. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой:
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридазин-3(2H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-метил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиримидин-2(1H)-он;
1-бензгидрил-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(2,3-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-3-фтор-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метоксипиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(оксазол-5-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлор-3-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он;
1-((1Н-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он;
4-(2-((1S,4R,5R)-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-иламино)пиримидин-4-ил)-1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-(1H-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2 H)-ил)уксусную кислоту;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2,3-дигидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-(3-фтор-4-метоксифенил)((R)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-фенилэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-фенилэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(изопропиламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксибутан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-диоксо-тиопиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((R)-1-циклопропилэтил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((R)-1-гидрокси-3-метоксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-5-метил-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-6-метил-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-дифторпропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-циклопропил-2-гидроксиэтил) амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-1-(3-хлорфенил)пропил)-4-(2-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-1-(3-хлорфенил)пропил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино) пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((оксетан-3-илметил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(5-хлор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(3-хлорфенил)пропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((оксетан-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(2-гидрокси-1-m-толилэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
3-(2-гидрокси-1-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил)бензонитрил;
1-(2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-хлорфенил)((S)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((оксетан-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3,3-дифторциклобутил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-(4-хлор-3-фторфенил)((S)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)пропил)-4-(2-(((S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-(дифторметокси)фенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-фенилэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)((S)-пирролидин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((6-метоксипиридин-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-)(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-хлор-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3R,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3R,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-4-метоксибутан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метоксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(5-хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(((S)-1-гидроксибутан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-гидрокси-1-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил)-2-метоксибензонитрил;
(S)-1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-хлор-4-фторфенил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-этилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((6-метилпиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-циклопропилпиримидин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((4,4,4-трифтор-1-гидроксибутан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-метоксифенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(2-(азетидин-3-иламино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-метилфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-метоксифенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(пиперидин-3-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-5-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(4-(трифторметил)фенэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-метилфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(3-(трифторметил)фенэтил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(4-(трифторметокси)фенэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(1H-индол-5-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((1-аминопропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(2-((5-бром-2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((цис)-2-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(1H-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3,4-дихлорфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил)бензонитрил;
1-(1-(1H-индол-6-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((R)-1-(метиламино)пропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-фторфенэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(((цис)-2-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-этокси-2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(3-(трифторметокси)фенэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((S)-1-(метиламино)пропан-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((4-метил-1H-имидазол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-метил-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-5-((4-(1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-1-метил-1H-пиразол-4-карбонитрил;
1-((3,4-дихлорфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((4-фтор-2-метилфенил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индазол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-7-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(бензо[d]тиазол-2-илметил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-4-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-(((цис)-2-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-3-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,4-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-изопропил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3,4-дихлорфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-хлор-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(индолин-6-илметил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(бензо[d]оксазол-2-илметил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((R)-1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-этил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((цис)-3-гидроксициклобутил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((транс)-3-гидроксициклобутил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метоксициклобутил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((5-хлор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-циклопропил-5-метоксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-этил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-метил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1-метил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((5-фтор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-индол-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-пирроло[2,3-c]пиридин-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((6-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((2-метил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((7-фтор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-((4-(1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-метоксипиридин-1-оксид;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-метокси-2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((2,3-диметил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-метил-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-хлор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((2-метил-1H-индол-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(((3S,4S)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-этил-1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((6-хлор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((3-циклопропил-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((6-фтор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(5-фтор-1H-индол-2-ил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((3-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1H-бензо[d]имидазол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-фтор-1H-индол-2-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(5-фтор-2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(5-фтор-2-((3-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-метил- 4-((4-(1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиколинат;
(S)-4-((4-(1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиколиновую кислоту;
(S)-1-(1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((2-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(5-фтор-2-((3-метилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-циклопропил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-циклопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2,3-диметилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2,5-диметилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(2-((1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фторпиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-((3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиридин-2(1H)-он;
1-((7-фтор-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлор-3-фторфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-(((3S,4R)-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-хлорфенил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(2-((1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидрокси-3-метилбутил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метилпиридазин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-(пиридазин-4-иламино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((S)-(4-хлор-3-фторфенил)((R)-пирролидин-3-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((4-фтор-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил 2-амино-2-метилпропаноат;
(S)-1-(1-(5-фтор-1H-индол-2-ил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(R)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксипропил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)этил ацетат;
1-((5-фтор-1H-индол-6-ил)метил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)винил)-4-(2-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-этил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-метоксибензил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-фтор-4-метоксибензил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-4-(2-((2H-тетразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-тетразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1R,3R)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-((1S,3R)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-гидроксибутил)-4-(2-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(2-амино-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-бензил-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорбензил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорбензил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлор-3-фторбензил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлор-4-фторбензил)-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-2-((4-(1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиримидин-4(3H)-он;
(S)-4-(2-((1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-метилоксетан-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((4-метил-1H-имидазол-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3,5-диметилпиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((3-гидроксипиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он; или
(S)-1-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-4-(2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-5-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он;
или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
55. Соединение:
или его фармацевтически приемлемая соль.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение:
или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для ингибирования ERK активности, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
57. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ERK активностью, содержащая соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
58. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ERK активностью, содержащая соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, для применения при лечении гиперпролиферативного заболевания, модулируемого ERK.
59. Применение соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания, модулируемого ERK.
60. Соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эффективном для ингибирования ERK активности, для применения в качестве лекарственного средства.
61. Соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии ERK модулируемых заболеваний или патологических состояний и/или расстройств.
62. Соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении гиперпролиферативного заболевания, модулируемого ERK.
63. Способ ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, включающий обработку клетки соединением по любому из пп. 1-55.
64. Способ ингибирования активности протеинкиназы ERK у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли.
65. Способ лечения или облегчения тяжести гиперпролиферативного расстройства, модулируемого ERK, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли.
66. Способ по п. 65, где гиперпролиферативное заболевание выбирают из группы, состоящей из аденомы, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака толстой кишки, эпидермального рака, фолликулярной карциномы, рака мочеполовой системы, глиобластомы, болезни Ходжкина, рака головы и шеи, гепатомы, кератоакантома, рака почки, крупноклеточной карциномы, лейкоза, аденокарциномы легкого, рака легкого, лимфоидного расстройства, меланомы и немеланомного рака кожи, миелодиспластического синдрома, нейробластомы, неходжкинской лимфомы, рака яичников, папиллярного рака, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака прямой кишки, саркомы, мелкоклеточного рака, рака яичек, тератокарциномы, рака щитовидной железы, а также недифференцированной карциномы.
67. Способ по п. 65, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из меланомы, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, колоректального рака, рака легких, рака молочной железы и рака яичников.
68. Способ по п. 65, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, состоящей из острого миелолейкоза, хронического миеломоноцитарного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы и миелоидной лейкемии.
69. Способ по любому из пп. 65-68, где соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно, по меньшей мере, с одним другим химиотерапевтическим средством, используемым при лечении или облегчении гиперпролиферативного расстройства.
70. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей ERK активностью, содержащая соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, для применения при лечении воспалительного заболевания, модулируемого ERK.
71. Применение соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства при лечении воспалительного заболевания, модулируемого ERK.
72. Соединение по любому из пп. 1-54 или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, или соединение по п. 55 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении воспалительного заболевания, модулируемого ERK.
73. Способ лечения или облегчения тяжести ревматизма у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту соединения по любому из пп. 1-54 или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, или соединения по п. 55 или его фармацевтически приемлемой соли.
74. Композиция по п. 70, где воспалительное заболевание выбирают из артрита и ревматизма.
75. Соединение формулы 10.1:
10.1
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N; и
каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила.
76. Соединение по п. 75, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
77. Соединение по п. 75, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
78. Соединение по п. 75, имеющее формулу 1.4:
1.4
79. Соединение по любому из пп. 75-78, которое представляет собой 4-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1Н)-он.
80. Соединение Формулы 10.2:
10.2
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R2 выбирают из (а) водорода, (b) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый из Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
81. Соединение по п. 80, имеющее Формулу 10.3:
10.3
82. Соединение по п. 80, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
83. Соединение по п. 80, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
84. Соединение по п. 80, имеющее структуру 3.2:
3.2
85. Соединение по п. 80, где соединение замещено 0-3 Rj-группами.
86. Соединение по любому из пп. 80-85, где соединение замещено 1 или 2 Rj-группами.
87. Соединение, выбранное из:
(R)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этилметансульфоната;
(R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этилметансульфоната;
2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(3-хлор-4-фторфенил)этилметансульфоната; и
2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этилметансульфоната.
88. Соединение, представляющее собой (S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)пропилметансульфонат.
89. Соединение Формулы 10.6:
10.6
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
90. Соединение по п. 89, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
91. Соединение по п. 89, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
92. Соединение по п. 89, имеющее структуру 10.7:
10.7
93. Соединение по п. 89, имеющее структуру 8.1:
8.1
94. Соединение по п. 92 или 93, где соединение замещено 0-3 Rj-группами.
95. Соединение по п. 94, где соединение замещено 1 или 2 Rj-группами.
96. Соединение, которое представляет собой (S)-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-хлор-3-фторфенил)этил)-4-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)пиридин-2(1H)-он.
97. Способ получения соединения Формулы 10. 1, включающий:
сочетание соединения, имеющего структуру:
с соединением, имеющим структуру:
с получением соединения, имеющего структуру:
; и
(b) гидролиз соединения, имеющего структуру:
с получением соединения Формулы 10.1:
10.1
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила; и
R11 выбирают из Cl, Br и I.
98. Способ по п. 97, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
99. Способ по п. 97, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
100. Способ по п. 97, где получают соединение Формулы 1.4, причем способ включает:
сочетание соединения Формулы 1.1:
1.1
с соединением Формулы 1.2:
1.2
с получением соединения Формулы 1.3:
; и
1.3
гидролиз соединения Формулы 1.3 с получением соединения Формулы 1.4:
1.4
101. Способ по п. 97, где сочетание на стадии (а) осуществляют с помощью реакции Сузуки.
102. Способ по любому из пп. 97 или 101, где гидролиз на стадии (b) осуществляют в кислых условиях.
103. Способ по п. 102, где гидролиз на стадии (b) осуществляют путем добавления водной HCl.
104. Способ получения соединения Формулы 10.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
10.1
с соединением, имеющим структуру:
с получением соединения Формулы 10.2:
10.2
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый из Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
х равно 0 или 1; и
X представляет собой Cl, Br, I, OMs или OTf.
105. Способ по п. 104, в котором получают соединение Формулы 10.3, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.1:
10.1
с соединением Формулы 3.1:
3.1
с получением соединения Формулы 10.3:
10.3
106. Способ по п. 104, в которой Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
107. Способ по п. 104, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
108. Способ по п. 104, в котором получают соединение Формулы 3.2, включающий:
реакцию соединения Формулы 1.4:
1.4
с соединением Формулы 3.1:
3.1
с получением соединения Формулы 3.2:
.
3.2
109. Способ по любому из пп. 104-108, где соединения замещены 0-3 Rj-группами.
110. Способ по п. 109, где соединения замещены 1 или 2 Rj-группами.
111. Способ по п. 104, в котором реакция представляет собой алкилирование.
112. Способ по п. 104, в котором реакция проходит в присутствии основания.
113. Способ по п. 112, где основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu.
114. Способ по п. 104, в котором реакция проходит в растворителе.
115. Способ по п. 114, где растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан.
116. Способ по п. 104, в котором реакция включает катализатор.
117. Способ по п. 116, в котором катализатор представляет собой йодид тетрабутиламмония.
118. Способ получения соединения Формулы 10.6, включающий:
окисление соединения Формулы 10.2:
10.2
с получением соединения Формулы 10.6:
10.6
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый из Rf независимо выбирают из водорода и C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
119. Способ по п. 118, в котором получают соединение Формулы 10.7, включающий:
окисление соединения Формулы 10.3:
10.3
с получением соединения Формулы 10.7:
.
10.7
120. Способ по п. 118, в которой Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
121. Способ по п. 118, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
122. Способ по п. 118, в котором получают соединение Формулы 8.1, включающий:
окисление соединения Формулы 3.2:
3.2
с получением соединения Формулы 8.1:
.
8.1
123. Способ по п. 118, где соединения замещены 0-3 Rj-группами.
124. Способ по п. 123, где соединения замещены 1 или 2 Rj-группами.
125. Способ по п. 118, где окисление проходит с помощью mCPBA.
126. Способ по п. 118, где окисление проходит в растворителе.
127. Способ по п. 126, где растворителем является DCM.
128. Способ получения соединения Формулы 10.8, включающий:
сочетание соединения, имеющего структуру:
с соединением, имеющим структуру:
с получением соединения, имеющего структуру:
(b) взаимодействие соединения, имеющего структуру:
с NH2R1, с получением соединения, имеющего структуру:
; и
(c) гидролиз соединения, имеющего структуру:
с получением соединения Формулы 10.8:
10.8
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила; и
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила.
129. Способ по п. 128, где Х1 выбирают из СН и N; и Х2 выбирают из CR5 и N; где только один из X1 и Х2 может быть N.
130. Способ по п. 128, где Y1 выбирают из CR6 и N; и Y2 выбирают из CR7 и N; где только один из Y1 и Y2 может быть N.
131. Способ по п. 128, в котором получают соединение формулы 9.4, включающий:
сочетание соединения Формулы 9.1:
9.1
с соединением Формулы 1.2:
9.1
с получением соединения Формулы 9.2:
9.2
(b) реакцию соединения Формулы 9.2 с NH2R1, с получением соединения Формулы 9.3:
; и
9.3
(c) гидролиз соединения Формулы 9.3 с получением соединения Формулы 9.4:
.
9.4
132. Способ по п. 128, где сочетание на стадии (а) представляет собой сочетания Сузуки.
133. Способ по п. 128, где сочетание на стадии (а) включает Pd-катализатор.
134. Способ по п. 133, где Pd-катализатор на стадии (а) представляет собой PdCl2 (DPPF).
135. Способ по п. 128, где сочетание на стадии (а) протекает в присутствии основания.
136. Способ по п. 135, где основание на стадии (а) представляет собой Na2CO3.
137. Способ по п. 128, где реакция на стадии (b) протекает в присутствии основания.
138. Способ по п. 137, где основание на стадии (b) представляет собой основание Хюнига.
139. Способ по п. 128, где реакция на стадии (b) протекает в растворителе.
140. Способ по п. 139, где растворитель на стадии (b) представляет собой N,N-диметилацетамид или 2-бутанол.
141. Способ по п. 128, где реакция на стадии (b) протекает при нагревании.
142. Способ по п. 128, где гидролиз на стадии (с) осуществляется с водным раствором кислоты.
143. Способ по п. 142, где кислота на стадии (с) представляет собой HCl.
144. Способ по п. 128, где гидролиз на стадии (с) осуществляется с помощью основания.
145. Способ по п. 144, где основание на стадии (с) представляет собой NaOH.
146. Способ получения соединений Формулы I, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.6:
10.6
с NH2R1, для получения соединения Формулы I:
I
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
147. Способ по п. 146, где реакцию проводят в растворителе.
148. Способ по п. 146 или 147, где растворитель представляет собой sec-BuOH.
149. Способ получения соединения Формулы I, включающий:
реакцию соединения Формулы 10.8:
10.8
с соединением, имеющим структуру:
с получением соединения Формулы I:
I
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
R2 выбирают из: (а) водорода, (b) С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из ORf, оксо и NH2, (с) С1-С6-алкенила, (d) фенила, (е) 4-6-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N, и (f) 5-6-членного гетероарила, содержащего два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из Rg;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила;
Rf выбирают из водорода и С1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, выбранными из оксо и NH2;
каждый Rg представляет собой С1-С6 алкил;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
х равно 0 или 1; и
X представляет собой Cl, Br, I, OMs или OTf.
150. Способ по п. 149, где реакцию проводят в присутствии основания.
151. Способ по п. 150, где основание представляет собой KHMDS или KOt-Bu.
152. Способ по п. 149, где реакцию проводят в растворителе.
153. Способ по п. 152, где растворителем является THF, 2-метилтетрагидрофуран или диоксан.
154. Способ по п. 149, где реакцию проводят в присутствии катализатора.
155. Способ по п. 154, где катализатор представляет собой йодид тетрабутиламмония.
156. Соединение, выбранное из Формулы XI:
XI
где:
Х1 выбирают из СН и N;
X 2 выбирают из CR5 и N;
Y1 выбирают из CR6 и N;
Y2 выбирают из CR7 и N;
R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила;
R3 выбирают из (а) (CRhRi)x-фенила, где фенил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (b) (CRhRi)x-(5-6-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами, (с) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из N), и (d) (CRhRi)x-(9-10-членного бициклического гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S и O), где гетероарил необязательно может быть замещен одной или несколькими Rj-группами;
Rpd представляет собой OP(=O)(OH)2 или CH2OP(=O)(OH)2;
каждый R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из водорода, галогена и С1-С3 алкила;
каждый Ra, Rb, Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода и С1-С6 алкила;
Rh и Ri независимо выбирают из водорода;
каждый из Rj независимо выбирают из галогена, CN, циклопропила, С1-С6 алкила, необязательно замещенного галогеном, и С1-С6 алкокси, необязательно замещенного галогеном;
и
х равно 0 или 1.
157. Соединение по п. 156, где соединение выбирают из:
(S)-2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этил дигидрофосфата; и
(S)-(2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-оксо-4-(2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)пиридин-1(2H)-ил)этокси)метил дигидрофосфата.
158. Применение по п. 71, где воспалительное заболевание выбирают из артрита и ревматизма.
159. Соединение по п. 72, где воспалительное заболевание выбирают из артрита и ревматизма.
| WO 03057689 A1, 17.07.2003 | |||
| ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗ | 2003 |
|
RU2348627C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2002 |
|
RU2288227C2 |
| P | |||
| Stanetty et al | |||
| "Novel and Efficient Access to Phenylamino-pyrimidine Type Protein Kinase C Inhibitors Utilizing a Negishi Cross-Coupling Strategy" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol | |||
| Деревянный торцевой шкив | 1922 |
|
SU70A1 |
| СПОСОБ ЗАБУРИВАНИЯ НОВОГО СТВОЛА СКВАЖИНЫВ СТОРОНУ | 0 |
|
SU142241A1 |
| WO 2010077275 A1, 08.07.2010. | |||
