Изобретение относится к области медицины и, в частности, относится к трицикпическому пиримидиноновому соединению, его таутомеру, мезомеру рацемату, энантиомеру, диастереоизомеру или смеси их форм, способу его получения, его лекарственной композиции и его применению в медицине. В частности, настоящее изобретение относится к три циклическим производным пиримидинона, представленным общей формулой (I), способам их получения и фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, и их применению в качестве ингибиторов LpPLA2 при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), или атеросклероза, диабетического макулярного отека.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Lp-PLA2) является членом суперсемейства фосфолипаз А2 (Dennis ЕА, Cao J, Hsu YH, Magrioti V, Kokotos G. Chem Rev. 2011, 111, 6130-6185). Она в основном секретируется моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами и главными клетками (Stafforini DM, Elstad MR, Mcliterrre TM, Zimmerman GA, Prescott SM. J Biol Chem. 1990, 265: 9682-9687; Nakajima K, Murakami M, Yanoshita R, Samejima Y, Karasawa K, Setaka M, Nojima S Kudo I. J Biol Chem. 1997, 272, 19708-19713). Эфиры фосфатидилхолина sn-2 образуются во время окисления липопротеина низкой плотности (ЛПНП). Lp-PLA2 отвечает за гидролиз окисленного эфира фосфатидилхолина sn-2, который затем продуцирует окисленные жирные кислоты и лизофосфатидилхолин (LysoPC) (Caslake MJ, Packard CJ, Suckling KE, Holmes SD, Chamberlain P, Macphee CH. Атеросклероз. 2000, 150, 413-419; MacPhee CH, Moores KE, Boyd HF, Dhanak D, he RJ, Leach С A, Leake DS, Milliner KJ, Patterson RA, Suckling KE, Tew DG, Hickey DM. Biochem J. 1999, 338, 479-487). Как окисленные жирные кислоты, так и LysoPC играют роль в активации макрофагов, увеличивая окислительный стресс, влияя на функцию Т-лимфоцитов и индуцируя воспалительные реакции (Quinn МТ, Parthasarathy S, Steinberg D.Proc Natl Acad Sci USA. 1988, 85, 2805-2809). Сообщалось, что LysoPC индуцируют высвобождение множественных цитотоксических воспалительных цитокинов (Shi, et al, Atherosclerosis, 2007, 191, 54-62). Кроме того, LysoPC также участвовали в активации лейкоцитов, индукции апоптоза и опосредовании эндотелиальной дисфункции (Wilensky et al, Current Opinion in Lipidology, 2009, 20, 415-420).
Сообщалось, что уровень Lp-PLA2 в плазме связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Fitzpatrick AL, Irizarry МС, Cushman М, Jenny NS, CHI GC, Koro С.Atherosclerosis. 2014, 235, 384-391), диабетическим макулярным отеком (DME) (Staurenghi G, Ye L, Magee MH, Danis RP, Wurzelmann J, Adamson P, McLaughlin MM, Darapladib DMES G. Ophthalmology. 2015, 122, 990-996) и раком предстательной железы (Bertilsson Н, Tessem MB, Flatberg A, Viset Tribbestad I, Angelsen A, Halgunset J. Clin Cancer Res. 2012, 18, 3261-3269).
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, которое приводит к снижению когнитивных способностей, перепадам настроения, необратимой потере памяти, дезориентации, нарушению речи и потере самосохранения (Hardy J, et al. Science 2002, 297, 353-356). Болезнь Альцгеймера обычно начинается медленно и ухудшается с течением времени, что является причиной от 60% до 70% случаев деменции и затрагивает около 6% населения в возрасте старше 65 лет. Пациенты с БА постепенно отдаляются от семьи и общества, все больше и больше полагаются на помощь и в конечном итоге умирают. БА является одним из наиболее дорогостоящих заболеваний в развитых странах, а также с высокими издержками в других странах. Эти затраты будут расти, особенно учитывая, что старение становится серьезной социальной проблемой. Нет необходимости говорить о том, что БА - это сложное заболевание, включающее множество факторов. Хотя этиология БА не до конца установлена, ясно, что в инициации и прогрессировании заболевания участвует несколько факторов, включая агрегированный тау-белок и пептид Аβ, окислительный стресс и нейровоспаление (Echeverria V, Yarkov A, Aliev G. Prog Neurobiol. 2016, 144, 142-157). Современные исследования и разработки препарата от БА фокусируются на мишенях Аβ-амилоидоза и тау (Chiang K, Koo EH. Аппи Rev Pharmacol Toxicol. 2014, 54, 381-405; Awasthi M, Singh S, Pandey VP, Dwivedi UN. J Neurol Sci. 2016, 361, 256-271). Однако, несмотря на достоверные доклинические данные, результаты клинических исследований на поздней стадии до сих пор не продемонстрировали клинической эффективности. Эти разочаровывающие результаты позволяют предположить, что для терапии БА, возможно, придется изучить другие механизмы нейропатологии, такие как окислительный стресс и нейровоспаление.
Повышенные уровни Lp-PLA2 в плазме повышают риск деменции, включая БА (Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 2006, 59,139). Помимо сосудистой деменции и смешанной деменции, у пациентов с БА были обнаружены высокие уровни окисленных ЛПНП (Maher-Edwards G, De'Ath J, FJarnett C, Lavrov A, Lockhart A, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. 2015, 1, 131-140; Kassneretal. Current Alzheimer Research, 2008, 5, 358-366; Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 2010, 7, 463-469). У пациентов с БА также было обнаружено нейровоспаление и повышение уровня экспрессии множественных воспалительных цитокинов (Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 2002, 70, 462-473; Wyss-Coray, Nature Medicine, 2006, 12, Sept.).
Основываясь на всех этих результатах, Lp-PLA2 является потенциальной мишенью для лечения БА, и это дополнительно подтверждается клиническими результатами применения ингибитора Lp-PLA2 рилапладиба для пациентов с БА (Maher-Edwards G, De'Ath J, Barnett С, Lavrov A, Lockhart A, Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. 2015, 1, 131-140).
Глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД) являются нейродегенеративными заболеваниями сетчатки. Buschini с соавторами сообщали, что воспаление, включая передачу сигналов ФНО-а, может играть важную роль в патогенезе глаукомы и ВМД (Buschini et al, Progress in Neurobology, 2011, 95, 14-25; Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28). Кроме того, Shi с соавторами продемонстрировали, что ингибиторы Lp-PLA2 могут блокировать высвобождение воспалительных цитокинов (Shi, et al, Atherosclerosis, 2007, 191, 54-62). Ингибирование Lp-PLA2 является потенциальным лечением глаукомы и AMD.
Сообщалось о ряде ингибиторов Lp-PLA2, включая р-лактамы (Tew DG, Boyd HF, Ashman S, Theobald C, Leach CA. Biochemistry. 1998, 37, 10087-10093), оксимы (Jeong TS, Kim MJ, Yu H, Kim HS, Choi JK, Kim SS, Lee WS. Bioorg Med Chem Lett. 2005, 15, 1525-1527; Jeong HJ, Park YD, Park HY, Jeong IY, Jeong TS, Lee WS. Bioorg Med Chem Lett. 2006, 16, 5576-5579), амиды ксантуровой кислоты (Lin EC, Hu Y, Amantea CM, Pham LM, Cajica J, Okerberg E, Brown HE, Fraser A, Du L, Kohno Y, Ishiyama J, Kozarich JW, Shreder KR. Bioorg Med Chem Lett. 2012, 22, 868-871; Hu Y, Lin EC, Pham LM, Cajica J, Amantea CM, Okerberg E, Brown HE, Fraser A, Du L, Kohno Y, Ishiyama J, Kozarich JW, Shreder KR. Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23, 1553-1556) и карбаматы (Nagano JM, Hsu KL, Whitby LR, Niphakis MJ, Speers AE, Brown SJ, Spicer T, Fernandez-Vega V, Ferguson J, Hodder P, Srinivasan P, Gonzalez TD, Rosen H, Bahnson BJ, Cravatt BE Bioorg Med Chem Lett. 2013, 23, 839-843).
Сообщалось, что ингибитор Lp-PLA2 дарапладиб является потенциальной терапией против атеросклероза и DME (Magrioti V, Kokotos QExpert Opin Ther Pat. 2013; 23: 333-344).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что ингибиторы Lp-PLA2 играют важную роль в лечении нейродегенеративных связанных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), или сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз. По этой причине авторы настоящего изобретения разработали новый тип ингибитора Lp-PLA2, трициклического пиримидинонового соединения.
Указанное трициклическое пиримидиноновое соединение представляет собой соединение, имеющее структуру, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль,
где
n1 и n2 каждый независимо равен 0, 1 или 2;
R1 выбран из -Н, циано, алкила, дейтероалкила, дейтероалкокси, гидроксиалкила, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкокси;
R2 выбран из -Н, циано, галогена, алкила, дейтероалкила, дейтероалкокси, гидроксиалкила, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкокси;
X1 и Х2 каждый независимо выбран из алкилена, -О-, -S- или -NR'-,
R' выбран из -Н, алкила, дейтерированного алкила или циклоалкила;
Ar представляет собой ариленовую или гетероариленовую группу, где атомы водорода в арилене или гетероарилене необязательно замещены 1 или более заместителями, и каждый из заместителей независимо выбран из галогена, алкила, дейтероалкила, галогеналкила, алкокси, дейтероалкокси, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, моноалкил- или диалкилзамещенного амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;
Y представляет собой -Н, галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, алкокси, дейтерированный алкил, дейтерированный алкокси, гидроксил, гидроксиалкил, циано, -OAr', -SAr', -NR''-Ar', -N R''R'' или -R'''-Ar';
Ar' выбран из арила или гетероарила, где атомы водорода в ариле или гетероариле необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, дейтерированного алкила, дейтерированного алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;
R'' представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
R''' представляет собой алкилен;
Необязательно, галогены в «галогене», «галогеналкиле» и «галогеналкокси» каждый независимо выбраны из F, Cl, Br или I;
необязательно, алкилы в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «дейтероалкокси», «гидроксиалкиле», «галогеналкиле», «галогеналкокси», «алкокси» и «моно- или диалкилзамещенном амино» каждый независимо представляет собой C1-С10 линейный или разветвленный алкил; необязательно каждый независимо представляет собой С1-С7 линейный или разветвленный алкил; необязательно каждый независимо представляет собой С1-С4 линейный или разветвленный алкил; и необязательно выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метил бутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила;
необязательно, «алкилены» каждый независимо представляет собой C1-С10 линейный или разветвленный алкилен; необязательно каждый из С1-С7 линейного или разветвленного алкилена; необязательно каждый из С1-С5 линейного или разветвленного алкилена; и необязательно каждый алкилен, выбранный из метилена, этилена, н-пропилена, изопропилена, н-бутилена, изобутилена, трет-бутилена, втор-бутилена, н-пентилена, 1-метилбутилена, 2-метилбутилена, 3-метилбутилена, изопентилена, 1-этилпропилена, неопентилена, н-гексилена, 1-метилпентилена, 2-метилпентилена, 3-метилпентилена, изогексилена, 1,1-диметилбутилена, 2,2-диметилбутилена, 3,3-диметилбутилена, 1,2-диметилбутилена, 1,3-диметилбутилена, 2,3-диметилбутилена, 2-этилбутилена, н-гептилена, 2-метилгексилена, 3-метилгексилена, 2,2-диметилпентилена, 3,3-диметилпентилена, 2,3-диметилпентилена, 2,4-диметилпентилена, 3-этилпентилена или 2,2,3-триметилбутилена;
необязательно, «циклоалкил» представляет собой С3-С10 моноциклический или бициклический циклоалкил, необязательно С3-С7 моноциклический циклоалкил и необязательно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил;
необязательно, «гетеро циклил» представляет собой 3-10-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно, 3-10-членное не ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; необязательно, 3-6-членное неароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О; необязательно, 3-10-членное неароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S; и необязательно, 3-6-членное неароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S;
необязательно, «арил» представляет собой 6-10-членный арил; необязательно фенил или нафтил, и необязательно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
необязательно, «арилен» представляет собой 6-10-членный арилен; и необязательно фенилен или нафтилен;
необязательно, «гетероарильное» представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно, гетероарильное кольцо выбрано из пиридинового кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, пиридазинового кольца, тиофенового кольца и фуранового кольца; необязательно выбран из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиразин-3-ила, индолила, изоиндолила, индазолила, индолизинила, пуринила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, нафтиридинила, хиназолинила, хиноксалинила, тиено[2,3-b] фуранила, фуро[3,2-b]-пиранила, пиридо[2,3-d]оксазинила, пиразоло[4,3-d]оксазолила, имидазо[4,5-d]тиазолила, пиразино[2,3-d]пиридазинила, имидазо[2,1-b]тиазолила, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинила, бензотиенила, бензоксазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксепинила, бензоксазинила, бензофуранила, бензотриазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, пирроло[3,2-c] пиридинила, пирроло[3,2-b]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, имидазо[4,5-c]пиридила, пиразоло[4,3-d]пиридила, пиразоло[4,3-с]пиридила, пиразоло[3,4-с]пиридинила, пиразоло[3,4-d]пиридила, пиразоло[3,4-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, пирроло[1,2-b] пиридазинила, имидазо [1,2-с] пиримидинила, пиридо[3,2-d] пиримидинила, пиридо[4,3-d]пиримидинила, пиридо[3,4-d]пиримидинила, пиридо[2,3-d]пиримидинила, пиридо[2,3-b]пиразинила, пиридо[3,4-b]пиразинила, пиримидо[5,4-d]пиримидинила, пиразоло[2,3-b]пиразинила или пиримидо[4,5-d]пиримидинила; и необязательно выбран из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила или пиримидин-5-ила;
«гетероарилен» представляет собой 5-10-членное гетероариленовое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; необязательно 5-10-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; и необязательно гетероариленовое кольцо выбрано из пиридинового кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца, пиридазинового кольца, тиофенового кольца, фуранового кольца;
необязательно, соединение, представленное формулой (I), находится в форме таутомеров, мезомеров, рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров или смесей этих изомеров.
Необязательно n1 и n2 каждый независимо равен 0, 1 или 2.
Необязательно, n1 равен 0 или 1.
Необязательно n1 представляет собой 1.
Необязательно n2 представляет собой 1.
Необязательно, каждый из R1 и R2 независимо выбран из -Н, С1-С2 гидроксиалкила (такого как -СН2ОН, -СН2СН2ОН), циано, С1-С7 алкила (такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 3-этилпентил или 2,2,3-триметилбутил), C1-С3 дейтероалкил (такой как -CD3, -C2D5 или -C3D7), C1-С3 дейтероалкокси (такой как -OCD3, -OC2D5 или -OC3D7), C1-С3 галогеналкил (такой как -CF3, -C2F5 или -C3F7), С1-С7 галогеналкокси, С1-С7алкокси, циклопропанил, циклобутанил, циклопентанил;
необязательно, R1 представляет собой -Н или -СН3 или -С2Н5;необязательно, R1 представляет собой -Н, необязательно, R2 представляет собой -Н;
необязательно, X1 и Х2 каждый независимо выбран из С1-С7 алкилена, -О-, -S- или -NR'-;необязательно, X1 представляет собой С1-С7 алкилен (необязательно, -СН2-, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен или изобутилен), -О-, -S- или -NR'-; необязательно, X1 представляет собой С1-С7 алкилен (необязательно, -СН2-, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен или изобутилен) или -О-; необязательно, X1 представляет собой -СН2- или -О-; необязательно, X1 представляет собой -О-; необязательно, Х2 представляет собой -О- или S; Х2 представляет собой -О-;
необязательно, R' выбран из -Н, С1-С7 алкила (необязательно, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпр опила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила), дейтерированного алкила (необязательно, -CD3, -C2D5 или -C3D7) или С3-С6 циклоалкила (необязательно, циклопропанила, циклобутанила, циклопентанила или циклогексанила);
необязательно, Ar представляет собой фенилен или пиридил, где атомы водорода в указанном фенилене или пир ид иле необязательно замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F, Cl, Br, I, -CN, -Me, -CF3, -С2Н5, -С3Н7, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -CD3, -OCD3, -ОМе или -OCF3;
необязательно, Ar представляет собой арилен; необязательно, Ar представляет собой фенилен, где атом водорода в фенилене необязательно замещен 1 или 2 заместителями, а заместитель представляет собой галоген; необязательно, заместитель представляет собой F.
необязательно, Y представляет собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, метил, этил, н-пропил, изопропил, -CD3, -OCD3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7 или -OAr';
необязательно, Y представляет собой Н, галоген или -OAr'; и необязательно, Y представляет собой Н, -F или -OAr';
необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридила, пиримидила, тиенила, пирролила, пиразолила или хинолинила, где атомы водорода в фениле, пиридиле, пиримидиле, тиениле, пирролиле, пиразолиле или хинолинильном кольце каждый независимо необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, при этом каждый заместитель независимо выбран из F, Cl, Br, -CN, С1-С7 алкила (необязательно, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метил бутил а, 3-метил бутила, изопентила, 1-этил пропил а, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила), -CD3, -OCD3, С1-С2 галогеналкила (такого как -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3), -ОСН3, -ОС2Н7, -ОС3Н7, C1-C2 галогеналкоксила (такого как -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3), гидроксила, С1-С2 гидроксиалкила (такого как -СН2ОН, -СН2СН2ОН), циано, С3-С6 циклоалкила (необязательно, циклопропанила, циклобутанила, циклопентила, циклогексила); необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридила или пиримидинила; необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила или пиримидин-5-ила и необязательно замещен 1 или 2 заместителями, заместители выбраны из F, Cl, Br, С1-С4 алкила (такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутиловое основание), галогеналкила (такого как -CF3, -CHF2, -CH2F) или галогеналкокси (такого как -OCF3, -OCHF2, -OCH2F); необязательно, заместитель выбран из F, Cl, -СН3, - CF3 или -OCF3;
Необязательно, в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:
Необязательно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли включают анионные соли и катионные соли соединений формулы (I);
необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла или аммонийную соль соединения формулы (I); необязательно, указанный щелочной металл включает натрий, калий, литий или цезий, и указанный щелочноземельный металл включает магний, кальций или стронций;
необязательно, фармацевтически приемлемая соль содержит соединение формулы I с органическим основанием;
Необязательно, органическое основание включает триалкиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-алкилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7,4-диазабицикло[2.2.2]октан; необязательно, весь описанный триалкиламин включает триметиламин, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин; необязательно, описанный N-алкилморфолин включает N-метилморфолин;
Необязательно, фармацевтически приемлемая соль содержит соединение формулы I с кислотой;
необязательно, указанная кислота включает неорганическую кислоту или органическую кислоту; необязательно, указанная неорганическая кислота включает хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, угольную кислоту; необязательно, указанная органическая кислота включает муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту молочную кислоту яблочную кислоту лимонную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, угольную кислоту, пикриновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту или памовую кислоту.
В другом аспекте предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Способ получения показан в виде приведенной ниже схемы реакции:
В каждой из формул в способе получения, описанном выше, n1, n2, R1, R2, X1, Х2, Ar и Y являются такими, как описано выше.
Конкретных ограничений для вышеуказанных условий реакции нет. Все реакции могут быть осуществлены в обычных условиях.
В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество одного или более из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и, необязательно, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество(-а).
Необязательно, лекарственная форма фармацевтической композиции включает пероральный, ректальный или парентеральный состав;
необязательно, пероральный состав включает твердый или жидкий состав;
необязательно, твердый состав включает таблетку, порошок, гранулу или капсулу;
необязательно, жидкий состав включает водную или масляную суспензию или сироп;
необязательно, парентеральный состав включает раствор для инъекций или водную или масляную суспензию.
В другом аспекте предложено вышеупомянутое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или вышеупомянутая фармацевтическая композиция при получении ингибитора Lp-PLA2.
В другом аспекте предложено вышеупомянутое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или вышеупомянутая фармацевтическая композиция при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией;
необязательно, связанные с нейродегенерацией заболевания включают болезнь Альцгеймера (БА), глаукому и возрастную макулярную дегенерацию (ВМД).
В другом аспекте предложено вышеупомянутое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или вышеупомянутая фармацевтическая композиция при получении лекарственного средства для лечения сердечнососудистых заболеваний, диабетического макулярного отека (DME) или заболеваний предстательной железы.
необязательно, указанные сердечно-сосудистые заболевания включают атеросклероз.
Благоприятные эффекты настоящего изобретения заключаются в следующем:
Соединение формулы (I) представляет собой трициклическое пиримидиноновое соединение в качестве нового ингибитора Lp-PLA2. Его можно использовать для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), или сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, диабетический макулярный отек (ДМО) или заболевания предстательной железы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Следует понимать, что варианты осуществления в настоящем документе используются только для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Исходные вещества для настоящего изобретения могут быть синтезированы способом, известным в данной области техники, или могут быть приобретены в компаниях ABCR GmbH & Co.KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. и Dairy Chemicals и других.
Если не указано иное, раствор в примерах относится к водному раствору
Если не указано иное, в примерах температура, при которой проводят реакцию, представляет собой комнатную температуру, например, от 20°С до 30°C.
Пример 1 Получение соединения 1
Стадия I: Получение соединения 1с
При 0°С 1а (300 мг, 1,79 ммоль) и 1b (360 мг, 1,96 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл), добавляли DIPEA (0,6 мл, 5,37 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с системой элюентов (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 1с (220 мг, выход: 44,2%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадии II и III: Получение соединения 1е
При 0°С метансульфонилхлорид (0,07 мл, 0,87 ммоль) и 1с (220 мг, 0,79 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл), затем добавляли Et3N (0,33 мл, 2,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и продолжали непосредственно до следующей реакции. Неочищенный продукт растворяли в смешанном растворителе 3/1 диоксан/вода (2 мл), после чего добавляли карбонат калия (327 мг, 2,37 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с системой элюентов (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 1е (147 мг, выход: 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ5,69 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,61 -3,58 (m, 3Н), 3,53 (m, 1Н), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 242,0 [М+Н]+.
Стадия IV: Получение соединения 1
Краствору (3,4,5-трифторфенил)метанола 1f (39 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 1 (9,7 мг, 12,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,21 (s, 1H), 4,33 (m, 1Н), 4,01 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 368,1 [M+H]+.
Пример 2 Получение соединения 2
К раствору (2,3-дифторфенил)метанола (35 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 2 (11,5 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,49 (m, 1H), 6,94-6,80 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,22 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (m, 1Н), 3,71 (m, 1H), 3,63 -3,57 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 350,1 [M+H]+.
Пример 3 Получение соединения 3
К раствору (2,4,5-трифторфенил)метанола (39 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 3 (14,5 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,41 (s, 2Н), 5,23 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,63 -3,56 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 368,1 [M+H]+.
Пример 4 Получение соединения 4
Стадия I: Получение соединения 4с
2-(Трифторметил)пиридин-4-ол 4b (0,85 г, 5,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью элюентной системы (петролейный эфир/этилацетат=5/1) получали указанное в заголовке соединение 4с (1,47 г, выход: 93,2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,97 (s, 1H), 8,65 (m, 1Н), 7,63 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,01 (m, 1H).
Стадия II: Получение соединения 4d
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)бензальдегид 4с (1,47 г, 4,85 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (184 мг, 4,84 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=2/1) получали указанное в заголовке соединение 4d (1,04 г, выход: 70,3%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 2Н), 6,99 (m, 1H), 4,75 (m, 2Н), 2,19 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 4
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметилпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 4d (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 4(18 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (m, 1H), 7,25 (m, 1Н), 7,12 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 511,1 [M+H]+.
Пример 5 Получение соединения 5
Стадия I: Получение соединения 5b
2-Метилпиридин-4-ол 5а (0,5 г,4,6 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,88 г, 5,5 ммоль) и карбонат калия (0,82 г, 5,95 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 млхЗ). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью элюентной системы (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 5b (0,4 г, выход: 34,9%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 2Н), 6,70-6,66 (m, 2Н), 2,52 (s, 3Н).
Стадия II: Получение соединения 5с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((2-метилпиридин-4-ил)окси)бензальдегид 5b (0,4 г, 1,6 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (71 мг, 1,86 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 5с (0,4 г, выход: 99%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (m, 1H), 7,07 (m, 2Н), 6,70-6,64 (m, 2Н), 4,73 (s, 2Н), 3,20 (m, 1H), 2,50 (s, 3Н).
Стадия III: Получение соединения 5
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола δ с (55 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 5 (10 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (m, 1H), 7,12 (m, 2Н), 6,72-6,65 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,22 (s, 1Н), 4,33 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 457,1 [M+H]+.
Пример 6 Получение соединения 6
Стадия I: Получение соединения 6b
6-(Трифторметил)пиридин-3-ол 6а (0,85 г, 5,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=5/1) получали указанное в заголовке соединение 6b (1,34 г, выход: 84,6%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия II: Получение соединения 6с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)бензальдегид 6b (1,34 г, 4,4 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (167 мг, 4,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=2/1) получали указанное в заголовке соединение 6 с (0,77 г, выход: 57,4%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,46 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 4,73 (m, 2H), 2,40 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 6
К раствору (3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 6с (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 17 мг, 0,42 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 6 (24,7 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,51 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,11 (m, 2Н), 5,41 (s, 2Н), 5,21 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 2Н), 3,52 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 2Н), 2,16 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 511,0 [М+Н]+.
Пример 7 Получение соединения 7
Стадия I: Получение соединения 7b
При комнатной температуре 6-метилпиридин-3-ол 7а (0,57 г,5,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью элюентной системы (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 7b (0,91 г, выход: 69,2%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,92 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 2H), 7,18 -7,10 (m, 2H), 2,54 (s, 3Н).
Стадия II: Получение соединения 7с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)бензальдегид 7b (0,91 г, 3,6 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем NaBH4 (161 мг, 4,3 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 7 с (0,89 г, выход: 98,4%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (m, 1H), 7,16 - 6,98 (m, 4Н), 4,69 (m, 2Н), 2,88 (m, 1H), 2,50 (s, 3Н).
Стадия III: Получение соединения 7
К раствору (3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7с (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение δ мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 7 (20 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (m, 1H), 7,12 (m, 4Н), 5,42 (s, 2Н), 5,21 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,95 (m, 1Н), 3,73 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 457,0 [M+H]+.
Пример 8 Получение соединения 8
:i
Стадия I: Получение соединения 8b
При комнатной температуре растворяли 2-метилпиримидин-5-ол 8а (0,25 г, 2,3 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,44 г, 2,8 ммоль) и карбонат калия (0,41 г, 2,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью элюентной системы (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 8b (0,24 г, выход: 41,7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 2,72 (s, 3Н).
Стадия II: Получение соединения 8 с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-((2-метилпиримидин-5-ил)окси)бензальдегид 8b (0,24 г, 0,96 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (30 мг, 0,79 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 8с (0,17 г, выход: 70,2%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,33 (s, 2Н), 7,04 (m, 2Н), 4,71 (m, 2Н), 2,70 (s, 3Н).
Стадия III: Получение соединения 8
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метилпиримидин-5-ил)окси)фенил)метанола 8с (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 8 (13 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,34 (s, 2Н), 7,10 (m, 2Н), 5,44 (s, 2Н), 5,23 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64 -3,56 (m, 2Н), 3,53 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 2Н), 2,71 (s, 3Н), 2,18 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 458,0 [M+H]+.
Пример 9 Получение соединения 9
Стадия I: Получение соединения 9b
При комнатной температуре 3-(трифторметил)фенол 9а (1 г, 6,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1,09 г, 6,8 ммоль) и карбонат калия (1,1 г, 8,02 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с помощью элюентной системы (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 9b (1,7 г, выход: 90,7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (s, 1H), 7,63-7,55 (m, 2Н), 7,46 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (m, 1H).
Стадия II: Получение соединения 9с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)бензальдегид 9b (1,7 г, 5,6 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4; (213 мг, 5,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 9 с (1,27 г, выход: 74,5%) в виде бесцветного масла.
Стадия III: Получение соединения 9
К раствору (3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 9 с (73 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 9 (8,4 мг, 7,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,18 (s, 1Н), 7,10 (m, 3Н), 5,41 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 510,0 [M+H]+.
Пример 10 Получение соединения 10
Стадия I: Получение соединения 10b
При комнатной температуре 3-(трифторметокси)фенол 10а (0,50 г, 2,8 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,5 г, 3,1 ммоль) и карбонат калия (0,5 г, 3,64 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 10b (0,73 г, выход: 91,8%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 2Н), 7,34 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,87 (m, 2Н).
Стадия II: Получение соединения 10с
При комнатной температуре 4-(3-(трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторбензальдегид 10b (0,73 г,2,3 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (86 мг,2,28 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 10с (0,57 г, выход: 77,4%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (m, 1H), 7,06 (m, 2Н), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,72 (m, 2Н), 1,94 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 10
К раствору 4-(3-(трифторметокси)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 10с (70 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 10 (8,1 мг, 7,0%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (m, 1H), 7,08 (m, 2Н), 6,91 (m, 1H), 6,88-6,78 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,21 (s, 1Н), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,74 (m, 1H)MC (ИЭР): m/z 526,0 [M+H]+.
Пример 11 Получение соединения 11
Стадия I: Получение соединения 11b
При комнатной температуре 4-(трифторметил)фенол 11а (0,84 г,5,2 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (1 г, 6,2 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,76 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=5/1) получали указанное в заголовке соединение 11b (1,33 г, выход: 84,6%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,94 (m, 1H), 7,59 (m, 4Н), 7,04 (m, 2Н).
Стадия II: Получение соединения 11с
При комнатной температуре 3,5-дифтор-4-(4-(трифторметил)фенокси)бензальдегид 11b (1,33 г, 4,4 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (166 мг, 4,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=2/1) получали указанное в заголовке соединение 11с (0,85 г, выход: 63,5%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (m, 2Н), 7,09-7,00 (m, 4Н), 4,72 (m, 2Н), 2,03 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 11
К раствору 3,5-дифтор-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 11с (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 11 (13,4 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 7,58 (m, 2Н), 7,10 (m, 2Н), 7,03 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,21 (s, 1Н), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).MC (ИЭР): m/z 510,0 [M+H]+.
Пример 12 Получение соединения 12
Стадия I: Получение соединения 12b
При комнатной температуре 3-хлор-4-(трифторметил)фенол 12а (0,25 г, 1,23 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегид 4а (0,22 г, 1,4 ммоль) и карбонат калия (0,23 г, 1,65 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли ледяную воду (100 мл), проводили экстракцию этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=10/1) получали указанное в заголовке соединение 12b (0,32 г, выход: 77,3%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,95 (s, 1H), 7,69-7,56 (m, 3Н), 7,10 (m, 1H), 6,92 (m, 1H).
Стадия II: Получение соединения 12с
При комнатной температуре 4-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторбензальдегид 12b (0,32 г,0,95 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли NaBH4 (36 мг, 0,95 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, концентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением воды, проводили экстракцию этилацетатом (100 мл×2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали с удалением осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (петролейный эфир/этилацетат=4/1) получали указанное в заголовке соединение 12с (0,15 г, выход: 46,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (m, 1H), 7,13-7,00 (m, 3Н), 6,90 (m, 1H), 4,74 (m, 2Н), 1,88 (m, 1H).
Стадия III: Получение соединения 12
К раствору (4-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-3,5-дифторфенил)метанола 12 с (74,5 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение δ мин. Затем добавляли соединение 1е (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 12 (17,4 мг, 14,5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (m, 1H), 7,12 (m, 2Н), 7,09 (m, 1H), 6,93(m, 1Н), 5,43 (s, 2H), 5,22 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,65 -3,55 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 544,1 [M+H]+.
Пример 13 Получение соединения 13
Стадия I: Получение соединения 13b
При 0°С 13а (305 мг, 1,82 ммоль) и lb (370 мг, 2,01 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл), добавляли DIPEA (0,6 мл, 5,37 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с системой элюентов (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 13b (250 мг, выход: 49,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадии II и III: Получение соединения 13d
При 0°С растворяли MsCl (0,08 мл, 1,0 ммоль) и 13b (250 мг, 0,9 ммоль) в дихлорметане (8 мл), затем добавляли Et3N (0,34 мл, 2,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и продолжали непосредственно до следующей реакции. Неочищенный продукт растворяли в смешанном растворителе 3/1 диоксан/вода (2 мл), после чего добавляли карбонат калия (331 мг, 2,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с системой элюентов (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 13d (160 мг, выход: 73,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ5,69 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,60 -3,57 (m, 3Н), 3,53 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 2Н), 2,18 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). МС (ИЭР): m/z 242,0 [М+Н]+.
Стадия IV: Получение соединения 13
Краствору (3,4,5-трифторфенил)метанола If (39 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 13d (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 13 (12 мг, 14,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,32 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,21 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (m, 1Н), 3,73 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 368,1 [M+H]+.
Пример 14 Получение соединения 14
К раствору (2,3-дифторфенил)метанола (35 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение δ мин. Затем добавляли соединение 13d (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 14 (15 мг, 19,6%) в виде твердого вещества белого цвета.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ7,49 (m, 1H), 6,94 - 6,80 (m, 2Н), 5,41 (s, 2Н), 5,22 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (m, 1Н), 3,72 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 350,1 [M+H]+.
Пример 15 Получение соединения 15
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-(трифторметилпиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 4d (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 13d (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 15 (23 мг, 20,4%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,60 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12(m, 2Н), 7,03 (m, 1H), 5,41 (s, 2Н), 5,22 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,65 -3,56 (m, 2Н), 3,53 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2Н), 2,18 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). МС (ИЭР): m/z 511,1 [М+Н]+.
Пример 16 Получение соединения 16
К раствору (3,5-дифтор-4-((2-метил)пиридин-4-ил)окси)фенил)метанола 5с (55 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 13d (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 16 (15 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (m, 1Н), 7,11 (m, 2Н), 6,71-6,63 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,21 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 2Н), 3,53 (m, 1Н), 3,34-3,25 (m, 2Н), 2,51 (s, 3Н), 2,18 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). МС (ИЭР): m/z 457,1 [М+Н]+.
Пример 17 Получение соединения 17
К раствору (3,5-дифтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 6с (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 17 мг, 0,42 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли соединение 13d (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 17 (20,0 мг, 17,8%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,51 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,11 (m, 2Н), 5,41 (s, 2Н), 5,22 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,65 -3,56 (m, 2Н), 3,53 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2Н), 2,17 (m, 1H), 1,76 (m, 1H). МС (ИЭР): m/z 511,1 [М+Н]+.
Пример 18 Получение соединения 18
К раствору (3,5-дифтор-4-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)метанола 7с (56 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 13d (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 18 (16 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (m, 1H), 7,12 (m, 4Н), 5,42 (s, 2Н), 5,22 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,63 -3,56 (m, 2Н), 3,53 (m, 1Н), 3,34-3,25 (m, 2H), 2,50 (s, 3Н), 2,18 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 457,1 [М+Н]+.
Пример 19 Получение соединения 19
К раствору (3,5-дифтор-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 9с (73 мг, 0,24 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 13d (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 19 (12,3 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,17 (s, 1Н), 7,12 (m, 3Н), 5,42 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73(m, 1H), 3,65 -3,56 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 510,1 [M+H]+.
Пример 20 Получение соединения 20
К раствору 3,5-дифтор-4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола 11с (67 мг, 0,22 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли соединение 13d (53 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, гасили небольшим количеством воды. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюентной системой (дихлорметан/метанол=20/1) получали указанное в заголовке соединение 20 (16,8 мг, 15%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (m, 2Н), 7,12 (m, 2Н), 7,01 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,22 (s, 1Н), 4,35 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MC (ИЭР): m/z 510,1 [M+H]+.
Биологическая оценка
Биологическая активность соединений может быть определена с использованием любого подходящего анализа и моделей ткани и in vivo для определения активности соединений в качестве ингибиторов LpPLA2.
(1) Анализ рекомбинантного Lp-PLA2 человека (rhLp-PLA2) (также известный как анализ PED6)
PED6 представляет собой флуоресцентно-меченный фосфолипид, который может быть приобретен непосредственно в Invitogene или Molecular Probes. Существует гасящая флуоресценцию п-нитрофенильная группа в положении Sn3 и группа флуоресцеина Bodipy (FL) в положении sn2. После того, как он расщепляется ферментом Lp-PLA2, группа FL высвобождается, что приводит к усилению флуоресценции. Однако ингибиторы Lp-PLA2 могут предотвращать это расщепление таким образом, что не наблюдается усиления флуоресценции.
Метод анализа: Испытуемое соединение (представленное в таблице 1) смешивали с раствором ДМСО в объемном отношении 1:3, разбавляли с получением исходного планшета из 384-луночного микропланшета. Затем 0,01 мкл соединения переносили через дозатор жидкости ECHO из исходного планшета в 384-луночный планшет Greiner 784076 и в каждую лунку на планшете добавляли 5 микролитров буфера, состоящего из 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ chap (буферный раствор содержит рекомбинантный фермент Lp-PLA2 человека в концентрации 4 нМ или 110 пМ). Планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После 30 минут предварительной инкубации 5 микролитров вышеупомянутого буферного раствора добавляли в 384-луночный планшет Greiner784076 и планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После того, как планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин в темноте, интенсивность флуоресценции считывали при возбуждении 480 нм/эмиссии 540 нм с помощью визуализатора планшета ViewLux, и для анализа кривой и анализа QC для расчета pIC50 использовали модель аппроксимации XL в Excel. Результаты приведены в таблице 1.
(2) Анализ плазмы человека Lp-PLA2 (также известный как анализ Thio-PAF)
Анализ плазмы человека проводили с использованием сульфатидного аналога PAF (фосфатидилхолина), который гидролизовали для получения фосфолипидов, содержащих свободные сульфгидрильные группы, подвергали присоединению по Михаэлю с помощью СРМ для получения малеимида, усиливающего флуоресценцию.
Непрерывный количественный анализ тиола может быть проведен путем определения интенсивности флуоресценции.
Этот анализ может быть использован для обнаружения ингибирующей активности ингибитора Lp-PLA2 в отношении фермента Lp-PLA2 в плазме человека.
Метод анализа: Испытуемое соединение (как показано в таблице 2) смешивали с раствором ДМСО в объемном отношении (1:3) и разбавляли с получением исходного планшета из 384-луночного микропланшета. Затем 0,01 мкл соединения переносили через дозатор жидкости ECHO из исходного планшета в 384-луночный планшет небольшого объема Greiner 784076, и добавляли 8 мкл предварительно аликвотированной и замороженной смешанной человеческой плазмы. Планшет центрифугировали при 500 об/мин в течение 10 секунд. После 30 мин предварительной инкубации 2 мкл раствора субстрата, содержащего 2,5 мМ 2-тио-PAF (раствор в этаноле), 32 мкМ СРМ (раствор в ДМСО) и буфер 3,2 мМ N-этилмалеимида (NEM) (буферный раствор, состоящий из 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS), вносили с помощью станции для обработки жидкости BRAVO в 384-луночный планшет Greiner 784076 малого объема. Через 2 мин реакционную смесь гасили 5 мкл 5% трифтоуксусной кислоты. После того, как планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин в темном месте, интенсивность флуоресценции считывали при возбуждении 380 нм/ эмиссии 485 нм с помощью считывателя планшетов Envision, и для анализа кривой и анализа QC для расчета pIC50 использовали модель аппроксимации XL в Excel. Результаты представлены в таблице 2.
Изобретение относится к трициклическому пиримидиноновому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) значения переменных следующие: n1 и n2 каждый независимо равен 0, 1 или 2; R1 выбран из -H, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила; R2 выбран из -H, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила; X1 представляет собой -O-; X2 представляет собой -O-; Ar представляет собой ариленовую группу, где атомы водорода в арилене необязательно замещены одним или более заместителями и каждый из заместителей независимо выбран из галогена; Y представляет собой -H, галоген, -OAr'; Ar' выбран из арила или гетероарила, где атомы водорода в ариле или гетероариле необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, дейтерированного алкокси. При этом алкил в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «дейтерированном алкокси», «галогеналкиле», «галогеналкокси» и «алкокси» каждый независимо представляет собой C1-C10 линейный или разветвленный алкил; «арил» представляет собой 6-10-членный арил; «арилен» представляет собой 6-10-членный арилен; «гетероарил» представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N. Также предложены способ получения указанного соединения, фармацевтическая композиция на его основе и его применение. Предложенное соединение представляет собой новый ингибитор Lp-PLA2, подходящий при лечении связанных с нейродегенерацией заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), глаукома и возрастная макулярная дегенерация (ВМД), или сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 20 пр.
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
(I),
где n1 и n2 каждый независимо равен 0, 1 или 2;
R1 выбран из -H, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила;
R2 выбран из -H, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила;
X1 представляет собой -O-;
X2 представляет собой -O-;
Ar представляет собой ариленовую группу, где атомы водорода в арилене необязательно замещены одним или более заместителями и каждый из заместителей независимо выбран из галогена;
Y представляет собой -H, галоген, -OAr';
Ar' выбран из арила или гетероарила, где атомы водорода в ариле или гетероариле необязательно замещены одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, дейтерированного алкокси;
алкил в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «дейтерированном алкокси», «галогеналкиле», «галогеналкокси» и «алкокси» каждый независимо представляет собой C1-C10 линейный или разветвленный алкил;
«арил» представляет собой 6-10-членный арил;
«арилен» представляет собой 6-10-членный арилен;
«гетероарил» представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из N.
2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
необязательно, галоген в «галогене», «галогеналкиле» и «галогеналкокси» каждый независимо выбран из F, Cl, Br или I;
необязательно, алкил в «алкиле», «дейтерированном алкиле», «дейтерированном алкокси», «галогеналкиле», «галогеналкокси» и «алкокси» каждый независимо представляет собой C1-C7 линейный или разветвленный алкил; необязательно каждый независимо представляет собой C1-C4 линейный или разветвленный алкил; и необязательно выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила;
необязательно, «арил» представляет собой фенил или нафтил и необязательно фенил, 1-нафтил или 2-нафтил;
необязательно, «арилен» представляет собой фенилен или нафтилен;
необязательно, гетероарильное кольцо выбрано из пиридинового кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, пиримидинового кольца, пиразинового кольца и пиридазинового кольца; необязательно выбрано из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, пиразин-3-ила, индолила, изоиндолила, индазолила, индолизинила, хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, нафтиридинила, хиназолинила, хиноксалинила, бензимидазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, пирроло[3,2-c]пиридинила, пирроло[3,2-b]пиридила, пиразоло[4,3-d]пиридила, пиразоло[4,3-c]пиридила, пиразоло[3,4-c]пиридинила, пиразоло[3,4-d]пиридила, пиразоло[3,4-b]пиридинила, пиразоло[1,5-a]пиридинила; и необязательно выбрано из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила или пиримидин-5-ила.
3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где
необязательно, n1 равен 0 или 1; необязательно, n1 равен 1; необязательно, n2 равен 1;
необязательно, каждый из R1 и R2 независимо выбран из -H, C1-C7 алкила, в частности метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила, C1-C3 дейтероалкила, в частности -CD3, -C2D5 или -C3D7, C1-C3 галогеналкила, в частности -CF3, -C2F5 или -C3F7; необязательно, R1 представляет собой -H, -CH3 или -C2H5; и, необязательно, R1 представляет собой -H, R2 представляет собой -H;
необязательно, Ar представляет собой фенилен, где атомы водорода в указанном фенилене необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F, Cl, Br, I;
необязательно, Ar представляет собой фенилен, где атомы водорода в указанном фенилене необязательно замещены 1 или 2 заместителями и указанный заместитель представляет собой F;
необязательно, Y представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, -I или -OAr';
и, необязательно, Y представляет собой H, -F или -OAr';
необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридила, пиримидила, пирролила, пиразолила или хинолинила, где атомы водорода в указанном фениле, пиридиле, пиримидиле, пирролиле, пиразолиле или хинолинильном кольце каждый независимо необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, где каждый из указанных заместителей независимо выбран из F, Cl, Br, C1-C7 алкила, необязательно, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, н-пентила, 1-метилбутила, 2-метилбутила, 3-метилбутила, изопентила, 1-этилпропила, неопентила, н-гексила, 1-метилпентила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, изогексила, 1,1-диметилбутила, 2,2-диметилбутила, 3,3-диметилбутила, 1,2-диметилбутила, 1,3-диметилбутила, 2,3-диметилбутила, 2-этилбутила, н-гептила, 2-метилгексила, 3-метилгексила, 2,2-диметилпентила, 3,3-диметилпентила, 2,3-диметилпентила, 2,4-диметилпентила, 3-этилпентила или 2,2,3-триметилбутила, -CD3, -OCD3, C1-C2 галогеналкила, в частности -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -OCH3, -OC2H7, -OC3H7, C1-C2 галогеналкокси, в частности -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3;
необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридила или пиримидинила; необязательно, Ar' выбран из фенила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила или пиримидин-5-ила и необязательно замещен 1 или 2 заместителями, где указанные заместители выбраны из F, Cl, Br, C1-C4 алкила, в частности метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, галогеналкила, в частности -CF3, -CHF2, -CH2F, или галогеналкокси, в частности -OCF3, -OCHF2, -OCH2F; необязательно, заместители выбраны из F, Cl, -CH3, -CF3 или -OCF3.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где соединение формулы (I) выбрано из следующих соединений:
.
5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где указанная фармацевтически приемлемая соль включает анионную соль или катионную соль соединения формулы (I);
необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла или аммонийную соль соединения формулы (I); необязательно, указанный щелочной металл включает натрий, калий, литий или цезий и указанный щелочноземельный металл включает магний, кальций или стронций;
необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль, образуемую соединением формулы (I) и органическим основанием;
необязательно, органическое основание включает триалкиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-алкилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; необязательно, указанный триалкиламин включает триметиламин, триэтиламин или N-этилдиизопропиламин; и, необязательно, указанный N-алкилморфолин включает N-метилморфолин;
необязательно, фармацевтически приемлемая соль включает соль, образуемую соединением формулы (I) и кислотой;
необязательно, указанная кислота включает неорганическую кислоту или органическую кислоту; необязательно, указанная неорганическая кислота включает хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту или угольную кислоту; необязательно, указанная органическая кислота включает муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, пикриновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, глутаминовую кислоту или памовую кислоту.
6. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5, включающий следующий путь синтеза:
ТЭА
где в каждой из формул в способе получения, описанном выше, n1, n2, R1, R2, X1, X2, Ar и Y являются такими, как описано в любом из пп. 1-3.
7. Фармацевтическая композиция для ингибирования липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2), содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где лекарственные формы фармацевтической композиции включают пероральные составы, ректальные составы или парентеральные составы;
необязательно, пероральный состав включает твердый или жидкий состав;
необязательно, твердый состав включает таблетку, порошок, гранулу или капсулу;
необязательно, жидкий состав включает водную или масляную суспензию или сироп;
необязательно, парентеральный состав включает раствор для инъекций или водную или масляную суспензию.
9. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7 или 8 при получении ингибитора Lp-PLA2.
10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7 или 8 в качестве ингибитора Lp-PLA2 при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нейродегенерацией.
11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 10, где указанные связанные с нейродегенерацией заболевания включают болезнь Альцгеймера (БА), глаукому и возрастную макулярную дегенерацию (ВМД).
12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 7 или 8 в качестве ингибитора Lp-PLA2 при получении лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, диабетического макулярного отека (ДМО) или заболеваний предстательной железы.
13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 12, где указанные сердечно-сосудистые заболевания включают атеросклероз.
CN 106536525 A, 22.03.2017 | |||
CN 105777653 A, 20.07.2016 | |||
CN 105008368 B, 01.02.2017 | |||
WO 2016012916 A1, 28.01.2016 | |||
RU 2015135824 A, 03.03.2017. |
Авторы
Даты
2025-04-11—Публикация
2021-07-06—Подача