ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ПРИ НАРУШЕНИИ МОЧЕВЫДЕЛЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/18 A61K31/341 A61K31/4402 A61P13/00 

Область изобретения, к которой относится изобретение

Изобретение относится к предупреждению, лечению и/или ослаблению симптома дизурии с применением антагониста ЕР1.

Уровень техники

В анатомии «нижний мочевой путь» является термином, относящимся к пути между мочевым пузырем и наружным отверстием мочеиспускательного канала, и он выполняет функцию хранения накопившейся мочи и функцию выделения испускаемой мочи.

Согласно описанию Standardisation Sub-committee of the International Continence Society, симптомы нарушения нижнего мочевого пути грубо классифицируют на три группы: симптомы нарушения хранения мочи, симптомы дизурии и симптомы после мочеиспускания. Симптомами нарушения хранения мочи являются симптомы, имеющие место в фазе накопления мочи, например, они включают повышенную частоту мочеиспускания в дневное время, никтурию, позывы к мочеиспусканию, недержание мочи, энурез и так далее. С другой стороны, симптомами дизурии являются симптомы, имеющие место в момент мочеиспускания, они включают, например, слабую струю, дробление или разбрызгивание мочевой струи, прерывистую струю, колебание струи, затруднение при опорожнении мочевого пузыря, конечное капание и так далее. Симптомами после мочеиспускания являются симптомы, имеющие место сразу после мочеиспускания, они включают, например, ощущение неполного опорожнения, капание после мочеиспускания и так далее.

Дисбаланс между сократимостью детрузора мочевого пузыря и давлением закрытия выпускного отверстия мочеиспускательного канала мочевого пузыря вызывает нарушение накопления мочи и дизурию. То есть нарушение накопления мочи появляется в результате гиперактивного мочевого пузыря (непроизвольного сокращения детрузора), пониженной сопротивляемости выпускного отверстия мочевого пузыря, пониженной вместимости мочевого пузыря или их комбинации. С другой стороны, дизурия появляется в результате ослабленной сократимости детрузора мочевого пузыря, повышенной сопротивляемости выпускного отверстия мочевого пузыря или их комбинации. Следовательно, механизмы и симптомы их патогенности отличаются друг от друга.

Хотя в настоящее время в качестве лекарственного средства при нарушении накопления мочи (в основном гиперактивного мочевого пузыря) применяют антихолинергическое лекарственное средство, имеется опасение, что оно вызывает появление повышенной остаточной мочи или задержку мочи, являющуюся результатом ослабленной сократимости детрузора, ксеростомию (ослабление слюноотделения), констипацию и обострения нарушения познавательной способности.

С другой стороны, в качестве терапевтического агента при дизурии применяют лекарственное средство для увеличения сократительной способности детрузора мочевого пузыря (например, холинергическое лекарственное средство, такое как бетанехол, ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как дистигмин и так далее) или лекарственное средство для продуцирования релаксации уретральной гладкой мышцы и ослабления сопротивляемости уретры (например, антагониста α1-рецептора, такого как тамсулозин, празозин, алфузозин, нафтопидил, урапидил и так далее). Холинергическое лекарственное средство вызывает также сокращение мышцы мочевого пузыря при фазе накопления мочи и ослабляет функцию накопления мочи мочевого пузыря. Кроме того, оно противопоказано беременным женщинам, людям с заболеванием язвы пищеварительного тракта, органической непроходимости кишечника, астмы и гипертироидизма, поскольку оно обладает побочными действиями, такими как слезотечение, потение, нарушение функционирования желудочно-кишечного тракта, боль в животе и так далее. Следовательно, еще не найдены удовлетворительные лекарственные средства. Ингибитор ацетилхолинэстеразы вызывает сокращение детрузора мочевого пузыря, в то же время он вызывает сокращение сфинкретной мышцы уретры и повышает сопротивляемость уретры вследствие его сильного никотинового действия. Поэтому эффективность опорожнения мочевого пузыря ухудшается и клиническое действие является недостаточным. Кроме того, обращается внимание на риск мочеиспускания при высоком давлении. Кроме того, некоторые ингибиторы ацетилхолинэстеразы не применяют при терапии вследствие их кратковременного действия (непатентный документ 1). С другой стороны, описано, что антагонист α1-рецептора обладает действием ослабления субъективных симптомов, таких как ощущение неполного опорожнения, никтурия и так далее. Однако антагонист α1-рецептора обладает гипотензивным действием, таким как ортостатическая гипотензия, в качестве побочного действия, поэтому внимание должно быть обращено на применение его для терапии.

Между тем, ЕР1, включенный в настоящее изобретение, является одним из подтипов ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4 рецептора простагландина Е₂ (далее сокращенный как PGE₂) (непатентный документ 2), и известно, что ЕР1 связан с диурезом (непатентный документ 3). Кроме того, известно, что терапия внутрипузырной инъекцией PGE₂ для стимуляции мочеиспускания является эффективной для пациентов с анурией (непатентный документ 4). Поэтому считается, что соединение, которое противодействует ЕР1, то есть антагонист ЕР1, является применимым в качестве терапевтического агента при поллакиурии.

Хотя связь между антагонистом EP1 и заболеваниями нижнего мочевого пути описана в патенте Японии № 3741120, WO2002/15902, WO2003/43655, WO2005/00534, WO2005/10534 и WO2006/121097 на основании таких открытий, в этих патентных документах только описано, что антагонист ЕР1 является эффективным для профилактики и лечения “нарушения мочевого накопления”, такого как поллакиурия и недержание мочи. Эти патентные документы по существу ни демонстрируют, ни предполагают, что антагонист EP1 является эффективным для “дизурии”, механизм действия и симптомы которой являются совершенно разными.

Кроме того, другие патентные документы (например, EP878465, WO98/27053, WO92/19617, WO96/06822, WO97/00863, WO99/47497, WO2000/20371, WO2001/19814 и WO2001/19819), которые описывают антагонист EP1, включенный в настоящее изобретение, вообще не описывают, что антагонист EP1 является эффективным для лечения дизурии.

[Непатентный документ 1] Takamichi Hattori, Kosaku Yasuda. "Shinkeiseiboukou no Shindan to Chiryo", 2nd edition, pp.105-106, Igakushoin.

[Непатентный документ 2] J. Lipid Mediat. Cell Signal., 1995; 12: 379-391.

[Непатентный документ 3] General Pharmacology, 1992; 23 (5): 805-809.

[Непатентный документ 4] European of Urology, 1978; 4 (5): 366.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, которые нужно разрешить изобретением

Существует потребность в средстве, которое является безопасным и эффективным для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии.

Способы разрешения проблем

Поскольку механизмы патогенности нарушения накопления мочи и дизурии отличаются друг от друга, лекарственное средство изготовляют для каждого пациента согласно механизму патогенности. Хотя описано, что антагонист ЕР1 является эффективным для лечения «нарушения накопления мочи», никогда вообще не было описано, что антагонист ЕР1 является эффективным для пациентов с «дизурией», эти заболевания обнаруживают противоречащие симптомы. Если лекарственное средство, характеризующееся только антагонистической активностью в отношении ЕР1, является эффективным для всех пациентов с заболеваниями нижнего мочевого пути, такое лекарственное средство можно разработать экономически выгодно и быстро. Кроме того, лекарственное средство широкого спектра действия для нижнего мочевого пути является применимым для врачей и пациентов.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования ввиду этих обстоятельств и обнаружили, что антагонист ЕР1, включенный в настоящее изобретение, повышает скорость потока выделяемой мочи, которая является объективным показателем для оценки опорожнения мочевого пузыря, и уменьшает показатель остаточной мочи. Благодаря этим полученным данным авторы изобретения обнаружили, что антагонист EP1 является эффективным для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии, и тем самым завершили настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к

(1) агенту для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии, содержащему соединение, представленное формулой (I):

в которой все символы имеют такие же значения, как описаны ниже,

его соль, его сольват или его пролекарство;

(2) агенту согласно указанному выше пункту (1), где соединение, представленное формулой (I), является 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил] бензойной кислотой или 4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойной кислотой;

(3) агенту согласно указанному выше пункту (1), где симптомом дизурии является слабая струя, дробление или разбрызгивание мочевой струи, прерывистая струя, колебание струи, затруднение при опорожнении мочевого пузыря и/или конечное капание;

(4) агенту согласно указанному выше пункту (1), который оказывает сократительное действие на мышцу детрузора и ослабляющее действие на сопротивляемость выпускного отверстия мочевого пузыря;

(5) агенту согласно указанному выше пункту (1), который повышает скорость потока выделяемой мочи и/или уменьшает показатель остаточной мочи;

(6) лекарственному средству, содержащему комбинацию соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата, его пролекарства и антагониста рецептора α1 и/или ингибитора ацетилхолинэстеразы;

(7) способу профилактики, лечения и/или ослабления симптомов дизурии, который содержит введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства млекопитающему; и

(8) применению соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства для изготовления агента для профилактики, лечения и/или ослабления симптома дизурии.

Эффективность изобретения

Антагонист EP1, согласно настоящему изобретению, является эффективным для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии (например, слабой струи, дробления или разбрызгивания мочевой струи, прерывистой струи, колебания струи, затруднения при опорожнении мочевого пузыря, конечного капания и так далее), поскольку он увеличивает объем выделяемой мочи и уменьшает показатель остаточной мочи посредством сократительного действия на мышцу детрузора и ослабляющего действия на сопротивляемость выпускного отверстия мочевого пузыря.

Лучший вариант осуществления изобретения

В описании настоящего изобретения антагонист ЕР₁ включает следующие соединения: например соединение, представленное формулой (A) и описанное в патенте Японии № 3426252:

где каждая группа

и

независимо представляет собой C5-15-карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее одно или два атома кислорода, серы или азота;

Z^1A представляет собой группу, представленную -COR^1A, -C1-4-алкилен-COR^1A, -CH=CH-COR^1A, -C≡C-COR^1A, -O-C1-3-алкилен-COR^1A (где R^1A представляет собой гидрокси, C1-6-алкокси или группу, представленную формулой -NR^6AR^7A (где R^6A и R^7A, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C1-4-алкил)) или C1-5-алкилен-OH;

Z^2A представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, C1-4-алкокси, нитро, галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси или группу, представленную формулой -COR^1A (где R^1A имеет такое же значение, как описано выше);

Z^3A представляет собой одинарную связь или C1-4-алкилен;

Z^4A представляет собой SO₂ или CO;

Z^5A представляет собой

(1) C1-8-алкил, C2-8-алкенил или C2-8-алкинил,

(2) фенил, C3-7-циклоалкил, 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома кислорода, серы или азота, или

(3) C1-4-алкил, C2-4-алкенил или C2-4-алкинил, замещенный фенилом, или C3-7-циклоалкил, где фенил, C3-7-циклоалкил и 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома кислорода, серы или азота, в вышеописанном (2) и (3) могут быть замещены 1-5 группами R^5A (более чем одна группа R^5A независимо представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, нитро, галоген, трифторметил, трифторметокси или гидрокси);

R^2A представляет собой -CONR^8A-, -NR^8ACO-, -CONR^8A-C1-4-алкилен-, -C1-4-алкилен-CONR^8A-, -NR^8ACO-C1-4-алкилен-, -C1-4-алкилен-NR^8ACO-, -C1-3-алкилен-CONR^8A-C1-3-алкилен-, -C1-3-алкилен-NR^8ACO-C1-3-алкилен- (где R^8A представляет собой атом водорода или C1-4-алкил), O, S, группу, представленную

-NZ^6A- (где Z^6A представляет собой атом водорода или C1-4-алкил), -Z^7A-C1-4-алкилен-, -C1-4-алкилен-Z^7A-, -C1-3-алкилен-Z^7A-C1-3-алкилен- (где Z^7A представляет собой O, S или NZ^6A (где Z^6A имеет такие же значения, как описаны выше)), -CO-, -CO-C1-4-алкилен-, -C1-4-алкилен-CO-, -C1-3-алкилен-CO-C1-3-алкилен-, -C2-4-алкилен, C2-4-алкенилен или C2-4-алкинилен;

R^3A представляет собой атом водорода, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, нитро, галоген, трифторметил, трифторметокси, гидрокси или гидроксиметил;

R^4A представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-8-алкил, C2-8-алкенил или C2-8-алкинил, (3) C1-6-алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из COOZ^8A, CONZ^9AZ^10A, OZ^8A (где Z^8A, Z^9A и Z^10A независимо представляют собой атом водорода или C1-4-алкил) и C1-4-алкокси-C1-4-алкокси, (4) C3-7-циклоалкил или (5) C1-4-алкил, C2-4-алкенил или C2-4-алкинил, замещенный фенилом, или C3-7-циклоалкил (фенил или C3-7циклоалкил в вышеописанных (4) и (5) может быть замещен 1-5 группами R^5A (R^5A имеет такие же значения, как описаны выше));

nA и tA, каждый независимо, равны целому числу от 1 до 4;

где R^2A и Z^3A, каждый независимо, связывается только с 1- или 2-положением кольца

и Z^1A связывается только с 3- или 4-положением кольца бензола в случаях, когда

представляет собой кольцо бензола и (Z^2A)_tA представляет собой группу, другую, чем COR^1A (детали определения символов формулы соответствуют деталям определений символов, указанным в описании к патенту);

его алкиловый сложный эфир, его соль, его сольват или его пролекарство;

соединение, представленное формулой (B) и описанное в ЕР878465:

где

представляет собой группу, представленную формулой

R^1B представляет собой гидрокси, C1-4-алкокси или группу, представленную формулой NR^6BR^7B (где R^6B и R^7B, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C1-4-алкил);

R^2B представляет собой атом водорода или C1-4-алкил;

R^3B и R^4B, каждый независимо, представляет собой C1-4-алкил, атом галогена или трифторметил;

R^5B представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, атом галогена или трифторметил;

Y^B представляет собой цис-винилен или транс-винилен;

символ

представляет собой одинарную или двойную связь;

где

не является

в случаях, когда

представляет собой формулу

R^1B представляет собой гидрокси или C1-4-алкокси; R^2B представляет собой атом водорода; Y^B представляет собой цис-винилен; и символ

аминометaα1-рецептора

представляет собой одинарную связь (детали определения символов формулы соответствуют деталям определения символов, описанным в описании к патенту),

его соль, его сольват или его пролекарство;

соединение, представленное формулой (E) и описанное в WO2006/121097

где

представляет собой необязательно замещенное 5-8-членное гетероциклическое кольцо;

представляет собой циклоалкил, кольцо бензола или гетероциклическое кольцо;

R^1E представляет собой низший алкил или гетероциклическое кольцо, каждый из которых необязательно замещен;

R^2E представляет собой C1-12-алкил, циклоалкил, арил, гетероциклическое кольцо, -низший алкилен-циклоалкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-гетероциклическое кольцо, где C1-12-алкил, циклоалкил, арил и гетероциклическое кольцо в R^2E могут быть замещены;

R^3E представляет собой -OH, -C(O)-R^OE, -C(O)-NR^5ER^5aE, 1H-тетразол-5-ил или 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил;

R^OE и R^OOE являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода или низший алкил;

R^5E и R^5aE являются одинаковыми или разными и представляют собой -R^OE, -низший алкилен-NR^OER^OOE, -низший алкилен-COR^OE, циклоалкил, арил, гетероциклическое кольцо, -низший алкилен-циклоалкил, -низший алкилен-арил, -низший алкилен-гетероциклическое кольцо, -SO₂-низший алкил, -SO₂-низший алкилен-OR^OE или -SO₂-низший алкилен-O-C(O)- низший алкил, где циклоалкил, арил и гетероциклическое кольцо в R^5E и R^5aE могут быть замещены;

R^4E представляет собой галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, циано, нитро, -OR^OE, -O-галоген-низший алкил, -C(O)R^OE или -NR^OEC(O)R^OOE;

m^E равно числу нуль, единица или два, где два R^4E могут быть одинаковыми или отличными друг от друга в случаях, когда m^E равно двум;

J^E представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, -O-низший алкилен-,

-низший алкилен-O-, -O-низший алкенилен, -низший алкенилен-O-, -C(O)NR^OE или -NR^OEC(O)-;

X^E представляет собой одинарную связь, низший алкилен, низший алкенилен, -O-низший алкилен-, -O-низший алкенилен-, -NR^OE-низший алкилен-, -S(O)_nE-низший алкилен- или -S(O)_nE-низший алкенилен-;

N^E равно числу нуль, единица или два;

L^E представляет собой одинарную связь, -C(O)- или -S(O)₂- (детали определения символов формулы соответствуют деталям определения символов, описанным в описании к патенту),

его алкиловый эфир, его соль, его сольват или его пролекарство;

соединение, представленное формулой (G) и описанное в WO 2007/072782:

где R^1G и R^2G являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OH, -O-низший алкил, или

R^1G и R^2G вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 5-8-членное кольцо циклоалкена или кольцо бензола;

R^3G представляет собой -OH, -O-низший алкил или -NH-SO₂- (низший алкил, который может быть замещен группами, выбранными из -OH и -O-C(=O)-низший алкил);

A^G представляет собой необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;

B^G представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил;

C^G представляет собой необязательно замещенный фенилен или необязательно замещенный моноциклический гетероарилен;

X^G представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, -O-низший алкилен или

-низший алкилен-O-;

Y^G представляет собой одинарную связь, низший алкилен, низший алкенилен, или -O-низший алкилен;

Z^G представляет собой низший алкилен (детали определения символов формулы соответствуют деталям определения символов, указанным в описании к патенту),

его сложный алкиловый эфир, его соль, его сольват или его пролекарство; и

соединение, представленное формулой (I) и описанное в патенте Японии № 3741120

где R¹ представляет собой -COOR^1-1 (где R^1-1 представляет собой атом водорода или C1-6-алкил), 5-тетразолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, -CH₂OH или 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил;

R² представляет собой атом водорода, метил, метокси или хлор;

R³ и R⁴ представляют собой комбинацию (1) метила и метила, (2) метила и хлора, (3) хлора и метила или (4) трифторметила и атома водорода или

R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют кольцо (5) циклопентена, (6) циклогексена или (7) бензола;

R⁵ представляет собой изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, метил, этил, пропил или 2-гидрокси-2-метилпропил;

Ar представляет собой тиазолил, необязательно замещенный метильным остатком, пиридил или 5-метил-2-фурил;

n равно 0 или 1; где n равно 0 в случаях, когда R¹ представляет собой 5-тетразолил, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил или 5-оксо-1,2,4-тиадиазолил,

его соль, его сольват или его пролекарство.

В настоящем изобретении C1-6-алкил в R^1-1 в формуле (I), в частности, включает в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и так далее.

В настоящем изобретении Ar в формуле (I) предпочтительно представляет собой 5-метил-2-фурил, 2-тиазолил, 5-метил-2-тиазолил, 2-пиридил или 3-пиридил, R¹ предпочтительно представляет собой -COOR^1-1 и R^1-1 предпочтительно представляет собой атом водорода.

В настоящем изобретении предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие соединения, то есть:

(1) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(2) 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(3) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(4) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(5) 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(6) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение D),

(7) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(8) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(9) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(10) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(11) 3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(12) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение C),

(13) 3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(14) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(15) 3-метокси-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(16) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(17) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(18) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

(19) 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(20) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(21) 4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(22) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(23) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(24) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(25) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(26) 4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(27) N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил) фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(28) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(29) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(30) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(31) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(32) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(33) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(34) 4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(35) 4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(36) 4-[7-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтарен-6-илоксиметил]бензойная кислота,

(37) 4-[7-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтарен-6-илоксиметил]бензойная кислота,

(38) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(39) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(40) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(41) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(42) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(43) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(44) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(45) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(5-метил-2-фурил)сульфониламид,

(46) 4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение E),

(47) 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение F),

(48) 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(49) 4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(50) 3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(51) 3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(52) 4-[6-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(53) 4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-2-нафтилоксиметил]бензойная кислота,

(54) 3,5-диметил-4-[2-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(55) 3-метил-4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(56) 4-[6-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(57) 4-[6-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензиловый спирт,

(58) 3-метил-4-[6-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(59) 4-[6-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(60) 4-[6-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(61) 4-[6-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(62) 4-[6-[N-пропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(63) 4-[4,5-диметил-2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(64) 4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(65) 4-[6-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(66) 4-[6-[N-(2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(67) 3-метил-4-[6-[N-пропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(68) 3-метил-4-[6-[N-(2-пропенил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(69) 4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

(70) 4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

(71) 4-[4,5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]бензойная кислота,

(72) 4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(73) 4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(74) 4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(75) 4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(76) 3-метил-4-[3-[N-изопропил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(77) 3-метил-4-[3-[N-изобутил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(78) 4-[4,5-диметил-2-[N-[(5-метил-2-фурил)сульфонил]-N-2-пропениламино]феноксиметил]бензойная кислота,

(79) 4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(80) 4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(81) 4-[4,5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-пропиламино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(82) 4-[4,5-диметил-2-[N-(5-метил-2-фурилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(83) 4-[4,5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(84) 4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(85) 4-[4,5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

(86) 4-[4,5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]бензойная кислота,

(87) 4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(88) 4-[4,5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(5-метил-2-фурилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(89) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(90) 4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(91) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(92) 4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(93) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(94) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение G),

(95) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(96) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-тиазолилсульфониламид,

(97) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

(98) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

(99) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-тиазолилсульфониламид,

(100) 4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(101) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(102) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(103) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(104) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(105) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(106) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(107) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(108) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(109) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(110) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(111) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(112) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(113) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(114) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(115) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(116) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(117) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(118) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(119) 4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(120) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(121) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

(122) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(123) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(124) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(125) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(126) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(127) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(128) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

(129) N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(130) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид (далее сокращенно обозначаемый как соединение J),

(131) 4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(132) N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(133) N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(134) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(135) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(136) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(137) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(138) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(139) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(140) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(141) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(142) N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(143) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(144) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(145) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(146) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид (далее сокращенно обозначаемый как соединение L),

(147) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(148) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(149) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-(4-метил-2-тиазолил)сульфониламид,

(150) 4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(151) 4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(152) 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(153) 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(154) 3-метил-4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(155) 4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(156) 3-метил-4-[2-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(157) 3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(158) 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(159) 3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(160) 4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(161) 4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(162) 4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(163) 4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(164) 3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(165) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(166) 4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(167) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(168) 4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(169) 4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(170) 4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(171) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(172) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(173) 3-метил-4-[2-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(174) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(175) 3-метил-4-[6-[N-изопропил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(176) 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(177) 4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]бензойная кислота,

(178) 4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]бензойная кислота,

(179) 4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(180) 4-[3-[N-изопропил-N-[2-(4-метилтиазолил)сульфонил]амино]нафтарен-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(181) 4-[3-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(182) 4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]коричная кислота,

(183) 4-[4,5-диметил-2-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(184) 4-[4,5-диметил-2-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(185) 4-[4,5-диметил-2-[N-пропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(186) 4-[4,5-диметил-2-[N-(2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(187) 4-[4,5-диметил-2-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(188) 4-[4,5-диметил-2-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]феноксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(189) 4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(190) 4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(191) 4-[6-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(192) 4-[3-[N-изобутил-N-[2-(4-метилтиазолил)сульфонил]амино]нафтарен-2-илоксиметил]бензойная кислота,

(193) 4-[3-[N-изопропил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]нафтарен-2-илоксиметил]-3-метилбензойная кислота,

(194) 4-[6-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(195) 4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-пропиламино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(196) 4-[6-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(197) 3-метил-4-[6-[N-метил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(198) 4-[6-[N-этил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота,

(199) 3-метил-4-[6-[N-(2-метил-2-пропенил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(200) 4-[6-[N-циклопропилметил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота,

(201) 3-метил-4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-(2-пропенил)амино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(202) 4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]-3-метилкоричная кислота,

(203) 3-метил-4-[6-[N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)-N-пропиламино]индан-5-илоксиметил]коричная кислота,

(204) 4-[6-[N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота,

(205) 4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(206) 4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(207) 3-хлор-4-[2-[N-изопропил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(208) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(209) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]бензойная кислота,

(210) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(211) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-3-пиридилсульфониламид,

(212) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

(213) 4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(214) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(215) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(216) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(217) 3-метокси-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(218) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(219) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение H),

(220) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

(221) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

(222) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]бензойная кислота,

(223) 4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]бензойная кислота,

(224) N-[4-трифторметил-2-[4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

(225) 4-[2-[N-изопропил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(226) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4-метил-5-хлорфеноксиметил]коричная кислота,

(227) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(2-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(228) 4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(229) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение I),

(230) N-[4-трифторметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

(231) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4,5-диметилфеноксиметил]коричная кислота,

(232) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

(233) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

(234) N-[4-хлор-5-метил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

(235) N-[4,5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

(236) N-[4,5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-3-пиридилсульфониламид (далее сокращенно обозначаемый как соединение K),

(237) N-[4,5-диметил-2-[2-хлор-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

(238) 3-метил-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-4-хлор-5-метилфеноксиметил]коричная кислота,

(239) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

(240) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

(241) N-[4,5-диметил-2-[4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

(242) 3-хлор-4-[2-[N-изобутил-N-(3-пиридилсульфонил)амино]-5-трифторметилфеноксиметил]коричная кислота,

(243) N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

(244) N-[4-хлор-5-метил-2-[2-метил-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

(245) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

(246) N-[4,5-диметил-2-[2-метил-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-3-пиридилсульфониламид,

(247) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

(248) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-тетразолил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

(249) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изобутил-2-пиридилсульфониламид,

(250) N-[4,5-диметил-2-[2-метокси-4-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенилметилокси]фенил]-N-изопропил-2-пиридилсульфониламид,

его алкиловый сложный эфир, его соль, его сольват или его пролекарство.

Более предпочтительным соединением является 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение A) и 4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойная кислота (далее сокращенно обозначаемая как соединение B), ее алкиловый эфир, ее соль, ее сольват или ее пролекарство.

Предпочтительными соединениями формулы (E) являются следующие соединения, то есть:

(E-1) 4-{[(5-{изобутил[(5-метил-2-фурил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(E-2) 4-{[(5-{изобутил[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(E-3) 4-{[(5-{[(2S)-3-гидрокси-2-метилпропил][(5-метил-2-фурил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(E-4) 4-{[(6-{[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил][(5-метил-2-фурил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(E-5) 4-{[(5-{(2-фторпропил)[(5-метил-2-фурил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(E-6) 4-[({6-[[(3-фторфенил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(E-7) 4-[({6-[[(3,5-дифторфенил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(E-8) N-изобутил-5-метил-N-(6-{[4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]окси}-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)фуран-2-сульфонамид,

(E-9) 4-{[(6-{изобутил[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(E-10) 4-[({6-[[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(E-11) 5-{[(5-{изобутил[(5-метил-2-фурил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)окси]метил}тиофен-2-карбоновая кислота,

(E-12) 3-хлор-4-{[(5-{изобутил[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(E-13) 4-{[(5-{изобутил[(5-метил-2-фурил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензотиен-6-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(E-14) 5-{[(5-{изобутил[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)окси]метил}тиофен-2-карбоновая кислота,

(E-15) 4-[({5-[[(5-метил-2-фурил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]-2,3-дигидро-1-бензотиен-6-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(E-16) 4-{[(5-{изобутил[(5-метил-2-фурил)сульфонил]амино}-1,1-диоксид-2,3-дигидро-1-бензотиен-6-ил)окси]метил}бензойная кислота,

соединения рабочих примеров 1-516, описанные в таблицах 19-82 WO2006/121097 (представлены номером в таблицах в столбце “Пр.”),

соединения, описанные в таблице 83 патентного документа,

их алкиловые сложные эфиры, их соли, их сольваты или их пролекарства.

Предпочтительными соединениями формулы (G) являются следующие соединения, то есть:

(G-1) 4-[({6-[[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил](оксетан-2-илметил)амино]-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(G-2) 4-{[(6-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил][(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(G-3) 4-[({6-[[(3,5-дифторфенил)сульфонил](оксетан-2-илметил)амино]-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(G-4) 4-[({6-[[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(G-5) 4-[({6-[[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил](тетрагидрофуран-3-илметил)амино]-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(G-6) 4-[({6-[[(5-метил-2-фурил)сульфонил](тетрагидрофуран-3-илметил)амино]-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(G-7) 4-[({6-[(пиридин-2-илметил)(пиридин-3-илсульфонил)амино]-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(G-8) 4-({4,5-диметил-2-[[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]фенокси}метил)бензойная кислота,

(G-9) 4-({4-хлор-5-метил-2-[[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]фенокси}метил)бензойная кислота,

(G-10) 4-{[2-[[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]-5-(трифторметил)фенокси]метил}бензойная кислота,

(G-11) 4-({4,5-диметил-2-[(пиридин-2-илметил)(пиридин-3-илсульфонил)амино]фенокси}метил)бензойная кислота,

(G-12) 4-{[(6-{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил][(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил)окси]метил}бензойная кислота,

(G-13) 4-({5-метокси-4-метил-2-[[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]фенокси}метил)бензойная кислота,

(G-14) 4-({4,5-диметил-2-[(пиридин-2-илметил)(пиридин-2-илсульфонил)амино]фенокси}метил)бензойная кислота,

4-[({6-[[(2-фторфенил)сульфонил](пиридин-2-илметил)амино]-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил}окси)метил]бензойная кислота,

(G-15) 4-{[(6-{[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил][(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)сульфонил]амино}-2,3-дигидро-1H-индан-5-ил)окси]метил}бензойная кислота,

соединения рабочих примеров 1-4, 153 и 165, описанные в WO2006/121097,

соединения, описанные в таблицах 8-24 такого патентного документа,

их алкиловые сложные эфиры, их соли, их сольваты или их пролекарства.

В настоящем изобретении SC-51322 (Hallinan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994; 4: 509-514), SC-19220 (Hallinan et al., J. Med. Chem., 1993; 36: 3293-3299), SC-51089 (Hallinan et al., J. Med. Chem., 1996; 39: 609-613), ZD-4953 (Ruel et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9: 2699-2704) и соединения, описанные в US4132847, US4775680, US5281590, US530464, US5324722, US5354746, US5354747, US5420270, US5441950, US5504077, EP752421, EP160408, EP193822, EP218077, EP300676, EP480641, EP512399, EP512400, EP534667, EP539977, EP694546, WO92/19617, WO93/07132, WO93/13082, WO96/03380, WO96/06822, WO96/11902, WO97/00863, WO97/00864, WO99/47497, WO2000/20371, WO2000/69465, WO2001/19814, WO2001/19819, WO2002/72098, WO2002/72145, WO2003/84917, WO2003/101959, WO2006/114272 и WO2007/113289, можно указать как другие антагонисты EP1.

В настоящем изобретении, если не указано иначе и как очевидно специалисту в данной области, символ

означает, что он является связью на противоположной стороне плоскости (т.е. имеет α-конфигурацию); символ

означает, что он является связью на передней стороне плоскости (т.е. имеет β-конфигурацию); и символ

означает, что он имеет α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь.

Если не оговорено особо, в соединения, представленные формулами (A), (B), (E), (G) и (I), включены все изомеры. Например, алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси, алкилтио, алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группа означают группы с неразветвленной или разветвленной цепью. Кроме того, в соединения, представленные формулами (А), (В), (Е), (G) и (I), включены также изомеры по двойной связи, кольцу, конденсированному кольцу (Е-, Z-, цис-, транс-изомер), изомеры, образованные вследствие асимметричного атома(ов) углерода (R-, S-изомер, α-, β-конфигурация, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, полученные хроматографическим разделением (более полярное соединение, менее полярное соединение), равновесные соединения, поворотные изомеры, их смеси при произвольных отношениях и рацемические смеси.

Когда соединения, представленные формулами (A), (B), (E), (G) и (I), имеют карбоксигруппу, эти соединения можно превратить в соответствующий эфир способами, известными per se. Превращение в сложный эфир является полезным, поскольку это повышает стабильность и абсорбционную способность соединения. В настоящем изобретении предпочтительным алкиловым сложным эфиром является С1-6-алкиловый эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, н-пропиловый эфир, изопропиловый эфир, н-бутиловый эфир, изобутиловый эфир, втор-бутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, н-пентиловый эфир, н-гексиловый эфир и так далее), и более предпочтительным алкиловым сложным эфиром является C1-4-алкилоый эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, н-пропиловый эфир, изопропиловый эфир, н-бутиловый эфир, изобутиловый эфир и так далее).

Соль соединения, представленного формулой (A), (E) и (G), соль алкилового сложного эфира такого соединения и соль соединения, представленного формулой (В) и (I), все являются предпочтительными. И более предпочтительной солью является водорастворимая соль. Подходящая соль включает в себя, например, соль щелочного металла (например, калия, натрия и так далее), соль щелочноземельного металла (например, кальция, магния и так далее), соль аммония, соль фармацевтически приемлемого органического амина (например, тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и так далее). Подходящая кислотно-аддитивная соль включает в себя, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, нитрат и так далее, или соль органической кислоты, такую как ацетат, лактат, тартрат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и так далее. Кислотно-аддитивная соль предпочтительно является водорастворимой солью.

Соединение, представленное формулой (A), (E) и (G), его алкиловый сложный эфир или его соль и соединение, представленное формулой (B) и (I), или его соль можно превратить в соответствующий сольват. Предпочтительным является нетоксичный и водорасторимый сольват. Подходящий сольват включает в себя, например, сольват воды или спиртового растворителя (например, этанола и так далее).

Соединение, представленное формулой (A), (E) и (G), его алкиловый сложный эфир или его соль и соединение, представленное формулой (B) и (I), его соль или его сольват можно превратить в соответствующие клатраты циклодекстрина способом, описанным в JP50003362B, JP52031404B или JP61052146B, с применением α-, β- или γ-циклодекстрина или их смеси. Превращением в соответствующие клатраты циклодекстринов повышают стабильность и растворимость соединений в воде, и, следовательно, такое превращение является полезным при применении их в качестве фармацевтических средств.

Пролекарство соединения, представленного формулой (А), (Е) и (G), его алкилового сложного эфира или его соли и соединения, представленного формулой (B) и (I), его соли или его сольвата означает соединение, превращенное в соединение, представленное формулой (А), (Е) и (G), его алкиловый сложный эфир, его соль, соединение, представленное формулой (B) и (I), его соль или его сольват реакцией с ферментом, желудочными кислотами и так далее in vivo. Пролекарства включают в себя, когда соединения, представленные формулой (А), (В), (Е), (G) и (I) имеют аминогруппу, соединение, у которого аминогруппа соединения ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, у которого аминогруппа соединения, представленного формулой (А), (В), (Е), (G) и (I), эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована, трет-бутилирована и так далее); когда соединения, представленные формулой (А), (В), (Е), (G) и (I), имеют гидроксигруппу, соединение, у которого гидроксигруппа соединения ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединение, у которого гидроксигруппа соединения, представленного формулой (А), (В), (Е), (G) и (I), ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована, диметиламинометилкарбонилирована и так далее); когда соединения, представленные формулой (А), (В), (Е), (G) и (I), имеют карбоксигруппу, соединение, у которого карбоксигруппа соединения этерифицирована или амидирована (например, соединение, у которого карбоксигруппа соединения, представленного формулой (А), (В), (Е), (G) и (I), превращена в эфир, такой как этиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир, или соединения, у которых карбоксильная группа метиламидирована) и так далее. Эти соединения можно получить способами, известными per se, и они могут быть любым соединением из гидратов и негидратов. И эти пролекарства можно превратить в соединение, представленное формулой (А), (Е) и (G), его алкиловый сложный эфир или его соль и соединение, представленное формулой (В) и (I), его соль или его сольват в физиологических условиях, как описано в "Iyakuhin no Kaihatsu", Vol.7, "Bunshi Sekkei", pp.163-198 (Hirokawa Shoten, 1990).

Кроме того, соединение, представленное формулой (А), (Е) и (G), его алкиловый сложный эфир или его соль и соединение, представленное формулой (B) и (I), его соль или его сольват можно метить изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.д.) и так далее.

Способы получения соединений, включенных в настоящее изобретение

Соединение, представленное формулой (А), (Е) и (G), его алкиловый сложный эфир или его соль и соединение, представленное формулой (В) и (I), его соль или его сольват можно получить способами, описанными в патенте Японии № 3426252, EP878465, патенте Японии № 3741120, WO2006/121097 и WO2007/113289, известными способами, описанными, например, в JP52027753, JP55100360, WO2003/074483, Synlett 2002, No. 1, 239-242, или Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), подходящим образом усовершенствованным способом или его комбинированным способом. Другие антагонисты ЕР1 можно получить способами получения, описанными в соответствующих документах или патентных документах.

Токсичность

Было подтверждено, что антагонисты ЕР1, включенные в настоящее изобретение, имеют слабую токсичность и являются достаточно безопасными для применения в качестве фармацевтического препарата.

Применение для получения фармацевтических препараторов

Антагонист ЕР1, включенный в настоящее изобретение, является эффективным для профилактики, лечения и/или ослабления симптома дизурии (например, слабой струи, дробления или разбрызгивания мочевой струи, прерывистой струи, колебания струи, затруднения при опорожнении мочевого пузыря, конечного капания и так далее).

Антагонист ЕР1, включенный в настоящее изобретение, можно вводить в комбинации с другими лекарственными средствами для цели

(1) дополнения и/или усиления действия профилактики, лечения и/или ослабления симптома,

(2) улучшения динамик и абсорбции, снижения дозы и/или

(3) ослабления побочного действия.

Комбинацию антагониста EP1, включенного в настоящее изобретение, и других лекарственных средств можно вводить в виде композиции в одном лекарственном продукте, содержащем эти компоненты, или можно вводить по отдельности. В случае раздельного введения их можно вводить одновременно или с временной задержкой. Введение с временной задержкой включает в себя способ введения сначала агента настоящего изобретения и последующее введение других лекарственных средств и способ введения сначала другого лекарственного средства и последующее введение агента настоящего изобретения, и их можно вводить одним и тем же путем или разными путями.

Другие лекарственные средства, которые дополняют и/или усиливают действие профилактики, лечения и/или ослабления симптома дизурии с применением антагониста EP1, включенного в настоящее изобретение, включают в себя, например, ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин, неостигмин и так далее) или антагонист (например, тамсулозин, празозин, алфузозин, нафтопидил, урадипил и так далее).

Массовое отношение антагониста EP1, включенного в настоящее изобретение, и других лекарственных средств, в частности, не ограничивается. Произвольные два или более других лекарственных средств можно вводить в комбинации.

На основании описанного выше механизма другие лекарственные средства, которые дополняют и/или усиливают действие профилактики, лечения и/или ослабления симптома дизурии при применении антагониста EP1, включенного в настоящее изобретение, включают в себя не только лекарственные средства, которые обнаружены до сих пор, но также лекарственные средства, которые будут обнаружены на основании указанного выше механизма.

Для применения комбинации антагониста EP1, включенного в настоящее изобретение, и других лекарственных средств для описанных выше целей их обычно вводят системно или местно в форме для перорального или парентерального введения.

Дозы антагониста EP1, включенного в настоящее изобретение, варьируют в зависимости от возраста, массы тела, симптома, терапевтического действия, пути введения и времени лечения, когда соединения варьируют per se. Дозы для индивидуума при введении взрослому человеку обычно составляют от 1 нг до 100 мг при пероральном введении вплоть до нескольких раз в день. Альтернативно, они составляют от 0,1 нг до 10 мг при парентеральном введении вплоть до нескольких раз в день или при введении в вену непрерывно в течение от 1 до 24 часов в день.

Как указано выше, доза зависит от различных условий, и поэтому имеются случаи, в которых могут быть достаточными дозы, которые меньше, чем указываемый выше диапазон, или могут требоваться дозы, которые больше, чем указанный выше диапазон.

Антагонист EP1, включенный в настоящее изобретение, или комбинацию антагониста EP1, включенного в настоящее изобретение, и других лекарственных средств можно вводить в виде композиции, например твердых композиций или жидких композиций для перорального введения или введения инъекциями, препаратов для наружного применения, суппозиториев, капель для глаз или лекарственных форм для ингаляции, каждый из которых предназначен для парентерального введения.

Твердые композиции для перорального введения включают в себя таблетки, пилюли, капсулы, диспергируемые порошки и гранулы и т.д. Капсулы включают в себя твердые капсулы и мягкие капсулы.

В таких твердых композициях для перорального применения одно или несколько активных соединений смешивают только друг с другом или с эксципиентом (например, лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и так далее), связывающим веществом (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликат-алюминатом магния и так далее), дезинтегрирующим агентом (например, кальциевой солью гликолята целлюлозы и так далее), смазывающим веществом (например, стеаратом магния и так далее), стабилизатором и вспомогательным средством для растворения (например, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и так далее) и затем из смеси общепринятым способом изготовляют препарат. Если необходимо, на такие препараты можно нанести агент для получения покрытия (например, сахарозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и так далее) или их можно покрыть двумя или более слоями покрытия. Кроме того, твердые композиции для перорального применения включают в себя капсулы из абсорбируемых веществ, подобных желатину.

Жидкие композиции для перорального ведения включают в себя фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры и т.д. В таких жидких композициях одно или несколько активных соединений можно растворить, суспендировать или эмульгировать в разбавителе(ях), обычно применяемом в данной области (например, очищенной воде, этаноле или их смеси и так далее). Помимо таких разбавителей указанные композиции могут содержать также некоторые добавки, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, подслащивающие агенты, корригенты, ароматическое соединение, консерванты или буферные агенты.

Наружные препараты для парентерального введения включают в себя, например, мази, гели, кремы, припарки, пластыри, линименты, пульверизаторы, ингаляторы и спреи и т.д. Они включают в себя один или несколько активных соединений и их получают способами, известными per se, или общепринятыми способами.

Мази получают способами, известными per se, или общепринятыми способами. Например, их получают растиранием в порошок или сплавлением одного или нескольких активных соединений и субстрата. Субстрат для мази выбирают из известного или обычного субстрата. Он включает в себя, например, высшую жирную кислоту или эфир высшей жирной кислоты (например, адипиновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, эфир адипиновой кислоты, эфир миристиновой кислоты, эфир пальмитиновой кислоты, эфир стеариновой кислоты, эфир олеиновой кислоты и так далее), воск (например, желтый пчелиный воск, спермацет, церезин и так далее), поверхностно-активное вещество (например, алкиловый эфир полиоксиэтилена, эфир фосфорной кислоты и так далее), высший спирт (например, цетанол, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт и так далее), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан и так далее), углеводород (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин, жидкий парафин и так далее), гликоль (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макрогол и так далее), растительное масло (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, скипидар и так далее), животное масло (например, масло норки, масло яичного желтка, сквалан, сквален и так далее), воду, ускоритель абсорбции и ингибитор раздражения. Эти субстраты применяют по отдельности или в виде смеси двух или более из них. Кроме того, могут присутствовать увлажнители, консервирующие агенты, стабилизаторы, антиокислительные агенты, ароматизирующие вещества и т.д.

Гели получают способами, известными per se, или общепринятыми способами. Например, их получают сплавлением одного или нескольких активных соединений и субстрата. Субстрат для геля выбран из известного или обычного субстрата. Он включат в себя, например, низший спирт (например, этанол, изопропиловый спирт и так далее), гелеобразующий агент (например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и так далее), нейтрализующий агент (например, триэтаноламин, диизопропаноламин и так далее), камедь, воду, ускоритель абсорбции и ингибитор раздражения. Эти субстраты применяют по отдельности или в виде смесей двух или более из них. Кроме того, могут присутствовать консервирующие агенты, антиокислительные агенты, ароматизирующие вещества и т.д.

Кремы получают способами, известными per se, или общепринятыми способами. Например, их получают сплавлением или эмульгированием одного или нескольких активных соединений и субстрата. Субстрат для крема выбран из известного или обычного субстрата. Он включат в себя, например, эфир высшей жирной кислоты, низший спирт, углеводород, полиспирт (например, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и так далее), высший спирт (например, 2-гексилдеканол, цетанол и так далее), эмульгирующий агент (например, алкиловый эфир полиоксиэтилена, эфир жирной кислоты и так далее), воду, ускоритель абсорбции и ингибитор раздражения. Эти субстраты применяют по отдельности или в виде смесей двух или более из них. Кроме того, могут присутствовать консервирующие агенты, антиокислительные агенты, ароматизирующие вещества и т.д.

Припарки получают способами, известными per se, или общепринятыми способами. Например, их получают сплавлением одного или нескольких активных соединений и субстрата и затем смешанный продукт наносят на среду-носитель. Субстрат для припарки выбран из известного или обычного субстрата. Он включат в себя, например, загущающий агент (например, полиакриловую кислоту, поливинилпирролидон, аравийскую камедь, крахмал, желатин, метилцеллюлозу и так далее), смачивающий агент (например, мочевину, глицерин, пропиленгликоль и так далее), наполняющий агент (например, каолин, оксид цинка, тальк, кальций, магний и так далее), воду, солюбилизирующий агент, загуститель и ингибитор раздражения. Эти субстраты применяют по отдельности или в виде смесей двух или более из них. Кроме того, могут присутствовать консервирующие агенты, антиокислительные агенты, ароматизирующие вещества и т.д.

Пластыри получают способами, известными per se, или общепринятыми способами. Например, их получают сплавлением одного или нескольких активных соединений и субстрата и затем нанесением полученного продукта на среду-носитель. Субстрат для пластыря выбран из известного или обычного субстрата. Он включат в себя, например, полимерный субстрат, жир, высшую жирную кислоту, загуститель и ингибитор раздражения. Эти субстраты применяют по отдельности или в виде смеси двух или более из них. Кроме того, могут присутствовать консервирующие агенты, антиокислительные агенты, ароматизирующие вещества и т.д.

Линименты получают способами, известными per se, или общепринятыми способами. Например, их получают растворением, суспендированием или эмульгированием одного или нескольких активных соединений в одном или нескольких из агентов, выбранных из воды, спирта (например, этанола, полиэтиленгликоля и так далее), высшей жирной кислоты, глицерина, мыла, эмульгирующего агента, суспендирующего агента и т.д. Линименты могут дополнительно содержать консервирующие агенты, антиокислительные агенты, ароматизирующие вещества и т.д.

Распылительные препараты, ингаляционные препараты и спреи могут содержать помимо обычно применяемого разбавителя стабилизатор, такой как бисульфит натрия, и буфер для придания изотоничности, например изотонический агент, такой как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота.

Инъекции для парентерального введения включают в себя растворы, суспензии, эмульсии и твердые формы, которые растворяют или диспергируют в растворителе для инъекции перед применением. Такие инъекции получают растворением, суспендированием или эмульгированием одного или нескольких активных соединений в растворителе. Растворители включают в себя, например, дистиллированную воду для инъекции, физиологический раствор соли, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт, такой как этанол, или их смеси. Инъекции могут дополнительно содержать некоторые добавки, такие как стабилизирующие агенты, адъюванты растворения (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, ПОЛИСОРБАТ80 (зарегистрированный товарный знак) и так далее), суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, облегчающие боль агенты, буферные агенты, консерванты и тому подобное. Такие инъекции можно получить стерилизацией на конечной стадии или можно получить проведением операций в асептических условиях. Альтернативно, их можно также изготовить в виде стерильных твердых форм, например лиофилизованных продуктов, которые можно растворить в стерильной воде или некоторых других разбавителях для инъекции перед применением.

Ингаляционные препараты для парентерального введения включают аэрозоль, порошки для ингаляции или жидкости для ингаляции. Жидкости для ингаляции можно растворить или суспендировать в воде или другом подходящем растворителе перед применением. Такие ингаляционные препараты получают способами, известными per se. Жидкости для ингаляции получают, например, с применением подходящих добавок, таких как антисептик (например, хлорид бензалкония, эфир пара-гидроксибензойной кислоты и так далее), окрашивающий агент, буферный агент (например, фосфат натрия, ацетат натрия и так далее), изотонизирующий агент (например, хлорид натрия, концентрированный глицерин и так далее), загущающий агент (например, карбоксивиниловый полимер и так далее) или ускоритель абсорбции и т.д., если необходимо.

Порошки для ингаляции получают с применением подходящих добавок, таких как смазывающий агент (например, стеариновая кислота и ее соль и так далее), связывающий агент (например, крахмал, декстрин и так далее), разбавляющий агент (например, лактоза, целлюлоза и так далее), окрашивающий агент, антисептик (например, хлорид бензалкония, эфир пара-гидроксибензойной кислоты и так далее), ускоритель абсорбции и т.д., если необходимо.

В случаях, когда вводят жидкости для ингаляции, обычно применяют спрей (например, пульверизатор, распылитель), и в случаях, когда вводят порошки для ингаляции, обычно применяют устройство для введения ингаляцией порошкообразных агентов.

Другие композиции для парентерального введения включают в себя суппозитории для интраректального введения и пессарии для вагинального введения, каждый из которых содержит один или несколько активных веществ, эти композиции получают способами, известными per se.

ПРИМЕРЫ

В дальнейшем, хотя настоящее изобретение подробно описано примерами и примерами препаратов, настоящее изобретение не ограничивается ими. В нижеследующих примерах различные условия можно изменять в пределах диапазона, в котором они не выходят за пределы диапазона данного изобретения. Для различных операций нижеследующих примеров применяют общепринятые способы, основанные на основных биологических методиках.

Пример 1: измерение активности антагониста ЕР1

Клетки, экспрессирующие мышиный рецептор ЕР1, высевали при плотности 10⁴ клеток/лунку в 96-луночных планшетах и культивировали в течение 2 дней со смесью 10% фетальная бычья сыворотка (FBS)/альфа-модифицированная среда Игла (αMEM) в инкубаторе (37°С, 5% СО₂). Клетки промывали фосфатным буфером, затем к каждой лунке добавляли буфер для нагрузки (10% FBS/αMEM, содержащая Fura2/AM (5 мкМ), индометацин (20 мкМ) и пробенецид (2,5 мМ)) и клетки оставляли на 1 час. Буфер для нагрузки каждой лунки выгружали, к каждой лунке добавляли буфер для анализа (сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS), содержащий индометацин (2 мкМ), пробенецид (2,5 мМ), HEPES-NaOH (10 мМ) и 0,1% альбумин бычьей сыворотки) и планшеты выдерживали при комнатной температуре в темной комнате в течение 1 часа. Затем к каждой лунке добавляли соединения настоящего изобретения (10 мкл) или PGE₂ (10 мкл), полученный с буфером для анализа, и концентрации внутриклеточного кальция измеряли с применением флуоресцентной системы скрининга лекарственных средств (FDSS-4000, Hamamatsu Photonics K.K.). Изменения в отношении интенсивности флуоресценции при 500 нм в клетках, подвергаемых 2 чередующимся длинам волн возбуждения, наблюдали как изменения во внутриклеточных концентрациях кальция.

Величины IC₅₀ вычисляли на основании степени ингибирования реакции повышения концентраций внутриклеточного кальция, индуцированной PGE₂ (100 нМ), и применяли в качестве индекса антагонистической активности в отношении EP1. Результаты показаны в нижеследующей таблице 1.

Таблица 1 Соединения IC₅₀ (мкМ) Соединение А 0,0069 Соединение B 0,0093 Соединение C 0,0078 Соединение D 0,0072 Соединение E 0,021 Соединение F 0,0041 Соединение G 0,025 Соединение H 0,0073 Соединение I 0,0092 Соединение J 0,0049 Соединение K 0,0037 Соединение L 0,0071

Пример 2: оценка на животной модели дизурии, индуцированной внутрипузырной инфузией аденозинтрифосфата (далее сокращенно обозначаемого АТФ)

После введения для анестезии гидрохлорида кетамина (15-20 мг/кг) самцов собакоподобных обезьян (11 лет, 3 самца (символ “o” на фиг. 1 и фиг. 2 представляет собой отдельную обезьяну) фиксировали на стереотаксическом операционном столе. Верх катетера мочевого пузыря был соединен с датчиком давления через трехходовой кран, и внутрипузырное давление регистрировали с применением усилителя дисторсии и самописца. Другой конец трехходового крана соединяли со шприцем для внутрипузырной инфузии, с которым был соединен насос для инфузии и трубка удлинения, которая отвечает требованиям физиологического солевого раствора для удаления остаточной мочи из мочевого пузыря.

Физиологический солевой раствор вводили инфузией в мочевой пузырь при скорости инфузии 1,5-7,0 мл/мин, сразу после завершения опустошения мочевого пузыря внутрипузырную инфузию заканчивали, остаточную мочу удаляли (в дальнейшем указанные выше процедуры называют синглецистометрией) и процедуры повторяли. После повторения синглецистометрии физиологическим солевым раствором дважды или более синглецистометрию с раствором АТФ (0,01-1,0 ммоль/л) повторяли дважды или более. И после подкожного введения соединения А (0,1 мг/1 мл/кг) синглецистометрию проводили с применением раствора АТФ. Скорость мочевого потока (опорожненный объем мочевого пузыря на время опорожнения (мл/сек) и (показатель остаточной мочи (объем остаточной мочи на опорожненный объем (%)) вычисляли для каждой синглецистометрии перед перфузией АТФ, после перфузии АТФ и после перфузии АТФ, проведенной после введения соединения А. Результаты показаны на фиг. 1 и фиг. 2.

Соединение А восстанавливало скорость мочевого потока, уменьшенного АТФ, и снижало показатель остаточной мочи.

Пример 1 препарата

3-Метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойную кислоту (5,0 г), кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы (20 г), стеарат магния (10 г) и микрокристаллическую целлюлозу (920 г) смешивали общепринятым способом и смесь штамповали, получая при этом 10000 таблеток, причем каждая содержит 0,5 мг активного ингредиента.

Пример 2 препарата

3-Метил-4-[6-[N-изобутил-N-(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойную кислоту (2,0 г), маннит (500 г) и дистиллированную воду (10 л) смешивали общепринятым способом и раствор стерилизовали общепринятым способом с последующим заполнением в ампулы, причем каждая содержит 1 мл, и лиофилизовали общепринятым способом, получая при этом 10000 ампул, причем каждая содержит 0,2 мг активного ингредиента.

Промышленная применимость

Антагонист ЕР1 настоящего изобретения является эффективным для профилактики, лечения и/или ослабления симптома дизурии (например, слабой струи, дробления или разбрызгивания мочевой струи, прерывистой струи, колебания струи, затруднения при опорожнении мочевого пузыря, конечного капания).

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана скорость течения мочи (мл/сек) перед перфузией АТФ (базовая линия), после перфузии АТФ и после перфузии АТФ, проведенной после введения соединения А (соединение А).

На фиг. 2 показан показатель остаточной мочи (%) перед перфузией АТФ (базовая линия), после перфузии АТФ и после перфузии АТФ, проведенной после введения соединения А (соединение А).

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается агента для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии, содержащего соединение формулы (I), обладающего высокой активностью. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 2 пр.

1. Агент для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии, содержащий соединение, представленное формулой (I)

где R¹ представляет собой -COOR^1-1, 5-тетразолил или 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, -СН₂ОН, где R^1-1 представляет атом водорода или C_1-6-алкил;
R² представляет собой атом водорода, метил, метокси или хлор;
R³ и R⁴ представляют комбинацию (1) метила и метила, (2) метила и хлора, (3) хлора и метила или (4) трифторметила и атома водорода или
R³ и R⁴ образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кольцо циклопентена или бензола;
R⁵ представляет собой изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, этил, пропил, 2-пропенил или 2-гидрокси-2-метилпропил;
Аr представляет собой тиазолил, необязательно замещенный метильным остатком, пиридил или 5-метил-2-фурил;
n равно 0 или 1, где n равно 0 в случаях, когда R¹ представляет собой 5-тетразолил или 5-оксо-1,2,4-оксадиазолил, его соль, его сольват или его пролекарство.

2. Агент по п.1, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой 3-метил-4-[6-[N-изобутил-N(2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил]бензойную кислоту или 4-[6-[N-изобутил-N-(4-метил-2-тиазолилсульфонил)амино]индан-5-илоксиметил] бензойную кислоту.

3. Агент по п.1, где симптомом дизурии является слабая струя, дробление или разбрызгивание мочевой струи, прерывистая струя, колебание струи, затруднение при опорожнении мочевого пузыря и/или конечное капание.

4. Агент по п.1, который оказывает сократительное действие на мышцу детрузора и ослабляющее действие на сопротивляемость выпускного отверстия мочевого пузыря.

5. Агент по п.1, который увеличивает скорость потока выделяемой мочи и/или уменьшает показатель остаточной мочи.

6. Способ предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии, который содержит введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I), его соли, его сольвата или его пролекарства млекопитающему.

7. Применение соединения, представленного формулой (I), его соли, сольвата или пролекарства для изготовления агента для предупреждения, лечения и/или ослабления симптома дизурии.