ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРА ЕР4 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ IL-6 ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/4178 A61P1/16 A61P7/02 G01N33/80 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым способам использования лигандов рецепторов EP4. Данное изобретение также включает в себя способы идентификации агентов, которые влияют на активацию клеток периферической цельной крови, и конкретные способы идентификации соединений, которые влияют на секрецию IL-6 этими клетками периферической цельной крови, модулируя активность, опосредованную PGE2. Настоящее изобретение также относится к новым способам использования антагонистов рецептора EP4. Способы по данному изобретению включают в себя способы анализа активации клеток периферической цельной крови путем взаимодействия с соединениями и PGE2, которые могут идентифицировать клеточную активность, измеряя продукцию IL-6.

Предпосылки изобретения

Простагландин E2 (PGE2) является важнейшим модулятором, вовлеченным в патогенез артрита. PGE2 связывается, по крайней мере, с четырьмя подтипами рецептора PGE, обозначенными как EP1, EP2, EP3 и EP4. Молекулярные исследования показали, что все подтипы представляют собой 7-трансмембранные рецепторы, проходящие через бислой, которые относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (Robert et al., Am. Soc. Pharm. Exp. Ther. 46:205-29,1994). Активация EP1 стимулирует высвобождением внутриклеточного кальция с помощью механизма, опосредованного G-белком; оба EP2 и EP4, стимулируя G-белки, активируют аденилатциклазу, но отличаются ответом в отношении определенных лигандов; и EP3 ингибируют аденилатциклазу, ингибируя G-белки (Robert et al., supra, Negishi et al., Biochimica Biophys. Acta 1259:109-20,1995).

Было предположено, что повышение уровней интерлейкина-6 (IL-6), плейотропного цитокина воспаления, способствует возникновению многих патологических расстройств, таких как ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания и атеросклероз.

Интерлейкин-6 (IL-6) является ключевым цитокином, необходимым для индукции клеток плазмы, секреции атител, роста B-клеток, активации синтеза белков острой фазы, активации T-клеток, роста гематопоэтических стволовых клеток и поддержания оптимальной функции иммунной системы. Активность этого цитокина обеспечивает активацию и поддержание функции иммунной системы во время инфекций и в ответ на другие воспалительные стимулы. Было подробно описано, что IL-6 играет важную роль в развитии и поддержании хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, у млекопитающих. В недавних клинических исследованиях было показано, что антитела к рецептору IL-6 улучают прочность сустава, уменьшают боль и опухание у больных ревматоидным артритом (Yoshizaki et al., Springer Semin Immunopathol. Vol. 20,247-259, 1998). Этот факт, предполагающий, что регуляция продукции IL-6 может влиять на течение заболевания, является многообещающей стратегией для лечения хронических воспалительных заболеваний.

Атеросклероз является комплексным заболеванием, которое характеризуется отложением холестерина и моноцитарной инфильтрацией субэндотелиального пространства, что приводит к образованию пенистых клеток (Ross R. (1993) Nature 362:801-809). Присутствие макрофагов и T-лимфоцитов в атеросклеротическом повреждении говорит о важной роли иммунной системы и воспалительного процесса в патогенезе атеросклероза (Libby et al.(1993) Curr. Opin. Lipidol. 4:355-363).

У человека в атеросклеротических повреждениях были определены транскрипты мРНК IL-6 (Seine et al. Cytokine. 1994, 6, 87-91). Эти наблюдения подтвердили и расширили иммуногистохимические исследования, которые продемонстрировали совместную локализацию экспрессии белка IL-6 и макрофагов, а также гладкомышечных клеток в атеросклеротических бляшках человека (Kishikawa Н. et al., Virchows. Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1992, 423, 433-442). Более того, было показано, что IL-6 оказывает существенное влияние на типы клеток, которые являются компонентами атеросклеротических повреждений. IL-6 могут примировать макрофагальные клетки THP-1, что увеличивает количество продукции фактора некроза опухоли в ответ на липополисахарид (LPS) (Cochran FR et al., Immunopharmacology, 1992, 23, 97-103), тем самым предполагая, что IL-6 может играть роль в стимуляции макрофагов для достижения их максимальной воспалительной активности. Было показано, что IL-6 стимулирует рост гладкомышечных клеток под действием фактора роста тромбоцитов (Ikeda U. et al., Am. J. Physio. 1991, 260, H1713-H1717). Данные последних исследований показали, что у мышей с «нокаутом» аполипопротеина E развивается атеросклероз, сходный с атеросклерозом человека (Bourassa P-AK et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 1996, 93, 10022-10027; Kauser K. et al., J. Vasc. Res, 1996, 33 (suppl 1) 48, Abstract). Секреция IL-6, выделенного из аорты мышей с «нокаутом» apoE, показала положительную корреляцию с областью поражения в аорте мышей с «нокаутом» apoE, а иммунногистохимическое окрашивание показало, что макрофаги преимущественно продуцируют IL-6 (Sukovich D. A. et al., Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998, 18, 1498-1505). Таким образом, по-видимому, IL-6 играет важнейшую роль в развитии атеросклероза.

С другой стороны, данные последних исследований служат доказательством гипотезы воспалительной природы атеросклероза (Ross, R., et al., Nature, 1993, 362, 801-809; Alexander, R. W., et al., N. Engl. J. Med., 1994, 331, 468-469), и исследования маркеров воспаления показывают связь между увеличением воспаления и риском инфаркта миокарда (Rider, P. M. et al., N. Engl. J. Med., 1997, 336, 973-979; Liuzzo, G. et al., N. Engl. J. Med., 1994, 331, 417-424). Отрыв бляшки, приводящий к тромбозу, является ключевым событием инфаркта, и было показано, что отрыв связан с увеличивающимся в бляшке воспалении (van der Wal. A. C., et al., Circulation, 1994, 89, 36-44). Более того, снижение воспалительного ответа может быть связано со снижением риска последующих ишемических проявлений (Rider, P. M. et al., N. Engl. J. Med., 1997,336, 973-979), и было сделано предположение, что эффективное действие аспирина, ингибитора циклооксигеназы, в снижении риска инфаркта миокарда связано с его противовоспалительным действием. Эти факты обозначает, что кроме цитокинов и факторов роста, простагландины, по-видимому, также играют существенную роль в атеросклерозе.

Простагландины обычно продуцируются ферментом циклооксигеназой-1 (COX-1), который конституитивно экспрессируется эндотелием сосудов, тромбоцитами, в почках и в других местах (Monkada, S. et al., Nature, 1976, 263, 663-665). Кроме того, в различных типах клеток была выделена цитокин-индуцибельная циклооксигеназа, COX-2. Экспрессия COX-2 ограничивается основными условиями и не контролируема при воспалении, таком как ревматоидный артрит (Needeleman, P. et al., J. Rheumatol, 1997, 24 (suppl 49), 6-8). В атеросклеротических повреждениях у человека COX2 была обнаружена в макрофагах, в некоторых гладкомышечных клетках и в эндотелиальных клетках (Christopher, S. R., et al., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 646-655; Stemme, V. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc, Surg., 2000, 20, 146-152). Так как при активации COX2 продуцируются простагландины E₂ и I₂, которые хорошо известны как ключевые и положительные факторы воспаления, такие как PGE2 и/или PGI₂, то COX2 может играть важную роль в атеросклеротических заболеваниях.

На основании ряда данных можно сделать предположение, что простагландины и IL-6, продуцируемые макрофагами в очаге воспаления или атеросклеротическом повреждении, имеют отношение к развитию и поддержанию заболевания. В самом деле, ранее сообщалось, что при одновременной стимуляции моноцитов периферической крови человека PGE2 и частицами титана PGE2 усиливает продукцию IL-6 до максимального предела (Blaine, T. A. et al, J. Bone Joint Surgery, 1997, 10, 1519-1528). В настоящем исследовании авторами данного патента было показано, что PGE2 увеличивает продукцию IL-6 при обработке конканавалином A (ConA) мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC). Авторами настоящего патента неожиданно было обнаружено, что селективные антагонисты рецептора подтипа EP4 ингибируют продукцию IL-6 как в PBMC, так и в периферической цельной крови, при одновременной стимуляции PGE2 и ConA (смотри подробное описание изобретения).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способами использования лиганда рецептора EP4 в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных IL-6. Предпочтительно, заболевание, опосредованное IL-6, выбрано из группы, включающей цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, заболевание сердца, такое как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероз, такой как рассеянный склероз, и реакции при трансплантации органов.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного IL-6, у млекопитающих, включая человека, который заключается во введении эффективного количества лиганда рецептора EP4. Предпочтительно, заболевание, опосредованное IL-6, выбрано из группы, включающей цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, сердечное заболевание, такое как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероз, такой как рассеянный склероз, и реакции при трансплантации органов.

В соответствии с дополнительным аспектом данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из лиганда рецептора EP4, для применения при лечении заболевания, опосредованного IL-6.

Предпочтительно, заболевание, опосредованное IL-6, выбрано из группы, состоящей из цирроза при алкоголизме, амилоидоза, атеросклероза, сердечного заболевания, такого как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероза, такого как рассеянный склероз, и реакций при трансплантации органов.

Предпочтительно, лиганд рецептора EP4, используемый в данном изобретении, представляет собой селективный антагонист рецептора EP4.

В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом лиганд (антагонист) рецептора EP4 представляет собой арильное или гетероарильное конденсированное имидазольное соединение следующей формулы I

или его фармацевтически приемлемую соль,

где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH или C(L);

R¹ представляет собой H, C_1-8алкил, C_2-8алкенил, C_2-8алкинил, C_3-7циклоалкил, C_1-8алкокси, галогензамещенный C_1-8алкокси, C_1-8алкил-S(O)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8алкил)амино, C_1-4алкил-C(=O)-N(R³)- или C_1-4алкил-S(O)m-N(R³)-, где указанный C_1-8алкил, C_2-8алкенил и C_2-8алкинил необязательно замещены галогеном, C_1-3алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси-, C_1-4алкил-S(O)m-, C_3-7циклоалкил-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-С(=O)-, Q¹-О-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4алкил-O-, Q¹-C_1-4алкил-S(О)m-, Q¹-C_1-4алкил-C(О)-N(R³)-, Q¹-C_1-4алкил-N(R³)- или C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, R³C(=O)N(R⁴)- или NH₂(HN=)C-;

A представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено до 3 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, галогензамещенного C_1-4алкила, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенного C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкила, C_1-4алкокси-C_1-4алкила, C_1-4алкилсульфонила, аминосульфонил, ацетил, R³N(R⁴)C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкила, R³C(=O)N(R⁴)- и NH₂(HN=)C-;

B представляет собой галогензамещенный C_1-6алкилен, C_3-7циклоалкилен, C_2-6алкенилен, C_2-6алкинилен, -O-C_1-5алкилен, C_1-2алкилен-O-C_1-2алкилен или C_1-6алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4алкил, O, S, N-OR⁵ или ковалентную связь;

R² представляет собой H, C_1-4алкил, OH или C_1-4алкокси;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, C_1-4алкинилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, NH₂(HN=)C-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4 алкил, галогензамещенный C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенный C_1-4 алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкил, C_1-4алкокси-C_1-4алкил, C_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, NH₂(HN=)C-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4алкил-O-, или две соседние L группы необязательно присоединены друг к другу с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязаетльно земенены атомами кислорода;

m равно 0, 1 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила;

R⁵ представляет собой H, C_1-4алкил, C_1-4алкил-(O=)C- или C_1-4алкил-O-(O=)C-; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 5-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, C_1-4алкинилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкил-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(О)C-, C_1-4алкил-O(O=)C-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, C_1-4-алкил-C(=O)NH- или NH₂(HN=)C-.

В соответствии с другим предпочтительным аспектом лиганд (антагонист) рецептора EP4, который описан в WO 00/16760, представляет собой арильное или гетерарильное конденсированное имидазольное соединение следующей формулы II

или его фармацевтически приемлемые соли,

где R¹ представляет собой низший алкил, замещенный гидрокси, защищенным карбокси или карбокси; карбокси; защищенный карбокси, карбамоил; гетероциклическую группу; циано; галоген(низший)алкилсульфонилокси; низший алкокси, замещенный гидрокси или карбамоилом; арил, замещенный карбокси, защищенным карбокси, карбамоилом или гетероциклической группой; или амино, необязательно замещенный защищенным карбокси или низшим алкилсульфонилом,

R² представляет собой водород или низший алкил,

R³ представляет собой арил, необязательно замещенный галогеном,

R⁴ представляет собой арил, необязательно замещенный галогеном,

Q представляет собой [где -A¹- представляет собой единичную связь или низший алкилен, представляет собой цикло(C₅-C₉)алкен, цикло(C₃-C₉)алкан, бицикло(C₆-C₉)алкен или бицикло(C₅-C₉)алкан, и -A³- представляет собой единичную связь или низший алкилен], и X представляет собой О, NH или S.

В соответствии с еще одним аспектом данное изобретение относится к способу, который включает в себя культивирование цельной периферической крови с исследуемым соединением; и определение эффекта соединения на PGE2-индуцированную активацию клеток цельной крови. Предпочтительно, измеряемыми изменениями клеточной активности является повышение высвобождения цитокинов. Предпочтительно, действие соединения определяется путем сравнения с действием на контрольную культуру в отсутствие соединения.

В соответствии с другим аспектом данное изобретение относится к способу, который включает в себя активацию клеток цельной периферической крови сочетанием PGE2 и других стимулирующих агентов, таких как конканавалин A, CD3 или титан.

Специалисту в данной области будут совершенно понятны термины, используемые здесь в описании и прилагаемой формуле изобретения, описываемой настоящее изобретение. Однако, если не указано иного, следующие термины такие, как описаны сразу далее.

Под «заболеванием, опосредованным IL-6» понимают заболевание, вызванное IL-6, при котором IL-6 активируют и сохраняют функцию иммунной системы на протяжении инфекционных заболеваний.

Примеры таких заболеваний, опосредованных IL-6, включают в себя цирроз при алкоголизме, амилоидоз, атеросклероз, сердечное заболевание, такое как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероз, такой как рассеянный склероз, и реакции при трансплантации органов.

Под «лигандом рецептора EP4» понимают соединение, которое связывается с рецептором EP4, включая стереоизомер этого соединения, фармацевтически приемлемую соль этого соединения или стереоизомер, пролекарство этого соединения или стереоизомер, или фармацевтически приемлемую соль этого пролекарства. Также понятно, что любое дополнительное фармацевтически активное соединение, используемое в сочетании с лигандом рецептора EP4, может быть стереоизомером этого дополнительного активного соединения, солью этого дополнительного активного соединения или ее стереоизомером, пролекарством дополнительного соединения или его стереоизомером, или солью этого пролекарства.

Под «антагонистом рецептора EP4» понимают химическое соединение, которое снижает или блокирует биологическую активность рецептора EP4. Такие антагонисты могут включать в себя белки, такие как анти-EP4 антитела, нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, углеводороды, маленькие молекулы (органические или неорганические), или любое другое соединение или композицию, снижающую активность рецептора EP4 либо посредством снижения присутствующего в клетке количества рецептора EP4, либо посредством снижения связывающей или сигнальной активности рецептора EP4.

Использующийся здесь термин «алкил» обозначает прямой или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал, включая, но ими не ограничиваясь, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкенил» обозначает углеводородный радикал, содержащий, по крайней мере одну двойную связь, включая, но ими не ограничиваясь, этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкинил» обозначает углеводородный радикал, содержащий, по крайней мере, одну тройную связь, включая, но ими не ограничиваясь, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl.

Использующийся здесь термин «циклоалкил» обозначает насыщенный углеводородный радикал, включая, но ими не ограничиваясь, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкокси» обозначает О-алкильную группу, где «алкил» такой, как определено выше.

Использующийся здесь термин «моноциклическое ароматическое кольцо» обозначает моноциклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (и содержащее 0-4 гетероатома, выбранных из О, N и S), включая, но ими не ограничиваясь, фенил, пиразолил, фурил, тиенил, оксазолил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиофенил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, фуразанил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «бициклическое ароматическое кольцо» обозначает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое или гетероциклическое кольцо (и содержащее 0-4 гетероатома, выбранных из О, N и S), включая, но ими не ограничиваясь, нафтил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензотиазолил, индазолил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкилен» обозначает насыщенный углеводород (прямая или разветвленная цепь), где атом водорода удален из каждого концевого углерода, такой как метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и тому подобное.

Использующийся здесь термин «циклоалкилен» обозначает бивалентные циклоалкильные группы, включая, но ими не ограничиваясь, циклопропилен, циклобутилене, циклопентилен, циклогексилен и циклогептилен и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкенилен» обозначает промежуточной радикал прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащий, по крайней мере, одну двойную связь, включая, но ими не ограничиваясь, -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH₃)- и тому подобное.

Использующийся здесь термин «алкинилен» обозначает промежуточный радикал прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащий, по крайней мере, одну тройную связь, включая, но ими не ограничиваясь, -C≡,-C-C≡H₂-,-C≡CH(CH₃)- и тому подобное.

Использующийся здесь термин «трициклическое кольцо» обозначает насыщенный углеводородный радикал, включая, но ими не ограничиваясь, адамантил, трицикло [5.2.1.0^2,6]декан и тому подобное.

Использующийся здесь термин «две соседние L группы, необязательно, присоединены друг к другу с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, в которой один или два (несоседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода» обозначает, но ими не ограничивается, -O-CH₂-O-, -CH₂-О-CH₂-, -О-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-О-, -О-CH₂CH₂-О-, -CH₂CH₂CH₂-О-, -О-CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-О-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-О-CH₂- и тому подобное.

Использующийся здесь термин «арил» обозначает ароматические радикалы, включая, но ими не ограничиваясь, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил и тому подобное.

Использующийся здесь термин «защитные группы» обозначает гидрокси или аминозащитные группы, которые выбраны из обычных гидрокси или аминозащитных групп, описанных в Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (JohnWiley & Sons, 1991);

Использующийся здесь термин «лечение» относится к реверсии, облегчению, ингибированию развития или профилактике расстройства или состояния, к которому применяется этот термин, или одного или нескольких симптомов этого расстройства или состояния. Использующийся здесь глагол «лечение» относится к акту лечения, где «лечение» определено непосредственно выше.

Другие возможности и преимущества данного изобретения будут понятны из следующего подробного описания и из формулы изобретения. Хотя изобретение описано в связи с конкретными воплощениями, будет понятно, что в рамках данного изобретения, а также в пределах приложенной формулы изобретения, также могут быть осуществлены изменения и модификации. Данное изобретение включает в себя любые эквиваленты, варианты, применения или приспособления по данному изобретению, которые находятся, в целом, в принципе данного изобретения, включая отклонения от данного описания, которые согласуются в известной или обычной практикой в данной области. Дополнительное руководство относительно получения и использования нуклеиновых кислот и полипептидов могут быть получены из обычных учебников по молекулярной биологии, химии белка и иммунологии (смотри, например, Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology, Elsevir Sciences Publishing, Inc., New York, NY, 1986; Hames et al., Nucleic Acid Hybridization, IL Press, 1985; Molecular Cloning, Sambrook et al., Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Ausubel et al., John Wiley и Sons; Current Protocols in Human Genetics, Eds. Dracopoli et al., John Wiley и Sons; Current Protocols in Protein Science, Eds. John E. Coligan et al., John Wiley и Sons; and Current Protocols in Immunology, Eds. John E. Coligan et al., John Wiley и Sons). Все публикации приведены здесь в качестве ссылки в полном объеме.

Описание фигур

На фигуре 1 представлена гистограмма, показывающая секрецию IL-6 при стимулировании PGE2 ConA-обработанных PBMC человека (заштрихованная полоса) и ConA-необработанных PBMC человека (закрашенная полоса).

На фигуре 2 представлена гистограмма, показывающая зависимость стимуляции секреции IL-6 РВМС человека от концентрации PGE2 без и со стимуляцией ConA, и инибиторный эффект антагониста EP4, соединения A (N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид). В PBMC, обрабатываемых ConA, соединение A значительно ингибировало секрецию IL-6.

На фигуре 3 представлена гистограмма, показывающая эффективность антагониста EP4, соединения A и соединения B (3-{[1S)-2-(4,5-дифенил-1,3-оксазол-2-ил)-2-циклогексен-1-ил]метил}бензойная кислота) при ингибировании секреции IL-6 в РВМС, обрабатываемых ConA.

На фигуре 4 представлена гистограмма, показывающая эффект на продукцию IL-6 при применении PGE2 на цельную кровь человека.

На фигуре 5 представлен график, показывающий эффекты EP2 (бутапрост), EP4 (11-деокси-PGE1) и EP1/EP3 (сульпростон) на продукцию IL-6 в HWB.

На фигуре 6 представлен график, показывающий эффект соединения B (320-40000 нМ) на продукцию IL-6 в HWB, стимулированной PGE2.

На фигуре 7 представлен график, показывающий эффект PGE2 на продукцию IL-6 в цельной крови человека (HWB), стимулированной ConA.

На фигуре 8 представлен график, показывающий эффект соединения C(N-[({2-[4-(5-ацетил-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид) (16-50000 нМ) на продукцию IL-6 в HWB, стимулированной ConA и PGE2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к применению лиганда рецептора EP4 при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных IL-6. Это изобретение основано на наблюдении относительной устойчивости к развитию симптомов артрита у мышей с «нокаутом» EP4 после индукции заболевания введением антител к коллагену типа II (экспериментальная модель ревматоидного артрита).

Данное изобретение также описывает способы скрининга для идентификации агентов, которые ингибируют активность EP4 in vivo, например, для применения в качестве препарата для лечения ревматоидного артрита.

Терапевтические способы

Агент, идентифицированный как лиганд рецептора EP4, вводили в дозе, эффективной для лечения заболеваний, опосредованных IL-6, выбранных из группы, состоящей из цирроза при алкоголизме, амилоидоза, атеросклероза, сердечного заболевания, склероза и реакций при пересадке органов. Такие терапевтически эффективные количества могут быть определены, используя обычные способы оптимизации, на основании конкретного состояния, лечение которого предполагается, состояния больного, пути введения, композиции, рекомендаций лечащего врача и других факторов, очевидных специалистам в данной области в свете данного описания.

Агент, который ингибирует активность EP4, может вводится в виде терапевтической композиции. Такие лиганды рецептора EP4 могут включать в себя небольшие молекулы, нуклеиновые кислоты, например антисмысловые нуклеиновые кислоты EP4, аминокислоты, пептиды, углеводороды и антитела против EP4. Предпочтительно, такие агенты объединяют с фармацевтически приемлемым транспортным агентом или носителем. Примеры антител против EP4 включают в себя, например, поликлональные, моноклональные, очеловеченные, анти-идиотопические, химерные или антитела с одинарной цепью, Fab, F(ab')₂ и Fab из библиотеки фрагментов экспрессии, молекулы scFV и их фрагменты, связывающие эпитоп. Антисмысловой олигонуклеотид, который ингибирует экспрессию гена EP4 или мРНК, получают в соответствии со стандартными способами (смотри, например, Agrawal et al. Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Vol. 20 (1993)).

Как используется здесь, фармацевтически приемлемый носитель включает в себя растворители, дисперсионную среду, агенты покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты и изотонические агенты и агенты, задерживающие абсорбцию, которые совместимы с фармацевтическим введением.

Носитель может также включать в себя другие активные или инертные компоненты, и/или может быть нацелен на ткань сустава в силу своей структуры.

Терапевтическую композицию составляли таким образом, чтобы она была совместимой для предназначенного пути введения. Неограниченные примеры путей введения включают в себя парентеральный, например внутривенный, чрескожный, подкожный, пероральный (например, прием или ингаляция), чрескожный (местный), через слизистую и ректальный пути. Растворы или суспензии могут быть получены, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).

Терапевтическая эффективность таких ингибиторов EP4 может быть определена в свете данного описания стандартными терапевтическими способами в клеточных культурах или экспериментальных животных, например для определения ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная в 50% популяции).

Данные, полученные из анализов клеточной культуры и исследований на животных, могут быть использованы при определении диапазона доз у человека. Доза может изменяться в зависимости от композиции и пути введения. Для любого ингибитора EP4, используемого в способе по данному изобретению, терапевтически эффективная доза может сначала быть определена в экспериментах на клеточной культуре. Доза может быть определена на моделях животных для достижения уровня концентрации циркулирующей плазмы, которая включает в себя IC₅₀, как определено в экспериментах на клеточной культуре. Эти данные могут использоваться для более точного определения эффективных доз человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Специалисту в данной области будет понятно, что определенные факторы могут влиять на дозу и время, необходимое для эффективного лечения млекопитающих, включая, но этим не ограничиваясь, серьезность заболевания или расстройства, ранее проводимое лечение, общее состояние здоровья и/или возраст млекопитающего и наличие других заболеваний. Более того, лечение млекопитающих терапевтически эффективным количеством ингибитора EP4 может включать в себя один курс лечения или, предпочтительно, может включать в себя периодические курсы лечения.

В случае антител против EP4 предпочтительная доза обычно составляет от 10 мг/кг до 20 мг/кг массы тела. Обычно частично гуманизированные антитела и исключительно человеческие антитела имеют большое время полураспада в организме человека по сравнению с другими антителами. Следовательно, возможно применять более низкие дозы и вводить их не так часто. Для стабилизации антител и для повышения поглощения и всасывания в ткани можно применять модификации, такие как липидизация. Способ липидизации антител описан Cruikshank et al. (J. Acquired Immune Deficiency Syndromes Hum. Retrovirol. 14:193, 1997).

К лигандам рецептора EP4 (например, антагонисты), которые могут вводится, относятся лиганды формулы I, а также описанные ниже, и описанные в предварительной заявке США 60/241825, поданной 19 октября, 2000, и Akiyoshi et al., по не-предварительной заявке США, поданной приблизительно 10 октября, 2001 и называемой «Aryl or Heteroaryl Fused Imidazole Compound as Anti-Inflammatory and Analgesic Agents», приведенные здесь в качестве ссылки. Заявка была опубликована как WO 02/32900. В настоящей заявке WO 02/32900 приведена в полном объеме в качестве ссылки. К другим ингибиторам EP4, которые могут вводиться, относятся ингибиторы, описанные в EP0985663, WO 00/15608, WO 00/03980, WO 98/55468, WO 01/62708, WO 01/42281, WO 01/02855, WO 01/10426, WO 99/47497, WO 00/16760, WO 00/18744, WO 00/16760, WO 00/21532, WO 00/18405, EP 0855389, GB 2330307, GB 2342799 и GB 2075503.

Данное изобретение включает в себя как общее, так и конкретные описания вышеуказанных ссылок.

Пример A

Стимуляция PGE2 секреции IL-6 в РВМС человека, обработанных ConA

Инкубирование PBMC с 5 мкг/мл ConA в течение 24 часов усиливало секрецию IL-6 (фигура 1). Если клетки PBMC конкурентно стимулировали ConA и различными концентрациями PGE2 в течение 24 часов, секреция IL-6, кроме того, возрастала в 3,5, 5,7 и 10,1 раз при стимуляции 10, 100 и 1000 M PGE2, соответственно, по сравнению с секрецией IL-6 при стимуляции ConA без PGE2 (фигура 1). В отличие от этого, стимуляция 10-1000 нМ PGE2 РВМС, не обработанных ConA, не влияла на секрецию IL-6. PBMC стимулировали 5 мкг/мл только Con A или вместе с 10 нМ 1000 нМ PGE2 при 37°C в течение 24 часов. IL-6, секретированный в культуру, измеряли с помощью ELISA. Данные выражали как среднее значение ± s.d. (фигура 1).

Влияние антагонистов EP4 на секрецию IL-6 в PBMC

Зависимость секреции IL-6 клетками PBMC человека в зависимости от концентрации PGE2 без и совместно со стимуляцией ConA и ингибиторный эффект соединения A. PBMC стимулировали 5 мкг/мл только конканавалина A или вместе с 10 нМ - 1000 нМ PGE2 при 37°C в 5% CO₂ в течение 24 часов. Для того, чтобы увидеть эффект соединения A, одновременно с добавлением ConA и PGE2 добавляли 50 мкМ соединения A и инкубировали в течение 24 часов. Данные в круглых скобках выражают % контроля активности митохондриальной дигидрогеназы (фигура 2).

Соединение A ингибировало продукцию IL-6, увеличенную при всех концентрациях PGE2 (10-1000 нМ) (фигура 2). Вместе с этим, для того чтобы удостовериться, что 50 мкМ соединения A являются нетоксичными для PBMC, через 24 часа инкубирования PBMC проверяли жизнеспособность клеток колориметрическим способом, используя набор для подсчета клеток. Клетки, обработанные соединением A, имели сходную жизнеспособность с жизнеспособностью необработанных клеток, что означает, что ингибиторный эффект соединения A на секрецию IL-6 не является следствием цитотоксичности. На фигуре 3 показана кривая доза/ответ для соединения A и соединения B при стимуляции PBMC 5 мкг/мл ConA и 100нМ PGE2 в течение 24 часов. Продукция IL-6 ингибировалась в зависимости от дозы соединения А и соединения В со значениями IC₅₀, равными 13 и 32 нМ, соответственно. Соединение A и соединение B ингибировали секрецию IL-6 в РВМС, обработанных ConA (фигура 3). PBMC инкубировали с 5 мкг/мл Con A, 100 нМ PGE2 и различными дозами антагонистов EP4 при 37°С в течение 24 часов. Секрецию IL-6 в культуральной среде измеряли с помощью ELISA. Данные выражены как среднее значение ± s.d.

Пример B: Получение культур цельной крови человека (HWB) иактивация PGE2

Способы:

Цельную периферическую кровь человека (HWB) собирали у здоровых добровольцев в пробирки для образцов (девять объемов на один объем 3,8% тринатрий цитрата, Becton Dickinson) и охлаждали при 4°C до проведения эксперимента. HWB (50 мкл) помещали в экспериментальную плашку и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4, TAITAC, Micromixer). Образцы оставляли в течение 3 минут при комнатной температуре, затем добавляли 45 мкл среды AIM и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4). В течение 3 минут образцы находились при комнатной температуре. К образцам добавляли смесь (100 мкл) 10-10000 нМ PGE2 и 100 мкМ аргатробана и перемешивали в течение 10 сек мешалкой для плашки (с уровнем интенсивности 4). Образцы инкубировали в 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. Затем образцы перемешивали и центрифугировали при 200g в течение 10 минут. Супернатанты собирали, и величину конц. IL-6 измеряли с помощью набора для проведения ELISA (цито-скринирование).

Результаты:

В этом эксперименте авторами настоящего изобретения был осуществлен способ PGE2-индуцированной продукции IL-6, используя цельную кровь человека (HWB). Для предотвращения синтеза фибрина к культуральной среде добавляли аргатробан, ингибитор тромбина. Добавление 100 мкМ аргатробана ингибировало образование фибрина в образцах крови в течение 24 часов инкубации и не влияло на количество продукции IL-6. При этом, если образцы крови стимулировали 10, 100 и 1000 нМ PGE2, концентрации IL-6 в эксперименте составляли 1,5 ˜ 10 нг/мл, 3 ˜ 15 нг/мл и 4,5 ˜ 20 нг/мл, соответственно (фигура 4). Разбавленные образцы цельной крови человека стимулировали 10-10000 нМ PGE2 и инкубировали 37°С в течение 24 часов. Конц. IL-6 в супернатанте определяли с помощью ELISA. Результаты представлены как среднее значение ± s.d. одного характерного эксперимента, осуществленного в виде трех одинаковых копий.

Пример C: Влияние агонистов EP на продукцию IL-6 в HWB

Способы:

Цельную периферическую кровь человека (HWB) собирали у здоровых добровольцев в пробирки для образцов (девять объемов на один объем 3,8% тринатрий цитрата, Becton Dickinson) и охлаждали при 4°C до проведения эксперимента. HWB (50 мкл) помещали в экспериментальную плашку и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4, TAITAC, Micromixer). Образцы оставляли в течение 3 минут при комнатной температуре, затем добавляли 45 мкл среды AIM и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4). В течение 3 минут образцы находились при комнатной температуре. К образцам добавляли смесь (100 мкл) 10-10000 нМ каждого ЕР и 100 мкМ аргатробана и перемешивали в течение 10 сек мешалкой для плашки (с уровнем интенсивности 4). Образцы инкубировали в 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. Затем образцы перемешивали и центрифугировали при 200g в течение 10 минут. Супернатанты собирали, и величину конц. IL-6 измеряли с помощью набора для проведения ELISA (цито-скринирование).

Результаты:

Введение 1-10 мкМ бутапроста, агониста EP2, усиливало продукцию IL-6 (фигура 5). 11-Деокси-PGE1 (1-10 мкм), агонист EP4, усиливал продукцию IL-6, тогда как сульпростон (агонист EP1/EP3) не повышал концентрацию до 10 мкМ (фигура 5). Были измерены эффекты агонистов EP2 (бутапрост), EP4 (11-деокси-PGE1) и EP1/EP3 (сульпростона) в отношении продукции IL-6 в HWB, соответственно. Каждый агонист добавляли в HWB и инкубировали в 5% CO₂ при 37°C в течение 24 часов. Результаты представлены как среднее значение ± s.d. результатов в трех одинаковых копиях. Этот эксперимент осуществляли для образцов, взятых у 3 человек, и у 3 человек получали сходные результаты.

Пример D: Влияние антагонистов EP4 на продукцию IL-6 в HWB, стимулированных PGE2

Материалы и способы:

Цельную периферическую кровь человека (HWB) собирали у здоровых добровольцев в пробирки для образцов (девять объемов на один объем 3,8% тринатрий цитрата, Becton Dickinson) и охлаждали при 4°C до проведения эксперимента. Соединение В (5 мкл) или носитель (среда AIM, содержащая 0,2% ДМСО) добавляли в 96-луночную культуральную плашку. HWB (50 мкл) помещали в экспериментальную плашку и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4, TAITAC, Micromixer). Образцы оставляли в течение 3 минут при комнатной температуре, затем добавляли 45 мкл среды AIM и перемешивали в течение 10 секунд с помощью мешалки для плашки (с уровнем интенсивности 4). В течение 3 минут образцы находились при комнатной температуре. К образцам добавляли смесь (100 мкл) 100 нМ каждого PGE2 и 100 мкМ аргатробана и перемешивали в течение 10 сек мешалкой для плашки (с уровнем интенсивности 4). Образцы инкубировали в 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. Затем образцы перемешивали и центрифугировали при 200g в течение 10 минут. Супернатанты собирали, и величину конц. IL-6 измеряли с помощью набора для проведения ELISA (цито-скринирование).

Результаты:

Соединение B ингибировало продукцию IL-6 в зависимости от дозы (фигуры 6). Эффект соединения B (320-40000 нМ) на продукцию IL-6 HWB, стимулированную PGE2. Образцы разведенной цельной кровь человека, содержащей соединение B, стимулировали 10-10000 нМ PGE2 и инкубировали при 37°С в течение 24 часов. конц. IL-6 в супернатанте определяли с помощью ELISA. Результаты представляли как среднее значение ± s.d. результатов в трех одинаковых копиях.

Пример E: Продукция IL-6 в цельной крови человека, стимулированной совместным введением ConA и PGE2

Способы:

Соединение B (50 мкл), ConA и PGE2 (50 мкл, 1:1) разбавляли средой AIM (Gibco) в соответствующих концентрациях (конц.) и помещали в 96-луночные культуральные плашки (плашки для анализа). Периферическую кровь собирали у здоровых добровольцев (девять объемов в одном объеме 3,8% тринатрий цитрата, Becton Dickinson). Образцы цельной крови человека разбавляли тем же объемом среды AIM и в анализируемые плашки помещали 100 мкл разведенных образцов крови. Конечная концентрация ДМСО в исследуемых смесях составляла 0,25%. Исследуемые смеси инкубировали в 5% CO₂ при 37°С в течение 24 часов. Затем исследуемые смеси перемешивали и центрифугировали при 200g в течение 10 минут. Супернатанты собирали, и величину конц. IL-6 измеряли с помощью набора для проведения ELISA (цито-скринирование).

Результаты:

PGE2 в зависимости от дозы 10-1000 нМ усиливал продукцию IL-6 (фигура 7). Если образцы крови стимулировали 10, 100 и 1000 нМ PGE2, концентрация IL-6 в исследуемых смесях составляла 1,8˜10,8 нг/мл, 4˜20 нг/мл и 5,8˜23 нг/мл, соответственно. Концентрация PGE2 (10-1000 нМ) давала достаточную продукцию IL-6 для определения IC₅₀ антагонистов EP4. Наиболее важным наблюдением из полученных данных был тот факт, что соединение C обладает ингибиторной активностью, зависящей от дозы (фигура 8). Соединение C конкуррентно с PGE2 ингибировало продукцию IL-6. Значения pA2 соединения C у трех людей составили 6,3, 6,4 и 7,1. Разбавленные образцы крови человека стимулировали 5 мкг/мл ConA и тремя различными концентрациями PGE2 (10-1000 нМ). Конц. IL-6 в супернатанте определяли через 24 часа инкубации при 37°C. Разбавленную цельную кровь человека одновременно стимулировали 5 мкг/мл ConA и 100 нМ PGE2 и инкубировали при 37°С в течение 24 часов. Конц. IL-6 в супернатанте определяли с помощью ELISA.

Фармацевтически приемлемые соли лигандов рецептора EP4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, включают в себя их соли добавления кислот и оснований (включая дисоли). Подходящие соли добавления кислот образуются из кислот, которые образуют нетоксические соли. Примеры включают в себя ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, гидрофосфат, изетионат, D- и L-лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, пальмоат, фосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, сульфат, D- и L-тартрат и тозилат. Подходящие соли оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксические соли. Примеры включают в себя соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Обзор подходящих солей приведен в Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002). Фармацевтически приемлемая соль лигандов рецептора EP4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, может быть легко получена путем смешения растворов лингандов рецептора EP4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, и желаемой подходящей кислоты или основания. Соль может выпасть в осадок в растворе и быть собрана фильтрацией или может быть восстановлена упариванием растворителя. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с данным изобретением включают в себя гидраты и сольваты, где растворитель, используемый в кристаллизации, может быть изотопически замещен, например, D₂О, d₆-ацетоном, d6-ДМСО. Также в рамках данного изобретения находятся клатраты, соединения включения лекарственного средства в организм хозяина, где, в отличие от вышеуказанных сольватов, лекарственный препарат и «хозяин» находятся в нестехеометрических количествах. Обзор таких комплексов приведен в J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Далее в данной заявке все ссылки на лиганды рецептора EP4 (например, антагонисты) включают в себя ссылки на их соли и сольваты и клатраты лигандов рецептора EP4 (например, антагонисты), указанные в данной заявке, и их соли. Изобретение включает в себя все полиморфы лигандов рецептора EP4 (например, антагонисты), указанные в этой заявке, как определено выше. Также в рамках настоящего изобретения находятся так называемые «пролекарства» лигандов рецептора EP4 (например, антагонисты), указанные в этом изобретении. Таким образом, некоторые производные лигандов EP4 рецептора (например антагонисты), указанные в данном изобретении, которые сами по себе имеют небольшую фармакологическую активность или не имеют фармакологической активности, могут, метаболизуясь после введения в организм или при нанесении на тело, давать лиганды рецепторов EP4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении с желаемой активностью. Такие производные называются «пролекарствами». Пролекарства в соответствии с данным изобретением могут, например, быть получены замещением соответствующих функциональных групп, присутствующих в лигандах рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанных в данном изобретении, определенными группами, известными специалисту в данной области как «прогруппы», как описано, например, в «Design of Prodrugs» H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Наконец, определенные лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут сами по себе действовать как пролекарства других лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов) указанных в данном изобретении. Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, содержащие один или несколько ассиметических атомов углерода, могут существовать в виде двух или нескольких оптических изомеров. Если лиганды рецептора EP4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, содержат алкениловую или алкениленовую группу, то возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры, и если лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, содержат, например, кетогруппу или оксим, может встречаться таутомерный изомеризм («таутомеризм»). Таким образом, одно соединение может существовать в более чем одной изомерной форме. В рамках настоящего изобретения находятся все оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанные в этом изобретении, включая соединения, существующие в более чем одной изомерной форме, и смеси одной или нескольких форм. Цис/транс изомеры могут быть отделены обычными способами, известными специалисту в данной области, например фракционной кристаллизацией и хроматографией. Обычные способы получения/выделения отдельных стереоизомеров включают в себя преобразование подходящего оптически чистого предшественника, растворение рацемата (или рацемата соли или производного), используя, например, хиральную ВЭЖХ или фракционную кристаллизацию диастереоизомерных солей, полученных взаимодействием рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием, например винной кислотой.

Настоящее изобретение также включает в себя все фармацевтически приемлемые изотопические виды лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанных в данном изобретении. Изотопические виды определены как виды, по крайней мере, с одним атомом, замещенным атомом с тем же атомным числом, но атомный вес отличается от атомного веса, обычно встречаемого в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанных в данном изобретении, включают в себя изотопы водорода, такие как ²H и ³H, углерода, такие как ¹³C и ¹⁴C, азота, такие как ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁷О и ¹⁸О, фосфора, такие как ³²Р, серы, такие как ³⁵S, фтора, такие как ¹⁸F, и хлора, такие как ³⁶Cl.

Заместители лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанных в данном изобретении, с изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, могут иметь определенные терапевтически преимущества, вследствие большей метаболической стабильности, например большего времени полураспада in vivo или более низкой требуемой дозы, и что может быть предпочтительно при некоторых обстоятельствах.

Определенные изотопические варианты лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, например, в которые введен радиоактивный изотоп, эффективны в лекарственном препарате и/или исследовании распределения субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, то есть ³H, и углерод-14, то есть ¹⁴C, предпочтительно используются для этой цели ввиду простоты их введения и легкости способов его обнаружения. Изотопные варианты лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, могут обычно быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области, или способами, аналогичными им, описанным в сопроводительных примерах и примерах композиций, используя соответствующие изотопные вариации подходящих агентов.

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут быть высушены замораживанием, распылением или упариванием с получением твердого осадка, порошка или пленки кристаллического или аморфного вещества. Для этой цели может использоваться высушивание с помощью микроволн или радиочастотная сушка. Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут вводиться самостоятельно или в сочетании с другими препаратами и обычно вводятся в виде композиции в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Примерами таких препаратов являются COX-2 селективные, COX-1 селективные или неселективные NSAID (нестероидные противовоспалительные препараты), опиоидные препараты, противосудорожные средства, антитепрессанты, местные анестетики, модифицирующие заболевания противоревматические препараты и стероидные препараты. Сочетание с COX-2 селективными NSAID является особенно предпочтительным при применении для профилактики и лечения боли, артрита, цирроза при алкоголизме, амилоидоза, атеросклероза, сердечного заболевания, такого как стенокардия, инфаркт миокарда, миокардиопатия и миокардит, склероз, такой как рассеянный склероз и реакции при трансплантации органов. Примерами COX-2 селективных NSAID являются нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб. Термин «эксципиент» используется здесь для описания любого ингредиента, отличного от лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении. Выбор эксципиента из большого разнообразия зависит от конкретного способа введения.

Пероральное введение

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут вводиться перорального. Пероральное введение может включать в себя глотание, с тем чтобы соединение проникало в желудочно-кишечный тракт, или может использоваться защечное или подъязычное введение, с помощью которого соединение проникает в поток крови непосредственно изо рта. Композиции, подходящие для перорального введения, включают в себя твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, лепешки (включая с жидким наполнителем), жвачки, мульти- и наночастицы, гели, пленки (включая мукоадгезивы), овули, спреи и жидкие композиции. Жидкие композиции включают в себя суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут использоваться как наполнители в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции могут также быть получены восстановлением твердого продукта, например, из саше.

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут использоваться в быстрорастворимых, быстродизинтегрирующих лекарственных формах, таких как лекарственные формы, описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang и Chen (2001). Композиция типичной таблетки в соответствии с данным изобретение может включать в себя:

Ингредиент% масс./масс.Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении10,00*Микрокристаллическая целлюлоза64,12Лактоза21,38Кроскармелоза натрия3,00Стеарат магния1,50

* Количество устанавливали в соответствии с активностью препарата

Характерная таблетка может быть получена, используя обычные способы, известные фармацевту, например путем прямой компрессии, грануляции (сухой, мокрой или плавлением), затвердеванием расплава или экструзией. Композиция в форме таблетки может содержать один или несколько слоев и может иметь или не иметь прокрытие. Примеры эксципиентов, подходящих для перорального введения, включают в себя носители, например целлюлоза, карбонат кальция, диосновной фосфат кальция, манит и цитрат натрия, грануляционные связующие агенты, например поливинилпирролидин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и желатин, дезинтеграторы, например натрий крахмал гликолат и силикаты, любриканты, например стеарат магния и стеариновая кислота, смачивающие агенты, например лаурил сульфат натрия, консерванты, антиоксиданты, ароматизаторы и красители. Твердые композиции для перорального введения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, с двусторонним контролем, нацеленное и запрограммированное высвобождение. Более подробно о способах получения подходящего модифицированного высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии, осмотические и покрытые частицы смотри в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Другие композиции с модифицированным высвобождением описаны в патенте США No. 6106864.

Парентеральное введение

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут вводиться непосредственно в ток крови, в мышцы или во внутренние органы. Подходящие способы парентерального введения включают в себя внутривенные, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, внутрижелудочковый, интрауретральный, интраназальный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный. Подходящие приспособления для парентерального введения включают в себя шприцы с иголкой (включая микроиголку), безигольные шприцы и приспособления для инфузионного введения. Парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, такие как соли, углеводороды и буферные агенты (предпочтительно до pH от 3 до 9), но, в некоторых случаях, более предпочтительно, чтобы композициции были получены в виде стерильного неводного раствора или в виде высушенной формы для использования в смеси с подходящим носителем, таким как стерильная непирогенная вода. Получение парентеральных композиций в стерильных условиях, например лиофилизацией, может легко осуществляться, используя стандартные фармацевтические способы, хорошо известные специалисту в данной области. Растворимость лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, используемая при получении парентеральных растворов, может увеличиваться в зависимости от способа соответствующей обработки, например, при использование высокоэнергетических дисперсий, высушенных распылением (смотри WO 01/47495), и/или при использовании соответствующих способов получения композиций, таких как использование агентов, улучшающих растворимость. Композиции для парентерального введения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Местное применение

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут применяться местно, нанесением на кожу или слизистые, либо кожно, либо чрескожно. Обычные композиции для этой цели включают в себя гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, опудривающие порошки, перевязочный материал, пены, пленки, кожные пластыри, пластины, имплантанты, губки, волокна, бинты и микроэмульсии. Также могут использоваться липосомы. Обычные носители включают в себя спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин и пропиленгликоль. Могут быть введены агенты, усливающие проникновение, смотри, например, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 by Finnin и Morgan (October, 1999). Другие способы местного применения включают в себя введение с помощью ионтофореза, электропорации, фонофореза, сонофореза и безигольной инъекцией или инъекцией микроиголкой. Композции для местого применения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение. Таким образом, лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут быть получены в более твердой форме для введения в виде имплантированного депо, обеспечивая длительное высвобождение активного соединения.

Введение ингаляторно/интраназально

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут вводиться интраназально или ингаляторно, обычно в виде сухого порошка (либо самостоятельно, либо как смесь, например, как сухая смесь с лактозой, или как смесь частиц, например, смешанных с фосфолипидами), с помощью ингалятора для сухих порошков или аэрозольных спреев из контейнера с повышенным давлением, насоса, аэрозоля, пульверизатора (предпочтительно электрогидродинамический пульверизатор для получения мелкодисперсного тумана), или распылителя, с или без использования подходящего пропеллента, такого как дихлорфторметан. Контейнер с повышенным давлением, насос, аэрозоль, пульверизатор или распылитель, содержащий раствор или суспензию активного соединения, содержащий, например, этанол (необязательно, водный раствор этанола) или другой подходящий агент для диспергирования, солюбилизирования или увеличения высвобождения активного вещества, пропеллент(ы) в качестве растворителя и, необязательно, поверхностно-активные вещества, такие как триолеат сорбита или олигомолочная кислота. Перед использованием композиции сухого порошка или суспензии лекарственный препарат измельчают до размера, подходящего для введения с помощью ингалятора (обычно менее 5 микрон). Это может быть выполнено любым подходящим способом измельчения, таким как на мельнице со спиральным выбросом, на струйной мельнице с псевдоожиженным слоем, способы со сверхкритической средой, с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением. Подходящая композиция в виде раствора для применения в пульверизаторе, используя электрогидродинамический пульверизатор для получения мелкодисперсного тумана, может содержать от 1 мкг до 10 мг лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанные в данном изобретении, путем активизации, и эффективный объем может изменяться от 1 мкл до 100 мкл. Обычные композиции могут содержать лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут использоваться вместо пропиленгликоля, включают в себя глицерин и полиэтиленгликоль. Капсулы, блистеры и картриджи (сделанные, например, из желатина или HPMC) для использования в ингаляторе или вдувателе могут быть получены с содержанием смеси порошка лигандов рецептора ЕР4 (например, антагонистов), указанных в данном изобретении, подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал, и эффективного модификатора, такого как 1-лейцин, маннитол или стеарат магния. В случае сухого порошка для ингаляторов и аэрозолей единичная доза определяется с помощью клапана, который высвобождает дозированное количество. Единичные дозы в соответствии с данным изобретением обычно устанавливаются для введения дозированного количества или «пшика». Композиции вводимые ингаляторно/интраназально могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Ректальное/интравагинальное введение

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут вводиться ректально или вагинально, например, в форме суппозиториев, маточного кольца или клизмы. Традиционным основанием для суппозитория является масло какао, но, если является подходящим, могут быть использованы другие различные основания. Композиции для ректального/вагинального введения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Введение в глаза/уши

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, также могут вводиться непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микроизмельченной суспензии или раствора в изотоничном, стерильном физиологическом растворе с установленным pH. Другие композиции, подходящие для введения в глаза и уши, включают в себя мази, биодеградируемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и небиодеградируемые (например, силикон) имплантанты, пластинки, линзы и системы частиц или пузырьков, таких как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как полиакриловая кислота с поперечными сшивками, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например камедь гелана, может быть введен вместе с консервантами, такими как хлорид бензалькония. Такие композиции также могут быть введены с помощью ионтофореза. Композиции для глазного/ушного введения могут быть получены как композиции с немедленным и/или модифицированным высвобождением. Композиции с модифицированным высвобождением включают в себя отложенное, продолжительное, импульсное, двустороннее контролируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Высокоэффективные технологии

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут быть объединены с подходящими макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, скорости растворения, улучшения вкуса, биодоступности и/или стабильности. Было обнаружено, что комплексы препарат-циклодекстрин, например, как правило, эффективны в большинстве лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы введения, так и другие комплексы. В качестве альтернативы, для непосредственного образования комплекса с препаратом, циклодекстрин может исползоваться как вспомогательная добавка, то есть как носитель, разбавитель или солюбилизатор. Наиболее часто для этих целей используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых могут быть найдены в международных патентных заявках №№ WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148.

Дозирование

Лиганды рецептора ЕР4 (например, антагонисты), указанные в данном изобретении, могут применяться у млекопитающих перорально, парентерально или местно. Обычно, эти соединения наиболее желательно вводить человеку в диапазоне доз от 0,1 мг до 3000 мг, предпочтительно, от 1 мг до 500 мг, которые могут вводиться единичной дозой или дозой, разделенной для приема на протяжении дня, хотя в зависимости от массы и состояния субъекта, подвергающегося лечению, состояния заболевания, подвергающегося воздействию, и конкретного выбранного пути введения непременно возникнут отклонения. Эти дозы были вычислены, основываясь на среднестатистическом больном с массой около 65-70 кг. Лечащий врач без труда сможет определить дозы для больных, чья масса выходит за эти рамки, например для детей и пожилых людей. Например, уровень дозы, который находится в диапазоне от 0,01 мг до 10 мг на кг массы тела в день, является наиболее желательным для применения при лечении боли, связанной с воспалением.

EP4 антагонисты: Арильные и гетероарильные конденсированные соединения имидазолаформулы I

Арильные и гетероарильные конденсированные соединения имидазола формулы I имеют следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

В соединениях формулы I

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ предпочтительно независимо выбраны из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, C_1-4 алкил, галозамещенный C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4 алкокси, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, галозамещенный C_1-4 алкокси, циано, HO-C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкил, C_1-4 алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4 алкил C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4 алкил-O(O=C-), C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)_m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4 алкил-О-, или две соседние L группы необязательно соединены вместе с образованием алкеленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, где один или два (не соседние) атома углерода необязательно замещены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5 или 6-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4 алкилом, галогензамещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкинил, гидрокси, C_1-4 алкокси, галогензамещенным C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4 алкил-(O=)C-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)C-, C_1-4 алкил-O(О=)C-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкилом или C_1-4 алкил-C(=O)NH-, более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, C_1-4 алкил, галогензамещенный C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4 алкокси, моно- или ди-(C1- алкил)амино, галогензамещенный C_1-4 алкокси, циано, HO-C_1-4 алкил, C_1-4 алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4 алкил C(=O)-, HO(O=)C-, C_1-4 алкил-O(O=)C-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)_m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4 алкил-O-, или две соседние L группы необязательно соединенные вместе с образованием алкиленовой цепи, включающей 3 или 4 члена, где один или два (несоседние) атома необязательно замещены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴, независимо выбранные из N, CH и C(L);

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно Y¹, Y², Y³, и Y⁴, независимо выбранные из N, CH и C(L);

L представляет собой галоген, C_1-4 алкил, галозамещенный C_1-4 алкил, гидрокси, C_1-4 алкокси, галогензамещенный C_1-4 алкокси, циано, HO-C_1-4алкил, ацетил, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)_m-, Q²-, Q²-С(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4 алкил-O-, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, с образованием метилендиокси группы;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, более предпочтительно, Y¹, Y², Y³, и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C-L;

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу, более предпочтительно, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбраны из группы, состоящей из

a) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

c)Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой C(L) и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CH и Y² представляет собой C(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой C(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой C(L) и Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

i) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой CH;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH и Y² и Y³ представляют собой C(L);

k) Y¹ и Y² представляют собой CH, Y³ представляет собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

l) Y¹ и Y³ представляют собой CH, Y² представляет собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

m) Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

n) Y¹ и Y² представляют собой C(L), Y³ представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

o) Y¹, Y² и Y⁴ представляют собой CH и Y³ представляет собой C(L);

p) Y¹ и Y² представляют собой C(L), Y³ представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

q) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой N;

r) Y¹ представляет собой C(L), Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой N;

s) Y² представляет собой C(L), Y¹ и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой N; и

t) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой CH;

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -C(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил, или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу, наиболее предпочтительно, Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбраны из группы, состоящей из

a) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

c) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой C(L) и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CH и Y² представляет собой C(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой C(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой C(L) и Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

i) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой CH;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH и Y² и Y³ представляют собой C(L); и

k) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой CH;

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

В соединениях формулы I

R¹ предпочтительно представляет собой H, C_1-8алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8алкинил, C_3-7циклоалкил, C_1-8 алкокси, галозамещенныйС_1-8 алкокси, C_1-8 алкил-S(O)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, C_1-4алкил-C(=O)-N(R³)- или C_1-4алкил-S(O)m-N(R³)-, где указанный C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил и C_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, C_1-3алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси-, C_1-4алкил-S(O)m-, C_3-7циклоалкил-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4алкил-O-, Q¹-C_1-4алкил-S(O)m-, Q¹-C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-, Q¹-C_1-4алкил-N(R³)- или C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4 алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4алкокси- C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O)С-, R³N(R⁴)С(=O)-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, R³С(=O) N(R⁴)- или NH₂(HN=)С-;

m равно 0 или 2; и

R³ представляет собой H или C_1-4алкил, более предпочтительно, R¹ представляет собой H, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8алкинил и C_3-7 циклоалкил, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, где указанный C_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4 алкокси-, C_1-4 алкил-S(O)m-, C_3-7 циклоалкил-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(O)-, Q¹-O-, Q¹-S- или Q¹-C_1-4алкил-O-, или C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном, С_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом и C_1-4 алкилС(=O)-; и

m равно 0 или 2, более предпочтительно R¹ представляет собой H, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_3-7 циклоалкил, Q¹- или моно- или ди-(C_1-8 алкил)амин, где указанный C_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4 алкокси-, C_1-4 алкил-S(O)_m-, С_3-7 циклоалкил-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4 алкил-O-, или C_1-4алкил-C(O)-N(H)-;

Q¹ представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из N и S; и

m равно 0 или 2, более предпочтительно R¹ представляет собой C_1-5 алкил, C_3-7 циклоалкил, или Q¹-, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, где указанный C_1-5алкил необязательно замещен C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q1-, или C_1-4 алкил-C(O)-N(H)-; и

Q¹ представляет собой 5-12-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно содержащую до 2 гетероатомов, выбранных из N и S, более предпочтительно, R¹ представляет собой C_1-5 алкил, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, пирролидинил или пиридил, необязательно замещенный C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S, или C_1-4алкил-C(O)-N(H)-, наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил.

В соединениях формулы I

R2 предпочтительно представляет собой H или С_1-4 алкил, наиболее предпочтительно является H.

В соединениях формулы I

A предпочтительно представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 2 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено до 2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4 алкила, галогензамещенного C_1-4 алкила, гидрокси, C_1-4 алкокси и галогензамещенного C_1-4 алкокси, более предпочтительно, 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенное галогеном, C_1-4 алкилом или C_1-4 алкокси, более предпочтительно, 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно замещенную галогеном или C_1-4 алкилом, более предпочтительно, 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, наиболее предпочтительно, фенил или пиридил.

В соединениях формулы I

B предпочтительно представляет собой C_3-7 циклоалкилен или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3 алкилом, более предпочтительно, C_1-3 алкилен, необязательно замещенный С_1-3 алкилом, более предпочтительно, C_1-2 алкилен, необязательно замещенный метилом, наиболее предпочтительно, этилен или пропилен.

В соединениях формулы I

W предпочтительно представляет собой NH, N-C_1-4 алкил, O или N-OH, более предпочтительно, NH, N-C_1-2 алкил или O, наиболее предпочтительно, NH, N-CH₃ или O.

В соединениях формулы I

Z предпочтительно представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4 алкилом, галогензамещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4 алкилС(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)С-, C_1-4алкилом -O(O=)С-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_1-4 алкил-С(=O)NH-, Q²-S(O)m-, Q²-О,

Q²-N(R³)- или Q²-;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкинилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, моно- или ди-(C_1-4 алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-, R³(R⁴)C=(O)N, HO(O=)C-, C_1-4 алкил-О(О=)С-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7 циклоалкил или C_1-4 алкил-С(=О)NH-, более предпочтительно, Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4 алкилом, галоген-замещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, R³С(=O)N(R⁴)-, C_1-4 алкил-О(О=)С-, Q²-S(O)m, Q²-О, Q²-N(R³)- или Q²-;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из Н и C_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно, Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4 алкилом, C_1-4 алкенилом, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, R³С(=O)N(R⁴)-, C_1-4 алкил-O(O=)С-, Q²-S(O)m-, Q²-О-, Q²-N(R³)- или Q²;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, более предпочтительно, Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4 алкилом, нитро, R³C(=O)N(R⁴)- или Q²-;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4 алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, более предпочтительно, Z представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-10-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено хлором, бромом, метилом, нитро, CH₃С(=O)NH-, tBuC(=O)NH- или фенилом, наиболее предпочтительно, Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где указанный фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила.

Предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³, и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой H, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_3-7 циклоалкил, C_1-8 алкокси, галозамещенный C_1-8 алкокси, C_1-8 алкил-S(O)m-, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, C_1-4алкил-C(=O)-N(R³)- или C_1-4 алкил-S(O)m-N(R³)-, где указанные C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил и C_2-8 алкинил необязательно замещены галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4 алкокси-, C_1-4 алкил-S(O)m-, C_3-7 циклоалкил-, циано, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом, 1,2-дигидронафтилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-С(=O)-, Q¹-O-, Q¹-S(O)m-, Q¹-C_1-4 алкил-O-, Q¹-C_1-4 алкил-S(O)m-, Q¹-C_1-4 алкил-C(=O)-N(R³)- или C_1-4алкил-C(=O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, нитро, амино, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4 алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O)С-, R³N(R⁴)C(=O)-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом, R³С(=O)N(R⁴)- или NH₂(HN=)C-;

A представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 2 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено до 2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-4алкила, галогензамещенного C_1-4алкила, гидрокси, C_1-4алкокси и галогензамещенного C_1-4алкокси;

В представляет собой C_3-7циклоалкилен или C_1-6алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-4алкил, О или N-ОН;

R² представляет собой Н или С_1-4алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, гидрокси, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, C_1-4алкилС(=O)-, R³C(=O)N(R⁴)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4алкилсульфониламино, C_1-4алкил-C(=O)NH-, Q²-S(O)m-, Q²-О-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4алкил, галозамещенный C_1-4алкил, гидрокси, С_1-4алкокси, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, галозамещенный C_1-4алкокси, циано, HO-C_1-4алкил, C_1-4алкокси-C_1-4алкил, C_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4алкилС(=O)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4алкил-O-, или две соседние L группы, необязательно присоединенные друг к другу с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, где один или два (несоседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из O, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, C_1-4алкинилом, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенным C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкилом, C_1-4алкокси-C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом, аминосульфонилом, С_1-4 алкил-(О=)С-, R³(R⁴)C(=O)N-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкилом или C_1-4алкил-C(=O)NH-.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой H, C_1-8алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_3-7циклоалкил, Q¹-, пирролидинил, пиперидил, оксопирролидинил, оксопиперидил, амино, моно- или ди-(C_1-8 алкил)амино, где указанный С_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси-, C_1-4алкил-S(O)m-, C_3-7циклоалкил-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-C(O)-, Q¹-O-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4алкил-O- или C_1-4алкил-C(O)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из N и S, и необязательно замещенное галогеном, C_1-4алкилом, C_1-4алкилсульфонилом и C_1-4 алкилС(=O)-;

A представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно замещенное галогеном, C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

B представляет собой C_3-7циклоалкилен или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N- C_1-4алкил, O или N-OH;

R² представляет собой H или C_1-4алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из, N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, C_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, R³С(=O)N(R⁴)-, С_1-4алкил-О(О=)С-, Q²-S(O)m-, Q²-O-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4алкил, галогензамещенный C_1-4алкил, гидрокси, С_1-4 алкокси, галогензамещенный C_1-4алкокси, моно- или ди-(C_1-4алкил)амино, циано, HO-C_1-4алкил, C_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4 алкилС(=O)-, HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4 алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)С(=O)-, R³N(R⁴)S(O)_m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4алкил-O-, или две соседние L группы необязательно связаны друг с другом с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, где один или два (несоседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, или 8-12-членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, обязательно замещенное галогеном.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой H, C_1-8алкил, C_2-8 алкенил,C_2-8 алкинил или C_3-7циклоалкил, где указанный C_1-8 алкил необязательно замещен галогеном, C_1-3алкилом, гидрокси, оксо, C_1-4алкокси-, C_1-4алкил-S(O)m-, C_3-7циклоалкил-, циано, инданилом, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹-, Q¹-С(=O)-, Q¹-О-, Q¹-S-, Q¹-C_1-4алкил-O- или C_1-4алкил-C(О)-N(R³)-;

Q¹ представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из N и S;

A представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно замещенную галогеном или C_1-4алкилом;

В представляет собой или C_3-7циклоалкилен или C_1-6алкилен, необязательно замещенный оксогруппой или C_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N- C_1-4алкил, O или N-OH;

R² представляет собой H или C_1-4 алкил;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, галогензамещенным C_1-4алкилом, C_1-4алкенилом, С_1-4 алкокси, нитро, амино, циано, R³C(=O)N(R⁴)-, C_1-4алкил-O(O=)С-, Q²-S(O)m-, Q²-О-, Q²-N(R³)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4алкил, галогензамещенный C_1-4алкил, гидрокси, С_1-4алкокси, галогензамещенный C_1-4алкокси, циано, HO-C_1-4алкил, C_1-4алкилсульфонил, аминосульфонил, C_1-4алкилС(=O), HO(O=)С-, C_1-4алкил-O(O=)С-, C_1-4алкилсульфониламино, C_3-7циклоалкил, R³C(=O)N(R⁴)-, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-C(=O)-, Q²-O-, Q²-C_1-4алкил-O-, или две соседние L группы необязательно присоединены друг к другу с образованием алкиленовой цепи, содержащей 3 или 4 члена, где один или два (несоседних) атома углерода необязательно заменены атомами кислорода;

m равно 0 или 2;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 8-12 членное трициклическое кольцо, необязательно содержащее 1 атом серы, где указанное 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном.

Еще одна предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³, и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C(L);

R¹ представляет собой C_1-5 алкил или C_3-7 циклоалкил, где указанный C_1-5 алкил необязательно замещен C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, пирролидинилом, пиперидилом, оксопирролидинилом, оксопиперидилом, Q¹- или C_1-4алкил-C(O)-N(Н)-;

Q¹ представляет собой 5-12-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно содержащую до 2 гетероатомов, выбранных из N и S,

A представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему;

B представляет собой C_1-3 алкилен, необязательно замещенный C_1-3 алкилом;

W представляет собой NH, N-C_1-2алкил или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой 5-12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-12-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено галогеном, C_1-4алкилом, нитро, R³C(=O)N(R⁴)- или Q²-;

L представляет собой галоген, C_1-4алкил, галогензамещенный C_1-4алкил, гидрокси, C_1-4алкокси, галогензамещенный C_1-4алкокси, циано, HO- C_1-4алкил, ацетил, R³N(R⁴)C(=O)-, R³N(R⁴)S(O)m-, Q²-, Q²-С(=O)-, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H и C_1-4алкила; и

Q² представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую кольцевую систему.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C-L;

R¹ представляет собой C_1-5алкил, необязательно замещенный C_1-3 алкилом, гидрокси, оксо, 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, где указанное 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и S, или C_1-4 алкил-C(O)-N(R³)-;

A представляет собой фенил;

B представляет собой C_1-2 алкилен, необязательно замещенный метилом;

W представляет собой NH, N-CH₃ или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, где указанное 5-10-членное моноциклическое ароматическое кольцо необязательно замещено хлором, бромом, метилом, нитро, CH₃С(=O) NH-, tBuC(=O) NH- или фенилом; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбраны из N, CH и C-L;

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

A представляет собой фенил;

B представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где указанный фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

Другая предпочтительная группа соединения формулы I включает соединения, где Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбраны из группы, состоящей из

a) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

c) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой C(L) и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CH и Y² представляет собой C(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой C(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой C(L) и Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

i) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой CH;

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH и Y² и Y³ представляют собой C(L);

k) Y¹ и Y² представляют собой CH, Y³ представляет собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

1) Y¹ и Y³ представляют собой CH, Y² представляет собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

m) Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

n) Y¹ и Y² представляют собой C(L), Y³ представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

o) Y¹, Y² и Y⁴ представляют собой CH и Y³ представляет собой C(L);

p) Y¹ и Y² представляют собой C(L), Y³ представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

q) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой N;

r) Y¹ представляет собой C(L), Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой N; и

s) Y² представляет собой C(L), Y¹ и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой N;

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

A представляет собой фенил;

B представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где указанный фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

Другая предпочтительная группа соединений формулы I включает в себя соединения, где

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ выбраны из группы, состоящей из

a) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой CH и Y⁴ представляет собой N;

b) Y¹ представляет собой CH, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

c) Y¹, Y² и Y³ представляют собой C(L) и Y⁴ представляет собой N;

d) Y¹ и Y³ представляют собой C(L), Y² представляет собой N и Y⁴ представляет собой CH;

e) Y¹ представляет собой C(L) и Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

f) Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CH и Y² представляет собой C(L);

g) Y¹, Y² и Y³ представляют собой CH и Y⁴ представляет собой C(L);

h) Y¹ и Y² представляют собой C(L) и Y³ и Y⁴ представляют собой CH;

i) Y¹ и Y³ представляют собой C(L) и Y² и Y⁴ представляют собой CH; и

j) Y¹ и Y⁴ представляют собой CH и Y² и Y³ представляют собой C(L);

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, неопентил, тиазолилэтил метиламино, диметиламино, пирролидинил, пиридил или 1-ацетиламино-1-метилэтил;

A представляет собой фенил;

B представляет собой этилен или пропилен;

W представляет собой NH, N-CH₃ или O;

R² представляет собой H;

Z представляет собой фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, нафтил или бензотиенил, где указанный фенил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил и тиенил необязательно замещенны от одного до трех заместителями, независимо выбранными из хлора, брома, метила, ацетиламино, пивалоиламино, нитро и фенила; и

L представляет собой хлор, метил, трифторметил, гидрокси, метокси, циано, ацетил, -С(=O)NH₂, трифторметилокси, метансульфонил или 1-гидрокси-1-метилэтил, или две соседние L группы, присоединенные друг к другу, образуют метилендиокси группу.

Конкретными предпочтительными соединениями формулы I являются:

3-(4-{2-[({[(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

N-[5-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]ацетамид;

6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол;

6-хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5,7-диметил-3-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пропил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-4-[2-({[(4-бифенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(1-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(2-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-{4-[2-({[(1-бензотиен-2-илсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[([(4-метилфенил)сульфонил)амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5-хлор-2-этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

6-циано-2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин;

4-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

7-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-циано-2-этил-1-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4,6-диметил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

5,6-дихлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-[4-(5,6-дихлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенил]этил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-5-трифторметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5-хлор-6-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-этил-3-{4-[2-({[({3-[гидрокси(оксидо)амино]фенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)-этил]фенил}-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

N-[4-({[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]амино}сульфонил)фенил]-2,2-диметилпропанамид;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(3-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(5-бром-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-бромфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-{4-[2-({[({4-хлор-3-нитрофенил}сульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат;

2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-2-тиофенсульфонамид;

2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2(1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

и их соли.

Конкретными, наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются:

6-этил-5-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил)фенил)-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-f]бензимидазол;

6-хлор-5-циано-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

3-(4-{2-[({[(2-хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин;

5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-ацетил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазол;

5-циано-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-5-гидрокси-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

2-этил-4,5-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол;

4-(6-хлор-2-этил-5-трифторметил-1Н-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(метиламино)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[2-этил-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(2-хлорфенил)сульфонилкарбамат;

2-{5-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-метил-2-пиридинил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(1Н-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(4-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[5-(аминокарбонил)-6-хлор-2-этил-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(метилсульфонил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-[({2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}амино)карбонил]-2-тиофенсульфонамид;

2-[4-(4,6-диметил-2-фенил-1-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-[4-(2-бутил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[4,6-диметил-2-(3-фенилпропил)-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{4-[6-хлор-2-(2-пиридинил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

(1S)-2-{4-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-{6-[6-хлор-2-этил-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-3-пиридинил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

N-{[(2-{4-[6-хлор-2-(1-гидрокси-1-метилэтил)-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

N-{[(2-{4-[5,7-диметил-2-(1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]фенил}этил)амино]карбонил}-4-метилбензолсульфонамид;

2-{4-[2-(1,1-диметилэтил)-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

2-4-[2-[1-(ацетиламино)-1-метилэтил]-6-хлор-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]фенил}этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат;

6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; и их соли.

Синтез соединений формулы I.

Характерные соединения формулы I соединения и способы синтеза соединений формулы 1 описаны в нижеследующих примерах 1-380. Дополнительные схемы общего синтеза описаны в предварительной заявке 60/241825, поданной 19 октября 2000, и Akiyoshi et al., не-предварительной заявке, поданной приблизительно 10 октября 2001 и называемой «Aryl or Heteroaryl Fused Imidazole Compounds as Anti-Inflammatory and Analgesic Agents».

Если не указано иного, все манипуляции, описанные в примерах ниже, осуществляли при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, которая находилась в области от 18 до 25°C; упаривание растворителей осуществляли на роторном испарителе при пониженном давлении с температурой бани, равной до 60°C; взаимодействия контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции приведено только в качестве примера; приведенная температура плавления (т.пл.) не уточнялась (различие температур плавления может быть результатом полиморфизма); структуру и чистоту всех выделенных соединений оценивали, по крайней мере, одним из нижеприведенных способов: ТСХ (силикагель 60 плашки ТСХ с покрытием F254, Merck), масс-спектрометрия, ядерно-магнитный резонанс (ЯМР), инфракрасная спектрометрия (ИК) или микроанализ. Выход представлен только с целью иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию на колонке осуществляли, используя силикагель 60 Merck (230-400 меш ASTM). Данные масс-спектра с низкой разрешающей способностью (EI) получали на масс-спектрометре Automass 120 (JEOL). Данные масс-спектра с низкой разрешающей способностью (ESI) получали на масс-спектрометре Quattro II (Micromass) или aZMD (Micromass). Данные ЯМР определяли при 270 MHz (спектрометр JEOL JNM-LA 270) или при 300 MHz (спектрометр JEOL JNM-LA300), используя в качестве растворителя дейтеризованный хлороформ (99,8% D) или диметилсульфоксид (99,9% D), если не указано иного, относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (TMS) в миллионных долях (ppm); использовали обычные аббревиатуры: s = синглет, d= дуплет, t = триплет, q = квартет, quint = квинтет, m = мультиплет, ушир. = уширенный и тому подобное. ИК-спектр измеряли инфракрасным спектрометром Shimazu (IR-470). Химические символы имеют свои обычные значения; т.кип. (температура кипения), т.пл. (температура плавления), л (литры), мл (миллилитры), г (граммы), мг (миллиграммы), моль (моли), ммоль (миллимоли), эвк. (эквиваленты), кол.выход (количественный выход).

Пример 1

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 4,6-Диметил-3-нитро-2(1H)-пиридинон

Смесь этилнитроацетата (80,0 г, 601 ммоль) в гидроксиде аммония (25% NH₃ в воде, 400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и затем раствор концентрировали, высушивая на воздухе. Остаток растворяли в воде (450 мл). К раствору добавляли 2,4-пентандион (73,1 г, 730 ммоль), пиридин (16,2 мл, 200 ммоль) и уксусную кислоту (11,4 мл, 200 ммоль) и смесь перемешивали еще 7 дней. Полученный осадок собирали путем фильтрации и сушили при пониженном давлении с получением 35,0 г (35%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,44 (1Н, шир,с), 6,06 (1H, с), 2,19 (3H, с), 2,13 (3H, с).

Стадия 2. 2-Хлор-4,6-диметил-3-нитропиридин

Смесь 4,6-диметил-3-нитро-2(1H)пиридинона (стадия 1, 10,0 г, 29,7 ммоль) в оксихлориде фосфора (35 мл, 187,3 ммоль) перемешивали при 95°С в течение 3 часов, затем охлаждали до 45°C. Избыточное количество оксихлорида фосфора удаляли дистилляцией при пониженном давлении при 45°C. Остаток охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (75 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C и в раствор по каплям добавляли 2 н. соляную кислоту (50 мл). Органический слой отделяли и промывали 2 н. соляной кислотой (4 x 25 мл), 2 н. водным NaOH (2 x 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением 10,0 г (90%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,07 (1H, с), 2,56 (3H, с), 2,35 (3H, с).

Стадия 3. 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Смесь 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридина (стадия 2, 1,3 г, 7,0 ммоль) и 4-аминофенилэтилового спирта (1,4 г, 10,2 ммоль) помещали в герметичную пробирку и нагревали при 150°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (2:1) с получением 1,6 г (80%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 9,55 (1Н, шир.с), 7,57 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,52 (1H, с), 3,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,54 (3H, с), 2,42 (3H, с).

Стадия 4. 2-{4-[(3-Амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

К перемешиваемому раствору 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 3, 1,6 г, 5,6 ммоль) в этилацетате (15 мл) добавляли 10% Pd-C (160 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере водорода. Палладиевый катализатор удаляли путем фильтрации и промывали этанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,3 г (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,10 (4H, с), 6,61 (1Н, с), 3,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,36 (3H, с), 2,19 (3H, с).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

К перемешиваемой суспензии 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4, 1,3 г, 5,1 ммоль) в толуоле (30 мл) по каплям добавляли пропионилхлорид (990 мг, 10,7 ммоль) при 0°C и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (MgSO₄). Удаление растворителя давало 1,8 г (кол.выход) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90 (1Н, с), 4,37 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,35 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

К раствору 2-{4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 5, 1,75 г, 5,1 ммоль) в метаноле/ТГФ (об/об, 1:1, 28 мл) добавляли 4 н. водный раствор LiOH (4,6 мл, 18,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа смесь концентрировали. Остаток растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 2:1 до 0:1), с получением 1,3 г (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1Н, с), 3,81-3,75 (2H, м), 3,47 (1H, шир.с), 2,92 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 6, 2,2 г, 7,4 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли тионилхлорид (2,0 мл, 23,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 2:1 до 1:1), с получением 2,1 г (90%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90 (1H, с), 3,78 (2Н, т, J=7,4 Гц), 3,15 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,71 (3H, с), 2,54 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

К перемешиваемому раствору 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 7, 2,8 г, 9,0 ммоль) и KI (1,5 г, 9,0 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли азид натрия (1,2 г, 18,0 ммоль), и затем полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 2,35 г (85%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90 (1H, с), 3,59 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,6Гц).

Стадия 9. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтилазида (стадия 8, 2,35 г, 7,3 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% Pd-C (200 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом/триэтиламином (100:5:1), с получением 2,01 г (94%) соединения, указанного в заголовке в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,90 (1H, с), 3,05 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,88-2,78 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 10. 2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9, 1,2 г, 4,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (805 мг, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (20:1), с получением 1,10 г (56%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 6,12 (1H, шир.с), 3,55-3,46 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,74-2,64 (5H, м), 2,42 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 2

Натриевая соль 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

К раствору 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 1, 5,0 г, 10,2 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 2 н. водный NaOH (5,1 мл, 10,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и концентрировали. Остаток твердого вещества собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении при 50°C с получением соединения, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,60 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31-7,39 (4H, м), 7,14 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,96 (1H, с), 3,15 (2H, шир.с), 2,66-2,75 (4H, м), 2,53 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 3

2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

К раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 6 примера 1, 300 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (237 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток твердого вещества пеперекристаллизовывали из этилацетата с получением 454 мг (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (4H, с), 6,92 (1H, с), 4,87 (1H, шир.с), 4,35 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,66 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,7 Гц).

Пример 4

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({метил[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К перемешиваемому раствору 2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 1, 200 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли раствор диизопропиламида лития (LDA) (2,0 н. в гептан/гексан/этилбензол, 0,8 мл, 1,6 ммоль), охлаждая на льду в течение 10 минут. После завершения добавления перемешивание продолжали еще 20 минут при такой же температуре. К полученной смеси по каплям добавляли MeI (0,5 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь выливали в раствор фосфатного буфера (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1), с получением 10 мг (5%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,53-7,25 (7H, м), 6,89 (1Н, с), 3,65-3,55 (2H, м), 3,14 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 5

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. N-{2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтил}-N-метиламин

Смесь 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 7 примера 1,627 мг, 9,0 ммоль), раствора метиламина (40% в метаноле, 6 мл) и воды (6 мл) помещали в герметичную пробирку и нагревали в течение ночи при 130°C. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (5:1), с получением 523 мг (85%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1H, с), 4,73 (1H, шир.с), 2,93 (4H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,49 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 2. 2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[метил({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К раствору N-{2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил}-N-метиламина (стадия 1, 523 мг, 1,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламине (2 мл) добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (400 мг, 2,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После удаления растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (10:1), с получением 358 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,92 (1H, с), 3,66-3,49 (2H, м), 3,51 (3H, с), 2,93-2,70 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,2 Гц).

Пример 6

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил-3-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 1-(4-Аминофенил)-2-пропанол

Смесь 1-(4-нитрофенил)-2-пропанола (Schadt, F.L.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,2 г, 12,3 ммоль), порошкообразного железа (3,3 г, 59,1 ммоль), хлорида аммония (370 мг, 6,9 ммоль), этанола (48 мл) и воды (24 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали и фильтровали через плотный слой из целита. Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2 x 100 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 1,45 г (78%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла: ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,00 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,64 (2H, д, J=8,8 Гц), 3,99-3,89 (1Н, м), 3,60 (2H, шир. с), 2,72-2,52 (2H, м), 1,22 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 2. 1-{4-[(4,6-Диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 1-(4-аминофенил)-2-пропанола (стадия 1) и 2-хлор-4,6-диметил-3-нитропиридина (стадия 2 примера 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,59 (1H, шир. с), 7,58 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,53 (1H, с), 4,13-4,01 (1H, м), 2,82-2,64 (2H, м), 2,55 (3H, с), 2,44 (3H, с), 1,25 (3H, д, J=6,2 Гц).

Стадия 3. 1-{4-[(3-Амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанол

Смесь 1-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанола (стадия 2, 500 мг, 1,66 ммоль), порошкообразного железа (440 мг, 7,88 ммоль), хлорида аммония (80 мг, 1,5 ммоль) в этаноле/воде (об./об., 31:8, 39 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали и фильтровали через плотный слой из целита. Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (2 x 100 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали. Удаление растворителя давало 450 мг (количеств.) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества: ТСХ Rf 0,10 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 1-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}-2-пропанола (стадия 3) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,30 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 5. 1-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилпропионата (стадия 4). ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,91 (1H, с), 4,16-4,07 (1H, м), 2,90-2,76 (4H, м), 2,66 (2H, с), 2,52 (3H, с), 1,32-1,22 (6H, м).

Стадия 6. 3-[4-(2-Хлорпропил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 1-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанола (стадия 5).

ТСХ Rf = 0,50 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорпропил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 3,81-3,74 (1H, м), 2,95-2,79 (4H, м), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 1-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтилазида (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40-7,31 (4H, м), 6,90 (1H, с), 3,31-3,20 (1H, м), 2,87-2,77 (3H, м), 2,66-2,58 (4H, м), 2,52 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=8,3 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 9. 2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]пропил}фенил)-3H-имидазо[45-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 1-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил-2-пропанамина (стадия 8).

Т.пл. 128 C; MS (ESI) m/z 506,19 (M+H)⁺;

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30-7,19 (6H, м), 6,90 (1H, с), 4,08-4,02 (1H, м), 2,84-2,72 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,48 (3H, с), 2,32 (3H, с), 1,20-1,13 (6H,м).

Пример 7

2-[4-(2-Этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-1-метилэтил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, из 1-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]-2-пропанола (стадия 5 примера 6).

Т.пл. 108 C; MS (ESI) m/z 507,18 (M+H)+;

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (4H, с), 6,91 (1H, с), 5,10-5,04 (1H, м), 2,95-2,76 (4H, м), 2,65 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,28-1,21 (6H, м).

Пример 8

5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[4-(5,7-Диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилбутират

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4 примера 1) и бутирил хлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,92 (1H, с), 4,39 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,77, (2H, т, J=7,7 Гц), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,32 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,81-1,58 (4H, м), 1,00-0,86 (6H, м).

Стадия 2. 2-[4-(5,7-Диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил бутирата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,90 (1Н, с), 4,00-3,89 (2H, м), 2,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,65 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1,80-1,64 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 327(M+).

Стадия 4. 2-[4-(5,7-Диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 334 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 3,60 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,77 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,75-1,62 (2H, м), 0,90 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(5,7-Диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,88 (1Н, с), 3,89 (2H, шир. с), 3,18 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,64 (3H, с), 2,48 (3H, с), 1,78-1,63 (2H, м), 0,90 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 6. 5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5,7-диметил-2-пропил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1Н, с), 6,10 (1Н, шир. с), 3,58-3,46 (2H, м), 2,87 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,71-2,59 (5H, м), 2,42 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,74-1,61 (2H, м), 0,89 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 9

2-Изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 5-Бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинол

К раствору 5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридиниламина (Heitsch, Н.; et al. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673., 2,0 г, 8,1 ммоль) в трифторуксусной кислоте/воде (об./об., 2:1,30 мл) небольшими порциями добавляли нитрит натрия (1,1 г, 16 ммоль) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 2,2 г (кол.выход) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 2,53 (3H, с), 2,38 (3H, с).

Стадия 2. 3-Бром-6-хлор-2,4-диметил-5-нитропиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 1, исходя из 5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 2,72 (3H, с), 2,41 (3H, с).

Стадия 3. 2-{4-[(5-Бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 3-бром-6-хлор-2,4-диметил-5-нитропиридина (стадия 2) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,66 (1H, шир. с), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,90-3,77 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,59 (3H, с).

Стадия 4. 2-{4-[(3-Амино-5-бром-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-{4-[(5-бром-4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,12 (4H, с), 6,21 (1Н, с), 3,38 (1H, шир. с), 3,82 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,54 (3H, с), 2,38 (3H, с).

Стадия 5. 2-[4-(6-Бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)этил 2-метилпропаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5-бром-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4) и изобутирил хлорида.

MS (EI) m/z 457 (M⁺).

Стадия 6. 2-[4-(6-Бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 2-метилпропаноата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,96 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,15-3,03 (1Н, м), 2,97 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,76 (3H, с), 2,67 (3H, с), 1,34 (6H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 7. 6-Бром-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,81 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,15-3,02 (1H, м), 2,76 (3H, с), 2,66 (3H, с), 1,33 (6H, д, J=6,9 Гц).

Стадия 8. 2-[4-(6-Бром-2-изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-бром-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 7).

MS (EI) m/z 412 (M)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,60 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,16-3,02 (1H, м), 3,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,77 (3H, с), 2,68 (3H, с), 1,33 (6H, д, J=6,9 Гц).

Стадия 9. [4-(2-Изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (1H, с), 6,60 (2H, шир. с), 3,32-3,00 (5H, м), 2,65 (3H, с), 2,48 (3H, с), 1,31 (6H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 10. 2-Изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из [4-(2-изопропил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 6,08 (1H, шир. с), 3,56-3,43 (2H, м), 3,02-2,89 (1H, м), 2,85 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,67 (3H, с), 2,41 (6H, с), 1,26 (6H, д, J=6,8 Гц).

Пример 10.

Натриевая соль 2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-изопропил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 9).

MS (EI) m/z 506(M+Н)⁺.

Пример 11.

2-Бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[4-(6-Бром-2-бутил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[3-амино-5-бром-4,6-диметил-2пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4 примера 9) и пентаноилхлорида.

МС (EI) м/z 485 (М⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,05 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,75 (3H, с), 2,67 (3H, с), 2,33 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,75-1,54 (4H, м), 1,40-1,20 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(6-Бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпентаноата (стадия 1).

MS (EI) m/z 401(M⁺).

Стадия 3. 6-Бром-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 419(M+).

Стадия 4. 2-[4-(6-Бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-бром-2-бутил-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 426 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,61 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,79 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,75 (3H, с), 2,67 (3H, с), 1,75-1,60 (2H, м), 1,36-1,20 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-бром-2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,59 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,90 (1H, с), 3,52-3,22 (4H, м), 3,01 (2H, шир. с), 2,90 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,74 (3H, с), 2,56 (3H, с), 1,79-1,62 (2H, м), 1,41-1,23 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-Бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1H, с), 6,09 (1H, шир. с), 3,56-3,44 (2H, м), 2,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,70-2,59 (5H, м), 2,42 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,69-1,43 (2H, м), 1,30-1,18 (2H, м), 0,80 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 12. Натриевая соль 2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, из 2-бутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[(I[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 11).

MS (ESI) m/z 520 (M+H)⁺.

Пример 13. 2-Изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[4-(2-Изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 3-метилбутаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4 примера 1) и изовалерил хлорида.

MS (EI) m/z 407(M⁺).

Стадия 2. 2-[4-(2-Изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 3-метилбутаноата (стадия 1).

MS (EI) m/z 323 (M⁺).

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 пример 1, исходя из 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 341 (М+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,90 (1H, с), 3,80 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,18 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,68 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 2,14-1,96 (1H, м), 0,86 (6H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 пример 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 348 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,91 (1H, с), 3,60 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,69 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,52 (3H, с), 2,08-1,98 (1Н, м), 0,87 (6H, д, J=6,7 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1Н, с), 3,09 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, шир. с), 2,68 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с), 2,18-2,00 (1H, м), 0,88 (6H, д, J=6,8 Гц).

Стадия 6. 2-Изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-изобутил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,85 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1H, с), 6,14 (1H, шир. с), 3,55-3,42 (2H, м), 2,82 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,65 (3H, с), 2,53 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,41 (3H, с), 2,39 (3H, с), 2,10-1,92 (1H, м), 0,81 (6H, д, J=6,6 Гц).

Пример 14

Натриевая соль 2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, из 2-изобутил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 13).

MS (ESI) m/z 520 (M+Н⁺)

Пример 15

5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[4-(2-Неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 3,3-диметилбутаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-4,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 4 примера 1) и трет-бутилацетилхлорида.

MS (EI) m/z 435 (M⁺).

Стадия 2. 2-[4-(2-Неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил 3,3-диметилбутаноата (стадия 1).

MS (EI) m/z 337 (M⁺).

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,89 (1H, с), 3,81 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,18 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,79 (2H, с), 2,66 (3H, с), 2,51 (3H, с), 0,89 (9H, с).

Стадия 4. 2-[4-(2-Неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 362 (M+); 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,78 (2H, с), 2,68 (3H, с), 2,53 (3H, с), 0,88 (9H, с).

Стадия 5. 2-[4-(2-Неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид (стадия 4).

MS (EI) m/z 336 (M⁺).

Стадия 6. 2-Неопентил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-неопентил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,91 (1H, с), 6,18 (1Н, шир. с), 3,56-3,46 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,65 (3H, с), 2,60 (2H, с), 2,41 (3H, с), 2,40 (3H, с), 0,87 (9H, с).

Пример 16. Натриевая соль 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2 из 5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-неопентил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 15).

MS (ESI) m/z 534 (M+H)⁺.

Пример 17. 5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Стадия 1. N-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-N-(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-{4-[(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 3 примера 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,46 (1Н, шир. с), 8,29 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1H, д, J=l,7 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,8, 1,7 Гц), 3,77 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,13 (2H, т, J=7,2 Гц).

Стадия 2. N²-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-4,6-диметил-2,3-пиридиндиамин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 6, исходя из N-[4-(2-хлорэтил)фенил]-N-(4,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амина (стадия 1).

MS (EI) m/z 383 (M⁺).

Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К смеси N²-[4-(2-хлорэтил)фенил]-4,6-диметил-2,3-пиридиндиамина (стадия 2, 276 мг, 1,0 ммоль) и 3-(1,3-тиазол-2-ил)пропановой кислоты (157 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) одной порцией добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC) (192 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в толуоле (20 мл) и нагревали при 150°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1) с получением 210 мг (53%) соединения, указанного в заголовке:

MS (EI) m/z 396 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15 (1Н, д, J=3,4 Гц), 6,93 (1H, с), 3,78 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,69-3,50 (2H, м), 3,39-3,20 (2H, м), 3,15 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,66 (3H, с), 2,53 (3H, с).

Стадия 4. 2-(4-{5,7-Диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 3).

MS (EI) m/z 403 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,15 (1H, д, J=3,5 Гц), 6,93 (1H, с), 3,63-3,54 (4H, м), 3,34-3,26 (2H, м), 2,98 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,68 (3H, с), 2,53 (3H, с).

Стадия 5. 2-(4-{5,7-Диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-(4-{5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этилазида (стадия 4).

MS (EI) m/z 377 (M+).

Стадия 6. 5,7-Диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-(4-{5,7-диметил-2-[2-(1,3-тиазол-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этиламина (стадия 5).

MS (ESI) m/z 575 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,83 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,61 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,19-7,15 (3H, м), 7,07 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,91 (1H, с), 6,21 (1H, шир. с), 3,52-3,40 (4H, м), 3,20-3,13 (2H, м), 2,81 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,65 (3H, с), 2,44 (3H, с), 2,41 (3H, с).

Пример 18

3-{4-[2-({[(4-Бифенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. Фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат

К перемешиваемому раствору 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9 примера 1, 1,55 г, 5,3 ммоль) и триэтиламина (0,80 мл, 5,8 ммоль) в дихлорметане (26 мл), охлажденному на ледяной бане, по каплям добавляли фенилхлорформиат (0,69 мл, 5,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 30 минут реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и дихлорметаном (30 мл). Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из дихлорметана/гексана с получением 1,90 г (87%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневых кристаллов. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43-7,11 (9H, м), 6,91 (1H, с), 5,50 (1H, шир. с), 3,57 (2H, псевдо кв, J=6,9 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,52 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 2. 3-{4-[2-({[(4-Бифенилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

К перемешиваемому раствору 4-бифенилсульфонамида (Greenlee, W. J.; Walsh, T. F.; et al. Eur. Pat. Appl., EP 617001 (1994), 56 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли NaH (60% масляная дисперсия, 20 мг, 0,5 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 минут добавляли фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамат (стадия 1, 100 мг, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали еще 1 час. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 x 50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (MgSO₄). Удаление растворителя давало белое маслянистое твердое вещество. Очищали с помощью препаративной ТСХ (этилацетат) с получением 66 мг (50%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.

MS (ESI) m/z 554 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,60-7,53 (2H, м), 7,48-7,36 (3H, м), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,92 (1H, с), 6,11 (1H, шир.т, J=5,5 Гц), 3,54 (2H, дт, J=5,9, 6,0 Гц), 2,89 (2H, д, J=6,0 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,66 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,18 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 19

2-Этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(1-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил-2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 1-нафтилсульфонамида (Arnswald, M.; Neumann, W. P. Chem. Ber., 1991, 124, 1997; Khorgami, M. Н. Synthesis, 1972, 574).

MS (ESI) m/z 528 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,52-8,48 (1H, м), 8,36 (1H, дд, J=1,1, 7,3 Гц), 8,11 (1Н, д, 8,3 Гц), 8,00-7,94 (1Н, м), 7,63-7,50 (3H, м), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1H, с), 6,32 (1Н, шир.т, J=5,7 Гц), 3,50 (2H, дт, J=5,9, 6,0 Гц), 2,82 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,68 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 20

2-Этил-5,7-диметил-3-{4-[2-({[(2-нафтилсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 2-нафтилсульфонамида.

MS (ESI) m/z 528 (M+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,60 (1H, с), 8,01-7,84 (5H, м), 7,64-7,52 (2H, м), 7,20-7,08 (4H, м), 6,92 (1H, с), 6,20 (1H, т, J=5,6 Гц), 3,52-3,45 (2H, кв, J=6,1 Гц), 2,84-2,80 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,71-2,62 (2H, кв, J=6,6 Гц), 2,66 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,22-1,16 (3H, т, J=6,6 Гц).

Пример 21

2-Этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 2-тиофенсульфонамида (Huang, Н.С.; Reinhard, E.J.; Reitz, D.B. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.; Graham, S. L.; Scholz, T.Н. Synthesis, 1986, 1031).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,01 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=1,3, 4,9 Гц), 7,63 (1Н, дд, J=1,3,4,9 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,09 (1H, дд, J=3,8, 5,0 Гц), 6,92 (1Н, с), 6,05 (1H, т, J=5,3 Гц), 3,53 (2H, кв, J=6,2 Гц), 2,96 (3H, с), 2,88 (3H, с), 2,87 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,67 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,65 (3H, с), 2,43 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 22

3-(4-{2-[({[(5-Хлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 5-хлор-2-тиофенсульфонамида.

MS (ESI) m/z 518(M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,99 (1H, с), 7,58-7,56 (1H, м), 7,23-7,15 (4H, м), 6,94-6,92 (1H, м), 6,04 (1H, шир.), 3,53-3,51 (2H, м), 2,87 (2H, м), 2,73-2,65 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,65 (3H, с), 2,44 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 23

3-(4-{2-[({[(4,5-Дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 5,6-дихлор-2-тиофенсульфонамида.

MS (ESI) m/z 552 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (1H, с), 7,27-7,14 (4H, м), 6,84 (1H, с), 3,47 (2H, шир.), 2,75 (2H, шир.), 2,69 (211, кв, J=7,6 Гц), 2,64 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 24

3-{4-[2-({[(1-Бензотиен-2-илсульфонил)амино]карбонил}амино)этил]фенил}-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 18, исходя из фенил 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилкарбамата (стадия 1 примера 18) и 1-бензотиофен-2-сульфонамида (Chern, J.; Leu, Y.; et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, S. L.; Shepard, K. L.; et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). Т.пл. 128,0-130,0°С; МС (ESI) м/z 534 (М+H)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,05-8,00 (3H, м), 7,50-7,42 (2H, м), 7,36 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=7,4 Гц), 6,96 (1H, с), 6,61-6,56 (1Н, м), 3,34-3,28 (2H, м), 2,80 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,68 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,54 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,19 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 25

3-(4-{2-[({[(2-Хлорфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 9 примера 1) и 2-хлорбензолсульфонил изоцианата.

МС (ESI) м/z 512 (М+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,21-8,17 (1H, д, 7,7 Гц), 7,57-7,43 (3H, м), 7,32-7,22 (4H, м), 6,93 (с, 1H), 6,34 (1H, т, J=5,6 Гц), 3,56-3,49 (2H, кв, J=6,3 Гц), 2,89-2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80-2,71 (кв, 2H, J=7,6 Гц), 2,67 (3H, с), 2,49 (3H, с), 1,28-1,22 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 26

2-Этил-5-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(6-Метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-6-метил-3-нитропиридина (Takayama, K.; Iwata, M.; Kono, N.; et al. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP 11292877 (1999).; Ding, C.Z.; Hunt, J.T.; Kim, S.; et al. PCT Int. Appl., WO 9730992 (1997)) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1Н, д, J=9,1 Гц), 7,28-7,33 (4H, м), 6,65 (1Н, д, J=9,2 Гц), 3,89 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,89 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,81 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-6-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

К раствору 2-{4-[(6-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1, 4,6 г, 16,9 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 10% Pd-C (300 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:2 до 1:5), с получением 3,8 г (92%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,10-7,16 (4H, м), 6,91 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,19 (1H, с), 3,83 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,35 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-6-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 337 (M+).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,3 Гц), 3,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,56 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Смесь 2-[4-(2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4, 217 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (DEAD) (0,3 мл, 1,5 ммоль), трифенилфосфин (380 мг, 1,5 ммоль) и дифенилфосфорилазид (DPPA) (0,4 мл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. После удаления растворителя остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 1:2), с получением 70 мг (30%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,34-7,44 (4H, м), 7,08 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,60 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,57 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,13 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,55 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-5-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

MS (ESI) m/z 476 (M+H)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,84 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,17 (1H, шир. с), 3,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,69 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,49 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 27

Натриевая соль 2-этил-5-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 26).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,91 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,61 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,36 (4H, с), 7,11-7,15 (3H, м), 2,67-2,75 (4H, м), 2,50 (2H, шир. с), 2,45 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,21-1,24 (3H, м).

Пример 28

2-Этил-5-метокси-3-(4-{2-[({[(4-метилфенилсульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(6-метокси-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,59 (1H, шир.с), 8,38 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,20 (1Н, д, J=9,2 Гц), 3,94 (3H, с), 3,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-6-метокси-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Смесь 2-{4-[(6-метокси-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1, 3,52 г, 12,17 ммоль), порошкообразного железа (3,4 г, 60,84 ммоль) и хлорида аммония (325 мг, 6,08 ммоль) в этаноле/воде (об./об., 2:1, 90 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения катализатор удаляли и фильтрат концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали водой. Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 3,41 г (кол.выход) соединения, указанного в заголовке, в виде черного масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,48 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,75 (1H, шир. с), 6,13 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,87 (3H, с), 3,83 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-6-метокси-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,50 (гексан/этилацетат = 2:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,91 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,98-3,88 (2H, м), 3,82 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-(4-2-этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,78 (гексан/этилацетат = 1/1).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,40-7,31 (4H, м), 6,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,82 (3H, с), 3,13-3,10 (2H, м), 3,00-2,97 (2H, м), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-5-метокси-3-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,27 (6H, м), 6,69 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,55 (1H, м), 3,79 (3H, с), 3,60-3,53 (2H, м), 2,90 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 29. Натриевая соль 2-этил-5-метокси-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5-метокси-3-(4-[2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 28).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,94 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,41-7,34 (4H, м), 7,12 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,68 (1Н, д, J=8,4 Гц), 3,71 (3H, с), 3,14 (2H, м), 2,75-2,68 (4H, м), 2,27 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130, 1086 см^-1.

Пример 30

6-Хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(5-Метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-5-метил-3-нитропиридина и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,96 (1H, шир.с), 8,32-8,31 (2H, м), 7,55 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,85 (2H, м), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,32 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,59 (1H, м), 7,08-7,00 (4H, м), 6,80 (1Н, м), 3,74 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,74 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,19 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,74 (дихлорметан/метанол = 10:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1Н, с), 7,84 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,91-3,85 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,46 (3Н, с), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, с), 7,84 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,59 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,46 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,84 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,91-2,78 (4H, м), 2,46 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-Этил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Взаимодействие проводили в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,04 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,86-7,82 (3H, м), 7,33-7,21 (6H, м), 6,27 (1H, м), 3,52-3,49 (2H, м), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,45 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 31. Натриевая соль 6-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 30).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,04 (1H, м), 7,84 (1H, м), 7,60 (2H, д, J=8,l Гц), 7,36 (4H, с), 7,12 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,13 (2H, м), 2,78-2,71 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1601, 1518, 1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 см^-1.

Пример 32

6-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(5-хлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,5-дихлор-3-нитропиридина (Marfat, A.; Robinson, R. P. US pat. Appl., US 5811432 (1998); Haessig, R.; Siegrist, U. Eur. Pat. Appl., EP 483061 (1992)) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,00 (1H, шир. с), 8,51-8,50 (1Н, м), 8,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,88-3,87 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-5-хлор-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(5-хлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,19-7,01 (4H, м), 6,97 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,12 (1H, шир.с), 3,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5-хлор-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2).

ТСХ Rf = 0,43(гексан/этилацетат = 2:1).

Стадия 4. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,23 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,01 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1H, с), 3,92 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4(6-Хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,25 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,02 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,60 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,22 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 3,13-3,08 (2H, м), 2,95-2,78 (4H, м), 1,36 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 6-Хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,20 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,77 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,27 (6H, м), 6,51-6,48 (1H, м), 3,57-3,50 (2H, м), 2,90 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,81 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 33

Натриевая соль 6-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино]карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 32).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,24-8,21 (2H, м), 7,60 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,42-7,34 (4H, м), 7,12 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,13 (2H, м), 2,81-2,69 (4H, м), 2,27 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 см^-1.

Пример 34

2-Этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(5,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Смесь 2-хлор-5,6-диметил-3-нитропиридина (Godard, A.; Rocca, P.; Pomel, V.; et al. J. Organomet. Chem., 1996, 517, 25.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; et al. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937, 3,3 г, 17,5 ммоль), 4-аминофенилэтилового спирта (3,6 г, 26,3 ммоль) и 2,6-лютидин (3,7 мл) в толуоле (80 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1 н. водным раствором NaOH (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 1,8 г (37%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,24 (1H, шир. с), 7,68 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,6 Гц), 3,88 (2H, дт, J=6,1, 7,6 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 2,26 (3H, с), 1,43 (1H, т, J=6,1 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-5,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(5,6-диметил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,22 (1H, шир. с), 3,67 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,68 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,29 (3H, с), 2,12 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5,6-диметил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, шир. с), 7,42 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,6 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,05 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,37-2,28 (2H, м), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

MS (ESI) m/z 296 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, шир. с), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,6 Гц), 3,92 (2H, шир.т, J=6,6 Гц), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, шир. с), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,6 Гц), 3,80 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,18 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,50 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, шир. с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,60 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,49 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,76 (1H, шир. с), 7,41 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,33 (2H, д, J=7,9 Гц), 3,12 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,79 (2H, кв, J=6,9 Гц), 2,47 (3H, с), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=6,9 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 492 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,79 (1H, с), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,24 (1H, м), 3,51 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,66 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,39 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 35

Натриевая соль 2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]аминокарбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5,6-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (пример 34). Т.пл. 156,0-158,5°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,58 (1Н, с), 7,48 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19-7,13 (4H, м), 6,98 (2H, д, 1=8,1 Гц), 6,01 (1H, шир.с), 3,15-2,98 (2H, м), 2,59-2,55 (2H, м), 2,50 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,19 (3H, с), 2,13 (3H, с), 2,09 (3H, с), 1,01 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 36

2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 34).

MS (ESI) m/z 493 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,94 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,78 (1H, с), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,25-7,16 (4H, м), 4,35 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,46 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,39 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 37

5,6-дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(5,6-Дихлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 34, исходя из 3-нитро-2,5,6-трихлорпиридина (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) и 4-аминофенилэтилового спирта.

MS (EI) m/z 327 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,11 (1H, шир. с), 8,58 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,93-3,86 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-5,6-дихлор-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(5,6-дихлор-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

MS (EI) m/z 297 (M+).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-5,6-дихлор-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,63 (этилацетат/гексан = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

MS (EI) m/z 335 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5,6-дихлор-3-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,13 (1H, с), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,80 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

MS (EI) m/z 360 (M⁺); ¹ Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1Н, с), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,61 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,00 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

К раствору 2-[4-(2-этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 6,69 мг, 0,2 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли катализатор Линдлара (Lindlar) (5 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Очищали с помощью препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением 60 мг (94%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. MS (EI) m/z 334 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,11 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,92 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 5,6-Дихлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5,6-дихлор-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 7). Т.пл. 188,0-189,0°C; MS (ESI) m/z 532 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,12 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,25 (6H, м), 6,49 (1Н, шир.т, J=5,9 Гц), 3,54 (2H, дт, J=5,9, 7,0 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 38

5-хлор-2-этил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b] пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(6-Хлор-5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 34, исходя из 2,6-дихлор-5-метил-3-нитропиридина (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 10,05 (1Н, шир. с), 8,34 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,24 (2H, д, J=7,7 Гц), 3,86 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,87 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,33 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-6-хлор-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(6-хлор-5-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,14-7,08 (4H, м), 6,86 (1Н, с), 6,21 (1H, шир. с), 3,79 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,33 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-6-хлор-5-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 371 (M).

Стадия 4. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

МС (EI) м/z 315 (М⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (1Н, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,92 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,47 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 5. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5-хлор-2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 333 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,88 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,79 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,17 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,48 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-хлор-2-этил-5-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,87 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,59 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,48 (3H, с), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,88 (1Н, с), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,48 (3H, с), 1,34 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 8. 5-Хлор-2-этил-6-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-6-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 7). Т.пл. 205-206°C; MS (ESI) m/z 512 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,90 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,23 (6H, м), 6,46 (1H, шир.с), 3,55-3,49 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,48 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 39

5-Хлор-2-этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-[(6-Хлор-4-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 34, исходя из 2,6-дихлор-4-метил-3-нитропиридина (Inubushi, A.; Kawano,E.; Shimada,Ke.; et al. PCT Int. Appl., WO 9802442 (1998)) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,56 (1Н, с), 7,49 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,64 (1H, с), 3,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,55 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-6-хлор-4-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-{4-[(6-хлор-4-метил-3-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

MS (EI) m/z 277 (M+).

Стадия 3. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-6-хлор-4-метил-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2).

ТСХ Rf = 0,46 (этилацетат/гексан = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]-пиридин-3-ил)фенилэтанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

MS (EI) m/z 315 (M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07 (1Н, с), 4,00-3,85 (2H, м), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,68 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,07 (1H, с), 3,79 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,17 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,68 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1Н, с), 3,56 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,99 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,68 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[(5-Хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илфенил]этиламин

К перемешиваемому раствору 2-[4-(5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилазида (стадия 6, 57 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли трифенилфосфин (47 мг, 0,2 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления перемешивание продолжали еще 3 часа при той же температуре. К полученной смеси добавляли воду (0,1 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь концентрировали с получением бесцветного твердого вещества. Очищали с помощью препаративной ТСХ (дихлорметан/метанол/триэтиламин = 10:1:1) с получением 13 мг (25%) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества: MS (EI) m/z 313 (M+).

Стадия 8. 5-Хлор-2-этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 512 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,23 (6H, м), 7,09 (1Н, с), 6,37 (1H, шир.с), 3,56-3,52 (2H, м), 2,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,69 (3H, с), 2,42 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 40

2-Этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-6-[(метилсульфонил)амино]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(4-Метил-3,5-динитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-4-метил-3,5-динитропиридина (Czuba, Rocz. Chem., 1967, 41, 479) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃)) δ 8,90 (1H, с), 8,50 (1H, шир.с), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,62 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-4-метил-5-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанол

К перемешиваемому раствору 2-{4-[(4-метил-3,5-динитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1, 4,2 г, 13,1 ммоль), триэтиламина (9,6 мл, 68,9 ммоль), 10% Pd-C (624 мг, 0,59 ммоль) в ацетонитриле (14 мл) по каплям добавляли раствор муравьиной кислоты (2,3 мл, 61,0 ммоль) в ацетонитриле (6,2 мл) при 0°C в течение 30 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов смесь фильтровали через плотный слой из целита и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл). Раствор промывали 1 н. водным NaOH (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 1:2) с получением 2,2 г (60%) соединения, указанного в заголовке, в виде красных кристаллов:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,42 (1Н, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,7 (1H, шир.с), 3,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,47 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-7-метил-6-нитро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-{4-[(3-амино-4-метил-5-нитро-2-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,03 (1H, с), 7,48 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,38 (2H, т, 3=6,9 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,03 (3H, с), 2,87 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,35 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(6-Амино-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Суспензию 2-[4-(2-этил-7-метил-6-нитро-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3, 2,5 г, 6,6 ммоль), 10% Pd-C (250 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Суспензию фильтровали через плотный слой из целита, и фильтрат концентрировали с получением 2,4 г (99%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,82 (1H, с), 7,41 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,35 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,51 (2H, шир.с), 3,03 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,82 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,53 (3H, с), 2,35 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,44 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-(4-{2-Этил-7-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этилпропионат

К перемешиваемому раствору 2-[4-(6-амино-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионата (стадия 4, 1,0 г, 3,0 ммоль) и пиридина (280 мг, 3,5 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляли метансульфонил хлорид (372 мг, 3,3 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили водой (10 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом (градиентное элюирование от 1:1 до 1:2) с получением 890 мг (70%) соединения, указанного в заголовке, в виде янтарного масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,26 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,00 (1Н, шир.с), 4,35 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,03-3,01 (5H, м), 2,85 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,75 (3H, с), 2,35 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. N-{2-Этил-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-7-метил-3H-имидазо[4,5-6]метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-(4-{2-этил-7-метил-6-[(метилсульфонил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил}фенил)этилпропионата (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,22 (1H, с), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,52 (1Н, шир.с), 3,93 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,03 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,85 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,76 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 7. N-{3-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из N- {2-этил-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамида (стадия 6).

ТСХ Rf = 0,40 (этилацетат).

Стадия 8 N-{3-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из N-3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамида (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,26 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,65 (1H, шир.с), 3,59 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,03 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,86 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,75 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 9. N-{3-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из N-3-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамида (стадия 8).

ТСХ Rf = 0,05 (этилацетат).

Стадия 10. 2-Этил-7-метил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-6-[(метилсульфонил)амино]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из N-{3-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил}метансульфонамида (стадия 9).

Т.пл. 166°C; MS (ESI) m/z 571,25 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,16 (1Н, с), 7,81 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,31-7,18 (6H, м), 6,39 (1H, шир.с), 3,48-3,46 (2H, м), 3,00 (3H, с), 2,82-2,71 (7H, м), 2,39 (3H, с), 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц).

Пример 41

6-Циано-2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Стадия 1. 6-Гидрокси-2,4-диметилникотинонитрил

К перемешиваемому раствору 6-амино-2,4-диметилникотинонитрила (Sato, K.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42, 2319, 22,4 г, 152 ммоль) в 5% водном растворе серной кислоты (600 мл) по каплям добавляли раствор нитрита натрия (25,2 г, 365 ммоль) в воде (100 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный осадок собирали фильтрацией с получением 10,2 г (45%) соединения, указанного в заголовке. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 12,27 (1Н, шир.с), 6,17 (1Н, с), 2,38 (3H, с), 2,20 (3H, с).

Стадия 2. 6-Гидрокси-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил

К перемешиваемой смеси азотной кислоты (дымящейся, 36 мл) и серной кислоты (18 мл) одной порцией добавляли 6-гидрокси-2,4-диметилникотинонитрил (стадия 1, 9,0 г, 60,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час смесь выливали в воду (100 мл) и нейтрализовали 2 н. водным раствором NaOH. Полученный осадок собирали фильтрацией с получением 3,2 г (27%) соединения, указанного в заголовке. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 2,28 (3H, с), 2,11 (3H, с).

Стадия 3. 6-Хлор-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил

Смесь 6-гидрокси-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрила (стадия 2, 3,2 г, 16,6 ммоль) и оксихлорида фосфора (20 мл) перемешивали при 100 С в течение 16 часов. После охлаждения, смесь выливали в воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3 x 100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением 2,3 г (66%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,82 (3H, с), 2,52 (3H, с).

Стадия 4. 6-[4-(2-Гидроксиэтил)анилино]-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 6-хлор-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрила (стадия 3) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,37 (1H, шир.с), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,89-3,87 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,72 (3H, с), 2,65 (3H, с), 1,46 (1Н, т, J=5,8 Гц).

Стадия 5. 5-Амино-6-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-2,4-диметилникотинонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 6-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-2,4-диметил-5-нитроникотинонитрила (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,49 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,98 (1H, шир.с), 3,89-3,82 (2H, м), 3,11 (2H, шир.с), 2,85 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,58 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,44 (1H, т, J=5,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(6-циано-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 5-амино-6-[4-(2-гидроксиэтил)анилино]-2,4-диметилникотинонитрила (стадия 5) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,4 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 7. 2-Этил-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-циано-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенилэтилпропионата (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 4,01-3,94 (2H, м), 3,49-3,47 (1H, м), 3,00 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,86 (3H, с), 2,83 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,74 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 3-[4-(2-Хлорэтилфенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-этил-3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила (стадия 7).

ТСХ Rf= 0,8 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 9. 3-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 3-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила (стадия 8).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 3,62 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,86 (3H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,73 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 10. 3-[4-(2-Аминоэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 3-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила (стадия 9).

ТСХ Rf = 0,05 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 11. 6-Циано-2-этил-5,7-диметил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 3-[4-(2-аминоэтил)фенил]-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбонитрила (стадия 10).

Т.пл. 133°C; MS (ESI) m/z 517,12 (M+H)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,78 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,37-7,25 (6H, м), 6,46 (1Н, шир.с), 3,56-3,54 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,85 (3H, с), 2,76 (2H, кв, J=6,0 Гц), 2,68 (3H, с), 2,41 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=6,2 Гц).

Пример 42

2-Этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Стадия 1. 2-{4-[(2,6-Диметил-3-нитро-4-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 4-хлор-2,6-диметил-3-нитропиридина (Tanaka, A.; et al. J. Med. Chem., 1999, 41, 4408) и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,74 (1H, шир.с), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,68 (1H, с), 3,95-3,89 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,72 (3H, с), 2,36 (3H, с).

Стадия 2. 2-{4-[(3-Амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-{4-[(2,6-диметил-3-нитро-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,76 (1H, с), 5,82 (1H, шир.с), 3,87 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,18 (2H, шир.с), 2,85 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,44 (3H, с), 2,35 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-имидазо-[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилпропионат

Смесь 2-{4-[(3-амино-2,6-диметил-4-пиридинил)амино]фенил}этанола (стадия 2, 2,4 г, 9,3 ммоль), пропионового ангидрида (13 мл,101 ммоль) и пропионовой кислоты (13 мл, 174 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. После охлаждения смесь разбавляли 2 н. водным раствором NaOH (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 x 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном/метанолом (градиентное элюирование от 20:1 до 10:1) с получением 2,3 г (69%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,72 (1H, с), 4,38 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,07 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,88 (3H, с), 2,82 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,56 (3H, с), 2,36 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,73 (1H, с), 4,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,88 (3H, с), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,54 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,1 (этилацетат).

Стадия 6. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,29 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,72 (1H, с), 3,62 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,88 (3H, с), 2,81 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,56 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,73 (1H, с), 3,08 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,90-2,78 (4H, м), 2,88 (3H, с), 2,56 (3H, с), 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-4,6-диметил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

Т.пл. 143°C; MS (ESI) m/z 492,12 (M+H)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,77 (1H, с), 3,58-3,51 (2H, м), 2,92 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,89 (3H, с), 2,79 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,53 (3H, с), 2,38 (3H, с), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 43. 2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(2-Нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,47 (1H, с), 8,21 (1H, дд, J=1,5, 8,8 Гц), 7,40-7,16 (6H, м), 6,81-6,70 (1H, м), 3,91 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,5 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Аминоанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера 1, исходя из 2-[4-(2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,15-6,96 (4H, м), 6,82-6,66 (4H, м), 5,14 (1Н, с), 3,80 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,75 (2H, шир.с), 2,79 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-аминоанилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 322 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,34-7,06 (5H, м), 4,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (2H, т, 3=1,0 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,81-7,75 (1H, м), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,08 (3H, м), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-1-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 пример 26, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 291(M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,81-7,76 (1H, м), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,40-7,06 (5H, м), 3,62 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,04 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,80 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,80-7,74 (1H, м), 7,45-7,06 (7H, м), 3,06 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,89 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,39-7,14 (8H, м), 7,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,68 (1Н, шир.с), 3,62-3,54 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,41 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 44

2-[4-(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 43).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,85-7,75 (2H, м), 7,40-7,15 (7H, м), 7,08 (1Н, д, J=8,8 Гц), 4,77 (1H, шир.с) 4,36 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,0 Гц), 2,44 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 45

4-Метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(3-Метил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Смесь 2-нитро-3-метиланилина (Newman, M.S.; Kannan R. J. Org. Chem., 1976, 41, 3356., 1,9 г, 12,4 ммоль), 4-бромфенилэтилового спирта (2,5 г, 12,4 ммоль), K₂CO₃ (1,7 г, 12,4 ммоль) и CuI (230 мг, 1,24 ммоль) помещали в герметичную пробирку и нагревали при 200°С в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 700 мг (21%) соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла. ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,77 (1H, шир.с), 7,09-7,45 (6H, м), 6,69 (1Н, д, J=6,3 Гц), 3,83 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,59 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-3-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(3-метил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,02 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,95 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,65 (1H, дд, J=7,0 Гц, 7,7 Гц), 6,62 (2H, д, J=8,2 Гц), 5,15 (1H, шир.с), 3,75 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,73 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,19 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-3-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,6 (гексан:этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-Этил-2-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,41-7,43 (2H, м), 7,29 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,07 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,91-6,94 (1Н, м), 3,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,71 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-4-метил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,07-7,09 (2H, м), 6,90-6,95 (1Н, м), 3,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,72 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-4-метил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,05-7,09 (2H, м), 6,90-6,94 (1H, м), 3,61 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,72 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, 8,3 Гц), 7,04-7,11 (2H, м), 6,86-6,95 (1Н, м), 3,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,71 (3H, с), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-4-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-4-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 477 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,65 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,33-7,41 (4H, м), 7,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,01-7,07 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=6,8 Гц), 3,19 (2H, шир.с), 2,68-2,74 (4H, м), 2,56 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,1 Гц); ИК (KBr) V_мах 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 см^-1.

Пример 46

Натриевая соль 4-метил-2-этил-3-(4-{2-[{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-4-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 45).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,65 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,33-7,41 (4H, м), 7,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,01-7,07 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=6,8 Гц), 3,19 (2H, шир.с), 2,68-2,74 (4H, м), 2,56 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,1 Гц); ИК (KBr) V_max 3390, 1602,1519, 1429, 1230,1130, 1085 см^-1.

Пример 47

2-Этил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(4-Метил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 пример 45, исходя из 4-метил-2-нитроанилина и 4-йодфенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,35 (1H, шир.с), 8,00 (1Н, с), 7,33-7,09 (6H, м), 3,91-3,89 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,30 (3H, с).

Стадия 2. 2-[(2-амино-4-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(4-метил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,05 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,67-6,64 (3H, м), 6,58-6,55 (1H, м), 5,06 (1H, шир.с), 3,80-3,78 (4H, м), 2,77 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,28 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил]фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-4-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,33 (гексан/этилацетат = 2:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,99-6,95 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,7 Гц), 2,47 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

ТСХ Rf = 0,74 (гексан/этилацетат = 1:1).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, с), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,01-6,95 (2H, м), 4,85 (2H, шир.с), 3,30-3,25 (2H, м), 3,16-3,11 (2H, м), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,45 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-Этил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,76 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42-7,36 (6H, м), 7,00-6,91 (2H, м), 6,53-6,49 (1H, м), 3,29-3,24 (2H, м), 2,79-2,65 (4H, м), 2,40 (3H, с), 2,33 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,4 Гц).

Пример 48

Натриевая соль 2-этил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 47).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,60 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,42-7,33 (5H, м), 7,13 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,96 (2H, м), 3,16 (2H, м), 2,71-2,66 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1599, 1514, 1285, 1232, 1130, 1086 см^-1.

Пример 49

2-Бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(2-Бутил-5-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-4-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2 примера 47) и пентаноилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,56-7,55 (1H, м), 7,43-7,40 (2H, м), 7,29-7,26 (2H, м), 7,02-6,94 (2H, м), 4,38 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,47 (3H, с), 2,33 (2H, т, J=7,4 Гц), 1,80-1,55 (4H, м), 1,41-1,23 (4H, м), 0,94-0,83 (6H, м).

Стадия 2. 2-[4-(2-Бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноата(стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, с), 7,44 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,02-6,95 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,47 (3H, с), 1,79-1,68 (2H, м), 1,36-1,23 (2H, м), 0,85 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,56 (1H, с), 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,03-6,95 (2H, м), 3,61 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,47 (3H, с), 1,80-1,68 (2H, м), 1,37-1,26 (2H, м), 0,85 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-метил-1H-бензимидазолол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,55 (1H, с), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,01-6,94 (2H, м), 3,15 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,46 (3H, с), 1,77-1,67 (2H, м), 1,35-1,28 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 4. 2-Бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,76 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,54 (1Н, м), 7,31-7,21 (6H, м), 7,03-6,95 (2H, м), 6,67-6,63 (1H, м), 3,61-3,54 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,73 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,47 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,76-1,65 (2H, м), 1,36-1,28 (2H, м), 0,83 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 50

Натриевая соль 2-бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-бутил-5-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазола (пример 49).

Т.пл. 130-140°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,59 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,40-7,31 (5H, м), 7,11 (2H, д, J=7,8 Гц), 6,98-6,92 (2H, м), 3,15 (2H, м), 2,71-2,66 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,26 (3H, с), 1,67-1,57 (2H, м), 1,31-1,21 (2H, м), 0,79 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1599, 1514, 1400, 1130, 1086 см^-1.

Пример 51

6-Метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(5-Метил-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-фтор-4-метилнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,51 (1H, шир.с), 8,10 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,20-7,31 (4H, м), 6,98 (1Н, с), 6,58 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,91 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,89 (т, J=6,4 Гц), 2,27 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-5-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(5-метил-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,07 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,93 (1H, с), 6,81 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,70-6,72 (3H, м), 3,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 3,61 (2H, шир.с), 2,78 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,22 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-Амино-5-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,87 (1H, с), 4,38 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,76 2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 2,36 (2H, кв, J=7,7 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,19-7,30 (2H, м), 7,08 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,88 (1H, с), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,40 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-6-метил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,65 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,88 (1H, с), 3,82 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,19 (2H, т, 7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-6-метил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,87 (1Н, с), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,37 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,88 (1H, с), 3,07 (2H, шир.с), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,40 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 6-Метил-2-Этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-6-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,66 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,27-7,38 (6H, м), 7,09 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,88 (1H, с), 3,59-3,63 (2H, м), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,41 (3H, с), 2,39 (3H, с), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 52

Натриевая соль 6-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 51).

Т.пл. 151-165°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,64 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,33-7,42 (4H, м), 7,15 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,02 (1H, дд, J=1,4 Гц, 8,2 Гц), 6,87 (1H, с), 3,18 (2Н, шир.с), 2,65-2,78 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,78 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 53

7-Метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-4-(2-Метил-6-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 1 примера 45, исходя из 6-метил-2-нитроанилина и 4-бромфенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,28 (1H, шир.с), 7,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,44 (1H, м), 7,02-7,12 (3H, м), 6,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,82 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,08 (3H, с).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-6-метиланилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(2-метил-6-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,97-7,03 (3H, м), 6,66 (2H, д, J=7,6 Гц), 6,52 (2H, д, J=7,6 Гц), 4,97 (1H, шир.с), 3,86 (2H, шир.с), 3,79 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,76 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,16 (3H, с).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-6-метиланилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf= 0,6 (гексан:этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,63 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,38-7,41 (2H, м), 7,26-7,31 (2H, м), 7,14 (1H, дд, J=7,4 Гц, 8,0 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,89 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-7-метил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,39 (4H, м), 7,14 (1H, дд, J=7,4 Гц, 8,1 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,19 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,88 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-7-метил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,4 Гц, 8,1 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,61 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,89 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,64 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,5 Гц, 7,9 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,5 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,89 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 2-Этил-7-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-7-метил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 477 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28-7,33 (5H, м), 7,14 (2H, д, J=7,6 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,72 (1H, шир.с), 3,58 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,62 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,41 (3H, с), 1,86 (3H, с), 1,29 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 54

Натриевая соль 7-метил-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-этил-7-метил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1Н-бензимидазола (пример 53).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,63 (2H, д, J=7,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,36 (4H, с), 7,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=7,2 Гц, 8,1 Гц), 6,87 (1H, д, J=7,2 Гц), 5,99 (1H, шир.с), 3,16 (2H, шир.с), 2,76 (2H, шир.с), 2,52 (2H, кв, 1=1,6 Гц), 2,28 (3H, с), 1,82 (3H, с), 1,19 (3H, т, J=7,6 Гц); ИК (KBr) V_max 3400, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095, 820, 751 см^-1.

Пример 55

4-Хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(3-Хлор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Смесь 2,6-дихлорнитробензола (Norman, M. H.; Chen, N.; et al. PCT Int. Appl., WO 9940091 (1999)., Spada, A.P.; Fink, C. A.; Myers, M.R. PCT Int. Appl., WO 9205177 (1992)., 6,3 г, 32,8 ммоль), 4-аминофенилэтилового спирта (4,9 г, 36 ммоль) и ацетата натрия (3,2 г, 39,3 ммоль) помещали в герметичную пробирку и нагревали при 160°С в течение 3 часов. После охлаждения смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали 2 н. водным NaOH (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (1:1), с получением 4,57 г (72%) соединения, указанного в заголовке, в виде красного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,09-7,28 (6H, м), 6,91 (1H, дд, J=2,0, 7,1 Гц), 3,87 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,86 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-3-хлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-(3-хлор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,06-7,10 (3H, м), 7,00 (1H, дд, J=1,0 Гц, 7,9 Гц), 6,62-6,73 (3H, м), 5,16 (1H, шир.с), 4,14 (2H, шир.с), 3,81 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,77 (2H, т, J=6,1 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(4-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-3-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,5 (гексан:этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(4-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26-7,31 (3H, м), 7,09 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,96 (1H, дд, J=0,9 Гц, 7,9 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 4-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,27 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 3,81 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(4-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 4-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,29-7,33 (3H, м), 7,10 (1H, дд, J=8,1 Гц, 7,7 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,7 Гц), 3,62 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(4-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃)) δ 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,29-7,33 (3H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,7 Гц, 7,9 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,9 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,87 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,85 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 4-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 498 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,28-7,38 (7H, м), 7,09 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,69 (1Н, шир.с), 3,58 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,94 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,83 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 56

Натриевая соль 4-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 4-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 54).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,62 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,41 (4H, с), 7,29 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,12-7,18 (3H, м), 7,02-7,04 (1H, м), 3,18 (2H, шир.с), 2,70-2,79 (4H, м), 2,27 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 3385, 1602, 1519, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 см^-1.

Пример 57

5-Хлор-2-этил-1-(4-(2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(4-Хлор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,5-дихлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,42 (1H, с), 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,35-7,10 (6H, м), 3,96-3,85 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4-хлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 6, исходя из 2-[4-(4-хлор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,30-7,05 (4H, м), 6,83-6,62 (3H, м), 5,15 (1Н, шир.с), 3,86-3,75 (2H, м), 3,75 (2H, шир.с), 2,77 (2H, т, J=7,0 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 325(M⁺); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1Н, д, J=2,0 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,62 (211, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14 (1H, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,6 Гц), 3,08 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,86 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 5-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,76 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1Н, дд, J=8,6,1,8 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 6,73 (1H, шир.с), 3,59-3,53 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,81 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 58

2-[4-(5-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил (4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(5-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 57).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 6,99 (1H, д, 1=8,5 Гц), 4,74 (1Н, шир.с), 4,37 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 59

6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[(5-Хлор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дихлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,52 (1H, шир.с), 8,16 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,71 (1H, дд, J=9,2, 2,2 Гц), 3,92 (кв, 2H, J=6,4 Гц), 2,92 (т, 2H, J=6,4 Гц).

Стадия 2. 2-[(2-Амино-5-хлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[(5-хлор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,12-7,09 (3H, м), 6,92 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,78-6,70 (3H, м), 5,16 (1H, шир.с), 3,83 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-5-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 7,07 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,38 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,26 (3H, м), 7,22 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 7,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 3,99 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,72 (1H, т, J=5,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 26, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 325 (M+).

Стадия 6. 2 [4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31-7,19 (3H, м), 7,12 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,66 (2H, шир.с), 3,23-3,17 (2H, м), 3,08-3,04 (2H, м), 2,75 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 6-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,20 (6H, м), 7,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,73 (1Н, м), 3,62-3,55 (2H, м), 2,93 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,77 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 60

Натриевая соль 6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 6-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 59).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,64 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (4H, м), 7,22 (1Н, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 3,15 (2H, м), 2,74-2,66 (4H, м), 2,25 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,4 Гц); ИК (KBr) V_max 1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084 см^-1.

Пример 61

4-(6-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенэтил-(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(6-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 59).

Т.пл. 183-187°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,75 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (4H, с), 7,40 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,24 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,03 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,27 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,70 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,34 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1744, 1516, 1352, 1225, 1165 см^-1.

Пример 62

2-Бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(2-Бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[(2-амино-5-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2 примера 59) и пентаноилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,4, 2,0 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,38 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,33 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,81-1,70 (2H, м), 1,66-1,56 (2H, м), 1,40-1,28 (4H, м), 0,94-0,84 (6H, м).

Стадия 2. 2-[4-(2-Бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,29-7,26 (2H, м), 7,22 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,07 (1Н, д, J=2,0 Гц), 4,00 (2H, кв, J=6,4 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,24-2,19 (1H, м), 1,81-1,71 (2H, м), 1,37-1,26 (2H, м), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-4-(2-Бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 4 примера, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,80-1,70 (2H, м), 1,40-1,26 (2H, м), 0,86 (2H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 3. 2-[2-Бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,6, 2,0 Гц), 7,08 (1Н, д, J=2,0 Гц), 3,11 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,91 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,4 Гц), 1,81-1,70 (2H, м), 1,41-1,27 (2H, м), 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 4. 2-Бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил]-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-хлор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,75 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,20 (6H, м), 7,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,77-6,72 (1H, м), 3,61-3,55 (2H, м), 2,96-2,92 (2H, м), 2,74 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,39 (3H, с), 1,78-1,67 (2H, м), 1,35-1,26 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 63

Натриевая соль 2-бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]бутил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-бутил-6-хлор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 62).

Т.пл. 137-145°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,65-7,63 (1H, м), 7,59 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,38 (4H, с), 7,23-7,20 (1Н, м), 7,12 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,04 (1H, с), 3,15 (2H, м), 2,72-2,67 (4H, м), 2,26 (3H, с), 1,66-1,61 (2H, м), 1,29-1,22 (2H, м), 0,79 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) V_max 1603, 1520, 1458, 1396, 1130, 1086 см^-1.

Пример 64

7-Хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(2-Хлор-6-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,3-дихлорнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,11 (1H, шир.с), 8,00 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 8,5 Гц), 7,61 (1H, дд, J=1,5 Гц, 7,9 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=7,9 Гц, 8,5 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 3,82 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,81 (2H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-6-хлоранилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-(2-хлор-6-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,04 (2H, д, J=7,8 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=7,9 Гц, 8,0 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=1,5 Гц, 7,9 Гц), 6,66 (1H, дд, J=1,5 Гц, 8,0 Гц), 6,59 (2H, д, J=7,8 Гц), 5,36 (1Н, шир.с), 3,94 (2H, шир.с), 3,78 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,75 (2H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(7-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-6-хлоранилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

ТСХ Rf = 0,6 (гексан:этилацетат = 1:1).

Стадия 4. 2-[4-(7-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-6-хлоранилино)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1H, дд, J=1,9 Гц, 7,0 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,11-7,20 (2H, м), 3,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 7-Хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(7-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,69 (1Н, дд, J=2,2 Гц, 7,1 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,11-7,17 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(7-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 7-хлор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,69 (1H, дд, J=1,8 Гц, 7,4 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,11-7,28 (2H, м), 3,60 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(7-Хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(7-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,69 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,11-7,19 (2H, м), 3,06 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,С Гц), 2,65 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 7-Хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(7-хлор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 498 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,69 (1H, дд, J=1,9 Гц, 7,4 Гц), 7,29-7,32 (6H, м), 7,11-7,20 (2H, м), 6,72 (1Н, шир.с), 3,59 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,93 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,42 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 65

Натриевая соль 7-хлор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 7-хлор-2-этил-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 64).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,62-7,64 (3H, м), 7,31-7,39 (4H, м), 7,14-7,20 (4H, м), 6,00 (1H, шир.с), 3,17 (2H, шир.с), 2,75 (2H, шир.с), 2,55 (2H, кв, J=7,8 Гц), 2,29 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,8 Гц); ИК (KBr) V_max 3380, 2891, 1605, 1520, 1425, 1285, 1126, 1075, 798 см^-1.

Пример 66

5-Фтор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил]-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(4-Фтор-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,5-дифторнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,32 (1Н, с), 7,88-7,93 (1H, м), 7,11-7,30 (5H, м), 3,90 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,2 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4-фторанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(4-фтор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6,98-7,06 (3H, м), 6,60 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,49 (1Н, дд, J=2,8 Гц, 12,8 Гц), 6,41 (1H, дд, J=2,8 Гц, 8,4 Гц), 4,99 (1H, шир.с), 3,94 (2H, шир.с), 3,79 (2H, шир.с), 2,76 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-фторанилино)фенил]этанола (стадия 2) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 340 (M+).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-фторанилино)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40-7,47 (3H, м), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,88-7,02 (2H, м), 3,98 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5-фтор-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42-7,46 (3H, м), 7,31 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,89-7,02 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,19 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5-фтор-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43-7,45 (3H, м), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,89-7,02 (2H, м), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 7. 2-4-(2-Этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40-7,46 (3H, м), 7,27-7,29 (2H, м), 6,87-6,99 (2H, м), 3,06 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,87 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 8. 5-Фтор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

MS (ESI) m/z 481 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,24-7,29 (4H, м), 6,87-7,00 (2H, м), 6,73 (1Н, шир.с), 3,57 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,93 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,39 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 67

Натриевая соль 5-фтор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 5-фтор-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 66).

Т.пл. 135-146°C; MS (ESI) m/z 481 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,62 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,39-7,48 (5H, м), 6,97-7,15 (4H, м), 5,92 (1H, шир.с), 2,67-2,76 (4H, м), 2,51 (2H, шир.с), 2,27 (3H, с), 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 68

2-Бутил-6-фтор-1-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(5-Фтор-2-нитроанилино)фенил]этанол]

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2,4-дифторнитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,61 (1Н, шир.с), 8,26 (1H, дд, J=6,1, 9,5 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,78 (1H, дд, J=2,6,11,3 Гц), 6,47 (1Н, ддд, J=2,2, 7,2, 9,7 Гц), 3,91 (2H, дт, J=6,2, 6,2 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,4 Гц), 1,52 (1H, т, J=5,7 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-5-фторанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 28, исходя из 2-[4-(5-фтор-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,12 (2H, д, JN8,4 Гц), 6,87 (1H, дд, J=2,7,10,1 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,72 (1H, дд, J=5,7, 8,6 Гц), 6,63 (1H, ддд, J=2,7, 8,4, 8,4 Гц), 5,30 (1Н, с), 3,83 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,80 (2H, т, J=6,4 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-5-фторанилино)фенил]этанола (стадия 2) и пентаноилхлорида.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,04-6,95 (1H, м), 6,76 (1H, дд, J=2,6, 8,8 Гц), 4,38 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,33 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,81-1,55 (4H, м), 1,42-1,25 (4H, м), 6,91 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпентаноата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,99 (1Н, ддд, J=2,4, 9,0, 9,5 Гц), 4,10-3,85 (2H, м), 3,01 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,84-1,69 (2H, м), 1,41-1,27 (2H, м), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(2-Бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 пример 26, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

MS (EI) m/z 337 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,1Гц), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,04-6,94 (1H, м), 6,77 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 3,62 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,74 (2H, т, J=7,7 Гц), 1,86-1,69 (2H, м), 1,41-1,2 (2H, м), 0,86 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 6. 2-[4-(2-Бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,05-6,95 (1H, м), 6,78 (1H, дд, J=2,6, 8,6 Гц), 3,08 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,75 (2H, т, J=7,5 Гц), 1,82-1,69 (2H, м), 1,41-1,24 (2H, м), 0,87 (3H, т, J=7,3 Гц).

Стадия 7. 2-Бутил-6-фтор-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-бутил-6-фтор-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=4,6, 8,8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32-7,24 (4H, м), 7,00 (1H, ддд, J=2,4, 8,8, 11,2 Гц), 6,75 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 3,64-3,54 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,74 (2H, д, J=7,5 Гц), 1,80-1,65 (2H, м), 1,40-1,20 (2H, м), 0,84 (3H, т, J=7,3 Гц).

Пример 69

Натриевая соль 2-бутил-6-фтор-1-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}-1-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 2-бутил-6-фтор-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-бензимидазола (пример 69).

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,70-7,57 (3H, м), 7,39 (4H, шир.), 7,14 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,11-7,02 (1H, м), 8,85 (1H, дд, L=2,4, 9,2 Гц), 3,48-3,34 (2H, м), 3,17 (2H, шир.), 2,80-2,65 (4H, м), 2,28 (3H, с), 1,72-1,55 (2H, м), 1,35-1,20 (2H, м), 0,80 (3H, т, J=7,1 Гц); ИК (KBr) V_max 3387, 2872, 1601, 1516, 1479, 1400, 1130, 1086 см^-1.

Пример 70

2-Этил-6-фтор-1-(4-2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(6-Фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-5-фторанилино)фенил]этанола (стадия 2 примера 68) и пропионилхлорида.

MS (EI) m/z 340 (M+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1Н, ддд, J=2,5, 8,8, 9,5 Гц), 6,77 (1Н, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 4,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,79 (2H, кв, J=7,4 Гц), 2,35 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(6-Фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(6-фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,67 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (1Н, ддд, J=2,5, 8,8, 9,5 Гц), 6,78 (1Н, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 3,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 3. 6-Фтор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(6-фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 2).

MS (EI) m/z 302 (M+).

Стадия 4. 2-[4-(6-Фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазид

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 6-фтор-1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазола (стадия 3).

MS (EI) m/z 309 (М+); ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1Н, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,99 (1H, ддд, J=2,5, 8,8, 9,6 Гц), 6,77 (1H, дд, J=2,5, 8,8 Гц), 3,62 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,02 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,4 Гц).

Стадия 5. 2-[4-(6-Фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 37, исходя из 2-[4-(6-фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилазида (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,68 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 6,98 (1Н, ддд, J=2,4, 8,8, 8,8 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 3,37 (2H, шир.с), 3,18 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,1 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 6. 2-Этил-6-фтор-1-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(6-фтор-2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,73 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,7, 4,9 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32-7,23 (4H, м), 7,00 (1H, ддд, J=9,5, 8,7,2,5 Гц), 6,79-6,69 (2H, м), 3,63-3,53 (2H, м), 2,94 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,40 (3H, с), 1,32 (3H, т, J=7,5 Гц).

Пример 71

5-Метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Стадия 1. 2-[4-(4-Метокси-2-нитроанилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 3 примера 1, исходя из 2-хлор-5-метоксинитробензола и 4-аминофенилэтилового спирта.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 9,33 (1H, шир.с), 7,63 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,17-7,27 (5H, м), 7,04-7,08 (1H, м), 3,88 (2H, шир.с), 3,82 (3H, с), 2,88 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 2. 2-[4-(2-Амино-4-метоксианилино)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 2 примера 26, исходя из 2-[4-(4-метокси-2-нитроанилино)фенил]этанола (стадия 1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,03 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,98 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,59 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,28-6,36 (2H, м), 3,77-3,85 (5H, м), 2,76 (2H, т, J=6,6 Гц).

Стадия 3. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 5 примера 1, исходя из 2-[4-(2-амино-4-метоксианилино)фенил]этанола (стадия 2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,40 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,12-7,29 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,86 (3H, с), 3,05 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,36 (2H, кв, J=7,5 Гц), 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,14 (3H, т, J=7,5 Гц).

Стадия 4. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 6 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этилпропионата (стадия 3).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,27-7,30 (3H, м), 6,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,86 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,5 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 5. 1-[4-(2-Хлорэтил)фенил]-2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 7 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26-7,33 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,5 Гц, 8,8 Гц), 3,86 (3H, с), 3,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,18 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,78 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 6. 1-[4-(2-Азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил-метиловый эфир

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 8 примера 1, исходя из 1-[4-(2-хлорэтил)фенил]-2-этил-5-метокси-1H-бензимидазола (стадия 5).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,42 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27-7,32 (3H, м), 6,98 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,82 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,8 Гц), 3,87 (3H, с), 3,61 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,01 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,7 Гц).

Стадия 7. 2-[4-(2-Этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламин

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 9 примера 1, исходя из 1-[4-(2-азидоэтил)фенил]-2-этил-1H-бензимидазол-5-ил-метилового эфира (стадия 6).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,39 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26-7,30 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,82 (1Н, дд, J=2,3 Гц, 8,7 Гц), 3,86 (3H, с), 3,07 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,84 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,77 (2H, кв, J=7,6 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,6 Гц).

Стадия 8. 5-Метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазол

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным для стадии 10 примера 1, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этиламина (стадия 7).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,74 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23-7,34 (7H, м), 6,97 (1Н, д, J=8,7 Гц), 6,82 (1H, дд, J=1,8 Гц, 8,7 Гц), 6,67 (1H, шир.с), 3,86 (3H, с), 3,57 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,92 (2H, т, 6,4 Гц), 2,75 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,40 (3H, с), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц).

Пример 72

Натриевая соль 5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 2, исходя из 5-метокси-2-этил-3-(4-{2-[({[(4-метилфенил)сульфонил]амино}карбонил)амино]этил}фенил)-1H-бензимидазола (пример 72).

Т.пл. 163-175°C; ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 7,60 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,34-7,41 (4H, м), 7,12-7,18 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,78 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,78 (3H, с), 2,66-2,76 (4H, м), 2,50 (2H, шир.с), 2,78 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,6 Гц); ИК (KBr) V_max 3363, 2833, 1596, 1404, 1128, 1085, 1026, 950 см^-1.

Пример 73

2-[4-(2-Этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этил(4-метилфенил)сульфонилкарбамат

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии со способом, описанным в примере 3, исходя из 2-[4-(2-этил-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ил)фенил]этанола (стадия 4 примера 71).

Т.пл. 95-98 C; MS (ESI) m/z 494 (M +H)+; ¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 7,93 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23-7,30 (3H, м), 7,16 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,3 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,81 (1H, дд, J=2,2 Гц, 8,6 Гц), 4,33 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,84 (3H, с), 2,93 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,68 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,37 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц); ИК (KBr) Vmax 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1159, 1074, 813 см^-1.

Пример 74