СПОСОБ КОРРЕКЦИИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ АРТЕРИАЛЬНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/66 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии и кардиологии.

Ревматоидный артрит относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических иммуновоспалительных заболеваний, который в отсутствие эффективной терапии приводит к быстрой инвалидизации и сокращению продолжительности жизни больных. Следует отметить, что ревматоидный артрит характеризуется высоким риском преждевременной летальности, связанным с развитием широкого спектра коморбидной патологии, среди которой лидирующие позиции занимают кардиоваскулярные осложнения. Результаты исследований свидетельствуют, что манифестация атеросклероза (стенокардия, инфаркт миокарда, поражение мозговых и периферических артерий) наблюдается примерно у 25% пациентов с ревматоидным артритом (Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: population based study. / H. Maradit-Kremers [et al.] // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, N 3. - P. 722-732), при этом субклинические его проявления, включающие дисфункцию эндотелия, повышение сосудистой ригидности, снижение эластичности артериального русла и формирование атеросклеротических бляшек, - регистрируются у 50% этих больных (Atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. / I. Avalos [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2008. - Vol. 26 (Suppl. 51). - P. S5-S13). Установлено, что при ревматоидном артрите стандартизированный коэффициент смертности от сердечно-сосудистых осложнений повышен в 1,5 раза по сравнению с общей популяцией (Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. / J.A. Avina-Zubieta [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 59, N 12. - P. 1690-1697).

С учетом полученных в настоящее время данных о роли системного воспаления в инициации процессов проатерогенной перестройки артериальной стенки, включающих оксидативный стресс, атерогенную дислипидемию, инсулинорезистентность и активацию протромбогенного потенциала крови (Арабидзе, Г.Г. Клиническая иммунология атеросклероза - от теории к практике. / Г.Г. Арабидзе // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - №1. - С. 4-19), активность хронического аутоиммунного воспаления в настоящее время рассматривается в качестве нового фактора риска атеросклеротического поражения сосудов, одним из ранних признаков которого является повышение жесткости артериального русла. Оценка ригидности сосудистой стенки и определение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий (ОСА) позволят охарактеризовать структурно-функциональное состояние артерий, выявить доклинические проявления атеросклероза и выраженность изменений, происходящих в сосудистой стенке. Повышение артериальной жесткости рассматривается в качестве мощного предиктора смертности от всех причин и сердечно-сосудистых событий, и в общей популяции (Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. / S. Laurent [et al.] // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27, N 21. - P. 2588-2605).

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России основной целью фармакотерапии ревматоидного артрита декларируется достижение ремиссии (или низкой активности) заболевания и снижение риска коморбидных заболеваний, ухудшающих качество жизни пациентов и прогноз заболевания (Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Каратеев Д.Е. и др. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» - 2014 (часть 1) // Научно-практическая ревматология. - 2014. - №52(5). - С. 477-494). Реализация этих задач во многом зависит от оптимизации лечения ревматоидного артрита на основе применения стандартных базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Поэтому изучение влияния БПВП на структурно-функциональное состояние артериального русла имеет первостепенное значение для разработки стратегии по профилактике кардиоваскулярных осложнений при ревматоидном артрите.

В качестве прототипа предлагаемого способа коррекции структурно-функциональных нарушений артериального русла при ревматоидном артрите можно рассматривать использование метотрексата, который является препаратом «первой линии» для базисной терапии ревматоидного артрита (Сердечно-сосудистые заболевания у больных ревматоидным артритом на фоне длительной терапии метотрексатом. / Е.В. Герасимова, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. - 2014. - №5. - С. 26-31). Показано позитивное влияние метотрексата на риск манифестации сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите, выявлена редукция толщины КИМ сонных артерий и жесткости артериальной стенки у больных, получавших метотрексат, также опубликованы результаты, свидетельствующие о положительном влиянии терапии метотрексатом на характеристики КИМ сонных артерий с течением времени (в среднем 2,8 лет), которое авторы связывают со снижением активности системного воспаления (Взаимосвязь кардиоваскулярных факторов риска с ригидностью артериальной стенки у женщин с высокой активностью ревматоидного артрита. / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, А.Н. Герасимов, А.В. Волков, Е.Л. Насонов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2012. - Т. 8, №6. - С. 756-765).

Однако указанный прототип имеет ряд недостатков, в частности имеются сведения об увеличении риска сердечно-сосудистой летальности на фоне приема метотрексата у больных ревматоидным артритом, уже имеющих атеросклеротическое поражение сосудов (Метотрексат и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите. / Т.В. Попкова, Е.В. Герасимова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2012. Т. 50, №6. - С. 70-79).

С другой стороны, как показывает клиническая практика, до 40% пациентов либо демонстрируют недостаточную эффективность или плохую переносимость препарата, либо имеют противопоказания для его назначения (Балабанова P.M. Эффективность и безопасность препарата лефлуномид (Арава) при ревматических заболеваниях // Русский медицинский журнал. - 2010. - Том 18, №11. - С. 744-746). В этих условиях альтернативой в качестве стандартного БПВП является лефлуномид, доказавший в рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях высокую клиническую эффективность, не уступающую таковой метотрексату, также хорошую переносимость и безопасность (Балабанова P.M. Дубинина Т.В., Горячев Д.В. и др. Эффективность и безопасность лефлуномида при ревматоидном артрите в реальной клинической практике (результаты Российского наблюдательного многоцентрового исследования) // Современная ревматология. - 2014. - №2. - С. 52-54; Олюнин Ю.А. Лефлуномид в клинической практике // Современная ревматология. - 2014. - №1. - С. 59-63).

При этом следует отметить, что данные, касающиеся влияния лефлуномида на снижение кардиоваскулярного риска, крайне немногочисленны и противоречивы. Результаты исследования QUEST-RA (Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. / A. Naranjo [et al.] // Arthris. Res. Ther. - 2008. - Vol. 10. - P. R30) свидетельствуют, что использование лефлуномида ассоциируется со снижением вероятности ССЗ (ОР - 0,59; 95% ДИ 0,43-0,79). Кроме того, в ряде исследований было продемонстрировано повышение АД на фоне терапии лефлуномидом, в основном, у больных, уже имеющих артериальную гипертензию или другие кардиоваскулярные факторы риска (Олюнин Ю.А. Лефлуномид при ревматоидном артрите: актуальные вопросы практического применения // Современная ревматология. - 2009. - №3. - С. 72-79). Также до настоящего времени отсутствуют достоверные подтверждения влияния лефлуномида на ранние проявления и выраженность атеросклеротического поражения сосудов при ревматоидном артрите, что не позволяет вынести окончательное суждение о влиянии препарата на структурно-функциональное состояние артериального русла.

Техническим результатом изобретения является разработка способа коррекции структурно-функциональных нарушений артериального русла у больных ревматоидным артритом.

Технический результат достигается тем, что для уменьшения структурно-функциональных нарушений артериального русла в качестве стандартной базисной противовоспалительной терапии больным ревматоидным артритом назначают лефлуномид в дозе 100 мг в сутки в первые 3 дня, затем постоянно по 20 мг 1 раз в сутки перорально, который наряду с иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным эффектами обладает вазопротективным действием как на крупные сосуды эластического типа (уменьшение толщины КИМ и индекса жесткости ОСА, снижение индексов аугментации и жесткости), так и на мелкие артерии мышечного типа (снижение индекса отражения).

Способ осуществляется следующим образом: после установления диагноза больному ревматоидным артритом с активным течением заболевания и неэффективностью предшествующей терапии метотрексатом или при наличии противопоказаний к его применению для уменьшения структурно-функциональных нарушений артериального русла в качестве стандартной базисной противовоспалительной терапии назначают лефлуномид в дозе 100 мг в сутки в первые 3 дня, затем постоянно по 20 мг 1 раз в сутки перорально.

Клиническая апробация предлагаемого метода проведена у 46 больных ревматоидным артритом без сердечно-сосудистых осложнений. Среди обследованных больных было 34 женщины и 12 мужчин, средний возраст которых составил 39,4 [28,5;46,1] года, средняя длительность болезни - 21,8 [8,3;45,6] мес. Активность заболевания по DAS28 была умеренной у 6 пациентов и высокой у 40 больных. У 74% (n=34) больных имела место II и у 26% (n=12) - III рентгенологическая стадия по Штейнброккеру. До включения в исследование пациенты получали предшествующую терапию БПВП: метотрексат - 63% (n=29), сульфасалазин - 11% (n=5), лефлуномид - 26% (n=12), а также нестероидные противовоспалительные препараты - 41% и глюкокортикоиды - 22%. Системные проявления заболевания были определены у 29 (63%) больных, среди которых наиболее часто встречались ревматоидные узелки (n=9) и амиотрофический синдром (n=18), также наблюдались анемия (n=4), нейропатия (n=2) и капиллярит (n=1). Среди пациентов, включенных в исследование, у 7 (15%) больных имел место отягощенный по сердечно-сосудистым заболеваниям семейный анамнез, при оценке по шкале SCORE определен умеренный (n=28) или низкий (n=18) кардиоваскулярный риск. У 26 пациентов имел место РФ/АЦЦП-серонегативный субтип заболевания, 20 больных ревматоидным артритом были серопозитивны по РФ и/или АЦЦП.

Группу контроля составили 26 здоровых лиц в возрасте 38,8 [31,6;46,7] лет (из них 19 (73%) женщин и 7 (27%) мужчин).

Для оценки структурно-функционального состояния артериального русла выполняли визуализацию сонных артерий с использованием метода дуплексного сканирования в М- и В-режимах после 10-минутного отдыха пациента на ультразвуковом комплексе Acuson X/10, оснащенного линейным датчиком 7,5 МГц. Измерение толщины КИМ ОСА осуществлялось в В-режиме в соответствии со стандартным протоколом (Кардиоваскулярная профилактика: нац. рек. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №10, прил. 2. - 64 с.). В соответствии с рекомендациям ASE Consensus Statement для оценки толщины КИМ использовались средние значения, полученные в Carotid Atherosclerosis Progression Study, где показатели выше 75-й процентили в соответствующей возрастной группе считались высокими и соответствовали увеличению кардиоваскулярного риска (Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: A consensus statement from the American society of echocardiography carotid intima-media thickness task force endorsed by the society for vascular medicine. / J.H. Stein [et al.] // J. Am. Soc. Echocar. - 2008. - Vol. 21, N 2. - P. 93-111). Оценка структурно-функциональных свойств OCA включала определение индекса жесткости (stiffnes index β), характеризующий локальную ригидность сосудистого русла, который вычисляли по формуле: β=log (САД/ДАД)/(ΔД/Д) (усл. ед.), где Д - диаметр общей сонной артерии в диастолу; ΔД - разница диаметров общей сонной артерии в систолу и диастолу; САД - систолическое артериальное давление (АД); ДАД - диастолическое АД (Kawasaki Т, Sasayama S, Yagi S. Noninvasive measurement of the age related changes in stiffness if major branches of the human arteries // Cardiovasc Res 1987; 144: 345-52).

Исследование региональной артериальной ригидности осуществлялось на основе контурного анализа пульсовой волны, регистрируемой методом фотоплетизмографии на аппарате «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан-Электроникс», Россия) в соответствии с требованиями по подготовке испытуемого и следующим протоколом: тест проводился в затемненной комнате после 15-минутного отдыха, в утренние часы, натощак, в удобном сидячем положении с неподвижными кистями с фотоплетизмографическими датчиками на концевых фалангах указательных пальцев. За 24 часа до исследования исключался прием кофеина, алкоголя и других стимуляторов, физические нагрузки и курение. По результатам контурного анализа пульсовой волны анализировали такие параметры, как индекс жесткости (SI, stiffness index), индекс отражения (RI, reflection index), индекс аугментации (Alp, augmentation index), центральное систолическое давление - прогноз (Spa, SystoHcPressureAortic - prognosis).

Анализ результативности вмешательства базировался на промежуточных «суррогатных» критериях. Для оценки клинической эффективности терапии использовали критерии EULAR, основанные на динамике индекса DAS28. Оценку структурно-функциональных параметров артериального русла у больных РА проводили дважды: до лечения и после 12 месяцев терапии лефлуномидом.

На фоне применения лефлуномида было установлено значимое снижение DAS28, начиная с 4-й недели лечения, к концу наблюдения клиническое улучшение (хороший/умеренный эффект по критериям EULAR) было определено у 61% больных (n=28), ремиссия достигнута у 33% пациентов с РА (n=15).

Определение структурно-функциональных показателей ОСА после лечения лефлуномидом показало, что среди больных ревматоидным артритом имело место уменьшение количества пациентов с толщиной КИМ ОСА, превышавшей значение 75-й процентили, высокий кардиоваскулярный риск сохранялся у 12 (26%) больных vs 32 (70%) пациентов до лечения. Анализ морфофункциональных показателей ОСА у больных ревматоидным артритом показал уменьшение среднегрупповых значений толщины КИМ ОСА в среднем на 29% (р<0,01), индекс жесткости ОСА снизился на 22,5% (р<0,05).

Установлено, что после терапии лефлуномидом у больных ревматоидным артритом индекс аугментации уменьшился в 2,6 раза (р=0,001) и приобрел отрицательное значение (табл.).

Также у обследованных больных на фоне терапии лефлуномидом было достигнуто уменьшение до контрольных значений индекса жесткости (SI), отражающего среднюю СРПВ по крупным резистивным сосудам, и индекса отражения (RI), который характеризует тонус мелких мышечных артерий и определяет наличие спазма, являющегося важным компонентом патогенеза ССЗ. Кроме того, выявлено, что у больных ревматоидным артритом изменения индекса SI не зависели от уровня АД в проксимальном отделе аорты и брахиоцефальных сосудах, потому как величина Spa у обследованного контингента ни исходно, ни после проведенной терапии не имела статистически значимых межгрупповых отличий.

Клинический пример. Больная А., 32 года, поступила в ревматологическое отделение с жалобами на припухлость мелких суставов обеих кистей, ограничение движения в них, утреннюю скованность, сохраняющуюся в течение 3-х часов; немотивированное снижение веса, слабость, головокружение, боли в мышцах, повышение температуры тела в вечернее время до 37,3°C. Из анамнеза: считает себя больной около 8 месяцев, самостоятельно принимала НПВП с непродолжительным эффектом, за медицинской помощью не обращалась, в детстве перенесла корь.

Объективно: кожные покровы бледные, отмечается припухлость пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов кистей с обеих сторон, положительный симптом поперечного сжатия кисти, ограничение движения. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. ЧСС-78 уд. в мин, АД - 120/75 мм рт.ст. Живот мягкий безболезненный. Печень не увеличена, селезенка не пальпируется.

При обследовании:

- Общий анализ крови: эр. - 2,8×10¹²/л, Нв - 110 г/л, ЦП - 1,0; тромб. - 420×10⁹/л, лейк. - 8,4×10⁹/л, п - 6%, с - 68%, э - 1%, лимф. - 21%, мон. - 4%, СОЭ - 40 мм/ч.

- Биохимический анализ крови: общий белок - 68 г/л, креатинин - 113 мкмоль/л, общ. билирубин - 44 мкмоль/л, ACT - 106 Ед/л, АЛТ - 98 Ед/л.

- ИФА сыворотки крови: АЦЦП - 21 ЕД/мл (N≤5 ЕД/мл), РФ - 64 МЕ/мл (N≤20 МЕ/мл).

- Рентгенография кистей и стоп: околосуставной остеопороз, щели кистевых суставов сужены, единичные кистовидные просветления в шиловидных отростках лучевых, локтевых костей, в костях запястья.

Заключение: Ревматоидный артрит, серопозитивный по РФ и АЦЦП, активность II (DAS28 - 4,9), ранняя стадия, неэрозивный вариант, II стадия по Штейнброккеру, с системными проявлениями: анемия, тромбоцитоз, лихорадка, ФК II.

В рамках апробации метода выполнены:

- Дуплексное сканирование сонных артерий: ход сонных артерий без значимых деформаций, просвет без патологических включений с обеих сторон, гемодинамика кровотока с обеих сторон не изменена. Средний диаметр левой ОСА - 5,7 мм, правой ОСА - 5,1 мм. Эхогенность КИМ повышена, дифференцировка на слои сохранена, в типичном месте ОСА утолщена - до 0,9 мм слева и 1,1 мм справа.

- Контурный анализ пульсовой волны: ЧСС - 71 уд./мин, возраст сосудистой системы - 69 лет, тип кривой - А: 100%, Alp - 22,4%, SI - 8,7 м/сек, RI - 59,8%, Spa - 128 мм рт.ст.

В качестве базисной терапии назначен лефлуномид по 100 мг в сутки в первые 3 дня, затем постоянно по 20 мг 1 раз в сутки перорально.

На фоне терапии лефлуномидом через 12 месяцев имело место статистически значимое снижение СОЭ с 40 мм/ч до 13 мм/ч и СРБ с 5,6 мг % до 1,2 мг %, уровень АЦЦП снизился до 7 ЕД/мл, IgM РФ в сыворотке крови не выявлялся.

Начиная с 6-й недели лечения отмечалось снижение DAS28, к концу наблюдения была достигнута ремиссия PA (DAS28=1,8).

При дуплексном сканировании сонных артерий: ход сонных артерий без значимых деформаций, просвет без патологических включений с обеих сторон, гемодинамика кровотока с обеих сторон не изменена. Средний диаметр левой ОСА - 5,4 мм, правой - 5,2 мм. Эхогенность КИМ повышена, дифференцировка на слои сохранена, в типичном месте ОСА не утолщена - до 0,6 мм слева, до 0,8 мм справа.

При контурном анализе пульсовой волны: ЧСС - 76 уд./мин, возраст сосудистой системы - 40 лет, тип кривой - В: 10%; С: 90%, Alp - -8,9%, SI - 6,8 м/сек, RI - 32,7%, Spa - 124 мм рт.ст.

Таким образом, приведенная клиническая ситуация свидетельствует, что лефлуномид, наряду с иммуномодулирующим (иммуносупрессивным) и противовоспалительным эффектами, обладает вазопротективным действием на крупные сосуды эластического типа (уменьшение толщины КИМ и индекса жесткости ОСА, снижение индексов аугментации и жесткости) и на мелкие артерии мышечного типа (снижение индекса отражения). Достигнутое уменьшение признаков субклинического поражения артериального русла под влиянием терапии лефлуномидом потенциально связано со снижением кардиоваскулярного риска на фоне контроля хронического воспаления при ревматоидном артрите, что открывает перспективы для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, улучшения прогноза и качества жизни данной категории больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии и кардиологии, и касается коррекции структурно-функциональных нарушений артериального русла у больных ревматоидным артритом. Для этого больному с активным течением заболевания и неэффективностью предшествующей терапии метотрексатом или при наличии противопоказаний к его применению в качестве стандартной базисной противовоспалительной терапии назначают лефлуномид в дозе 100 мг в сутки в первые 3 дня, затем постоянно по 20 мг 1 раз в сутки перорально. Способ обеспечивает эффективную коррекцию структурно-функциональных нарушений артериального русла у данной категории больных за счет того, что наряду с иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами лефлуномид обладает вазопротективным действием на стенки крупных сосудов эластического типа и мелких артерий мышечного типа. 1 пр., 1 табл.

Способ коррекции структурно-функциональных нарушений артериального русла у больных ревматоидным артритом, включающий оценку вазопротективного действия базисных противовоспалительных препаратов, отличающийся тем, что больному с активным течением заболевания и неэффективностью предшествующей терапии метотрексатом или при наличии противопоказаний к его применению в качестве стандартной базисной противовоспалительной терапии назначают лефлуномид в дозе 100 мг в сутки в первые 3 дня, затем постоянно по 20 мг 1 раз в сутки перорально.