ПРОЛЕКАРСТВА МЕТИЛФЕНИДАТА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК C07D211/34 A61K31/4458 A61K47/48 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной патентной заявке США № 61/512658, озаглавленной «КОНЪЮГАТЫ МЕТИЛФЕНИДАТ-ОКСОКИСЛОТА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ», поданной 28 июля 2011, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей ее полноте.

Уровень техники

Метилфенидат является психостимулятором, который является производным амфетамина с замещенной цепью. Подобно амфетамину и кокаину метилфенидат имеет своей целью центральную нервную систему, в частности, переносчик допамина (DAT) и переносчик норэпинефрина (NET). Полагают, что метилфенидат действует путем увеличения концентрации допамина и норэпинефрина в синаптической щели, поскольку метилфенидат обладает способностью связывать как переносчик допамина (DAT), так и переносчик норэпинефрина (NET). Хотя метилфенидат и является производным амфетамина, фармакология метилфенидата и амфетамина различаются, поскольку амфетамин является транспортным субстратом допамина, тогда как метилфенидат работает как блокатор переноса допамина. Как ингибитор повторного усвоения норэпинефрина и допамина метилфенидат таким образом блокирует повторное усвоение допамина и норэпинефрина (норадреналина) в пресинаптические нейроны (и возможно стимулирует выпуск допамина из допаминовых нервных окончаний при больших дозах), увеличивая тем самым уровни допамина и норэпинефрина в синапсе. В некоторых исследованиях in vitro было показано, что метилфенидат является более мощным в качестве ингибитора захвата/повторного захвата норэпинефрина по сравнению с допамином. Однако некоторые исследования in vivo показали, что метилфенидат является более мощным средством увеличения внеклеточных концентраций допамина, чем концентраций норэпинефрина. В отличие от амфетамина, в научном и/или клиническом исследовательском сообществе было сделано предположение, что метилфенидат, скорее всего, не облегчает в значительной степени выпуск этих двух моноаминных нейромедиаторов в терапевтических дозах.

Как известно, существуют четыре изомера метилфенидата: d-эритро-метилфенидат, l-эритро-метилфенидат, d-трео-метилфенидат и l-трео-метилфенидат. Первоначально метилфенидат продавался в виде смеси двух рацематов, d/l-эритро-метилфенидата и d/l-трео-метилфенидата. Последующее исследование показало, что большая часть фармакологической активности смеси связана с трео-изомером, что привело к маркетингу выделенного рацемата трео-метилфенидата. Позже научное сообщество определило, что за активность стимулятора ответственен, главным образом, d-трео-изомер. В соответствии с этим были разработаны новые продукты, содержащие только d-трео-метилфенидат (также известный как “d-трео-MPH”).

Стимуляторы, включая метилфенидат ("MPH"), как полагают, усиливают активность симпатической нервной системы и/или центральной нервной системы (CNS). Стимуляторы, такие как метилфенидат и его различные формы и производные, используются для лечения различных состояний и нарушений, преимущественно охватывающих, например, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), синдром дефицита внимания (ADD), ожирение, нарколепсию, угнетение аппетита, депрессию, беспокойство и/или бессонницу.

Метилфенидат в настоящее время одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов (“FDA”) для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и нарколепсии. Метилфенидат также показал эффективность для некоторых общих показаний, которые включают депрессию, ожирение и летаргию. В некоторых вариантах осуществления пролекарства по настоящей технологии могут быть введены для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и нарколепсии, или любого состояния, которое требует блокирования переносчиков допамина и/или норэпинефрина.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) у детей лечили с использованием стимуляторов в течение многих лет. Однако совсем недавно увеличение числа предписаний для терапии ADHD у взрослых в разы превзошло рост педиатрического рынка. Хотя в настоящее время имеются различные препараты, использующиеся для лечения ADHD, включая некоторые стимуляторы и некоторые нестимулирующие лекарственные средства, обычно предписывается метилфенидат (коммерчески доступный, например, от компании Novartis International AG, расположенной в Базеле, Швейцария, под торговой маркой Ritalin®). Кроме того, во время испытаний в классе было выявлено, что нестимуляторы являются менее эффективными для улучшения поведения и внимания детей с ADHD, чем производные амфетамина.

Ухудшение поведения (обратное действие или “неудача”) наблюдается у значительной части детей с ADHD по мере того, как действие лекарства проходит, обычно днем или ранним вечером. Симптомы обратного действия включают, например, раздражительность, комичность, гиперактивность большую, чем до приема лекарственного средства, печаль, крик и, в редких случаях, транзиторные психозы. Симптомы могут быстро спадать или длиться несколько часов. Некоторые пациенты могут испытывать обратное действие/неудачу настолько тяжело, что лечение должно быть прекращено. Эффекты обратного действия/неудачи могут также привести к росту наркотической зависимости, за счет пациентов, стремящихся принять дополнительные дозы стимулятора с намерением предотвратить ожидаемые результаты и побочные эффекты обратного действия/неудачи.

В предшествующем уровне техники было показано, что стимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, демонстрируют норадренергические и допаминергические эффекты, которые могут привести к сердечно-сосудистым осложнениям, включающим, например, увеличение частоты сердечных сокращений, артериальную гипертензию, учащенное сердцебиение, тахикардию и в отдельных случаях кардиомиопатию, инсульт, инфаркт миокарда и/или внезапную смерть. Следовательно, доступные в настоящее время стимуляторы подвергают пациентов с уже имеющимися структурными нарушениями сердечной деятельности или другими серьезными сердечно-сосудистыми признаками еще большему риску для здоровья и часто не используются либо используются с осторожностью в этой группе пациентов.

Метилфенидат, как и другие стимуляторы и производные амфетамина, может вызывать зависимость и имеет склонность к токсикомании. Имелись сообщения о пероральном злоупотреблении, кроме того состояние эйфории может быть достигнуто посредством интраназального и внутривенного введения.

Метилфенидат также обладает ограниченной растворимостью в воде, особенно в его неконъюгированной форме. Свойства ограниченной биодоступности и ограниченной водорастворимости делают составление лекарственной формы метилфенидата для перорального введения более трудным, поскольку ограничиваются дозированные формы для введения. В данной области существует потребность в более биодоступных и растворимых в воде формах метилфенидата, которые сохраняли бы фармакологические преимущества при введении, в частности, при пероральном введении.

Сущность изобретения

В настоящей технологии используется, например, ковалентное конъюгирование метилфенидата, его различных форм и производных с определенным спиртом, амином, оксокислотой, тиолом или их производными с тем, чтобы обеспечить, например, улучшенную биодоступность и увеличенную водорастворимость по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. Увеличенная биодоступность и/или увеличенная водорастворимость в некоторых случаях обеспечивают возможность вводить пролекарство или состав в таких формах, которые затруднительно использовать в случае неконъюгированного метилфенидата. Например, увеличенная водорастворимость конъюгированного метилфенидата (конъюгата) по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом обеспечивает возможность введения конъюгата или пролекарства в виде рассасываемой тонкой пленки или полоски с более высокой дозой по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В одном аспекте настоящая технология предлагает состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат, включающий по меньшей мере один метилфенидат и по меньшей мере один спирт, амин, оксокислоту, тиол или их производные. В некоторых аспектах состав пролекарства дополнительно включает линкер, который химически связывает по меньшей мере один метилфенидат по меньшей мере с одним спиртом, амином, оксокислотой, тиолом или их производными. В некоторых аспектах линкер включает по меньшей мере одну (ацилокси)алкилокси функциональную группу, ее производные или их комбинации.

В дополнительных аспектах настоящая технология предлагает один или более конъюгатов метилфенидата, включающих метилфенидат, его производные или их комбинации и по меньшей мере один спирт, амин, оксокислоту, тиол или их производные, где по меньшей мере одна оксокислота является карбоновой кислотой.

В другом аспекте настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат метилфенидата, его производные или их комбинации и по меньшей мере одну неорганическую оксокислоту или ее производные со свободной группой -OH, ее органическое производное, ее неорганическое производное или их комбинацию.

В дополнительном аспекте настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат метилфенидата, его производные или их комбинации со спиртом, амином, оксокислотой, тиолом или их производными и линкером, который включает (ацилокси)алкилоксигруппу, ее производное или их комбинацию с общей формулой -C(O)O-X-O-, где X выбирается из представительной группы, включающей необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную алкиларильную группу, необязательно замещенную гетероалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную алкинильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкинильную группу или необязательно замещенную алкоксигруппу.

В другом аспекте настоящая технология предлагает состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат метилфенидата, имеющий структуру формулы (I) или формулы (II):

где X выбирается из группы, состоящей из O, S, Se и NR¹; где Y отсутствует или выбирается из группы, состоящей из O, S, Se, NR² и CR³R⁴; где R¹ и R² независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, аминокарбонильной группы, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы и полиэтиленгликоля; где R³ и R⁴ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, амина, аминогруппы, аминокарбонильной группы, аммония, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, цианогруппы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, карбоксильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогена, галогеналкоксигруппы галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, оксогруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы, полиэтиленгликоля и тиола; где L отсутствует или представляет собой -[-A-Z-]_n-; где A для каждой повторяющейся подгруппы независимо выбирается из группы, состоящей из CR⁵R⁶, арильной группы, замещенной арильной группы, арилена, карбоцикла, циклоалкенильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкинильной группы, гетероцикла и гетероарильной группы; где R⁵ и R⁶ выбираются независимо друг от друга и независимо для каждой повторяющейся подгруппы из группы, состоящей из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, амина, аминогруппы, аминокарбонильной группы, аммония, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, цианогруппы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, карбоксильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, оксогруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы, полиэтиленгликоля и тиола; где Z либо отсутствует, либо выбирается независимо для каждой повторяющейся подгруппы из группы, состоящей из O, S, Se и NH; где n равно 0-50; где G выбирается независимо для каждой повторяющейся подгруппы из группы, состоящей из спирта, амина, аминокислоты, аммония, оксокислоты, пептида, поли(этиленгликолей) (PEG), тиола, их производных и их комбинаций; где E является оксокислотой; и где m равно 0-5.

В другом аспекте настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат, где этот по меньшей мере один конъюгат может представлять собой, например, никотинат-CH₂OCO-метилфенидат, фосфат-CH₂OCO-метилфенидат, фосфат-CH₂OCO-метилфенидат, галлат-CH₂OCO-метилфенидат, галлат-CH₂OCO-метилфенидат, лактат-CH₂OCO-метилфенидат, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-Asp, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-Val, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Ala, Val-6-аминогексаноат-CH₂OCO-метилфенидат, метилфенидат-CO₂CH₂-никотинамид, 6-аминогексаноат-CH₂OCO-метилфенидат, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-O^tBu, метилфенидат-CO₂CH₂-никотинат, метилфенидат-CO₂CH₂-никотиноил-OEt, метилфенидат-CO₂CH₂-пиридин, изоникотинат-CH₂OCO-метилфенидат или фосфат-(п-салицилат)-CH₂OCO-метилфенидат.

Кроме того, настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один оксиалкилкарбамат.

В еще одном аспекте настоящая технология предлагает способ химического синтеза любого из конъюгатов метилфенидата по настоящей технологии путем выполнения соответствующих стадий с тем, чтобы конъюгировать метилфенидат по меньшей мере с одним лигандом.

В дополнительных аспектах составы пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно демонстрировать скорость высвобождения, эквивалентную свободному или немодифицированному метилфенидату. В других аспектах один или более составов пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно демонстрировать более медленную скорость высвобождения с течением времени по сравнению с немодифицированным метилфенидатом.

В других аспектах конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно демонстрировать увеличенную абсорбцию при пероральном введении по сравнению с немодифицированным метилфенидатом. Дополнительно к этому, конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно обладать увеличенной биодоступностью по сравнению с немодифицированным метилфенидатом.

В дополнительном аспекте конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии могут неожиданно демонстрировать меньшую вариабельность по пациентам перорального фармакокинетического (PK) профиля по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В еще одном аспекте конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии представлены в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить увеличенное значение AUC по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах. В других аспектах конъюгаты или пролекарства представлены в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить неожиданно увеличенную C_max по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В дополнительных аспектах конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии представлены в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить неожиданно увеличенную C_max и увеличенное значение AUC по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В одном альтернативном аспекте конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии обеспечивают уменьшенные побочные эффекты по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при введении в эквимолярных дозах, а также в некоторых альтернативных аспектах рассматриваются как обеспечивающие уменьшенный потенциал злоупотребления по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В дополнение к этому, конъюгаты или пролекарства по настоящей технологии также могут неожиданно обеспечить количество, достаточное для обеспечения увеличенного T_max по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при введении в эквимолярных дозах, и/или для обеспечения эквивалентного T_max по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при введении в эквимолярных дозах.

Кроме того, настоящая технология предлагает по меньшей мере один способ лечения одного или более пациентов (людей или животных), имеющих по меньшей мере одно заболевание, нарушение или состояние, связанное с регулированием, предотвращением, ограничением или ингибированием захвата/повторного захвата нейромедиатора или захвата/повторного захвата гормона, включающий пероральное введение одному или более пациентам фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного из составов пролекарства по настоящей технологии.

В дополнительном аспекте настоящая технология предлагает по меньшей мере один способ лечения пациента (человека или животного), имеющего по меньшей мере одно нарушение или состояние, требующее стимуляции центральной нервной системы пациента, включающий пероральное введение фармацевтически эффективного количества одного или более составов пролекарства по настоящей технологии.

В еще одном аспекте настоящая технология предлагает один или более способов введения по меньшей мере одного [метилфенидатного] состава или пролекарства по настоящей технологии, в котором введение сокращает число и/или количество производимых метаболитов по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В других аспектах один или более способов введения одного или более [метилфенидатных] составов или пролекарств по настоящей технологии могут уменьшать воздействие на пациента риталиновой кислоты по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В еще одном дополнительном варианте осуществления один или более составов или пролекарств по настоящей технологии могут обеспечивать увеличенную водорастворимость конъюгата или пролекарства на основе метилфенидата по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В другом варианте осуществления увеличенная водорастворимость может обеспечивать возможность образования пролекарства в определенных дозированных формах с более высокими концентрациями, с большим содержанием активного вещества или с большим содержанием дозы по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В некоторых вариантах осуществления такие дозированные формы включают, например, пероральные рассасываемые тонкие пленки или полоски.

В еще одном дополнительном варианте осуществления введение одного или более составов или пролекарств на основе метилфенидата может обеспечивать уменьшенную вариабельность концентраций метилфенидата в плазме среди пациентов, а также может обеспечивать улучшенный профиль безопасности по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В еще одном альтернативном варианте осуществления настоящая технология предлагает по меньшей мере один способ лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение фармацевтически эффективного количества одного или более конъюгатов или пролекарственных составов по настоящей технологии.

В другом дополнительном варианте осуществления настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства для лечения по меньшей мере одного пациента, имеющего нарушение или состояние, требующее стимуляции центральной нервной системы пациента, где по меньшей мере одно пролекарство или состав обладает уменьшенным потенциалом злоупотребления при введении по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В дополнительном варианте осуществления один или более составов или пролекарств на основе метилфенидата по настоящей технологии могут демонстрировать сниженную или нулевую фармакологическую активность при парентеральном введении, или сниженную концентрацию высвобожденного метилфенидата в плазме или в крови при интраназальном, внутривенном, внутримышечном, подкожном или ректальном введении по сравнению со свободным неконъюгированным метилфенидатом при его введении в эквимолярных количествах.

В еще одном варианте осуществления настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства на основе конъюгата метилфенидата, имеющий расширенный или регулируемый профиль высвобождения, измеряемый концентрацией в плазме высвобожденного метилфенидата, по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах. В некоторых вариантах осуществления концентрация в плазме метилфенидата, высвобожденного из пролекарства, увеличивается гораздо медленнее и в течение более длительного промежутка времени после перорального введения, что приводит к задержке пиковой концентрации в плазме высвобожденного метилфенидата и к большей продолжительности действия по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

В другом аспекте настоящая технология предлагает фармацевтический набор, включающий конкретное количество отдельных доз в упаковке, содержащих фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата метилфенидата.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Химические структуры некоторых гидроксибензоатов для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.2. Химические структуры некоторых гетероарилкарбоновых кислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.3. Химические структуры некоторых фенилацетатов для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.4. Химические структуры некоторых бензилацетатов для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.5. Химические структуры некоторых циннаматов для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.6. Химические структуры некоторых дикарбоновых кислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.7. Химические структуры некоторых трикарбоновых кислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.8. Химические структуры некоторых неорганических оксокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.9. Химические структуры некоторых производных неорганических оксокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.10. Химические структуры некоторых стандартных аминокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.11. Химические структуры некоторых нестандартных аминокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.12. Химические структуры некоторых синтетических аминокислот для использования при получении конъюгатов по настоящей технологии.

Фиг.13. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат никотинат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.14. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат фосфат-CH₂OCO-MPH (объединенные данные из трех исследований) с неконъюгированным метилфенидатом для крыс (объединенные данные из шести исследований).

Фиг.15. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат фосфат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.16. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат галлат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом (объединенные данные из шести исследований) для крыс.

Фиг.17. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат галлат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.18. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат лактат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.19. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Asp и MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Val с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.20. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Ala и Val-6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.21. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат 6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.22. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты MPH-CO₂CH₂-никотиноил-O^tBu и MPH-CO₂CH₂-никотинат с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.23. Кривые интраназального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-никотиноил-O^tBu с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.24. Кривые интраназального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-никотинат с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.25. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты MPH-CO₂CH₂-никотиноил-OEt, MPH-CO₂CH₂-никотинамид и MPH-CO₂CH₂-пиридин с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.26. Кривые интраназального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-никотинамид с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.27. Кривые интраназального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-пиридин с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.28. Кривые внутривенного фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-никотинамид с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.29. Кривые внутривенного фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгат MPH-CO₂CH₂-пиридин с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Фиг.30. Кривые перорального фармакокинетического профиля, сравнивающие конъюгаты изоникотинат-CH₂OCO-MPH и фосфат-(п-салицилат)-CH₂OCO-MPH с неконъюгированным метилфенидатом для крыс.

Подробное описание изобретения

Настоящая технология предлагает по меньшей мере один метилфенидат или одно или более его производных или комбинаций (MPH, метилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат), конъюгированных по меньшей мере с одной органической или неорганической оксокислотой для того, чтобы образовать оксиалкилкарбаматы, которые являются новыми составами пролекарств и/или конъюгатов метилфенидата. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один конъюгат или пролекарство по настоящей технологии было неожиданно открыто путем конъюгирования метилфенидата с рядом органических или неорганических оксокислот через молекулы различных линкеров. В некоторых вариантах осуществления линкеры являются (ацилокси)алкилокси функциональными группами или их производными. Цепочка линкера присоединяется на одном конце к метилфенидату посредством вторичной карбаматной связи, а на другом конце - к оксокислоте посредством сложноэфирной связи.

Используемый термин “метилфенидат” в настоящем документе включает любую из стереоизомерных форм метилфенидата, включая четыре стереоизомера: d-эритро-метилфенидат, l-эритро-метилфенидат, d-трео-метилфенидат и l-трео-метилфенидат, а также их соли и производные. Термин “метилфенидат” является взаимозаменяемым с термином метилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат. Термин “метилфенидат” включает все солевые формы. Метилфенидат также известен под его торговой маркой Ritalin®, Ritalin® SR, Methylin®, Methylin® ER (все коммерчески доступны от компании Novartis International AG, of Basil, Switzerland). Метилфенидат, используемый в настоящей технологии, может быть любым стереоизомером метилфенидата, включая, но не ограничиваясь ими, d-эритро-метилфенидат, l-эритро-метилфенидат, d-трео-метилфенидат и l-трео-метилфенидат. В некоторых вариантах осуществления метилфенидат может быть смесью двух или более рацематов, например, но не ограничиваясь ими, d/l-эритро-метилфенидата и d/l-трео-метилфенидата. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления конъюгаты содержат рацемический трео-метилфенидат. В других предпочтительных вариантах осуществления спирт, амин, оксокислота или тиол связываются с единственным изомером d-трео-метилфенидатом. В зависимости от химической структуры линкеров и спиртов, аминов, оксокислот и тиолов, а также от хирального состава метилфенидата, к которому они присоединяются, получаемые пролекарственные конъюгаты могут быть оптически активными смесями изомеров, рацемическими смесями, единственными изомерами или их комбинациями.

Используемые в настоящем документе фразы, такие как "уменьшенный", "сокращенный", "сниженный" или "пониженный" включают по меньшей мере приблизительно 10%-ое изменение фармакологической активности, площади под кривой (AUC) и/или пиковой концентрации в плазме (C_max), причем более высокие процентные изменения предпочтительны для уменьшения потенциала злоупотребления и потенциала передозировки конъюгатов по настоящей технологии по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. Например, изменение может также быть больше, чем приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 35%, приблизительно 45%, приблизительно 55%, приблизительно 65%, приблизительно 75%, приблизительно 85%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или больше.

Используемый в настоящем документе термин "пролекарство" относится к веществу, преобразуемому из неактивной формы лекарственного средства в активное лекарственное средство в организме пациента путем химической или биологической реакции. В настоящей технологии пролекарство является конъюгатом по меньшей мере одного лекарственного средства, метилфенидата, и по меньшей мере одной оксокислоты, например. Таким образом, конъюгаты по настоящей технологии являются пролекарствами, а пролекарства по настоящей технологии являются конъюгатами.

Пролекарства часто являются полезными ввиду того, в некоторых вариантах осуществления, что они могут быть легче введены или обработаны, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, быть более биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство может не обладать биодоступностью. Пролекарство может также обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических составах по сравнению с исходным лекарственным средством. Одним вариантом осуществления пролекарства мог бы быть конъюгат метилфенидата, который метаболизируется с выделением активной функциональной группы. В некоторых вариантах осуществления, при введении in vivo, пролекарство химически преобразуется в более активную биологически, фармацевтически или терапевтически форму соединения. В некоторых вариантах осуществления пролекарство метаболизируется ферментами в результате одной или более стадий или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Чтобы получить пролекарство, фармацевтически активное соединение изменяется таким образом, что активное соединение будет регенерировано при введении in vivo. Пролекарство разрабатывается для того, чтобы изменять метаболизм или транспортные характеристики лекарственного средства в определенных вариантах осуществления, маскировать побочные эффекты или токсичность, улучшать биодоступность и/или водорастворимость, улучшать аромат лекарственного средства или изменять другие характеристики или свойства лекарственного средства в других отдельных вариантах осуществления.

В некоторых вариантах осуществления настоящая технология предлагает по меньшей мере один состав пролекарства, содержащий по меньшей мере один конъюгат. Этот по меньшей мере один конъюгат может включать по меньшей мере один метилфенидат и по меньшей мере один спирт, амин, оксокислоту, тиол или их производные. В некоторых вариантах осуществления конъюгат дополнительно включает по меньшей мере один линкер. Линкер химически связывает метилфенидат со спиртом, амином, оксокислотой или тиолом через одну или более ковалентных связей.

В зависимости от линкера и спирта, амина, оксокислоты и тиола, конъюгированных с метилфенидатом или его производным, по меньшей мере одно образованное пролекарство может быть либо нейтральным (незаряженным), свободной кислотой, свободным основанием, либо фармацевтически приемлемой анионной или катионной солевой формой или солевой смесью с любым соотношением между положительными и отрицательными компонентами. Эти анионные солевые формы могут включать, но ими не ограничиваясь, например, ацетат, l-аспартат, бесилат, бикарбонат, карбонат, d-камсилат, l-камсилат, цитрат, эдисилат, формиат, фумарат, глюконат, гидробромид/бромид, гидрохлорид/хлорид, d-лактат, l-лактат, d,l-лактат, d,l-малат, l-малат, мезилат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, бисульфат, d-тартрат, l-тартрат, d,l-тартрат, мезо-тартрат, бензоат, глюцептат, d-глюкуронат, гибензат, изетинат, малонат, метилсульфат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, стеарат, тозилат, тиоцианат, ацефиллинат, ацетурат, аминосалицилат, аскорбат, борат, бутират, камфорат, камфокарбонат, деканоат, гексаноат, холат, ципионат, дихлорацетат, эдентат, этилсульфат, фурат, фусидат, галактарат (мукат), галактуронат, галлат, гентисат, глутамат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гептаноат (энантат), гидроксибензоат, гиппурат, фенилпропионат, йодид, ксинафоат, лактобионат, лаурат, малеат, манделат, метансульфонат, миристат, нападисилат, олеат, оксалат, пальмитат, пикрат, пивалат, пропионат, пирофосфат, салицилат, салицилсульфат, сульфосалицилат, таннат, терефталат, тиосалицилат, триброфенат, валерат, вальпроат, адипат, 4-ацетамидобензоат, камсилат, октаноат, эстолат, эсилат, гликолят, тиоцианат или ундециленат. Катионные солевые формы могут включать, но не ограничиваясь ими, например, натрий, калий, кальций, магний, цинк, алюминий, литий, холинат, лизиний, аммоний или трометамин.

Не желая ограничиваться последующей теорией, считается, что пролекарства/конъюгаты по настоящей технологии претерпевают ферментный гидролиз сложноэфирной связи in vivo, что впоследствии приводит к каскадной реакции, заканчивающейся быстрой регенерацией метилфенидата и соответствующей оксокислоты, их метаболитов и/или их производных. Спирты, амины, оксокислоты, тиолы или их производные по настоящей технологии являются нетоксичными или имеют очень низкую токсичность при заданных уровнях дозы и являются предпочтительно известными лекарственными средствами, натуральными продуктами, метаболитами или GRAS-соединениями (Generally Recognized As Safe, признанные полностью безвредными) (например, консервирующие средства, красители, ароматизаторы и т.д.), или нетоксичными миметиками или их производными.

Общие структуры и определения

Сокращения для компонентов конъюгатов по настоящей технологии включают следующие: MPH означает метилфенидат; MPH∙HCl означает гидрохлорид метилфенидата; Asp означает аспартат; Val означает валин; ^tBu означает трет-бутил; Et означает этил.

В некоторых вариантах осуществления общая структура пролекарств метилфенидата по настоящей технологии может быть представлена либо формулой (I), либо формулой (II):

Чтобы упростить рисунки, формулы (I) и (II) могут также быть изображены как:

где X выбирается из O, S, Se или NR¹;

Y отсутствует или выбирается из O, S, Se, NR² или CR³R⁴;

R¹ и R² выбираются независимо из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, аминокарбонильной группы, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы или полиэтиленгликоля;

R³ и R⁴ выбираются независимо из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, амина, аминогруппы, аминокарбонильной группы, аммония, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, цианогруппы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, карбоксильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, оксогруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы, полиэтиленгликоля или тиола;

L отсутствует или представляет собой ;

A для каждой повторяющейся подгруппы независимо выбирается из CR⁵R⁶ или необязательно замещенной арильной группы, арилена, карбоцикла, циклоалкенильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкинильной группы, гетероцикла и гетероарильной группы;

R⁵ и R⁶ выбираются независимо друг от друга и независимо для каждой повторяющейся подгруппы из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, амина, аминогруппы, аминокарбонильной группы, аммония, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, цианогруппы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, карбоксильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, оксогруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы, полиэтиленгликоля или тиола;

Z либо отсутствует, либо выбирается независимо для каждой повторяющейся подгруппы из O, S, Se или NH;

n равно 0-50;

G выбирается независимо для каждой повторяющейся подгруппы из спирта, амина, аминокислоты, аммония, оксокислоты, пептида, поли(этиленгликолей) (PEG) или тиола, или их производных, или их комбинаций;

E является оксокислотой; и

m равно 0-5.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) одна или более групп G ковалентно связаны с L, Y (если L отсутствует) или с другой группой G (например, с одной или более чем одной дополнительной группой G). Множественные случаи группы G могут быть все идентичными, все однозначно различающимися или смесью того и другого. В некоторых вариантах осуществления формулы (II) одна или более групп E (вплоть до m групп) ковалентно связаны с азотом в пиперидиновом кольце метилфенидата или с другой группой E. Множественные случаи группы E могут быть все идентичными, все однозначно различающимися или смесью того и другого.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) X является кислородом (O).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) Y отсутствует или выбирается из O или N. В некоторых дополнительных предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) Y является азотом (N).

В других предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) L выбирается из:

где R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ выбираются независимо для каждой повторяющейся подгруппы из водорода, алкенильной группы, алкоксигруппы, алкильной группы, алкинильной группы, арильной группы, замещенной арильной группы, алкиларильной группы, циклоалкенильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкинильной группы, гетероалкильной группы, гетероарильной группы или гетероциклической группы. Предпочтительно, R⁷ и R⁹ выбираются независимо для каждой повторяющейся подгруппы из водорода, алкильной группы, алкоксигруппы, арильной группы или замещенной арильной группы, и R⁸ и R¹⁰ являются предпочтительно водородом;

q равно 1-10, предпочтительно 1-5;

o и p равны 0-10, предпочтительно 0-2; и

Q представляет собой NH или O.

В некоторых дополнительных предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) L выбирается из:

В других предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) G выбирается из оксокислот, третичных аминов или производных поли(этиленгликоля).

В некоторых вариантах осуществления формулы (I) G является третичным амином, который обычно определяется формулами (III) и (IV):

где R¹⁷ независимо выбирается для каждой повторяющейся подгруппы из O, S, Se, NR²¹ или CR²²R²³;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R²⁰, R²¹ выбираются независимо из алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, аминокарбонильной группы, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы или полиэтиленгликоля;

R²⁰ также может отсутствовать;

R¹⁸, R¹⁹, R²², R²³ выбираются независимо друг от друга и независимо для каждой повторяющейся подгруппы (R¹⁷) из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, амина, аминогруппы, аминокарбонильной группы, аммония, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, цианогруппы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, карбоксильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, оксогруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы, полиэтиленгликоля или тиола; и

i равно 0-10.

В некоторых вариантах осуществления формула (IV) является гетероциклом с размером кольца 3-10 атомов, из которых по меньшей мере один атом является азотом и по меньшей мере один атом является углеродом, и кольцо может быть алифатическим, содержащим любое химически возможное число и комбинацию одинарных, двойных или тройных связей, или кольцо может быть ароматическим.

В других вариантах осуществления группа G ковалентно связана с группой L через ее третичный азот (см. формулы (III) и (IV)) или через аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную функциональную группу одного из ее заместителей.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) третичные амины определяются формулой (V), которая является подклассом формулы (IV), где:

и

R¹⁸, R²² и R²³ соответствуют определению для формулы (IV).

Некоторые дополнительные предпочтительные варианты осуществления формулы (V) определяются формулами (VI), (VII) и (VIII):

В этих вариантах осуществления формулы (V) группа G является производным карбоксипиридина, предпочтительно никотиновой кислотой, необязательно связанной через сложноэфирную или амидную связь со второй функциональной группой G². В некоторых вариантах осуществления G² предпочтительно является спиртом или оксокислотой, более предпочтительно аминокислотой.

В этих вариантах осуществления формулы (VIII) R²⁶ выбирается из водорода, алкенильной группы, алкениламинокарбонильной группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, алкильной группы, алкиламиногруппы, алкиламинокарбонильной группы, алкиламмония, алкилкарбонильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилтиогруппы, алкинильной группы, алкиниламинокарбонильной группы, аминокарбонильной группы, арильной группы, замещенной арильной группы, арилалкенильной группы, арилалкоксигруппы, арилалкильной группы, арилалкинильной группы, ариламиногруппы, ариламинокарбонильной группы, ариламмония, арилазогруппы, арилкарбонильной группы, арилкарбониламиногруппы, арилкарбонилоксигруппы, арилциклоалкильной группы, арилоксигруппы, арилоксиалкильной группы, арилсульфинильной группы, арилсульфинилалкильной группы, арилсульфонильной группы, арилсульфониламиногруппы, арилтиогруппы, арилтиоалкильной группы, циклоалкенильной группы, циклоалкенилалкильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкилалкильной группы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкинильной группы, циклогетероалкильной группы, циклогетероалкилалкильной группы, галогеналкоксигруппы, галогеналкильной группы, гетероарильной группы, гетероарилалкенильной группы, гетероарилалкильной группы, гетероариламиногруппы, гетероарилкарбонильной группы, гетероарилкарбониламиногруппы, гетероарилоксогруппы, гетероарилоксигруппы, гетероарилсульфинильной группы, гетероарилсульфонильной группы, гетероарилтиогруппы, гидроксигруппы, полициклоалкенильной группы, полициклоалкенилалкильной группы, полициклоалкильной группы, полициклоалкилалкильной группы или полиэтиленгликоля.

В некоторых вариантах осуществления формулы (VIII) R²⁶ предпочтительно является водородом или алкильной группой.

В других вариантах осуществления формулы (I) производные поли(этиленгликоля) обычно определяются формулой (IX):

где R²⁴ представляет собой H или NH₂;

R²⁵ представляет собой H, NH₂ или CO₂H;

Q отсутствует или представляет собой O;

j и l равны 0-5; и

k равно 1-100.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления формулы (I) производные поли(этиленгликоля) представляют собой:

где k равно 1-100, предпочтительно 1-50 или 1-10.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления формулы (II) группа E является оксокислотой, предпочтительно аминокислотой.

Оксокислоты

Оксокислоты (т.е. оксикислоты, оксо кислоты, окси-кислоты, оксикислоты, оксакислоты) по настоящей технологии составляют класс соединений, которые содержат кислород, по меньшей мере один другой элемент и по меньшей мере один водород, связанный с кислородом, и которые образуют конъюгированное основание при потере положительно заряженного иона (ионов) водорода (протонов). Оксокислоты могут быть отнесены к органическим кислотам или к неорганическим кислотам и их производным. Органические кислоты включают карбоновые кислоты. Карбоновые кислоты широко распространены в природе (природные), но карбоновые кислоты также могут быть неприродными (синтетическими). Карбоновые кислоты могут быть отнесены к различным классам на основе их молекулярной структуры или формулы, и многие из этих различных классов могут перекрывать друг друга.

Не желая ограничивать область охвата одной классификацией, карбоновые кислоты по настоящей технологии могут быть сгруппированы в следующие категории: алифатические карбоновые кислоты, арилкарбоновые кислоты, двухосновные карбоновые (дикарбоновые) кислоты, многоосновные карбоновые (поликарбоновые) кислоты и аминокислоты.

Подходящие алифатические карбоновые кислоты для использования в настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, насыщенные, мононенасыщенные, полиненасыщенные, ацетиленовые, замещенные (например, алкильной группой, гидроксильной группой, метоксигруппой, галогеном и т.д.), содержащие гетероатом или содержащие кольцо карбоновые кислоты. Подходящие примеры насыщенных карбоновых кислот включают, но не ограничиваются ими, например, метановую (муравьиную), этановую (уксусную), пропановую, бутановую, пентановую (валериановую), гексановую (капроновую), гептановую (энантовую), октановую (каприловую), 2-пропиленпентановую, нонановую, декановую, додекановую (лауриновую), тетрадекановую, гексадекановую, гептадекановую, октадекановую или эйкозановую кислоту. Подходящие мононенасыщенные карбоновые кислоты для реализации настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, 4-деценовую, 9-деценовую, 5-лауролеиновую (5-додеценовую), 4-додеценовую, 9-тетрадеценовую, 5-тетрадеценовую, 4-тетрадеценовую, 9-гексадеценовую, 6-гексадеценовую, 6-октадеценовую или 9-октадеценовую кислоту.

Подходящие полиненасыщенные карбоновые кислоты для использования в настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, сорбиновую, октадекадиеновую, октадекатриеновую, октадекатетраеновую, эйкозатриеновую, эйкозатетраеновую, эйкозапентаеновую, докозапентаеновую или докозагексаеновую кислоты. Подходящие ацетиленовые карбоновые кислоты для использования в настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, октадециновую, октадецениновую, 6,9-октадецениновую, гептадецениновую, тридекатетраендииновую, тридекадиентрииновую, октадекадиендииновую, гептадекадиендииновую, октадекадиендииновую, октадецендииновую или октадецентрииновую кислоты.

Подходящие замещенные карбоновые кислоты для реализации настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, метилпропановую, изовалериановую, метилгексадекановую, 8-метил-6-ноненовую, метилоктадекановую, триметилоктакозановую, триметилтетракозеновую, гептаметилтриаконтановую, тетраметилгексадекановую, тетраметилпентадекановую, молочную, глицериновую, гликолевую, треоновую, 3-гидроксипропионовую, гидроксиоктадекатриеновую, гидроксиоктадеценовую, гидрокситетракозановую, 2-гидроксимасляную, 3-гидроксимасляную, 4-гидроксимасляную, 4-гидроксипентановую, гидроксиоктадекадиендииновую, гидроксиоктадекадиеновую, 10-гидроксидекановую, гидроксидеценовую, гидроксиэйкозеновую, гидроксиэйкозадиеновую, гидроксигексадекановую, дигидрокситетракозеновую, дигидроксидокозановую, гидроксидокозановую, тригидроксиоктадекановую, тригидроксигексадекановую, тригидроксиикозагексаеновую, тригидроксиикозапентаеновую, 2-метокси-5-гексадеценовую, 2-метоксигексадекановую, 7-метокси-4-тетрадеценовую, 9-метоксипентадекановую, 11-метоксигептадекановую, 3-метоксидокозановую, диацетоксидокозановую, 2-ацетоксидокозановую, 2-ацетокситетракозановую, 2-ацетоксигексакозановую, 9-оксононановую, оксодекановую, оксододеценовую, гидроксиоксодеценовую, 10-оксо-8-деценовую, фтороктадеценовую, фтордекановую, фтортетрадекановую, фторгексадекановую, фтороктадекадиеновую, хлоргидроксигексадекановую, хлоргидроксиоктадекановую, дихлороктадекановую, 3-бром-2-нонаеновую, 9,10-дибромоктадекановую, 9,10,12,13-тетрабромоктадекановую, 10-нитро-9,12-октадекадиеновую, 12-нитро-9,12-октадекадиеновую, 9-нитро-9-октадеценовую, 9-оксо-2-деценовую, 9-оксо-13-октадеценовую, оксооктадекатриеновую, 15-оксо-18-тетракозеновую, 17-оксо-20-гексакозеновую или 19-оксо-22-октакозеновую кислоты.

Подходящие примеры карбоновых кислот, содержащих гетероатом, включают, но не ограничиваются ими, например, 9-(1,3-нонадиенокси)-8-ноненовую, 9-(1,3,6-нонатриенокси)-8-ноненовую, 12-(1-гексенокси)-9,11-додекадиеновую, 12-(1,3-гексадиенокси)-9,11-додекадиеновую, 2-додецилсульфанилуксусную, 2-тетрадецилсульфанилуксусную, 3-тетрадецилсульфанилпроп-2-еновую или 3-тетрадецилсульфанилпропановую кислоту. Подходящие примеры карбоновых кислот, содержащих кольцо, включают, но не ограничиваются ими, например, 10-(2-гексилциклопропил)декановую, 3-(2-[6-бром-3,5-нондиенилциклопропил)пропановую, 9-(2-гексадецилциклопропилиден)нон-5-еновую, 8-(2-октил-1-циклопропенил)октановую, 7-(2-октил-1-циклопропенил)гептановую, 9,10-эпоксиоктадекановую, 9,10-эпокси-12-октадеценовую, 12,13-эпокси-9-октадеценовую, 14,15-эпокси-11-эйкозеновую, 11-(2-циклопентен-1-ил)ундекановую, 13-(2-циклопентен-1-ил)тридекановую, 13-(2-циклопентенил)-6-тридеценовую, 11-циклогексилундекановую, 13-циклогексилтридекановую, 7-(3,4-диметил-5-пентилфуран-2-ил)гептановую(энантовую), 9-(4-метил-5-пентилфуран-2-ил)нонановую, 4-[5]-ладдеран-бутановую, 6-[5]-ладдеран-гексановую(капроновую) или 6-[3]-ладдеран-гексановую(капроновую) кислоту.

Подходящие арилкарбоновые кислоты для использования в настоящей технологии для конъюгирования с метилфенидатом, его производными или их комбинациями включают, например, соединения, которые содержат по меньшей мере одну карбоксильную группу, присоединенную к ароматическому кольцу. Подходящие арилкарбоновые кислоты по настоящей технологии могут включать, но не ограничиваясь ими, например:

(a) арилкарбоновые кислоты, в которых группа карбоновой кислоты непосредственно присоединена к арильной функциональной группе, которая включает, но не ограничивается ими, бензоаты или гетероарилкарбоновые кислоты;

(b) арилкарбоновые кислоты, в которых группа карбоновой кислоты отделена одним атомом углерода от арильной функциональной группы, которая включает, но не ограничивается ими, разветвленные фенилпропионовые кислоты или другие производные фенилацетата; или

(c) арилкарбоновые кислоты, в которых группа карбоновой кислоты отделена двумя атомами углерода от арильной функциональной группы, которая включает, но не ограничивается ими, бензилацетаты, их замещенные производные или аналоги коричной кислоты.

Некоторые варианты осуществления настоящей технологии предлагают арилкарбоновые кислоты категории (a), (b) или (c), конъюгированные с метилфенидатом, его производными или их комбинациями. Некоторые варианты осуществления настоящей технологии предлагают арилкарбоновые кислоты категории (a), конъюгированные с метилфенидатом, его производными или их комбинациями, в которых арилкарбоновой кислотой категории (a) являются бензоаты, гетероарилкарбоновые кислоты или их производные.

Бензоаты

Некоторые варианты осуществления настоящей технологии предлагают по меньшей мере один конъюгат метилфенидата, его производных или их комбинаций и по меньшей мере одного бензоата. Подходящие общие бензоаты включают, но не ограничиваются ими, например, бензойную кислоту или гидроксибензоаты (например, аналоги салициловой кислоты). Общая структура бензоатов для использования в настоящей технологии показана в формуле (X):

где X, Y и Z могут быть независимо выбраны из представительной группы, включающей H, O, S или -(CH₂)_x-; R¹, R² и R³ могут быть, например, независимо выбраны из любого следующего: H, алкильная группа, алкоксигруппа, арильная группа, замещенная арильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, галоген, галогеналкильная группа, алкиларильная группа, арилалкильная группа, гетероциклическая группа, арилалкоксигруппа, циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа или циклоалкинильная группа; o, p, q могут быть независимо равны 0 или 1; и x является целым числом между 1 и 10.

Бензоаты распространены в природе и могут быть найдены либо в их свободной форме, в виде соли, либо в виде сложных эфиров и амидов. Многочисленные аналоги бензойной кислоты также используются в пищевой и фармацевтической промышленности. Некоторые из более часто встречающихся бензоатов представляют собой производные с гидроксильными группами. Гидроксильная функция может присутствовать в ее свободной форме или может быть объединена с другой химической функциональной группой, предпочтительно, но не ограничиваясь ими, с метильными или ацетильными группами. Фенильное кольцо может иметь дополнительные заместители.

Подходящие бензоаты включают, но не ограничиваются ими, например, бензойную кислоту или гидроксибензоаты (например, аналоги салициловой кислоты). Подходящие примеры гидроксибензоатов для использования в настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, бензойную кислоту, салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), 3-гидроксибензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, 6-метилсалициловую кислоту, o-, м-, п-крезотиновую кислоту, анакардиновые кислоты, 4,5-диметилсалициловую кислоту, o-, м-, п-окси-парацимолкарбоновую кислоту, дифлузиналь, o-, м-, п-анисовую кислоту, 2,3-дигидроксибензойную кислоту (2,3-DHB), α,β,γ-резорциловую кислоту, протокатеховую кислоту, гентизиновую кислоту, пиперониловую кислоту, 3-метоксисалициловую кислоту, 4-метоксисалициловую кислоту, 5-метоксисалициловую кислоту, 6-метоксисалициловую кислоту, 3-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 4-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, 5-гидрокси-2-метоксибензойную кислоту, ванилиновую кислоту, изованилиновую кислоту, 5-гидрокси-3-метоксибензойную кислоту, 2,3-диметоксибензойную кислоту, 2,4-диметоксибензойную кислоту, 2,5-диметоксибензойную кислоту, 2,6-диметоксибензойную кислоту, вератровую кислоту (3,4-диметоксибензойную кислоту), 3,5-диметоксибензойную кислоту, галлиевую кислоту, 2,3,4-тригидроксибензойную кислоту, 2,3,6-тригидроксибензойную кислоту, 2,4,5-тригидроксибензойную кислоту, 3-O-метилгаллиевую кислоту (3-OMGA), 4-O-метилгаллиевую кислоту (4-OMGA), 3,4-O-диметилгаллиевую кислоту, сиреневую кислоту или 3,4,5-триметоксибензойную кислоту. Некоторые структуры подходящих гидроксибензоатов для практического использования в настоящей технологии могут быть найдены на фиг.1.

Гетероарилкарбоновые кислоты

В других вариантах осуществления настоящая технология предлагает пролекарственные составы, содержащие по меньшей мере один конъюгат метилфенидата, его производных или их комбинаций и одной или более арилкарбоновых или гетероарилкарбоновых кислот. Соответственно, гетероатом общих натуральных продуктов и метаболитов является азотом. Общие структуры гетероарилкарбоновых кислот и их производных иллюстрируются в формулах (XI), (XII) и (XIII):

где X, Y и Z могут быть независимо выбраны из представительной группы, включающей H, O, S или -(CH₂)_x-; R¹, R² и R₃ могут быть независимо выбраны из любого следующего: H, алкильная группа, алкоксигруппа, арильная группа, замещенная арильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, галоген, галогеналкильная группа, алкиларильная группа, арилалкильная группа, гетероциклическая группа, арилалкоксигруппа, циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа или циклоалкинильная группа; o, p, q могут быть независимо выбраны из 0 или 1; и x является целым числом между 1 и 10.

Азотные гетероциклические соединения обычно встречаются в природе и участвуют в нескольких биологических функциях в растениях и у животных. Подходящие примеры гетероарилкарбоновых кислот для использования на практике настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, производные пиридина, некоторые из которых играют важную роль в метаболизме никотината и триптофана. В этих соединениях один атом углерода фенильного кольца заменен атомом азота. Помимо карбоксильной группы, этот набор соединений может иметь дополнительные заместители, предпочтительно, но не ограничиваясь этим, гидроксильные группы.

Подходящие примеры гетероарилкарбоновых кислот для использования в настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, никотиновую кислоту (ниацин), изоникотиновую кислоту, пиколиновую кислоту, 3-гидроксипиколиновую кислоту, 6-гидроксиникотиновую кислоту, диоксипиридинкарбоновую кислоту, 2,6-дигидроксиникотиновую кислоту, кинуреновую (4-оксихинолинкарбоновую) кислоту, ксантуреновую кислоту, 6-гидроксикинуреновую кислоту, 8-метоксикинуреновую кислоту, 7,8-дигидроксикинуреновую кислоту или 7,8-дигидро-7,8-дигидроксикинуреновую кислоту. Некоторые структуры подходящих гетероарилкарбоновых кислот для использования на практике настоящей технологии могут быть найдены на фиг.2.

Арилкарбоновые кислоты

Некоторые варианты осуществления настоящей технологии предлагают арилкарбоновые кислоты категории (b), конъюгированные с метилфенидатом, его производными или их комбинациями, где подходящие карбоновые кислоты с карбоксильной группой, отделенной одним атомом углерода от арильной функциональной группы, включают, но не ограничиваются ими, например, разветвленные фенилпропионовые кислоты (т.е. 2-метил-2-фенилацетаты) или другие производные фенилацетата, например, соединения, имеющие общую формулу, описанную в формуле (XIV) ниже. В некоторых вариантах осуществления карбоновая кислота представляет собой фенилацетат, разветвленный фенилпропионат, неразветвленный фенилпропионат (бензилацетат), фенилпропеноат (циннамат), их соли, их производные или их комбинации. Подходящие примеры этих соединений включают, но не ограничиваются ими, некоторые типы NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, нестероидных противовоспалительных препаратов), таких как профены, или метаболиты тирозина (такие как п-гидроксифенилпируват), среди прочих. Общая структура фенилпропионовых кислот или других производных фенилацетата по настоящей технологии показана в формуле (XIV):

где X, Y и Z могут быть независимо выбраны из представительной группы, включающей H, O, S или -(CH₂)_x-; R¹, R² и R³ могут быть независимо выбраны из любого следующего: H, алкильная группа, алкоксигруппа, арильная группа, замещенная арильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, галоген, галогеналкильная группа, алкиларильная группа, арилалкильная группа, гетероциклическая группа, арилалкоксигруппа, циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа или циклоалкинильная группа; o, p, q могут быть независимо равны или 0, или 1; Alk представляет собой алкильную цепь -(CH₂)_n-, в которой n равно или 0, или 1; x является целым числом между 1 и 10; и R⁶ выбирается из H, OH или карбонильной группы.

Фенилацетаты

Фенилуксусные кислоты охватывают различные подмножества натуральных продуктов, метаболитов и фармацевтических препаратов. Одним таким фармацевтическим подмножеством являются "профены", один из типов NSAID (нестероидных противовоспалительных препаратов) и производные некоторых фенилпропионовых кислот (т.е. аналоги 2-метил-2-фенилуксусной кислоты). Некоторые другие фенилацетаты имеют центральные функции в метаболизме фенилаланина и тирозина. Подходящие фенилацетаты по настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, фенилуксусную кислоту (гидратроповую кислоту), 2-гидроксифенилуксусную кислоту, 3-гидроксифенилуксусную кислоту, 4-гидроксифенилуксусную кислоту, гомопротокатеховую кислоту, гомогентизиновую (2,5-диоксифенилуксусную) кислоту, 2,6-дигидроксифенилуксусную кислоту, гомованилиновую кислоту, гомоизованилиновую кислоту, гомовератровую кислоту, атроповую кислоту, d,l-троповую кислоту, диклофенак, d,l-миндальную кислоту, 3,4-дигидрокси-d,l-миндальную кислоту, ванилил-d,l-миндальную кислоту, изованилил-d,l-миндальную кислоту, ибупрофен, фенопрофен, карпрофен, флурбипрофен, кетопрофен или напроксен. Некоторые структуры подходящих фенилацетатов для использования на практике настоящей технологии могут быть найдены на фиг.3.

Бензилацетаты и циннаматы

В некоторых вариантах осуществления настоящей технологии арилкарбоновые кислоты категории (c) конъюгируют с метилфенидатом, его производными или их комбинациями, где арилкарбоновые кислоты категории (c) включают, но не ограничиваются ими, например, бензилацетаты, их замещенные производные или аналоги коричной кислоты, например, соединения с общими формулами (XV) и (XVI), показанными ниже:

где X, Y и Z могут быть независимо выбраны из представительной группы, включающей H, O, S или -(CH₂)_x-; R¹, R² и R³ могут быть независимо выбраны из любого следующего: H, алкильная группа, алкоксигруппа, арильная группа, замещенная арильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, галоген, галогеналкильная группа, алкиларильная группа, арилалкильная группа, гетероциклическая группа, арилалкоксигруппа, циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа или циклоалкинильная группа; o, p, q могут быть независимо равны или 0, или 1; x является целым числом от 1 до 10; R⁴ представляет собой H или OH; и R⁵ представляет собой H, OH или карбонильную группу. Оба класса соединений часто встречаются в природе в форме натуральных продуктов или метаболитов (например, метаболизм фенилаланина). Карбоксильная группа может быть присоединена непосредственно к ароматическому кольцу или отделена алкильной или алкенильной цепью. Длина цепи алкильной или алкенильной группы для использования в данной технологии предпочтительно не должна превышать два неразветвленных атома углерода, но не ограничивается числом атомов на потенциальных боковых цепях или в дополнительных функциональных группах.

Настоящая технология также включает как чисто углеродные арильные группы, так и арильные группы с гетероатомами (гетероарильные группы). Арильная или гетероарильная группа, которая соединена непосредственно или через алкильную или алкенильную цепь с карбоксильной функциональной группой, должна предпочтительно быть 6-членным кольцом и должна предпочтительно не содержать или содержать только один гетероатом. Специалистам в данной области техники будет понятно, что дополнительные замещенные или незамещенные ароматические или алифатические кольца могут быть конденсированы с такой 6-членной арильной или гетероарильной функциональной группой.

Бензилацетаты определяются этиленовой группой между карбоксильной функциональной группой и фенильным кольцом. Как алкильная цепь, так и арильная функциональная группа могут иметь, например, заместители, предпочтительно гидроксильные группы. Некоторые соединения этого класса могут быть найдены в метаболизме фенилаланина. Подходящие примеры бензилацетатов для использования на практике настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, бензилуксусную кислоту, мелилотовую (ортогидрокумариновую) кислоту, 3-гидроксифенилпропановую кислоту, 4-гидроксифенилпропановую кислоту, 2,3-дигидроксифенилпропановую кислоту, d,l-фенилмолочную кислоту, о-, м-, п-гидрокси-d,l-фенилмолочную кислоту или фенилпировиноградную кислоту. Некоторые структуры подходящих бензилацетатов для использования на практике настоящей технологии могут быть найдены на фиг.4.

Коричные кислоты (3-фенилакриловые кислоты) являются ненасыщенными аналогами бензилуксусных кислот, которые повсеместно встречаются в растениях и фруктах. Циннаматы встречаются в двух изомерных формах: цис (Z) и транс (E). Используемые в настоящей технологии циннаматы могут иметь любую изомерную форму, но предпочтительно имеют транс-конфигурацию. Подобно бензилацетатам производные коричной кислоты могут быть замещены на алкенильной или арильной функциональной группе молекулы. Предпочтительные заместители являются гидроксильными и метоксигруппами. Некоторые циннаматы играют ключевую роль в метаболизме фенилаланина. Некоторые подходящие циннаматы для использования в настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, коричную кислоту, о-, м-, п-кумаровую кислоту, 2,3-дигидроксикоричную кислоту, 2,6-дигидроксикоричную кислоту, кофейную кислоту, феруловую кислоту, изоферуловую кислоту, 5-гидроксиферуловую кислоту, синаповую кислоту или 2-гидрокси-3-фенилпропеновую кислоту. Структуры циннаматов, подходящих для использования на практике настоящей технологии, могут быть найдены на фиг.5.

Двухосновные и трехосновные карбоновые кислоты

В некоторых вариантах осуществления метилфенидат, его производные или их комбинации могут быть конъюгированы с одной или более двухосновными или трехосновными карбоновыми кислотами. Двухосновные карбоновые кислоты являются соединениями с двумя карбоксильными группами с общей формулой HOOC-R-COOH, где R может быть алкильной группой, алкенильной группой, алкинильной группой или арильной группой, или их производными. Двухосновные карбоновые кислоты могут иметь прямые углеродные цепи или разветвленные углеродные цепи. Углеродная цепь может быть короткой или длинной. Многоосновные карбоновые кислоты являются карбоновыми кислотами с тремя или более карбоксильными группами. Подходящие примеры дикарбоновых и трикарбоновых кислот для реализации настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, например, щавелевую, малоновую, янтарную, глутаровую, адипиновую, пимелиновую, субериновую (пробковую), азелаиновую, себациновую, брассиловую, тапсиевую (тетрадекандикарбоновую), оксиянтарную, винную, дигидроксимезоксалевую, α-гидроксиглутаровую, метилмалоновую кислоту, меглутол, диаминопимелиновую, карбамоиласпарагиновую, фумаровую, малеиновую, мезаконовую, 3-метилглутаконовую, трауматовую, фталевую кислоту, изофталевую, терефталевую, дипиколиновую, лимонную, изолимонную, карбаллиловую или тримезиновую кислоту. Некоторые структуры подходящих дикарбоновых кислот для использования на практике настоящей технологии могут быть найдены на фиг.6, и некоторые структуры подходящих трикарбоновых кислот для использования на практике настоящей технологии могут быть найдены на фиг.7.

Неорганические оксокислоты

В некоторых вариантах осуществления настоящей технологии по меньшей мере один метилфенидат, его производные или их комбинации конъюгируют по меньшей мере с одной неорганической оксокислотой или ее органическим или неорганическим производным. Неорганические оксокислоты по настоящей технологии содержат группу -OH (например, фосфорная кислота), или они могут быть органическими или неорганическими производными того же самого (например, фосфонаты, дифосфаты). Некоторые подходящие примеры неорганических оксокислот и их производных включают, но не ограничиваются ими, фосфаты, фосфонаты, фосфинаты, фосфорамидаты, фосфорамидиты, дифосфаты, трифосфаты, бифосфонаты, фосфоротиоаты, фосфородитиоаты, фосфиты, сульфаты, сульфонаты, сульфаматы, сульфиты, тиосульфаты, тиосульфиты, сульфинаты, нитрат, нитрит, бораты, боронаты, гипохлорит, карбонаты или карбаматы. Общие структуры некоторых неорганических оксокислот для использования на практике настоящей технологии могут быть найдены на фиг.8, и структуры некоторых органических или неорганических производных неорганических оксокислот для использования на практике настоящей технологии могут быть найдены на фиг.9.

Предпочтительные варианты осуществления настоящей технологии включают одну или более неорганических оксокислот, которые являются фосфатными сложными эфирами. Более предпочтительные варианты осуществления включают неорганические оксокислоты, которые являются фосфатными сложными моноэфирами, еще более предпочтительно фосфорной кислотой.

Дополнительные предпочтительные оксокислоты по настоящей технологии включают жирные кислоты, гидроксикарбоновые кислоты, аминокислоты, необязательно этерифицированные фосфорные кислоты и необязательно этерифицированные дикарбоновые кислоты. Более предпочтительными оксокислотами по настоящей технологии являются карбоновые кислоты C_2-24, арилкарбоновые кислоты, аминокапроновая кислота, фосфорная кислота, стандартные аминокислоты и нестандартные аминокислоты.

Аминокислоты

Аминокислоты являются одним из самых важных строительных блоков жизни. Они составляют структурную подгруппу белков, пептидов и многих вторичных метаболитов. В дополнение к 22 стандартным (протеиногенным) аминокислотам, которые составляют основу белков, существуют сотни других природных (нестандартных) аминокислот, которые были обнаружены или в свободной форме, или как компоненты в натуральных продуктах. Аминокислоты, используемые в некоторых вариантах осуществления пролекарств по настоящему изобретению, включают природные аминокислоты, синтетические (ненатуральные, искусственные) аминокислоты и их производные.

Стандартные аминокислоты

В настоящее время известно 22 стандартные или протеиногенные аминокислоты, которые составляют мономерные звенья макромолекулы белков и кодируются в генетическом коде. Стандартные аминокислоты включают аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, пирролизин, селеноцистеин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин. Эти стандартные аминокислоты имеют общую структуру, показанную на фиг.10, где R представляет собой боковую цепь на α-атоме углерода.

Нестандартные аминокислоты

Нестандартные аминокислоты могут быть найдены в белках, созданных путем химических модификаций стандартных аминокислот, уже включенных в белки. Эта группа также включает аминокислоты, которые не находятся в белках, но все еще присутствуют в живых организмах либо в их свободной форме, либо связанными с другими молекулярными объектами. Нестандартные аминокислоты встречаются, главным образом, как промежуточные звенья в метаболических путях стандартных аминокислот и не кодируются генетическим кодом. Примеры нестандартных аминокислот включают, но не ограничиваются ими, орнитин, гомоаргинин, цитруллин, гомоцитруллин, гомосерин, теанин, γ-аминомасляную кислоту, 6-аминогексановую кислоту, саркозин, картинин, 2-аминоадипиновую кислоту, пантотеновую кислоту, таурин, гипотаурин, лантионин, тиоцистеин, цистатионин, гомоцистеин, β-аминокислоты, такие как β-аланин, β-аминоизомасляная кислота, β-лейцин, β-лизин, β-аргинин, β-тирозин, β-фенилаланин, изосерин, β-глутаминовая кислота, β-тирозин, β-допа(3,4-дигидрокси-L-фенилаланин), α,α-двузамещенные аминокислоты, такие как 2-аминоизомасляная кислота, изовалин, ди-н-этилглицин, N-метиловые кислоты, такие как N-метил-аланин, L-абрин, гидроксиаминокислоты, такие как 4-гидроксипролин, 5-гидроксилизин, 3-гидроксилейцин, 4-гидроксиизолейцин, 5-гидрокси-L-триптофан, циклические аминокислоты, такие как 1-аминоциклопропил-1-карбоновая кислота, азетидин-2-карбоновая кислота и пипеколиновая кислота. Некоторые структуры подходящих нестандартных аминокислот, которые могут использоваться в некоторых вариантах осуществления пролекарств по настоящему изобретению, показаны на фиг.11.

Синтетические аминокислоты

Синтетические аминокислоты не встречаются в природе и получаются искусственно. Примеры включают, но не ограничиваются ими, аллилглицин, циклогексилглицин, N-(4-гидроксифенил)глицин, N-(хлорацетил)глицина сложный эфир, 2-(трифторметил)фенилаланин, 4-(гидроксиметил)фенилаланин, 4-аминофенилаланин, 2-хлорфенилглицин, 3-гуанидинопропионовую кислоту, 3,4-дегидропролин, 2,3-диаминобензойную кислоту, 2-амино-3-хлорбензойную кислоту, 2-амино-5-фторбензойную кислоту, алло-изолейцин, трет-лейцин, 3-фенилсерин, изосерин, 3-аминопентановую кислоту, 2-амино-октандикарбоновую кислоту, 4-хлор-β-фенилаланин, β-гомопролин, β-гомоаланин, 3-амино-3-(3-метоксифенил)пропионовую кислоту, N-изобутирил-цистеин, 3-амино-тирозин, 5-метил-триптофан, 2,3-диаминопропионовую кислоту, 5-аминовалериановую кислоту и 4-(диметиламино)коричную кислоту. Некоторые структуры подходящих синтетических аминокислот, которые могут использоваться в некоторых вариантах осуществления пролекарств по настоящему изобретению, показаны на фиг.12.

Линкеры

В некоторых вариантах осуществления настоящей технологии метилфенидат, его производные или их комбинации конъюгируют с одной или более органическими или неорганическими оксокислотами через один или более линкеров. Функциональные группы линкера по настоящей технологии, которые соединяют одну или более органических или неорганических оксокислот с метилфенидатом, его производными или их комбинациями, предпочтительно являются по меньшей мере одной (ацилокси)алкилокси функциональной группой или ее производным с общей формулой:

-C(O)O-X-O-

где X выбирается из представительной группы заместителей, включающей необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную алкиларильную группу, необязательно замещенную гетероалкильную группу, необязательно замещенную гетероарильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкенильную группу, необязательно замещенную алкинильную группу, необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную циклоалкенильную группу, необязательно замещенную циклоалкинильную группу или необязательно замещенную алкоксигруппу.

Предпочтительные варианты осуществления настоящей технологии включают линкеры, где X представляет собой по меньшей мере одну алифатическую группу. Более предпочтительные варианты осуществления включают линкеры, где X представляет собой по меньшей мере одну алкильную группу. Еще более предпочтительными вариантами осуществления являются линкеры, где X представляет собой (ацилокси)метилоксигруппу, (ацилокси)этилоксигруппу или (ацилокси)метил(метил)оксигруппу.

Введение, препараты и преимущества

Пролекарственные или конъюгатные составы по настоящей технологии можно вводить перорально, и после их введения они гидролизуются в организме пациента и высвобождают активный метилфенидат, его производные или их комбинации. Не привязываясь к какой-либо определенной теории, оксокислоты, которые конъюгированы с метилфенидатом, его производными или их комбинациями по настоящей технологии, являются природными метаболитами, фармацевтически активными соединениями или их миметиками или их производными. Считается, что пролекарства или конъюгаты по настоящей технологии могут быть легко распознаны физиологическими системами, что приводит к их гидролизу и высвобождению метилфенидата.

Пролекарства по настоящей технологии, как полагают, сами по себе не имеют никакой фармакологической активности или имеют ограниченную фармакологическую активность и, следовательно, могут следовать по метаболическому пути, который отличается от пути для исходного лекарственного средства (т.е. метилфенидата). Без привязки к какой-либо теории считается, что посредством выбора подходящих линкеров и оксокислот ("лигандов") высвобождение метилфенидата в большой круг кровообращения можно регулировать, даже когда пролекарство вводится способом, отличным от перорального введения.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один конъюгированный метилфенидат, его производные или их комбинации по настоящей технологии могут неожиданно высвобождать метилфенидат, его производные или их комбинации, аналогично свободному или немодифицированному метилфенидату. В другом альтернативном варианте осуществления по меньшей мере один конъюгированный метилфенидат, его производные или их комбинации по настоящей технологии могут неожиданно высвобождаться регулируемым или длительным образом.

Неожиданно было найдено, что в некоторых вариантах осуществления настоящей технологии пролекарства или конъюгаты в соответствии с настоящей патентной заявкой обеспечивают повышенную биодоступность по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В некоторых вариантах осуществления пролекарства или конъюгаты по настоящей технологии неожиданно обеспечивают повышенную водорастворимость по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В некоторых вариантах осуществления пролекарства или составы по настоящей технологии имеют водорастворимость, которая по меньшей мере в 1,2× или по меньшей мере в 1,5× больше, чем водорастворимость неконъюгированного метилфенидата. В некоторых вариантах осуществления пролекарства или составы по настоящей технологии имеют водорастворимость по меньшей мере в 1,7×, по меньшей мере в 2,0×, по меньшей мере в 2,2×, по меньшей мере в 2,5×, по меньшей мере в 3,0×, по меньшей мере в 4,0× или по меньшей мере в 5× больше, чем водорастворимость неконъюгированного метилфенидата, и включают любые промежуточные или большие множители, которые обеспечивают более высокую водорастворимость, чем у неконъюгированного метилфенидата. Без привязки к какой-либо конкретной теории повышение водорастворимости может обеспечить для конъюгата возможность образования в определенных дозированных формах с более высокими концентрациями, с более высоким содержанием активного вещества или с более высокой емкостью дозы, чем для неконъюгированного метилфенидата. В некоторых вариантах осуществления эти дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, формы, которые требуют водорастворимости, включая, но не ограничиваясь ими, жидкости и пероральные рассасываемые тонкие пленки или полоски.

В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат по настоящей технологии может иметь неожиданно повышенную абсорбцию по сравнению с немодифицированным метилфенидатом. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат по настоящей технологии может иметь неожиданно повышенную биодоступность по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В некоторых вариантах осуществления конъюгат может быть ферментным или гидролитическим образом активизирован или преобразован в активную форму. В одном варианте осуществления состав или пролекарство, описанное в настоящем документе, высвобождает метилфенидат, его активные метаболиты и/или производные и их комбинацию, что приводит к повышенным пиковым концентрациям в плазме и/или повышенному воздействию метилфенидата, его активных метаболитов и/или производных и их комбинации по сравнению со свободным или неконъюгированным метилфенидатом в эквимолярных дозах. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, считается, что это может позволить введение более низких доз с равным или улучшенным терапевтическим эффектом, но с меньшими и/или менее тяжелыми побочными эффектами по сравнению с немодифицированным метилфенидатом, тем самым улучшая профиль безопасности лекарственного средства. Распространенными побочными эффектами метилфенидата являются нервозность, возбуждение, беспокойство, а также бессонница или сонливость. Другими распространенными побочными эффектами являются боль в животе, потеря веса, аллергия, тошнота, головокружение, сердцебиение, головная боль, дискинезия, кровяное давление, изменения пульса, тахикардия, стенокардия и сердечная аритмия.

В дополнительном варианте осуществления повышенная абсорбция по сравнению с немодифицированным метилфенидатом или улучшенная водорастворимость по сравнению со свободным метилфенидатом могут обеспечить лучшую биодоступность метилфенидата, что выражается в большей площади под кривой (AUC) или в более высоких концентрациях в циркулирующей плазме.

В одном варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат по настоящей технологии изменяет метаболический профиль метилфенидата, его производных или их комбинаций посредством, например, изменения количества и/или соотношения метилфенидата и его метаболитов, таких как неактивная риталиновая кислота, внутри организма пациента. По меньшей мере одно пролекарство или конъюгат, например, сокращают число и/или количество метаболитов, включая активные, неактивные, токсичные или нетоксичные метаболиты, произведенные немодифицированным метилфенидатом. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, считается, что это изменение в метаболизме может потенциально облегчить определенные побочные эффекты и улучшить профиль безопасности метилфенидата.

В другом варианте осуществления пролекарства или конъюгаты по настоящей технологии неожиданно дают уменьшенную вариабельность концентраций метилфенидата в плазме среди пациентов. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, можно предположить, что снижение вариабельности концентраций метилфенидата в плазме среди пациентов может произойти или благодаря повышенной биодоступности, или благодаря изменению метаболического пути, или вследствие комбинации того и другого. В другом варианте осуществления пролекарство по настоящей технологии изменяет метаболический путь высвобожденного метилфенидата по сравнению с немодифицированным метилфенидатом. Считается, что этот новый метаболизм может уменьшить вариабельность среди пациентов и/или уменьшить побочные эффекты, связанные с неконъюгированным метилфенидатом или любым из его метаболитов.

В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат по настоящей технологии могут включать рацемический d- и l-метилфенидат, который предпочтительно гидролизуется до d-метилфенидата в организме пациента и таким образом обеспечивает большее количество терапевтически активного d-изомера. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, это может уменьшить потенциальные побочные эффекты, вызванные l-метилфенидатом и/или его метаболитами.

В другом варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат по настоящей технологии может неожиданно производить значение C_max высвобожденного метилфенидата, его производных или их комбинаций, которое выше, чем значение C_max, производимое неконъюгированным метилфенидатом, его производными или их комбинациями при пероральном введении в эквимолярных дозах. В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат может неожиданно производить значение AUC высвобожденного метилфенидата, его производных или их комбинаций, которое выше, чем значение AUC, производимое неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат может неожиданно производить как значение C_max, так и значение AUC высвобожденного метилфенидата, которые выше, чем значения C_max и AUC, производимые неконъюгированным метилфенидатом при пероральном введении в эквимолярных дозах.

В некоторых вариантах осуществления значение AUC составляет приблизительно 110% или больше значения AUC неконъюгированного метилфенидата при пероральном введении в эквимолярных дозах, например от приблизительно 110% до приблизительно 260%, альтернативно от приблизительно 120% до приблизительно 260%, альтернативно приблизительно от 110% до приблизительно 250%, включая, но не ограничиваясь этим, приблизительно 110%, приблизительно 130%, приблизительно 150%, приблизительно 170%, приблизительно 190%, приблизительно 210%, приблизительно 230%, приблизительно 250% или любые промежуточные количества, с приращениями приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 2,5%, приблизительно 5%, приблизительно 10% или приблизительно 20%.

В некоторых вариантах осуществления C_max составляет приблизительно 110% или больше C_max неконъюгированного метилфенидата при пероральном введении в эквимолярных дозах, например от приблизительно 110% до приблизительно 260%, альтернативно от приблизительно 120% до приблизительно 260%, альтернативно от приблизительно 110% до приблизительно 250%, включая, но не ограничиваясь этим, приблизительно 110%, приблизительно 130%, приблизительно 150%, приблизительно 170%, приблизительно 190%, приблизительно 210%, приблизительно 230%, приблизительно 250% или любые промежуточные количества, с приращениями приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 2,5%, приблизительно 5%, приблизительно 10% или приблизительно 20%.

В другом варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат может неожиданно производить значение T_max высвобожденного метилфенидата, которое больше, чем значение T_max, произведенное неконъюгированным метилфенидатом при введении в эквимолярных дозах. В другом варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат может неожиданно производить значение T_max высвобожденного метилфенидата, которое аналогично значению T_max, произведенному неконъюгированным метилфенидатом при введении в эквимолярных дозах.

В некоторых вариантах осуществления значение AUC составляет приблизительно 50% или меньше значения AUC неконъюгированного метилфенидата, при интраназальном или внутривенном введении в эквимолярных дозах, например, от приблизительно 50% до приблизительно 0,1%, альтернативно от приблизительно 25% до приблизительно 0,1%, альтернативно от приблизительно 50% до приблизительно 1%, включая, но не ограничиваясь этим, приблизительно 50%, приблизительно 40%, приблизительно 30%, приблизительно 20%, приблизительно 10%, приблизительно 1% или любые промежуточные количества, с приращениями приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 2,5%, приблизительно 5% или приблизительно 10%.

Метилфенидат вызывает зависимость и склонность к токсикомании из-за своего фармакологического подобия кокаину и амфетамину. Сообщается, что пероральное злоупотребление приводит к галлюцинациям, паранойе, эйфории и галлюцинаторным расстройствам. Пероральное злоупотребление может впоследствии возрастать до внутривенного и интраназального злоупотребления. Сообщается также об эйфории после внутривенного введения метилфенидата. Установлено, что при интраназальном введении эффект подобен интраназальному использованию амфетаминов.

В некоторых альтернативных вариантах осуществления настоящей технологии соединения, пролекарства, составы и/или способы по настоящей технологии могут обеспечивать уменьшенный потенциал для передозировки, уменьшенный потенциал для злоупотребления и/или улучшать характеристики метилфенидата, его производных или их комбинаций в плане токсичности или субоптимальных профилей высвобождения. В некоторых альтернативных вариантах осуществления настоящей технологии некоторые составы по настоящей технологии могут предпочтительно не иметь или иметь существенно сниженную фармакологическую активность при введении посредством инъекций или интраназально. Однако они остаются биодоступными перорально. Не ограничиваясь нижеприведенной теорией, считается, что защита от передозировки может происходить за счет того, что конъюгаты подвергаются действию различных ферментов и/или метаболических путей после перорального введения, посредством чего конъюгат по настоящей технологии подвергается действию кишечного метаболизма и метаболизма первого прохода в противоположность воздействию ферментов в кровообращении или мембран слизистой оболочки в носу, что ограничивает способность метилфенидата, его производных или их комбинаций к высвобождению из конъюгата. Следовательно, в некоторых альтернативных вариантах осуществления устойчивость к злоупотреблению обеспечивается путем ограничения эффективности альтернативных путей введения. Снова, без привязки к какой-либо конкретной теории, биодоступность может быть результатом гидролиза химической связи (т.е. ковалентной связи) после перорального введения. По меньшей мере в одном альтернативном варианте осуществления предполагается, что пролекарства по настоящей технологии не гидролизуются или гидролизуются с уменьшенной скоростью или в ограниченной степени при способе введения, отличном от перорального. В результате они, как полагают, не производят высоких концентраций высвобожденного метилфенидата в плазме или в крови при инъекции или интраназальном введении по сравнению со свободным метилфенидатом, вводимым через эти же пути.

В некоторых альтернативных вариантах осуществления предусматривается, что по меньшей мере некоторые составы по настоящей технологии, включающие пролекарства одного или более из метилфенидата, его производных или их комбинаций, являются устойчивыми к злоупотреблению при парентеральном введении, таком как внутривенное "взрывание", или интраназальное "фырканье", которые часто применяются во время незаконного использования. По меньшей мере в одном рассмотренном альтернативном варианте осуществления высвобождение метилфенидата, его производных или их комбинаций уменьшается, когда состав по настоящей технологии вводится парентеральным путем. В некоторых других рассмотренных альтернативных вариантах осуществления конъюгаты по настоящей технологии, поскольку они, как полагают, включают ковалентно связанный метилфенидат, его производные или их комбинации, физически не могут использоваться для высвобождения метилфенидата, его производных или их комбинаций из конъюгированного метилфенидата, его производных или их комбинаций способами, например, размалывания или дробления твердых форм. Далее, некоторые альтернативные конъюгаты по настоящей технологии обладают устойчивостью к химическому гидролизу при условиях, которые потенциальный наркоман может использовать для "извлечения" активной части молекулы, например, при кипячении, или при обработке конъюгата кислыми или щелочными растворами. В некоторых альтернативных вариантах осуществления некоторые составы, содержащие пролекарства или конъюгаты по настоящей технологии, предпочтительно не имеют или имеют по существу сниженную фармакологическую активность при введении посредством инъекции или интраназально. Однако при этом они остаются биодоступными перорально.

Например, в одном альтернативном варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или конъюгат по настоящей технологии может неожиданно сохранять свою эффективность и устойчивость к злоупотреблению после дробления таблетки, капсулы или другой пероральной дозированной формы, используемой для доставки терапевтического компонента (т.е. активного ингредиента/лекарственного средства), что, как полагают, происходит благодаря профилю высвобождения, являющемуся свойством, присущим составу, а не препарату. В противоположность этому, обычные препараты с замедленным высвобождением, используемые для того, чтобы регулировать высвобождение метилфенидата, высвобождают практически весь метилфенидат немедленно после их дробления. Когда содержимое измельченной таблетки вводится с помощью шприца или вдыхается, большая доза метилфенидата производит эффект "кайфа", к чему и стремятся наркоманы.

Настоящая технология предлагает основанные на стимуляторе способ лечения и дозированную форму для определенных нарушений, требующих возбуждения центральной нервной системы, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), синдром дефицита внимания (ADD), алекситимия, аутизм, синдром Аспергера, общее расстройство психологического развития, нарушение сна, ожирение, депрессия, биполярное расстройство, расстройство пищевого поведения, хронический синдром усталости, шизофрения, большое депрессивное расстройство или алекситимия. Хотя и не привязываясь к какой-либо конкретной теории, считается, что лечение перечисленных выше заболеваний центральной нервной системы составами по настоящей технологии приводит к увеличенной биодоступности по сравнению с существующими методиками стимуляторного лечения и дозированными формами. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно пролекарство или состав по настоящей технологии используются для того, чтобы лечить синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один состав или пролекарство по настоящей технологии могут использоваться в одном или более способах лечения пациента, имеющего по меньшей мере одну болезнь, нарушение или состояние, требующие стимулирования центральной нервной системы одного или более пациентов, включающих пероральное введение фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного состава или пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один состав или пролекарство по настоящей технологии могут использоваться в одном или более способах лечения одного или более пациентов, имеющих по меньшей мере одну болезнь, нарушение или состояние, вызываемое регулированием, предотвращением, ограничением или ингибированием захвата/повторного захвата нейромедиатора или захвата/повторного захвата гормона, включающих введение по меньшей мере одному пациенту фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного пролекарства или состава. В некоторых вариантах осуществления нейромедиатором является серотонин, допамин или норэпинефрин. В некоторых вариантах осуществления гормоном является катехоламин.

По меньшей мере некоторые составы по настоящей технологии, включающие пролекарства метилфенидата, его производные или их комбинации, могут также использоваться для лечения злоупотребления и зависимости от стимулятора (кокаина, метамфетамина), для повышения бдительности и/или для борьбы с усталостью.

По меньшей мере одно пролекарство или конъюгат по настоящей технологии могут быть составлены в такие дозированные формы, которые будут вводиться перорально. Эти дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, таблетки, капсулы, каплеты, пастилки, лепешки, порошки, суспензии, сиропы, растворы, рассасываемые тонкие пленки (OTF), рассасываемые полоски, ингаляционные составы или суппозитории. Предпочтительными формами для перорального введения являются капсулы, таблетки, растворы и рассасываемые тонкие пленки (OTF). Подходящие носители лекарства по настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, воду, буферизованный фосфатом физиологический раствор (PBS), 10%-ый раствор твина в воде и 50% раствор PEG-400 в воде.

Твердые дозированные формы могут необязательно включать следующие типы инертных эксципиентов: антиадгезивы, связующие компоненты, покрытия, дезинтегрирующие вещества, наполнители, ароматизаторы и красители, регуляторы сыпучести, лубриканты, консервирующие средства, сорбенты и подсластители.

Составы для перорального введения по настоящей технологии также могут быть включены в раствор или суспензию в водной жидкости или неводной жидкости. Препарат может быть эмульсией, такой как жидкая эмульсия масла в воде или жидкая эмульсия воды в масле. Масла могут быть введены путем добавления очищенных и стерилизованных жидкостей к подготовленной энтеральной форме, которую затем помещают в питательную трубку пациента, который не способен глотать.

Мягкие гелевые или мягкие желатиновые капсулы могут быть получены, например, путем диспергирования состава в подходящем носителе (обычно для этого используются растительные масла) с тем, чтобы образовать смесь, обладающую высокой вязкостью. Эту смесь затем инкапсулируют в пленку на основе желатина с использованием технологии и машин, известных специалистам в промышленности мягких гелей. Образованные таким образом отдельные капсулы затем сушат до постоянного веса.

Жевательные таблетки, например, могут быть получены путем смешивания рецептур с эксципиентами, предназначенными для образования относительно мягкой, ароматной дозированной формы в виде таблетки, которая предназначена для разжевывания, а не для глотания. Могут быть использованы обычные таблетирующие машины и процедуры, например, прямое сжатие и гранулирование, т.е. либо комкование перед сжатием. Специалисты в области производства фармацевтических твердых дозированных форм являются сведущими в используемых процессах и машинах, поскольку жевательная дозированная форма является самой обычной дозированной формой в фармацевтической промышленности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, могут быть получены, например, путем покрытия таблеток с использованием таких технологий, как покрытие во вращающейся тарелке или воздушно-суспензионные способы, для нанесения непрерывного пленочного слоя на таблетки.

Прессованные таблетки, например, могут быть получены путем смешивания рецептуры с эксципиентами, предназначенными для добавления связывающих качеств к дезинтегрирующим качествам. Смесь либо непосредственно сжимают, либо гранулируют, а затем прессуют с использованием способов и машин, известных в данной области техники. Получаемые прессованные таблетки затем упаковывают в соответствии с потребностями рынка, например, в виде единичной дозы, рулона, бутылки большого объема, блистерной упаковки и т.д.

Настоящая технология также предполагает использование биологически приемлемых носителей, которые могут быть получены из широкого диапазона материалов. Не ограничиваясь этим, такие материалы включают растворители, связующие компоненты и клейкие вещества, лубриканты, пластификаторы, дезинтегрирующие вещества, красители, наполнители, ароматизаторы, подсластители и другие материалы, такие как буферы и адсорбенты, для того, чтобы получить конкретный лекарственный состав.

Связующие компоненты могут быть выбраны из широкого диапазона материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или другие подходящие производные целлюлозы, повидон, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, фармацевтическая глазурь, смолы, производные молока, такие как сыворотка, крахмалы и их производные, а также другие обычные связующие компоненты, известные специалистам в данной области техники. Примерными неограничивающими растворителями являются вода, этиловый спирт, изопропиловый спирт, метиленхлорид или их смеси и комбинации. Примерные неограничивающие наполнители включают сахар, лактозу, желатин, крахмал, а также диоксид кремния.

Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, составы по настоящей технологии могут включать другие подходящие агенты, такие как ароматизаторы, консервирующие средства и антиоксиданты. Такие антиоксиданты являются приемлемыми для употребления в пищу и могут включать витамин E, каротин, BHT или другие антиоксиданты.

Другими соединениями, которые могут быть включены в смесь, являются, например, медицински инертные ингредиенты, например, твердые и жидкие разбавители, такие как лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, крахмал или фосфат кальция для таблеток или капсул, оливковое масло или этилолеат для мягких капсул и вода или растительное масло для суспензий или эмульсий; лубриканты, такие как кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат кальция или магния и/или полиэтиленгликоли; желирующие средства, такие как коллоидные глины; загустители, такие как трагакантовая камедь или альгинат натрия, связующие вещества, такие как крахмалы, гуммиарабики, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; дезинтегрирующие средства, такие как крахмал, альгиновая кислота, альгинаты или натриевая соль гликолята крахмала; бурно выделяющие газ смеси; красители; подсластители; смачивающие вещества, такие как лецитин, полисорбаты или лаурилсульфаты; и другие терапевтически приемлемые вспомогательные ингредиенты, такие как увлажнители, консервирующие средства, буферы и антиоксиданты, которые являются известными добавками к таким составам.

Для перорального введения мелкие порошки или гранулы, содержащие разбавляющие, диспергирующие и/или поверхностно-активные вещества, могут быть представлены в виде раствора в воде или в сиропе, в капсулах или пакетиках в сухом состоянии, в неводной суспензии, в которую могут быть включены суспендирующие агенты, или в виде суспензии в воде или сиропе. По желанию могут быть включены ароматизаторы, консерванты, суспендирующие, загущающие или эмульгирующие агенты.

Жидкие дисперсии для перорального введения могут быть сиропами, эмульсиями или суспензиями. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом. В частности, сироп для диабетиков может содержать в качестве носителей только такие продукты, например сорбит, которые не превращаются при обмене веществ в глюкозу или которые превращаются при обмене веществ лишь в очень небольшое количество глюкозы. Суспензии и эмульсии могут содержать носитель, например природную камедь, агар-агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Метилфенидат представлен на рынке в различных дозированных формах и с различным содержанием активного вещества либо как рацемическая смесь d- и l-трео-метилфенидата, либо как единственный d-трео-изомер (таблица 1). Рекомендуемые суточные дозы зависят от дозированной формы, активного ингредиента (единственный изомер или рацемическая смесь) и индивидуальной переносимости пациента.

Таблица 1
Примеры продаваемых дозированных форм метилфенидата и содержания активного вещества Активный ингредиент Дозированная форма Содержание активного вещества Запатентованное название гидрохлорид метилфенидата таблетка с мгновенным высвобождением 5, 10, 20 мг Ritalin® гидрохлорид дексметилфенидата таблетка с мгновенным высвобождением 2,5, 5, 10 мг Focalin® гидрохлорид метилфенидата таблетка с замедленным высвобождением 10, 20 мг Methylin ER®, Metadate ER® гидрохлорид метилфенидата таблетка с замедленным высвобождением 10, 18, 20, 27, 36, 54 мг Concerta® гидрохлорид метилфенидата жевательная таблетка 2,5, 5, 10 мг Methylin гидрохлорид метилфенидата капсула с замедленным высвобождением 10, 20, 30, 40 мг Ritalin LA® гидрохлорид метилфенидата капсула с замедленным высвобождением 10, 20, 30, 40, 50, 60 мг Metadate CD® гидрохлорид дексметилфенидата капсула с замедленным высвобождением 5, 10, 15, 20, 30, 40 мг Focalin XR® метилфенидат накожный пластырь 10, 15, 20, 30 мг/9 час Daytrana® гидрохлорид метилфенидата раствор для перорального употребления 5, 10 мг/5 мл Methylin®

Дозы пролекарства по настоящей технологии могут быть выше или ниже, чем дозы неконъюгированного метилфенидата, в зависимости от их молекулярной массы, соответствующего массового процента метилфенидата как части всего конъюгата или соли конъюгата, и их биодоступности (относительно высвобождаемого метилфенидата). Следовательно, дозировки могут быть выше или ниже, чем дозировки свободного метилфенидата. Дозировки могут быть вычислены на основе значений содержания активного гидрохлорида метилфенидата, которые могут находиться в диапазоне, например, но не ограничиваясь этим, от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 54 мг на одну дозу. Пересчет дозы из гидрохлорида метилфенидата в пролекарство метилфенидата может быть выполнено с использованием следующей формулы:

доза(пролекарство MPH)=f_BA×доза(гидрохлорид MPH)×MW(пролекарство MPH)/269,77 г/моль

где MPH = метилфенидат

MW = молекулярная масса

f_BA = поправочный коэффициент, учитывающий различия в биодоступности между немодифицированным метилфенидатом и пролекарствами по настоящей технологии. Этот поправочный коэффициент имеет конкретное значение для каждого пролекарства.

Подходящие дозировки конъюгированного метилфенидата или пролекарства по настоящей технологии включают, но не ограничиваются ими, рецептуры, включающие количество конъюгированного метилфенидата, эквимолярное количеству неконъюгированного метилфенидата, равному приблизительно от 0,5 мг или выше, альтернативно приблизительно от 2,5 мг или выше, альтернативно приблизительно от 5,0 мг или выше, альтернативно приблизительно от 7,5 мг или выше, альтернативно приблизительно от 10 мг или выше, альтернативно приблизительно от 20 мг или выше, альтернативно приблизительно от 30 мг или выше, альтернативно приблизительно от 40 мг или выше, альтернативно приблизительно от 50 мг или выше, альтернативно приблизительно от 60 мг или выше, альтернативно приблизительно от 70 мг или выше, альтернативно приблизительно от 80 мг или выше, альтернативно приблизительно от 90 мг или выше, альтернативно приблизительно от 100 мг или выше, и включают любые дополнительные приращения этих величин, например, приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,25, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,7, приблизительно 0,75, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9 или приблизительно 1,0 мг, а также множители этих величин (например, приблизительно ×1, приблизительно ×2, приблизительно ×2,5, приблизительно ×5, приблизительно ×10, приблизительно ×100 и т.д.). Настоящая технология также включает дозировки, включающие одобренные в настоящее время рецептуры метилфенидата (см. таблицу 1), где дозировка может быть вычислена с использованием вышеприведенной формулы на основе количества гидрохлорида метилфенидата. Настоящая технология предусматривает дозированные формы, составленные как единственная терапия или как комбинированная терапия.

В некоторых вариантах осуществления конъюгаты метилфенидата и оксокислоты для образования пролекарства имеют одно или более преимуществ, включая, но не ограничиваясь этим, уменьшенный или улучшенный профиль побочных эффектов, образование меньшего количества потенциально токсичных метаболитов, образование меньшего количества неактивных метаболитов, улучшенную водорастворимость, сниженный потенциал злоупотребления и/или уменьшенную вариабельность концентраций в плазме среди пациентов по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом.

Синтетические схемы

В некоторых вариантах осуществления одна или более защитных групп могут быть присоединены к любым дополнительным реакционным функциональным группам, которые могут мешать соединению с метилфенидатом. Любая подходящая защитная группа может использоваться в зависимости от типа функциональной группы и условий реакции. Некоторые защитные группы, подходящие для использования в настоящей технологии, включают, но не ограничиваются ими, ацетил (Ac), трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), п-метоксибензилкарбонил (Moz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 3,4-диметоксибензил (DMPM), п-метоксифенил (PMP), тозил (толилсульфонил) (Ts) или амиды (такие как ацетамиды, фталамиды и т.п.).

В других вариантах осуществления может потребоваться основание на любой стадии схемы синтеза пролекарств метилфенидата по настоящему изобретению. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, 4-метилморфолин (NMM), 4-(диметиламино)пиридин (DMAP), N,N-диизопропилэтиламин, бис-(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития (LDA), трет-бутоксид любого щелочного металла (например, трет-бутоксид калия), гидрид любого щелочного металла (например, гидрид натрия), алкоксид любого щелочного металла (например, метоксид натрия), триэтиламин или любой другой третичный амин.

Подходящие растворители, которые могут использоваться для любой реакции на любой стадии в схеме синтеза пролекарства метилфенидата по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ацетон, ацетонитрил, бутанол, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, этиловый спирт, этилацетат, диэтиловый эфир, гептан, гексан, метанол, метил-трет-бутиловый эфир (MTBE), изопропанол, изопропилацетат, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, ксилол или воду.

В некоторых вариантах осуществления для удаления некоторых защитных групп может использоваться кислота. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фтористоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, трифторуксусную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и азотную кислоту. Для некоторых других защитных групп может использоваться каталитическое гидрирование, например, с помощью палладия на активированном угле в присутствии газообразного водорода.

В одном варианте осуществления общий синтез присоединения оксокислоты к метилфенидату включает следующие реакции. К раствору йодометилкарбамата метилфенидата (1-1,5 ммоль) в толуоле (25-50 мл) добавляли серебряную соль соответствующей оксокислоты (3 экв.). Реакционную смесь нагревали от 80°C до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов в зависимости от оксокислоты. После этого твердый осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением конъюгата оксокислота-метилфенидат.

В зависимости от оксокислоты конъюгат был либо сразу конечным продуктом, либо требовал снятия защитной группы. Например, бензильные группы, защищающие фосфатный конъюгат, удаляли гидрированием с 10%-ым Pd/C в метаноле с использованием водородного баллона в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали и сушили с получением конечного незащищенного конъюгата.

В некоторых вариантах осуществления пролекарство является гидрофильным и, таким образом, более растворимым в воде, чем неконъюгированный метилфенидат.

В некоторых вариантах осуществления общая процедура по синтезу карбаматных производных метилфенидата (MPH) с алкильными или арильными группами (3) является следующей:

К раствору гидрохлорида метилфенидата (MPH·HCl) (1 ммоль) и триэтиламина (TEA) (4 ммоль) в дихлорметане (DCM) (8 мл) добавляли по каплям раствор хлорформиата (2) (2 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре. После 4-6 часов реакцию гасили водой (1 мл) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (EtOAc) (50 мл) и промывали 5%-ым водным раствором бикарбоната натрия (NaHCO₃) (2×40 мл) и насыщенным раствором соли (1×40 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток очищали либо с помощью хроматографии на силикагеле, либо с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

В других вариантах осуществления синтез 4-фторфенол-CO-MPH (3b) проводили следующим образом:

К раствору MPH·HCl (0,25 г, 0,93 ммоль) и TEA (0,52 мл, 3,7 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли по каплям раствор 4-фторфенилхлорформиата (0,33 г, 1,86 ммоль) в DCM (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре, а затем гасили водой (1 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×40 мл) и насыщенным раствором соли (1×40 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 3b (0,35 г).

В некоторых вариантах осуществления общая процедура для синтеза карбаматных производных MPH с гидроксикарбоновыми кислотами (8) выглядит следующим образом:

К раствору защищенной гидроксикислоты 4 (1 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TEA (2,5 ммоль) и раствор охлаждали до 0°C. Раствор 4-нитрофенилхлорформиата (5, 1 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли по каплям при температуре 0°C. После добавления реакционную смесь медленно доводили до комнатной температуры и оставляли на ночь. Растворитель выпаривали и сушили в вакууме с получением карбонатного производного 6. Соединение 6 растворяли в диметилформамиде (ДМФА) и к раствору добавляли TEA (3 ммоль) и MPH·HCl (1,05 ммоль). Смесь нагревали в течение 8 часов при температуре 75°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (60 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×40 мл) и насыщенным раствором соли (1×40 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением соединения 8, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.

В других вариантах осуществления синтез MPH-CO-l-лактата (8b, А=-CH(CH₃)-) выглядит следующим образом:

К раствору бензиллактата 4 (А=-CH(CH₃)-; 0,39 г, 2 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TEA (0,69 мл, 5 ммоль) и раствор охлаждали до температуры 0°C. Раствор 4-нитрофенилхлорформиата 5 (0,436 г, 2,1 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли по каплям при температуре 0°C. После этого реакционную смесь медленно доводили до комнатной температуры и оставляли на ночь. Растворитель выпаривали в вакууме и реакционную смесь сушили с получением карбонатного производного 6 (А=-CH(CH₃)-). Соединение 6 растворяли в ДМФА (12 мл) и к раствору добавляли TEA (0,84 мл, 6 ммоль) и MPH·HCl (0,604 г, 2,23 ммоль). Смесь нагревали в течение 20 часов при температуре 65°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (40 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (1×30 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, упаривали досуха и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 8b (0,62 г).

В других вариантах осуществления общая процедура для синтеза аминокислотных производных MPH с гидроксикарбоновыми кислотами в качестве линкеров (11) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 8 (1 ммоль), H-AA-O^tBu (AA=аминокислота) (9, 1,1 ммоль), N-гидроксисукцинимида (NHS) (1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (8 мл) добавляли TEA (2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После этого добавляли раствор N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) (1,1 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха с получением защищенного производного 10, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.

Соединение 10 растворяли в 4N растворе HCl в диоксане (8 мл) и раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Раствор упаривали в вакууме, затем упаривали совместно с изопропилацетатом и сушили с получением соединения 11.

В некоторых вариантах осуществления синтез MPH-CO-лактоил-Lys (11a; А=-CH(CH₃)-, R=-(CH₂)₄NH₂) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 8b (0,12 г, 0,34 ммоль), соединения 9 H-Lys(Boc)-O^tBu∙HCl (0,145 г, 0,37 ммоль) и NHS (0,044 г, 0,37 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли TEA (0,15 мл, 1,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После этого добавляли раствор DCC (0,076 г, 0,37 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 10a (0,14 г).

Соединение 10a (А=-CH(CH₃)-, R=-(CH₂)₄NH₂) (0,135 г) растворяли в 4N растворе HCl в диоксане (8 мл) и раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Раствор упаривали в вакууме, затем упаривали совместно с изопропилацетатом (IPAc) и сушили с получением соединения 11a (0,12 г).

В других вариантах осуществления синтез MPH-CO-лактоил-Ala (11b; А=-CH(CH₃)-, R=-CH₃) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 8b (0,12 г, 0,34 ммоль), соединения 9 H-Ala-O^tBu∙HCl (0,065 г, 0,36 ммоль), NHS (0,044 г, 0,37 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли TEA (0,15 мл, 1,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После этого добавляли раствор DCC (0,075 г, 0,36 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 10b (А=-CH(CH₃)-, R=-CH₃) (0,095 г).

Соединение 10b (А=-CH(CH₃)-, R=-CH₃) (0,09 г) растворяли в 4N растворе HCl в диоксане (8 мл) и раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Раствор упаривали в вакууме, затем упаривали совместно с изопропилацетатом (IPAc) и сушили с получением соединения 11b (0,085 г).

В других вариантах осуществления общая процедура для синтеза карбаматных производных MPH с аминоспиртами (соединение 15) выглядит следующим образом:

К раствору аминоспирта 12 (1 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TEA (2,5 ммоль) и раствор охлаждали до температуры 0°C. Раствор 4-нитрофенилхлорформиата (соединение 5, 1 ммоль) в DCM добавляли по каплям при температуре 0°C. После этого реакционную смесь медленно доводили до комнатной температуры и оставляли на ночь при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме и смесь сушили с получением карбонатного производного 13. Соединение 13 растворяли в ДМФА и к раствору добавляли TEA (3 ммоль) и MPH·HCl (1,05 ммоль). Смесь нагревали в течение 15 часов при температуре 65°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (40 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (1×30 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением соединения 14, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Соединение 14 растворяли в 4N растворе HCl в диоксане и раствор перемешивали в атмосфере аргона в течение 3-6 часов в зависимости от аминокислотного производного. Растворитель выпаривали, затем выпаривали совместно с IPAc и сушили с получением соединения 15.

В других вариантах осуществления синтез тирамин-CO-MPH (19) выглядит следующим образом:

К раствору Boc-тирамина 16 (1 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TEA (2,5 ммоль) и раствор охлаждали до температуры 0°C. Раствор 4-нитрофенилхлорформиата (5, 1 ммоль) в DCM добавляли по каплям при температуре 0°C. После этого ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме и сушили с получением карбонатного производного 17. Соединение 17 растворяли в ДМФА и к раствору добавляли TEA (3 ммоль) и MPH·HCl (1,05 ммоль). Смесь нагревалась в течение 15 часов при температуре 65°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (40 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (1×30 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением соединения 18, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. С соединения 18 снимали защитную группу 4N раствором HCl в диоксане с получением соединения 19 (0,38 г).

В некоторых вариантах осуществления синтез сукцинат-тирамин-CO-MPH (20) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 19 (0,1 г, 0,23 ммоль) и TEA (0,095 мл, 0,69 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли янтарный ангидрид (0,025 г, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в EtOAc (50 мл). Фазу EtOAc промывали 1%-ым водным раствором бисульфата натрия (NaHSO₄) (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением соединения 20 (0,11 г) в виде белого твердого вещества.

В других вариантах осуществления общая процедура для синтеза карбокислотных производных MPH с аминоспиртами в качестве линкеров (23 и 25) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 15 (1 ммоль) в ТГФ добавляли TEA (2,5 ммоль) и Boc-AA-OSu (AA=аминокислота) (21, 1,05 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (1×40 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением соединения 22. После очистки соединение 21 растворяли в 4N растворе HCl в диоксане и перемешивали в течение 3-6 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, остаток упаривали совместно с IPAc и сушили с получением соединения 23.

В некоторых вариантах осуществления синтез Lys-аланинол-CO-MPH (23; А=-CH₂CH(CH₃)-, R¹=-(CH₂)₄NH₂) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 15b (0,09 г, 0,24 ммоль) в ТГФ добавляли TEA (2,5 ммоль) и Boc-Lys(Boc)-OSu 21 (0,113 г, 0,25 ммоль) и раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (1×40 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением соединения 22 (А=-CH₂CH(CH₃)-, R¹=-(CH₂)₄NH₂). После очистки соединение 22 (0,135 г) растворяли в 4N растворе HCl в диоксане и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, остаток упаривали совместно с IPAc и сушили с получением соединения 23 (0,13 г).

В других вариантах осуществления синтез никотинат-этаноламин-CO-MPH (25a; R²=3-пиридинил) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 15a (0,1 г, 0,28 ммоль) и TEA (0,15 мл, 1,12 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли никотиноилхлорид (0,055 г, 0,31 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакцию гасили водой (1 мл) и растворитель выпаривали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (60 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением производного никотиновой кислоты 25a (0,13 г).

В некоторых вариантах осуществления синтез сукцинат-этаноламин-CO-MPH (25b; R²=-(CH₂)₂CO₂H) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 15a (0,11 г, 0,31 ммоль) и TEA (0,13 мл, 0,9 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли янтарный ангидрид (0,034 г, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили водой и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и промывали 1%-ым водным раствором NaHSO₄ (2×40 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением соединения 25b (0,12 г) в виде твердого вещества.

В других вариантах осуществления синтез глицерин-CO-MPH (29) выглядит следующим образом:

Раствор 1,2-изопропилиденглицерина 26 (0,265 г, 2 ммоль) и TEA (0,55 мл, 4 ммоль) в DCM (8 мл) охлаждали до температуры 0°C. После этого по каплям добавляли раствор 4-нитрофенилхлорформиата 5 (0,425 г, 2 ммоль) в DCM. Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Растворители выпаривали в вакууме и сушили с получением карбонатного производного 27. Соединение 27 растворяли в ДМФА и к раствору добавляли TEA (0,69 мл, 5 ммоль) и MPH·HCl (0,502 г, 1,85 ммоль). Смесь нагревали в течение 15 часов при температуре 70°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (70 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органическую часть сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением карбаматного производного 28 (0,61 г) после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ.

Производное изопропилидена 28 (0,6 г) растворяли в метаноле (MeOH) (20 мл) и к раствору добавляли моногидрат толуолсульфоновой кислоты (TsOH∙H₂O) (0,035 г). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре реакцию гасили 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (1 мл) и растворитель выпаривали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (70 мл) и промывали 5%-ым водным раствором NaHCO₃ (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха с получением производного глицерина 29 (0,46 г).

В других вариантах осуществления синтез карбаматных конъюгатов MPH с производными поли(этиленгликоля) (32) выглядит следующим образом:

В некоторых вариантах осуществления синтез Me-PEG-CO-MPH (32a) выглядит следующим образом:

К раствору Me-PEG (поли(этиленгликоль)метилового эфира) 30 (1 ммоль) и TEA (2 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли по каплям раствор 4-нитрофенилхлорформиата 5 (1,05 ммоль) в DCM (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме и сушили с получением карбонатного производного 31. Соединение 31 растворяли в ДМФА и к раствору добавляли TEA (3 ммоль) и MPH·HCl (1,05 ммоль). Смесь нагревали в течение 15 часов при температуре 70°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 32a в виде масла.

В других вариантах осуществления синтез Me-(OCH₂CH₂)₃-OCO-MPH (32b; n=3) выглядит следующим образом:

К раствору Me-PEG 30 (n=3; 0,165 г, 1 ммоль) и TEA (0,3 мл, 2 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли по каплям раствор 4-нитрофенилхлорформиата 5 (0,212 г, 1,05 ммоль) в DCM (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме и сушили с получением карбонатного производного 31 (n=3). Соединение 31 растворяли в ДМФА и к раствору добавляли TEA (0,42 мл, 3 ммоль) и MPH·HCl (0,273 г, 1,05 ммоль). Смесь нагревали в течение 6 часов при температуре 75°C. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 32b (n=3) (0,24 г) в виде масла.

В некоторых вариантах осуществления синтез H₂N-PEG-CO-MPH (34) выглядит следующим образом:

К раствору O-[2-(Boc-амино)этил]-O'-(2-карбоксиэтил)полиэтиленгликоля (Boc-NH-PEG-CO₂H) 33 (0,12 г, 0,26 ммоль), MPH·HCl (0,93 г, 0,35 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,035 г, 0,26 ммоль) и TEA (0,11 мл, 0,78 ммоль) в ДМФА (6 мл) по каплям добавляли раствор DCC (0,056 г, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха в вакууме. Остаток очищали и снимали защитную группу 4N раствором HCl в диоксане с получением амидного производного 34 (0,13 г) в виде масла.

В других вариантах осуществления синтез Me-PEG-NH-сукциноил-аланинол-CO-MPH (36) выглядит следующим образом:

К раствору соединения 15b (0,075 г, 0,2 ммоль) и TEA (0,085 мл, 0,6 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли O-[(N-сукцинимидил)сукцинил-аминоэтил]-O'-метилполиэтиленгликоль (Me-PEG-Suc-OSu) 35 (среднее значение M_p=750, 0,15 г, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 36 в виде масла.

В некоторых вариантах осуществления синтез 6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH (40) выглядит следующим образом:

A. Синтез серебряной соли Boc-6-аминогексановой кислоты:

Boc-6-аминогексановую кислоту (0,85 г, 3,68 ммоль) добавляли к воде (4 мл) и охлаждали в ванне со льдом. К этой суспензии при постоянном перемешивании добавляли 1N раствор NaOH до тех пор, пока pH раствора не становился равным приблизительно 7 и смесь не становилась чистым раствором. К этому раствору медленно добавляли раствор нитрата серебра (0,63 г, 3,68 ммоль) в воде (2 мл). Полученный осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество сушили в вакууме над пентоксидом фосфора с получением белого твердого вещества (1,09 г) (выход продукта 88%).

B. Синтез хлорметил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилата (37):

Гидрохлорид метилфенидата (1) (2,70 г, 10 ммоль) суспендировали в DCM (75 мл) и охлаждали в ванне со льдом. Добавляли 4-диметиламинопиридин (DMAP) (4,887 г, 40 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем к ней медленно добавляли раствор хлорметилхлорформиата (3,224 г, 25 ммоль) в DCM (10 мл). Ванну со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат (250 мл) и реакцию гасили водой (20 мл). Этилацетатный слой отделяли, промывали 1N раствором HCl (40 мл) и насыщенным раствором соли (2×40 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексаны:EtOAc, 3:1), получая соединение 37 в виде бесцветного масла (2,60 г) (выход продукта 80%).

C. Синтез йодометил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилата (38):

Смесь соединения 37 (0,28 г, 0,86 ммоль) и йодида натрия (0,387 г, 2,58 ммоль) в ацетоне (6 мл) перемешивали в течение ночи. Ацетон выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате (80 мл), промывали насыщенным раствором бисульфата натрия (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток сушили в вакууме с получением соединения 38 в виде сиропа (0,263 г) (выход продукта 73%).

D. Синтез Boc-6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH (39a):

Смесь соединения 38 (0,43 г, 1,03 моль) и серебряной соли Boc-6-аминогексановой кислоты (1,05 г, 3,09 ммоль) в толуоле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 39a в виде гигроскопичного твердого вещества (0,375 г) (выход продукта 70%).

E. Синтез 6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH (40):

Соединение 39a (0,21 г, 0,40 ммоль) перемешивали с 4N раствором HCl в диоксане (5-6 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель концентрировали досуха с получением соединения 40 в виде гигроскопичного твердого вещества (0,166 г) (выход продукта 91%).

В других вариантах осуществления синтез лактат-CH₂OCO-MPH (39b) выглядит следующим образом:

Смесь соединения 38 (0,428 г, 1,03 ммоль) и лактата серебра (0,61 г, 3,09 ммоль) в 30 мл толуола нагревали при температуре 80-90°C в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 39b в виде сиропа (0,28 г) (выход продукта 64%).

В некоторых вариантах осуществления общая процедура для синтеза аминокислотных и пептидных производных конъюгатов (6-аминогексаноилокси)метил-метилфенидат-1-карбоксилата (42) выглядит следующим образом:

Гидрохлоридную соль соединения 40 (1 экв.) обрабатывали Вос-защищенной аминокислотой или пептидно-сукцинимидиловым сложным эфиром (1,05 экв.) в присутствии N-метилморфолина (NMM) (3 экв.) в ТГФ в течение 2-12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, неочищенный остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщенным раствором бикарбоната, раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением Вос-защищенного аминокислотного или пептидного производного 41. С Вос-защищенного производного 41 снимали защитную группу, используя 4N раствор HCl в диоксане, в течение 2-3 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха с получением гидрохлоридной соли аминокислотного или пептидного производного 42.

В других вариантах осуществления синтез Val-6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH (42a) выглядит следующим образом:

A. Синтез Boc-Val-6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH (41a):

Соединение 40 (0,08 г, 0,175 ммоль) помещали в безводный ТГФ (10 мл). Затем добавляли NMM (0,06 мл, 0,525 ммоль) и Вос-защищенный сукцинимидиловый сложный эфир (0,06 г, 0,184 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель концентрировали досуха и неочищенный продукт растворяли в этилацетате (100 мл), промывали по одному разу насыщенным раствором бикарбоната (40 мл), раствором хлорида аммония (40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением соединения 41a (0,084 г) (выход продукта 77%).

B. Синтез Val-6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH (42a):

Соединение 41a (0,084 г, 0,14 ммоль) растворяли в 4N растворе HCl в диоксане (4-5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Диоксан концентрировали досуха с получением соединения 42a (0,078 г) (выход продукта 100%).

В других вариантах осуществления общая процедура для синтеза аминокислотных и пептидных конъюгатов метилфенидата (44) выглядит следующим образом:

Гидрохлорид метилфенидата (1 экв.) помещали в безводный ДМФА. Затем добавляли Вос-защищенную аминокислоту или пептид (1,05 экв.), DCC (1,05 экв.), HOBt (1,1 экв.) и TEA (2,5 экв.). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ДМФА выпаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 1%-ым раствором бисульфата натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали досуха с получением Вос-защищенного конъюгата. Защитную Boc снимали путем обработки 4N раствором HCl в диоксане в течение 2-3 часов при комнатной температуре. Диоксан выпаривали досуха с получением аминокислотного или пептидного производного метилфенидата (44).

В некоторых вариантах осуществления синтез Ala-MPH (44a) выглядит следующим образом:

A. Синтез Boc-Ala-MPH (43a):

Гидрохлорид метилфенидата (0,274 г, 1,02 ммоль) помещали в безводный ДМФА (10 мл). Затем добавляли Boc-Ala-OH (0,20 г, 1,07 ммоль), TEA (0,35 мл, 2,54 ммоль), HOBt (0,15 г, 1,11 ммоль) и DCC (0,22 г, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ДМФА выпаривали досуха, остаток растворяли в EtOAc (200 мл) и промывали по одному разу 1%-ым раствором бисульфата натрия (60 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрирован досуха с получением соединения 43a (0,37 г) (выход продукта 90%).

B. Синтез Ala-MPH∙HCl (44a):

Соединение 43a (0,37 г) растворяли в 4N растворе HCl в диоксане (8 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Диоксан выпаривали досуха с получением соединения 44a (0,31 г) (выход продукта 100%).

В других вариантах осуществления общая процедура для синтеза 1,3-диглицеридных производных метилфенидата с линкером или без него (длина цепи карбоновой кислоты предпочтительно C₁₄ или длиннее) выглядит следующим образом:

Гидроксильная группа 1,3-диглицеридов (45) может быть активирована п-нитрофенилхлорформиатом. Активированный 1,3-диглицерид 46 затем может быть затем обработан гидрохлоридом метилфенидата в присутствии TEA в ДМФА с получением соответствующего карбаматного производного 47. Примеры 1,3-диглицеридов включают, но не ограничиваются ими, глицерил 1,3-дипальмитат, глицерил 1,3-дистеарат или 1-пальмитоил-3-стеароил-глицерин.

В некоторых вариантах осуществления синтез 1,3-диглицеридных производных MPH с гидроксикарбоновыми кислотами в качестве линкеров (48) выглядит следующим образом:

Карбамат метилфенидата и линкер со свободной терминальной группой карбоновой кислоты также могут быть присоединены к 1,3-диглицеридному производному. Конъюгаты карбамата метилфенидата и гидроксикарбоновых кислот, например, можно связать с 1,3-диглицеридом, используя DCC и DMAP в DCM, с получением соответствующих жирнокислотных производных глицерина 48. Примеры 1,3-диглицеридов включают, но не ограничиваются ими, глицерил 1,3-дипальмитат, глицерил 1,3-дистеарат или 1-пальмитоил-3-стеароил-глицерин.

В других вариантах осуществления общая процедура для синтеза конъюгатов метилфенидата с линкером -C(O)OCH₂O- выглядит следующим образом:

К раствору йодометилкарбамата метилфенидата 38 (1-1,5 ммоль) в толуоле (25-50 мл) добавляли серебряную соль кислоты (3 экв.). Смесь нагревали от температуры 80°C до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов в зависимости от серебряной соли кислоты. После завершения реакции твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали на колонке с получением конъюгата. Конъюгат представлял собой либо конечный продукт, либо необходимо было снятие защитных групп. Все защитные группы в этих процедурах были бензильными группами, но могут быть использованы и другие группы. Конъюгат в метаноле гидрировали на 10%-ом Pd/C с использованием водородного баллона в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и сушили с получением конечного конъюгата 49.

В некоторых вариантах осуществления синтез фосфат-CH₂OCO-MPH (49a), структура которого показана ниже, выглядит, как показано ниже на стадиях A, B и C:

A. Синтез дибензилфосфата серебра:

Раствор дибензилфосфата (2,78 г, 10 ммоль) в воде (40 мл) охлаждали в ванне со льдом. После этого при встряхивании колбы добавляли 1N раствор NaOH до тех пор, пока pH раствора не становился равным приблизительно 7. Твердое вещество растворялось почти полностью. Затем медленно добавляли раствор нитрата серебра (1,89 г, 11 ммоль) в воде (20 мл). После добавления полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Твердое вещество сушили в вакууме над пентоксидом фосфора с получением дибензилфосфата серебра (3,18 г) (выход продукта 82,5%) в виде белого твердого вещества.

B. Синтез (BnO)₂-фосфат-CH₂OCO-MPH:

Йодометил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат 38 (0,260 г, 0,62 ммоль) и дибензилфосфат серебра (0,719 г, 1,87 ммоль) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексаны:EtOAc, от 3:1 до 1:1), получая защищенный конъюгат (0,27 г) (выход продукта 76.3%) в виде бесцветного масла.

C. Синтез фосфат-CH₂OCO-MPH (49a):

(Бис(бензилокси)фосфорилокси)метил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,267 г, 0,47 ммоль) в метаноле (8 мл) гидрировали на 10%-ом Pd/C (сухой, 90 мг) с использованием водородного баллона в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали через целит. Фильтрат упаривали досуха с получением соединения 49a (0,136 г) (выход продукта составил 74,6%) в виде белого аморфного твердого вещества.

В некоторых вариантах осуществления синтез никотинат-CH₂OCO-MPH∙HCl (49b), структура которого показана ниже, выглядит, как показано ниже на стадиях A и B:

A. Синтез никотинат-CH₂OCO-MPH, структура которого показана ниже:

Йодометил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат 38 (0,457 г, 1,10 ммоль) и никотинат серебра (0,755 г, 3,28 ммоль) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексаны:EtOAc, от 2:1 до 1:1), получая соединение 49b в форме свободного основания (0,256 г) (выход продукта 56,7%) в виде бесцветного масла.

B. Синтез никотинат-CH₂OCO-MPH∙HCl (49b):

(2-(2-Метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбонилокси)метилникотинат (0,256 г, 0,62 ммоль) в ацетоне (8 мл) обрабатывали 1,25N раствором HCl в MeOH (0,75 мл, 0,93 ммоль). Растворитель выпаривали при комнатной температуре. Полученный остаток упаривали совместно с ацетоном (2×3 мл), а затем растворяли в ацетоне (0,8 мл) и добавляли эфир (20 мл). При растирании шпателем постепенно образовывалось твердое вещество, которое затем собирали фильтрованием с получением соединения 49b (0,180 г) (выход продукта 64,6%).

В других вариантах осуществления синтез изоникотинат-CH₂OCO-MPH∙HCl (49c), структура которого показана ниже, выглядит, как показано ниже на стадиях A и B:

A. Синтез изоникотинат-CH₂OCO-MPH, структура которого показана ниже:

Йодометил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат 38 (0,555 г, 1,33 ммоль) и изоникотинат серебра (0,918 г, 3,99 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали в течение 1,5 часов при температуре 90°C. Твердое вещество отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексаны:EtOAc, от 1,2:1 до 1:1), получая соединение 49c в форме свободного основания (0,286 г) (выход продукта 52.1%) в виде сиропа.

B. Синтез изоникотинат-CH₂OCO-MPH∙HCl (49c):

(2-(2-Метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбонилокси)метилизоникотинат (0,286 г, 0,62 ммоль) в метаноле (4 мл) обрабатывали 1,25N раствором HCl в MeOH (1 мл, 1,25 ммоль). Растворитель выпаривали при комнатной температуре. Остаток упаривали совместно с метанолом (2×5 мл) и добавляли ацетон (4 мл). После постепенного образования твердого вещества ацетон выпаривали. Твердое вещество собирали и промывали эфиром (4×2 мл) с получением соединения 49c (0,228 г) (выход продукта 73,2%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

В других вариантах осуществления синтез пальмитат-CH₂OCO-MPH (49d), структура которого показана ниже, выглядит следующим образом:

Йодометил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат 38 (0,472 г, 1,13 ммоль) и пальмитат серебра (1,233 г, 3,39 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревались в течение 1 часа при температуре 95°C. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексаны:EtOAc, 5:1), получая соединение 49d (0,48 г) (выход продукта 77,8%) в виде белого твердого вещества.

В некоторых вариантах осуществления синтез галлат-CH₂OCO-MPH (49e), структура которого показана ниже, выглядит следующим образом:

Йодометил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат 38 (0,477 г, 1,14 ммоль) и 3,4,5-трис(бензилокси)бензоат серебра (1,877 г, 3,43 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали в течение 1 часа при температуре 85°C. Твердое вещество отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексаны:EtOAc, 3:1), получая 0,55 г аморфного твердого вещества, которое гидрировали на 10%-ом Pd/C (сухой, 150 мг) в метаноле (25 мл) с использованием водородного баллона в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали через целит. Фильтрат упаривали досуха с получением соединения 49e (0,315 г) (выход продукта 60,1%) в виде аморфного твердого вещества.

В других вариантах осуществления синтез фосфат-(п-салицилат)-CH₂OCO-MPH (49f), структура которого показана ниже, выглядит следующим образом:

Йодометил 2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбоксилат 38 (0,47 г, 1,13 ммоль) и 4-(бис(бензилокси)фосфорилокси)бензоат серебра (1,01 г, 2 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали в течение 1 часа при температуре 90°C. Твердое вещество отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексаны:EtOAc, 3:1-2:1), получая 0,45 г бесцветного масла, которое гидрировали на 10%-ом Pd/C (сухой, 100 мг) в метаноле (15 мл) с использованием водородного баллона в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали через целит. Фильтрат упаривали с получением соединения 49f (0,326 г) (выход продукта 56,8%) в виде аморфного твердого вещества.

В некоторых вариантах осуществления общая процедура для синтеза конъюгатов метилфенидата пиридиниевого типа выглядит следующим образом:

Хлорметилкарбамат метилфенидата 37 (1-1,5 ммоль) и пиридин или производное пиридина 50 (1-7 ммоль) в ацетонитриле (6-10 мл) нагревали в течение от 3,5 часов до 48 часов при температуре 70°C. После завершения реакции растворитель выпаривали. Остаток очищали с получением конъюгата. Конъюгат представлял собой либо конечный продукт, либо необходимо было снятие защитных групп. Все защитные группы для этих реакций представляли собой трет-бутильные группы, которые удаляли 4N раствором HCl в диоксане, но могут быть использованы и другие защитные группы.

В других вариантах осуществления синтез MPH-CO₂CH₂-пиридинхлорида (51a), структура которого показана ниже, выглядит следующим образом:

Хлорметилкарбамат метилфенидата 37 (0,326 г, 1 ммоль) и пиридин (0,566 мл, 7 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревали в течение 3,5 часов при температуре 70°C. Растворитель выпаривали и затем выпаривали совместно с толуолом (2×5 мл). Полученный остаток растворяли в DCM (1 мл) и добавляли трет-бутилметиловый эфир (TBME) (15 мл). Молокообразную жидкость декантировали. Остаток сушили в вакууме с получением соединения 51a (0,404 г) (выход продукта 99,8%) в виде аморфного твердого вещества.

В других вариантах осуществления синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-OEt-хлорида (51b), структура которого показана ниже, выглядит следующим образом:

Хлорметилкарбамат метилфенидата 37 (0,326 г, 1 ммоль) и этилникотинат (0,453 г, 3 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревали в течение 24 часов при температуре 70°C. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DCM (1,5 мл) и добавляли TBME (40 мл). Образовывалось твердое вещество, и жидкость декантировали. Вышеописанную процедуру повторяли дважды. Полученный остаток сушили в вакууме с получением соединения 51b (0,325 г) (выход продукта 68,1%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

В некоторых вариантах осуществления синтез MPH-CO₂CH₂-никотинамидхлорида (51c), структура которого показана ниже, выглядит следующим образом:

Хлорметилкарбамат метилфенидата 37 (0,326 г, 1 ммоль) и никотинамид (0,122 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревали в течение 26 часов при температуре 70°C. Растворитель выпаривали и к полученному остатку добавляли EtOAc (40 мл). При растирании шпателем постепенно образовывалось твердое вещество, которое затем собирали фильтрованием. Твердое вещество затем промывали с помощью EtOAc (3×3 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 51c (0,298 г) (выход продукта 66,5%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

В некоторых вариантах осуществления синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-O^tBu-хлорида (51d), структура которого показана ниже, выглядит следующим образом:

Хлорметилкарбамат метилфенидата 37 (0,489 г, 1,5 ммоль) и трет-бутилникотинат (0,806 г, 4,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали в течение 7 часов при температуре 70°C. Растворитель выпаривали. К остатку в DCM (1 мл) добавляли TBME (40 мл). Жидкость декантировали и остаток растворяли в DCM (1 мл), а затем добавляли TBME (30 мл). Полученное твердое вещество собирали, промывали с помощью TBME (3×4 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 51d (0,325 г) (выход продукта 47,4%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

В других вариантах осуществления синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Ala-хлорида (52a), структура которого показана ниже, выглядит, как показано ниже на стадиях A, B и C:

A. Синтез трет-бутил 2-(2-(никотинамидо)ацетамидо)пропаноата (50e), структура которого показана ниже:

К раствору H-Gly-Ala-O^tBu (0,85 г, 4,2 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли Et₃N (1,17 мл, 8,4 ммоль). Гидрохлорид никотиноилхлорида (0,748 г, 4,2 ммоль) добавляли по частям (4 раза за 20 минут) в ванне со льдом. После добавления смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре ниже 5°C. Добавляли воду (30 мл), чтобы погасить реакцию, после чего добавляли DCM (50 мл). Слой DCM далее промывали 5%-ым раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли (30 мл каждого) и сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (6%-ый MeOH/DCM), получая соединение 50e (0,881 г) (выход продукта 68,3%) в виде аморфного твердого вещества.

B. Синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Ala-O^tBu-хлорида (51e), структура которого показана ниже:

Хлорметилкарбамат метилфенидата 37 (0,489 г, 1,5 ммоль) и трет-бутил 2-(2-(никотинамидо)ацетамидо)пропаноат 50e (0,461 г, 1,5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали в течение 24 часов при температуре 70°C. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DCM (1,5 мл) и добавляли TBME (25 мл). Образовывалось твердое вещество, и жидкость декантировали. Вышеописанную процедуру повторяли четыре раза. Твердое вещество собирали, промывали с помощью TBME (3×2 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 51e (0,576 г) (выход продукта 60,7%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

C. Синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Ala-хлорида (52a):

К раствору соединения 51e (0,367 г, 0,58 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 4N раствор HCl в диоксане (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DCM (2 мл) и добавляли TBME (25 мл). Полученное твердое вещество собирали, промывали с помощью TBME (2×1 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 52e (0,322 г) (выход продукта 96,1%) в виде твердого вещества.

В других вариантах осуществления синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Val-хлорида (52b), структура которого показана ниже, выглядит, как показано ниже на стадиях A, B и C:

A. Синтез трет-бутил 3-метил-2-(никотинамидо)бутаноата (50f), структура которого показана ниже:

Соединение 50f получали по той же самой методике, что и соединение 50e, и очищали хроматографией на колонках с силикагелем (3%-ый MeOH/DCM), получая соединение 50f (0,882 г, 3 ммоль) (выход продукта 98,4%) в виде сиропа.

B. Синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Val-O^tBu-хлорида (51f), структура которого показана ниже:

Хлорметилкарбамат метилфенидата 37 (0,489 г, 1,5 ммоль) и трет-бутил 3-метил-2-(никотинамидо)бутаноат 50f (0,278 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали в течение 40 часов при температуре 70°C. Растворитель выпаривали. К остатку в TBME (5 мл) добавляли гексаны (10 мл). Полученное твердое вещество собирали, промывали смесью TBME/гексаны (1:1, 6×3 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 51f (0,464 г) (выход продукта 76,8%).

C. Синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Val-хлорида (52b):

К раствору соединения 51f (0,302 г, 0,5 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 4N раствор HCl в диоксане (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 часов. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DCM (1,5 мл) и добавляли TBME (25 мл). Полученное твердое вещество собирали, промывали с помощью TBME (4×2 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 52b (0,329 г) (выход продукта 100%) в виде твердого вещества.

В других вариантах осуществления синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Asp-хлорида (52c), структура которого показана ниже, выглядит, как показано ниже на стадиях A, B и C:

A. Синтез ди-трет-бутил 2-(никотинамидо)сукцината (50g), структура которого показана ниже:

Соединение 50g получали по той же самой методике, что и соединение 50e.

B. Синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Asp(O^tBu)-O^tBu-хлорида (51g), структура которого показана ниже:

Хлорметилкарбамат метилфенидата 37 (0,489 г, 1,5 ммоль) и ди-трет-бутил 2-(никотинамидо)сукцинат 50g (0,35 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали в течение 24 часов при температуре 70°C. Растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (7%-ый MeOH/DCM, затем 11%-ый MeOH/DCM), получая соединение 51g (0,452 г) (выход продукта 66,8%) в виде аморфного твердого вещества.

C. Синтез MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Asp-хлорида (52c):

Соединение 51g (0,45 г, 0,67 ммоль) в 4N растворе HCl в диоксане (5 мл) перемешивали в течение 3 часов. Растворитель выпаривали. Остаток упаривали совместно с DCM (4×5 мл), затем растворяли в DCM (4 мл) и добавляли TBME (25 мл). Полученное твердое вещество собирали, промывали с помощью TBME (4×2 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 52c (0,357 г) (выход продукта 95,1%) в виде твердого вещества.

В других вариантах осуществления синтез MPH-CO₂CH₂-никотинатхлорида (52d), структура которого показана ниже, выглядит следующим образом:

3-(трет-Бутоксикарбонил)-1-((2-(2-метокси-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидин-1-карбонилокси)метил)пиридинийхлорид 51d (0,202 г, 0,4 ммоль) в 4N растворе HCl в диоксане (5 мл) перемешивали в течение 24 часов. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в DCM (1 мл) и добавляли TBME (20 мл). Полученное твердое вещество собирали, промывали с помощью TBME (3×1 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 52d (0,172 г) (выход продукта 95,8%) в виде твердого вещества.

В некоторых вариантах осуществления синтез фосфат-(п-салицилат)-MPH (56), структура которого показана ниже, выглядит, как показано ниже на стадиях A, B, C и D:

A. Синтез BnO-п-салицилат-MPH (53), структура которого показана ниже:

Гидрохлорид метилфенидата (2,698 г, 10 ммоль), 4-бензилоксибензойную кислоту (2,282 г, 10 ммоль) и HOBt∙H₂O (1,532 г, 10 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли к Et₃N (3,07 мл, 22 ммоль), после чего добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид)гидрохлорид (EDCI) (2,109 г, 11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 дней. Затем добавляли EtOAc (200 мл) и смесь промывали водой (30 мл), 5%-ым HOAc (50 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл). Слой EtOAc сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток кристаллизовали из EtOAc (12 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали холодным EtOAc (3×4 мл) с получением соединения 53 (3,48 г) (выход продукта 78,5%) в виде белого твердого вещества.

B. Синтез п-салицилат-MPH (54), структура которого показана ниже:

Соединение 53 (3,48 г, 7,85 ммоль) гидрировали на 10%-ом Pd/C (влажный, 700 мг) в MeOH (10 мл) и EtOAc (100 мл) с использованием водородного баллона в течение 15 часов. Катализатор отфильтровывали через целит. Фильтрат упаривали с получением соединения 54 (2,94 г) в виде аморфного твердого вещества.

C. Синтез (BnO)₂-фосфат-(п-салицилат)-MPH (55), структура которого показана ниже:

К раствору соединения 54 (0,7 г, 1,98 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли дибензилдиизопропилфосфорамидит (0,752 г, 2,178 ммоль), после чего добавляли 1N раствор тетразола в ацетонитриле (0,45 М, 4,84 мл, 2,178 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов. После этого добавляли 0,6 мл 70%-го раствора трет-BuOH в воде и перемешивание осуществляли в течение 20 минут. Растворитель выпаривали. Остаток в EtOAc (100 мл) промывали водой и насыщенным раствором соли (30 мл каждого) и сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (EtOAc:гексаны, 1,2:1), получая соединение 55 (0,99 г) (выход продукта 81,5%) в виде сиропа.

D. Синтез фосфат-(п-салицилат)-MPH (56), структура которого показана ниже:

Соединение 55 (0,99 г, 1,61 ммоль) гидрировали на 10%-ом Pd/C (влажный, 300 мг) в метаноле (20 мл) с использованием водородного баллона в течение 3 часов. Катализатор отфильтровывали через целит. Фильтрат упаривали с получением соединения 56 (0,675 г) (выход продукта 96,5%) в виде аморфного твердого вещества.

В некоторых вариантах осуществления синтез Gly-(п-салицилат)-MPH (58) выглядит, как показано ниже на стадиях A и B:

A. Синтез Boc-Gly-(п-салицилат)-MPH (57), структура которого показана ниже:

К соединению 54 (0,353 г, 1 ммоль), Boc-Gly-OH (0,175 г, 1 ммоль) и HOBt∙H₂O (0,153 г, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Et₃N (0,15 мл, 1,1 ммоль), а затем EDCI (0,211 г, 11 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 часов. Затем добавляли еще 0,4 ммоль Boc-Gly-OH и EDCI и смесь снова перемешивали в течение 3 часов. Затем добавляли EtOAc (100 мл) и смесь промывали водой (2×30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Слой EtOAc сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (2%-ый MeOH/DCM), получая соединение 57 (0,452 г) (выход продукта 88,5%) в виде аморфного твердого вещества.

B. Синтез Gly-(п-салицилат)-MPH (58):

К соединению 57 (0,45 г, 0,88 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 4N раствор HCl в диоксане (5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа. Растворитель выпаривали. Остаток упаривали совместно с DCM (3×5 мл) и затем растворяли в DCM (2 мл). Добавляли EtOAc (10 мл) и TBME (10 мл). Полученное твердое вещество собирали, промывали смесью EtOAc/TBME (1:1, 3×2 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 58 (0,329 г) (выход продукта 83,5%) в виде белого твердого вещества.

Фармацевтические наборы

В некоторых вариантах осуществления настоящая технология предлагает фармацевтические наборы, включающие пролекарство или состав по настоящей технологии, которые имеют повышенную водорастворимость по сравнению с неконъюгированным метилфенидатом. В некоторых вариантах осуществления конкретное количество отдельных доз в упаковке содержит фармацевтически эффективное количество пролекарств или конъюгата по настоящей технологии. В некоторых других вариантах осуществления набор включает пероральные рассасываемые тонкие пленки или полоски, содержащие пролекарства или конъюгаты по настоящей технологии. Настоящая технология предлагает фармацевтические наборы для лечения или профилактики ADHD, ADD или симптома отмены лекарственного препарата у пациента. Пациентом может быть животное или человек. Подходящие пациенты, являющиеся человеком, включают педиатрических пациентов, гериатрических (пожилых) пациентов, а также нормативных пациентов. Набор включает конкретное количество отдельных доз в упаковке, содержащей фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного конъюгата метилфенидата по настоящей технологии. Набор может дополнительно включать инструкции по использованию набора. Предусмотренное количество отдельных доз может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 100 отдельных доз, альтернативно от приблизительно 1 до приблизительно 60 отдельных доз, альтернативно от приблизительно 10 до приблизительно 30 отдельных доз, включая приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 100 отдельных доз, а также может включать любые дополнительные приращения указанных количеств, например, приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, а также множители указанных количеств (например, приблизительно ×1, приблизительно ×2, приблизительно ×2,5, приблизительно ×5, приблизительно ×10, приблизительно ×100 и т.д.).

Описанная выше технология и ее преимущества будут лучше поняты со ссылками на следующие примеры. Эти примеры предусмотрены для описания конкретных вариантов осуществления настоящей технологии. Описание этих конкретных примеров не предназначено для ограничения объема и духа настоящей технологии. Специалистам в данной области техники будет понятно, что полный объем описанной выше технологии определяется прилагаемой формулой изобретения, а также любыми изменениями, модификациями или эквивалентами этой формулы изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Сравнение профилей пероральной фармакокинетики (PK) конъюгатов метилфенидата и оксокислот

Примерные пролекарственные конъюгаты по настоящей технологии синтезировали, как описано выше. Пероральные концентрации в плазме метилфенидата, высвобождаемого из никотинат-CH₂OCO-MPH, фосфат-CH₂OCO-MPH, галлат-CH₂OCO-MPH, лактат-CH₂OCO-MPH, MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Asp, MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Val, MPH-CO₂CH₂-никотиноил-Gly-Ala, Val-6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH, MPH-CO₂CH₂-никотинамида, 6-аминогексаноат-CH₂OCO-MPH, MPH-CO₂CH₂-никотиноил-O^tBu, MPH-CO₂CH₂-никотината, MPH-CO₂CH₂-никотиноил-OEt, MPH-CO₂CH₂-пиридина, изоникотинат-CH₂OCO-MPH и фосфат-(п-салицилат)-CH₂OCO-MPH, сравнивали с неконъюгированным метилфенидатом после перорального введения крысам. Крысам перорально вводили растворы конъюгированных пролекарств в количестве, эквивалентном 2 мг/кг свободного основания метилфенидата, и сравнивали с эквимолярным раствором неконъюгированного гидрохлорида метилфенидата.

Концентрации метилфенидата в плазме измеряли с течением времени методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS). Фиг.13-30 демонстрируют различные кривые фармакокинетики (PK), соответствующие различным конъюгатам метилфенидата по сравнению с неконъюгированными формами, и все конкретные фармакокинетические данные представлены в таблицах 2-4. Высвобождение метилфенидата из пролекарств изменялось в зависимости от линкера и оксокислоты, присоединенной к метилфенидату. Изменения в количестве метилфенидата, высвобожденного из пролекарств, измеренные площадью под кривой, колебались от 0 до 185 %-AUC по сравнению с неконъюгированным гидрохлоридом метилфенидата.

Носителями дозировки для экспериментов PK были следующие: фиг.13 - 10%-ый раствор твина в воде. Фиг.14 и фиг.15 - вода. Фиг.16 - конъюгат в 50%-ом растворе PEG-400 в воде; контроль: вода. Фиг.17 - 50% раствор PEG-400 в воде. Фиг.18 - 10%-ый раствор твина в воде. Фиг.19-27 - вода. Фиг.28 и фиг.29 - буферизованный фосфатом физиологический раствор (PBS). Фиг.30 - 10%-ый раствор твина в воде.

^aпараметры PK для фосфат-CH₂OCO-MPH вычисляли из объединенных данных трех исследований, а для гидрохлорида метилфенидата - из объединенных данных шести исследований.
^bпараметры PK для галлат-CH₂OCO-MPH вычисляли из данных одного исследования, а для гидрохлорида метилфенидата - из объединенных данных шести исследований.  

Пример 2: Водорастворимость конъюгатов метилфенидата по настоящей технологии.

Водорастворимость фосфат-CH₂OCO-метилфенидата и неконъюгированного метилфенидата определяли при температуре окружающей среды, и результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5
Водорастворимость конъюгатов метилфенидата и оксокислот Соединение Растворимость в воде фосфат-CH₂OCO-метилфенидат 432 мг/мл гидрохлорид метилфенидата 169 мг/мл

Результаты для неконъюгированного гидрохлорида метилфенидата согласуются с данными о растворимости, найденными в литературе (191 мг/мл при температуре 32°C). Водорастворимость конъюгата фосфат-CH₂OCO-метилфенидат приблизительно в 2,5 раза выше, чем водорастворимость неконъюгированной формы.

В настоящем описании использование единственного числа включает множественное число, за исключением тех случаев, когда конкретно указано иное.

Раскрытая выше технология описана в таких полных, ясных, кратких и точных терминах, чтобы позволить любому специалисту в данной области техники применить ее на практике. Следует понимать, что предшествующее описывает предпочтительные варианты осуществления настоящей технологии, и что в них могут быть сделаны модификации без отхода от духа или объема настоящего изобретения, которое изложено в прилагаемой формуле изобретения.

Изобретение относится к пролекарствам метилфенидата, в которых метилфенидат конъюгирован по меньшей мере с одним третичным амином и оксокислотой. Пролекарства обладают повышенной водорастворимостью и биодоступностью по сравнению с немодифицированным метилфенидатом. 8 з.п. ф-лы, 30 ил., 5 табл., 2 пр.

1. Состав пролекарства, включающий по меньшей мере один конъюгат метилфенидата или его фармацевтически приемлемую солевую форму, где конъюгат имеет следующую структуру:

где G² выбирают из группы, состоящей из стандартных аминокислот, нестандартных аминокислот и синтетических аминокислот,
где аминокислота присоединена к остатку молекулы посредством амидной связи.

2. Состав пролекарства по п. 1, где аминокислота представляет собой треонин.

3. Состав пролекарства по п. 1, где аминокислота представляет собой серин.

4. Состав пролекарства по п. 1, где пролекарство метилфенидата имеет следующие структуры:

5. Состав пролекарства по п. 1, где фармацевтически приемлемая солевая форма содержит по меньшей мере одну из анионной, амфотерной, цвиттерионной или катионной солевой формы или их солевые смеси.

6. Состав пролекарства по п. 5, где анионная солевая форма выбирается из группы, включающей ацетат, l-аспартат, бесилат, бикарбонат, карбонат, d-камсилат, l-камсилат, цитрат, эдисилат, формиат, фумарат, глюконат, бромгидрат/бромид, хлоргидрат/хлорид, d-лактат, l-лактат, d,l-лактат, d,l-малат, l-малат, мезилат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, бисульфат, d-тартрат, l-тартрат, d,l-тартрат, мезо-тартрат, бензоат, глюцептат, d-глюкуронат, гибензат, изетинат, малонат, метилсульфат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, стеарат, тозилат, роданид, ацефиллинат, ацетурат, аминосалицилат, аскорбат, борат, бутират, камфорат, камфокарбонат, деканоат, гексаноат, холат, ципионат, дихлорацетат, эдентат, этилсульфат, фурат, фусидат, галактарат (мукат), галактуронат, галлат, гентисат, глутамат, глутамат, глутарат, глицерофосфат, гептаноат (энантат), гидроксибензоат, гиппурат, фенилпропионат, йодид, ксинафоат, лактобионат, лаурат, малеат, манделат, метансульфонат, миристат, нападисилат, олеат, оксалат, пальмитат, пикрат, пивалат, пропионат, пирофосфат, салицилат, салицилсульфат, сульфосалицилат, таннат, терефталат, тиосалицилат, триброфенат, валерат, вальпроат, адипат, 4-ацетамидобензоат, камсилат, октаноат, эстолат, эсилат, гликолят, тиоцианат и ундециленат.

7. Состав пролекарства по п. 5, где катионная солевая форма выбирается из группы, состоящей из натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия, лития, холината, лизиния, аммония и трометамина.

8. Состав пролекарства по п. 1, где состав находится в форме, которая включает таблетки, капсулы, каплеты, пастилки, лепешки, порошки, суспензии, сиропы, растворы, рассасываемые тонкие пленки (OTF), рассасываемые полоски, ректальные пленки, накожные пластыри, сиропы, суспензии, ингаляционные составы или свечи.

9. Состав пролекарства по п. 1, где конъюгат имеет следующую структуру:

где G² выбирают из группы, состоящей из стандартных аминокислот, нестандартных аминокислот и синтетических аминокислот,
где аминокислота присоединена к остатку молекулы посредством амидной связи.