ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПЛЕКСНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АМЛОДИПИН, ЛОЗАРТАН И РОЗУВАСТАТИН Российский патент 2020 года по МПК A61K31/4178 A61K31/4422 A61K31/505 A61K47/38 A61K47/26 A61K47/00 A61K9/24 A61J3/10 A61P9/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и комплексной композиции для перорального введения, включающей амлодипин, лозартан и розувастатин, которая проявляет улучшенную скорость растворения, стабильность и биодоступность.

ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Около 90-95% случаев гипертонии характеризуют как первичную гипертонию, причина которой неясна. Факторы риска, которые связаны с гипертонией, включают психологические факторы и факторы окружающей среды, такие как алкоголь, курение, возраст, отсутствие физической активности, ожирение, слишком большое потребление соли, стресс и подобное. Более того, когда гипертония есть у обоих родителей, потомки имеют высокий риск развития гипертонии; и, следовательно, также известно, что генетические факторы являются важной причиной гипертонии.

Поскольку при лечении гипертонии требуется принимать лекарственные препараты в течение длительного периода времени, комбинация лекарственных средств с различными механизмами имеет преимущество над отдельными лекарственными средствами в отношении терапевтического эффекта. Также комбинированная терапия уменьшает дозы отдельных лекарственных средств, таким образом уменьшая побочные эффекты, которые могут развиваться из-за длительного приема отдельных лекарственных средств. В общем, лекарственные препараты, которые часто используют в лечении гипертонии, делятся на диуретики, симпатолитические средства и вазодилататоры; и вазодилататоры дополнительно делят на ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.

Между тем гиперлипидемия является расстройством, при котором избыточно высокий уровень липидов в крови вызывает образование бляшек в кровеносных сосудах, с последующим воспалением и в конечном счете, сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы патологическое количество липидов в крови определяют, как дислипидемию.

В лечении гиперлипидемии нелекарственная терапия, такая как диета, изменение образа жизни и поддержание идеальной массы тела, может быть использована в сочетании с препаратом. Лекарственные средства на основе статинов ингибируют синтез холестерина и уменьшают в плазме уровень холестерина ЛПНП и уровень триглицеридов.

Амлодипин представляет собой непатентованное наименование 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридин дикарбоксилата. Амлодипин блокирует кальциевые каналы и является применимым в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, гипертония и застойная сердечная недостаточность.

Лозартан представляет собой непатентованное наименование 2-бутил-4-хлор-1-[{2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил}метил]-1H-имидазол-5-метанола, как описано в патентах США No. 5608075, 5138069 и 5153197. Вследствие блокады взаимодействия вазоконстрикторного ангиотензина II и его рецептора, лозартан главным образом используют для лечения гипертонии, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний периферических артерий, ишемии миокарда (стенокардии), диабетической нейропатии и глаукомы, и также для предотвращения прогрессирования сердечной недостаточности вследствие инфаркта миокарда.

Комплексная композиция амлодипина и лозартана имеет преимущество над отдельными лекарственными средствами в отношении профилактики и лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, такая композиция уменьшает дозы отдельных лекарственных средств, таким образом уменьшая побочные эффекты и улучшая соблюдение режима приема препарата.

Розувастатин представляет собой непатентованное наименование (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигеп-6-еноевой кислоты. Розувастатин используют в лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии или атеросклероза.

Частота совместного развития гипертонии и гиперлипидемии составляет приблизительно 49%, и совместное введение Амосартана® и лекарственных средств на основе статинов составляет до около 30% в лекарственном лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Существует нарастающая необходимость в комплексной композиции, включающей амлодипин, лозартан и розувастатин, для более эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, трудно коммерциализировать такую композицию из-за комплексного дизайна и возможности ухудшения растворения и стабильности из-за взаимодействия среди активных ингредиентов.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения проблем обычных композиций и обнаружили, что розувастатин, имеющий специфический размер частиц, проявлял превосходный профиль стабильности и биодоступности, и таким образом осуществили настоящее изобретение.

Описание

Техническая проблема

Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции и комплексной композиции для перорального введения, включающей амлодипин, лозартан и розувастатин, которые проявляют превосходную биодоступность, стабильность и однородность содержимого.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа для получения комплексной композиции, включающей амлодипин, лозартан и розувастатин.

Техническое решение

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин, или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую комплексную композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую первую смесь, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и вторую смесь, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, где указанная первая и вторая смеси являются физическими отделенными друг от друга и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают способ для получения фармацевтической комплексной композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; и b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают способ получения двухслойной таблетки для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения смеси и затем гранулирования смеси; и c) таблетирования смеси, полученной на стадии a) и смеси, полученной на стадии b) для получения двухслойной таблетки, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

Преимущественные эффекты

Фармацевтическая композиция и комплексная композиция, включающая амлодипин, лозартан и розувастатин, в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения или лечения сердечно-сосудистого заболевания. В особенности, фармацевтическая композиция и комплексная композиция проявляет превосходную скорость растворения, биодоступность, стабильность и однородность содержимого.

Краткое описание чертежей

Вышеуказанные и другие задачи и характеристики настоящего изобретения будут более понятны из следующего подробного описания в сочетании с сопутствующими чертежами, в которых:

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий изменение скорости растворения розувастатина в таблетках примеров 1-3 и сравнительных примерах 1-3.

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий изменение скорости растворения амлодипина в таблетках примеров 1-3 и сравнительных примеров 1-3.

Фиг. 3 представляет собой график, показывающий изменение скорости растворения лозартана в таблетках примеров 1-3 и сравнительных примеров 1-3.

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий изменение скорости растворения розувастатина в таблетках примеров 1 и 4-10.

Фиг. 5 представляет собой график, показывающий изменение биодоступности розувастатина в таблетках примера 1 и сравнительного примера 1.

Наилучший способ осуществления изобретения

В качестве одного аспекта настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет улучшенную скорость растворения, биодоступность и так далее, из-за розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, имеющих специфически диапазон размера частиц. Специфически, размер частиц (D₉₀) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли составляет около 50 мкм или менее. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размер частиц (D₉₀) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли составляет около 25 мкм или менее, более предпочтительно около 10 мкм или менее. В качестве одного варианта осуществления изобретения размер частиц (D₉₀) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли может составлять 50 мкм, 47,2 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 22,5 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 8,7 мкм, 5 мкм, 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм, 1 мкм, 0,8 мкм, 0,5 мкм или 0,1 мкм. В качестве одного варианта осуществления настоящего изобретения размер частиц (D₉₀) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли может составлять от около 0,8 мкм до около 50 мкм, от около 0,8 мкм до около 25 мкм, или от около 0,8 мкм до около 10 мкм. Размер частиц розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли около 0,8 мкм или более упрощает получение композиции. Здесь, размер частиц основан на самом длинном размере частицы, и D₉₀ обозначает средний диаметр частиц, включенных в 90й процентиль на основе кумулятивного процента. Розувастатин может быть распылен влажным или сухим способом, таким как, без ограничения, посредством использования воздухоструйной мельницы, струйной мельницы, микронной мельницы и подобного. Размер частиц розувастатина может быть уменьшен с использованием вышеуказанных методов измельчения.

В качестве одного варианта осуществления настоящего изобретения, когда композицию подвергают испытанию на растворимость в соответствии со способом использования лопастной мешалки USP в воде, скорость растворения розувастатина, определяемая через 30 минут после начала испытания на растворимость, может быть 85% или более. Более предпочтительно, скорость растворения розувастатина, определяемая через 15 минут после начала испытания на растворимость, составляет 85% или более, когда композицию подвергают испытанию на растворимость в соответствии со способом использования лопастной мешалки USP в воде. Специфически скорость растворения может быть определена в соответствии с методом с использованием лопастной мешалки USP при температуре от 30 до 40°С, более специфически от 35 до 38°С со скоростью лопасти от 50 до 100 об/мин, более специфически от 70 до 80 об/мин. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения скорость растворения может быть определена при температуре 37°С со скоростью лопасти 75 об/мин.

Более того, композиция по настоящему изобретению может быть использована в качестве фармацевтической композиции для перорального введения для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающей розувастатин, амлодипин и розувастатин в качестве активных ингредиентов.

В качестве одного аспекта настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую комплексную композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую первую смесь, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и вторую смесь, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, где указанные первая и вторая смеси являются физически отделенными друг от друга, и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

Комплексная композиция по настоящему изобретению включает первую и вторую смеси, которые являются физически отделенными друг от друга, т.е. амлодипин и розувастатин содержатся отдельно от лозартана. Следовательно, взаимодействие компонентов предотвращается, таким образом проявляя улучшенную стабильность.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения комплексная композиция находится в форме капсулы или двухслойной таблетки, включающей первый слой, включающий амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и второй слой, включающий лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку. Кроме того, двухслойная таблетка, в другом варианте осуществления настоящего изобретения, комплексная композиция может быть получена в различных формах, где первая смесь и вторая смесь являются физически отделенными друг от друга (например, структура ядра-капсулы).

В качестве одного варианта осуществления изобретения размер частиц (D₉₀) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли может быть 50 мкм, 47,2 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 22,5 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 8,7 мкм, 5 мкм, 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм, 1 мкм, 0,8 мкм, 0,5 мкм или 0,1 мкм. Более того, размер частиц (D₉₀) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, может составлять около 50 мкм или менее, от около 0,8 мкм до около 50 мкм, от около 0,8 мкм до около 25 мкм, или от около 0,8 мкм до около 10 мкм.

Композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению включает амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в первой смеси (или первом слое). Фармацевтически приемлемая соль амлодипина, используемая в настоящем изобретении, может быть получена с использованием кислоты, содержащей фармацевтически приемлемый анион, который может образовывать нетоксичную аддитивную соль кислоты, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат или камзилат. Предпочтительно, фармацевтически приемлемой солью амлодипина является амлодипина безилат или камзилат. Также амлодипин по настоящему изобретению включает рацемическую смесь и (S)-амлодипин. Амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе от около 5 до около 10 мг в виде амлодипина.

Композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению включает розувастатин или его фармацевтичеси приемлемую соль в первой смеси (или первом слое). Примеры фармацевтически приемлемой соли розувастатина включают неорганические соли, имеющие поликатион, предпочтительно розувастатин кальция, но не ограничиваясь им. Розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе от около 5 до около 20 мг в виде розувастатина.

Композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению включает лозартан или его фармацевтически приемлемую соль во второй смеси (или втором слое). Примеры фармацевтически приемлемой соли лозартана включают лозартан калия, не ограничиваясь им. Лозартан или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе от около 50 до около 100 мг в виде лозартана.

В композиции или комплексной композиции по настоящему изобретению амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль и лозартан или его фармацевтически приемлемая соль могут быть смешаны в массовом соотношении 1:0,3~4:5~20, более предпочтительно, 1:1~4:10~20, без ограничения.

В композиции или комплексной композиции по настоящему изобретению фармацевтически приемлемая добавка, которая может быть использована в первой смеси или первом слое и второй смеси или втором слое, может быть фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. Примеры фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества включают лактозу (гидрат лактозы), микрокристаллическую целлюлозу, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин или крахмал, дезинтегрирующее средство (например, кросповидон, коповидон, кроскармеллоза натрия, гликолат крахмала натрия, крахмал, пептизированный крахмал и композитные силикаты) и вяжущее вещество (например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), сахароза, желатин и гуммиарабик).

В одном варианте осуществления изобретения композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению включает гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в первой смеси или первом слое в виде добавок. Гидрат лактозы может содержаться в количестве 40 до 60 масс% на основании общей массы первой смеси или первого слоя. Микрокристаллическая целлюлоза может содержаться в количестве от 15 до 35 масс% на основании общей массы первой смеси или первого слоя. В другом варианте осуществления изобретения гидрат лактозы и микрокристаллическая целлюлоза могут использоваться в соотношении 1:0,2 к 1:0,9 в вышеуказанном диапазоне количества в первой смеси или первом слое.

Когда гидрат лактозы используют в вышеуказанном диапазоне в виде водорастворимой добавки, гидрат лактозы может образовывать гидрофильные каналы, которые обеспечивают растворение активных ингредиентов, таким образом допуская быстрое растворение. В частности, гидрат лактозы, содержащийся в количестве 40 масс% или более, может приводить к улучшенной скорости растворения. Если количество гидрата лактозы выходит из диапазона, время, требуемое для полного растворения гидрата лактозы, увеличивается и таким образом замедляет растворение активных ингредиентов. Если микрокристаллическая целлюлоза используется в вышеуказанном диапазоне, таблетировочный процесс становится проще. Однако, количество, меньше чем диапазон, может вызывать некоторые трудности во время процесса таблетирования, тогда как избыточное количество может приводить к чрезмерно большому размеру композиции. Соответственно, скорости растворения амлодипина, розувастатина и лозартана могут быть значительно улучшены путем использования гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в вышеуказанном диапазоне.

В одном варианте осуществления изобретения композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению может включать кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолат крахмала натрия, крахмал, пептизированный крахмал или их комбинации в первой смеси или первом слое в качестве дезинтегрирующего средства. Как вариант осуществления изобретения композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению может включать кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолат крахмала натрия или их комбинации в первой смеси или первом слое в качестве дезинтегрирующего средства. Дезинтегрирующее средство может содержаться в количестве от 3 до 10 масс% на основании общей массы первой смеси или первого слоя. Если дезинтегрирующее средство используется в вышеуказанном диапазоне, скорость растворения улучшается, продукция связанных веществ уменьшается, и достаточная стабильность может гарантироваться в условиях теплового стресса с истекшим временем.

В комплексной композиции по настоящему изобретению первая смесь может содержаться в форме части влажных или сухих гранул.

В одном варианте осуществления изобретения вторая смесь или второй слой комплексной композиции по изобретению может быть получен обычным методом гранулирования, например, уплотненным гранулированием с последующим таблетированием. В другом варианте осуществления изобретения вторая смесь может находиться в форме гранул, полученных способом роллерного прессования. В соответствии с результатами эксперимента по настоящему изобретению комплексная композиция, проявляющая улучшенную скорость растворения амлодипина, розувастатина и лозартана, а также превосходные профили растворения амлодипина и розувастатина, когда комплексную композицию получали путем таблетирования просто смешанной первой смеси и второй смеси, полученной путем гранулирования прессованием в двухслойную таблетку.

Между тем, настоящее изобретение также обеспечивает комплексную лекарственную форму с фиксированной дозой для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую первую смесь, включающую амлодипин, или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемую добавку; и вторую смесь, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, где указанная первая и вторая части являются физически отделенными друг от друга, и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

В одном варианте осуществления комплексной лекарственной формы с фиксированной дозой количество амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, преобразованное в форму свободного основания амлодипина, составляет 5-10 мг. В одном варианте осуществления комплексной лекарственной формы с фиксированной дозой, количество розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, преобразованное в форму свободной кислоты розувастатина, составляет 5-20 мг. Также в одном варианте осуществления комплексной лекарственной формы с фиксированной дозой количество лозартана или его фармацевтически приемлемой соли, преобразованное в форму свободной кислоты лозартана, составляет от 50 до 100 мг.

В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, когда комплексная композиция подвергается испытанию на растворимость в соответствии с USP лопастным методом с использованием воды с скоростью лопасти около 75 об/мин, скорость растворения розувастатина, определяемая через 30 минут, может составлять 85% или более.

Более того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической комплексной композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; и b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

Вышеуказанный способ может дополнительно включать стадию смешивания смеси, включающей амлодипин и розувастатин и смеси, включающей лозартан, где две части являются физически отделенными друг от друга.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения двухслойной таблетки для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения смеси, и гранулирования смеси; и c) таблетирования смеси, полученной на стадии a), и смеси, полученной на стадии b), для получения двухслойной таблетки, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее.

В настоящем изобретении сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы, состоящей из стенокардии, гипертонии, артериоспазма, сердечной аритмии, кардиомегалии, мозгового инфаркта, застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.

Вариант осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение описано более специфически следующими примерами. Однако, указанные примеры обеспечивают только с целью иллюстрации, и настоящее изобретение не ограничено ими.

Пример 1: Получение фармацевтической композиции, включающей микронизированный розувастатин

Порошок розувастатина кальция пульверизовали посредством воздухоструйной мельницы для получения микронизированного розувастатина кальция, имеющего размер частиц (D₉₀) 22,5 мкм. В соответствии с ингредиентами, как описано в таблице 1 ниже, амлодипина камзилат, микронизированный розувастатин кальция, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали, просеивали через сито 30 размера, добавляли стеарат магния и наконец смешивали в смесителе для получения смеси, включающей амлодипин и розувастатин.

Между тем, лозартан калия, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали и просеивали через сито 30 размера. Затем просеянный порошок прессовали с использованием роллерного пресса (Roller Compactor WP200, Alexanderwerk) при минимальном усилии прессования 20 кН с роллерной скоростью от 2 до 10 об/мин для получения гранул в форме хлопьев. Полученные таким образом гранулы измельчали с использованием мельницы (Fitz Mill; BAS 06, Fitzpatrick, USA), просеивали через сито 20 размера, добавляли стеарат магния и наконец смешивали в смесителе для получения гранулированной части, включающей лозартан.

Впоследствии, комплексную двухслойную таблетку, включающую смесь, включающую амлодипин и розувастатин (первый слой; верхний слой) и гранулированную часть, включающую лозартан (второй слой; нижний слой), получали с использованием таблетировочного пресса (Kilian Synthesis 700, Germany).

Таблица 1

Компонент Ингредиент Содержание (мг) Верхний слой, включающий амлодипин и розувастатин Амлодипина камзилат 7,84 (амлодипин 5 мг) Розувастатин кальция 20,80 (Розувастатин, 20 мг) Гидрат лактозы 109,36 Микрокристаллическая целлюлоза 50 Кросповидон 10 (5,0%) Стеарат магния 2 Общая масса верхнего слоя 200 Нижний слой, включающий лозартан Лозартан калия 100,0
(Лозартан, 91,6 мг) Микрокристаллическая целлюлоза 200 Кросповидон 13 Стеарат магния 2 Общая масса нижнего слоя 315

Примеры 2 и 3 и Сравнительные примеры 1-3: Получение фармацевтической композиции, включающей розувастатин различного размера частиц.

Методику примера 1 повторяли с использованием розувастатина с различным размером частиц, как описано в таблице 2 ниже для получения комплексных двухслойных таблеток.

Таблица 2

Композиция Размер частиц розувастатина
(D₉₀ мкм) Пример 2 8,7 Пример 3 47,2 Сравнительный пример 1 58,6 Сравнительный пример 2 72,3 Сравнительный пример 3 106,7

Примеры 4-10: Получение фармацевтической композиции, имеющей различные количества дезинтегрирующего средства в верхнем слое

Методику примера 1 повторяли с использованием различных количеств дезинтегрирующего средства на основании общей массы верхнего слоя, как описано в таблице 3 ниже, для получения комплексных двухслойных таблеток. Розувастатин, имеющий размер частиц (D₉₀) 22,5 мкм использовали в указанных примерах.

Таблица 3

Компонент Пр. 4 Пр. 5 Пр. 6 Пр. 7 Пр. 8 Пр. 9 Пр. 10 Кросповидон (мг) 0
(0,0%) 3
(1,6%) 6
(3,1%) 14
(6,9%) 20
(9,5%) 24
(11,2%) 30
(13,6%)

Экспериментальный пример 1: Изменение скорости растворения комплексной композиции для перорального введения в зависимости от размера частиц (D₉₀) розувастатина

Таблетки, полученные в примерах 1-3, и сравнительных примерах 1-3 каждую подвергали испытанию таблеток на растворимость в следующих условиях для определения скорости растворения розувастатина, амлодипина и лозартана с полным временем.

- Условия тестирования -

Среда для растворения: вода 900 мл

Прибор: USP лопастной метод, 75 об/мин

Температура: 37°С

Время растворения: 5, 10, 15 и 30 минут

- Аналитические условия -

Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: около 4,6 мм, длина: 15 см), упакованная с 3 мкм октадецилсилилированного силикагеля для жидкостной хроматографии

Подвижная фаза: *6 мM гексансульфоната натрия/0,05% (об/об) фосфорная кислота:ацетонитрил (60:40, об/об)

(*6 мM гексансульфоната натрия/0,05% (об/об) фосфорной кислоты: 1,24 г моногидрата 1-гексансульфоната натрия добавляли в 1 л колбу, и 0,5 мл фосфорной кислоты аккуратно добавляли к нему. Очищенную воду добавляли к ней и смесь тщательно перемешивали.)

Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (поглощение при 254 нм)

Скорость тока: 1,3 мл/мин

Объем инъекции: 10 мкл

Температура колонки: 45°С

- Критерии соответствия -

Скорость растворения 85% или более в момент времени 30 минут

Результаты испытания на растворимость показаны на фиг. 1-3. Как показано на фиг. 2 и 3, разница в размере частиц (D₉₀) розувастатина не влияла на скорость растворения амлодипина и лозартана. Обе скорости растворения соответствовали критерию соответствия.

Между тем, как показано на фиг. 1, скорость растворения розувастатина продемонстрировала заметное различие в зависимости от размера частиц (D₉₀) розувастатина. Таблетки, включающие микронизированный розувастатин, полученные в примерах 1-3, показали быстрое растворение с ранней стадии и соответствовали критериям приемлемости. Однако, таблетки, включающие розувастатин с относительно большим размером частиц, полученные в сравнительных примерах 1-3, продемонстрировали относительно низкую скорость растворения на ранней стадии и не соответствовали критериям приемлемости.

Вышеуказанные результаты показывают, что скорость растворения может быть улучшена путем регуляции размера частиц (D₉₀) розувастатина до определенного диапазона.

Экспериментальный пример 2: Исследование однородности содержания комплексной композиции для перорального введения

Исследование однородности содержимого Корейской Фармакопеи проводили для оценки однородности содержимого композиции в зависимости от размера частиц розувастатина.

Тест на однородность лекарственных форм, описанный в общих тестах Корейской Фармакопеи, проводили для таблеток, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 1-3. Содержимое определяли посредством ВЭЖХ в соответствии с аналитическим методом, описанным в экспериментальном примере 1, который использовали для расчета критерия приемлемости. Результаты показаны в таблице 4.

Таблица 4

Критерий приемлемости (%) Пр. 1 Пр. 2 Пр. 3 Срав. пр. 1 Срав. пр. 2 Срав. пр. 3 Розувастатин 3,76 1,75 4,89 9,71 12,60 17,98 Амлодипин 3,28 3,44 3,12 3,51 3,67 3,46 Лозартан 1,22 1,53 1,41 1,35 1,28 1,62

Как показано в таблице 4 выше, критерии приемлемости значительно улучшались в таблетках, включающих розувастатин, имеющий размер частиц (D₉₀) около 50 мкм или менее, полученных в примерах 1-3, при сравнении с таковыми, которые включают розувастатин, имеющий размер частиц (D₉₀) более чем около 50 мкм, полученный в сравнительных примерах 1-3. Результаты демонстрируют, что розувастатин определенного размера может быть использован для получения композиции с улучшенной однородностью смешивания и однородностью содержимого.

Экспериментальный пример 3: Изменения в скорости растворения комплексной композиции для перорального введения в зависимости от количества дезинтегрирующего средства в верхнем слое.

Испытание на растворимость розувастатина проводили с затраченным временем с использованием тех же условий, как описано в экспериментальном примере 1 для таблеток примеров 1 и 4-10. Результаты показаны на фиг. 4. Как показано на фиг. 4, таблетки примеров 4 и 5 продемонстрировали относительно низкую скорость растворения на ранней стадии и не соответствовали критериям приемлемости. Однако, таблетки примеров 1 и 6-10 показали быстрое растворение на ранней стадии и соответствуют критериям приемлемости.

Экспериментальный пример 4: Испытание стабильности в условиях хранения при тепловом стрессе комплексной композиции для перорального введения, содержащей различные количества дезинтегрирующего средства в верхнем слое.

Испытание стабильности проводили для таблеток примеров 1 и 4-10 в условиях хранения при тепловом стрессе для оценки стабильности таблеток путем анализа изменений содержимого в связанных веществах, полученных из розувастатина. Результаты показаны в таблице 5.

- условия камеры исследования стабильности (условия теплового стресса)-

(1) Температура и влажность: 50°С±2°С

(2) Образец: хранение в HDPE бутыли

(3) Время тестирования: исходно и через 28 дней хранения

- Аналитические условия -

Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: около 4,6 мм, длина: 25 см), упакованная с 5 мкм октадецилсилилированного силикагеля для жидкостной хроматографии

Подвижная фаза: 6 мM гексансульфонат натрия/0,05% (об/об)фосфорная кислота:ацетонитрил (6:4, об/об)

Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (поглощение при 239 нм)

Скорость тока: 1,0 мл/мин

Объем инъекции: 10 мкл

Температура колонки: 45°С

Таблица 5

Образец Исходно 50°С, хранили в HDPE бутыли в течение 28 дней Амлодипин-связанные вещества (%) Розувастатин-связанные вещества (%) Лозартан-связанные вещества (%) Амлодипин-связанные вещества (%) Розувастатин-связанные вещества (%) Лозартан-связанные вещества (%) Пр.1 0,02 0,01 0,01 0,08 0,10 0,04 Пр.4 0,02 0,02 0,01 0,04 0,12 0,04 Пр.5 0,01 0,02 0,01 0,09 0,12 0,05 Пр.6 0,01 0,02 0,02 0,06 0,11 0,04 Пр.7 0,03 0,01 0,01 0,13 0,11 0,05 Пр.8 0,01 0,02 0,03 0,16 0,13 0,05 Пр.9 0,01 0,02 0,04 0,41 0,75 0,06 Пр.10 0,02 0,03 0,04 0,47 0,72 0,04

Как показано в таблице 5 выше, таблетки примеров 1 и 6-8 проявляли высокую стабильность в условиях теплового стресса, образуя очень небольшое количество амлодипин-, розувастатин- и лозартан-связанных веществ. С другой стороны, таблетки примеров 9 и 10 давали амлодипин- и розувастатин-связанных веществ в 5-8 раз больше, чем таблетка примера 1.

Между тем, таблетки примеров 4 и 5, содержащие дезинтегрирующего средства менее чем таковые примеров 1 и 6-8 давали связанные вещества сходно или меньше, чем таковые примера 1. Результаты показывают, что для таблеток, содержащих дезинтегрирующее средство в количестве более чем 10 масс% на основании общей массы верхнего слоя, трудно сохранять достаточную стабильность в условиях теплового стресса с временем работы.

Экспериментальный пример 5: Оценка биодоступности розувастатина

Биодоступность оценивали у гончих собак в отношении композиций примера 1 и сравнительного примера 1. Тест проводили у шести гончих собак с использованием рандомизированного и перекрестного исследования. Результаты показаны в таблице 6 и фиг. 5. Фиг. 5 изображает среднее арифметическое концентраций в плазме розувастатина (нг/мл) относительно времени (ч) по линейной шкале.

Таблица 6

Оценка биодоступности розувастатина Параметр Пример 1 Сравнительный пример 1 AUCO-48 (нг•ч/мл) 233,86±77,40 194,97±90,03 Cmax (нг/мл) 44,38±20,73 35,90±20,51 Tmax (ч) 1,82±0,51 2,00±0,84

Как показано в таблице 6 и фиг. 5 биодоступность композиции, включающей розувастатин, имеющий размер частиц (D₉₀) около 22,5 мкм (полученный в примере 1), увеличивалась по сравнению с таковой, включающей розувастатин, имеющий размер частиц (D₉₀) около 60 мкм (полученный в сравнительном примере 1). Результаты могут быть ассоциированы с улучшенным растворением, как показано на фиг. 1. Соответственно результаты демонстрируют, что микронизированный розувастатин может усиливать скорость растворения, и в конечном счете увеличивает его биодоступность.

Описаны фармацевтические композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающие амлодипин, розувастатин и лозартан, и фармацевтическая комплексная композиция, включающая первую смесь, содержащую амлодипин и розувастатин, и вторую смесь, содержащую лозартан. Композиция и комплексная композиция включают розувастатин, имеющий размер частиц (D₉₀) 50 мкм или менее, и проявляют прекрасную скорость растворения, биодоступность, стабильность и однородность содержимого, и таким образом могут быть полезными в фармацевтической промышленности. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 ил.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающая:

первую смесь, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и

вторую смесь, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку,

где первая смесь включает дезинтегрирующее средство в виде добавки в количестве от 3 до 10 масс% на основании общей массы первой смеси и гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в соотношении 1:0,2 к 1:0,9,

где массовое соотношение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:0,3~4:5~20,

где указанные первая и вторая смеси являются физически отделенными друг от друга и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D₉₀) 0,8-50 мкм.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D₉₀) 0,8-25 мкм.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D₉₀) 0,8-10 мкм.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция находится в форме двухслойной таблетки, включающей:

первый слой, образованный из первой смеси; и

второй слой, образованный из второй смеси.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где дезинтегрирующим средством является кросповидон, кроскармеллоза натрия, гликолат крахмала натрия, крахмал, пептизированный крахмал или их комбинация.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вторая смесь находится в форме гранул, полученных методом роллерного прессования.

7. Способ получения фармацевтической комплексной композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии:

a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения первой смеси; и

b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения второй смеси,

где первая смесь включает дезинтегрирующее средство в виде добавки в количестве от 3 до 10 масс% на основании общей массы первой смеси и гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в соотношении 1:0,2 к 1:0,9,

где массовое соотношение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:0,3~4:5~20,

где указанные первая и вторая смеси являются физически отделенными друг от друга и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D₉₀) 0,8-50 мкм.

8. Способ по п. 7, где комплексная композиция является таблеткой или капсулой.

9. Способ получения двухслойной таблетки для профилактики или лечения сердечно-сосудистого расстройства, способ включает стадии:

a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для приготовления первой смеси;

b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения второй смеси и затем гранулирования второй смеси; и

c) таблетирования первой смеси, полученной на стадии a), и гранул, полученных на стадии b), для получения двухслойной таблетки,

где первая смесь включает дезинтегрирующее средство в виде добавки в количестве от 3 до 10 масс% на основании общей массы первой смеси и гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в соотношении 1:0,2 к 1:0,9,

где массовое соотношение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:0,3~4:5~20,

где указанные первая и вторая смеси являются физически отделенными друг от друга и где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D₉₀) 0,8-50 мкм.