СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ ГИПЕРСУЛФАТИРОВАННЫХ ДИСАХАРИДОВ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/7016 A61P11/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/266361, поданной 3 декабря 2009 года.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим гиперсульфатированный дисахарид формулы I, дополнительно описанный ниже, и агент доставки, выбранный из фармацевтически приемлемого носителя (добавки), который облегчает/улучшает пероральную доставку указанных соединений. Составы подходят для лечения ряда воспалительных нарушений и заболеваний у животных и людей и, в частности, легочных нарушений, выбранных из астмы и других состояний, связанных с воспалением легких и дыхательных путей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] В патенте США №7056898 (патент '898) предложены и заявлены конкретные гиперсульфатированные дисахариды и способы их применения для лечения конкретных воспалительных нарушений. В этом патенте конкретно описано применение предложенных соединений для лечения воспалительных заболеваний легких, включая астму и связанные с астмой патологии, такие как аллергические реакции или воспалительное заболевание или состояние. Соединения, описанные в этом патенте, способны предотвращать, обращать вспять и/или ослаблять симптомы астмы и связанных с астмой патологий, в частности, ответа поздней фазы у пациентов с астмой после стимуляции антигеном. Примеры и Фигуры, представленные в указанном патенте, в частности, относятся к внутривенным и ингаляционным способам введения представленных дисахаридов. В патенте '898 приведено общее описание перорального введения гиперсульфатированного дисахарида, обозначенного как 811-25-1, в дозе 0,5 мг/кг овцам, но конкретные данные не представлены. Также отсутствуют описание конкретного состава для перорального введения и любые данные, связанные с введением конкретного состава для перорального введения. Существует необходимость в улучшенном лекарственном средстве для лечения заболеваний легких или противовоспалительном лекарственном средстве, которые можно доставлять в небольших дозировках пациентам, нуждающимся в подобном лечении, удобным способом и которые не имеют побочных эффектов, связанных, например, с хроническим введением стероидов или антагонистов лейкотриеновых рецепторов, таких как монтелукаст натрия.

[0004] Автор настоящего изобретения столкнулся с этой нерешенной проблемой и неожиданно обнаружил, что конкретные составы, содержащие гиперсульфатированные дисахариды, представленные в настоящем описании, и агент доставки, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера, а также других носителей, которые в настоящее время применяют для улучшения доставки крупных соединений (например, соединений, имеющих среднюю молекулярную массу, составляющую более 4500 дальтон), обладают повышенной всасываемостью/биодоступностью/эффективностью по сравнению с теми же соединениями, доставляемыми без предложенных добавок. Несмотря на то, что в литературе упоминается о том, что некоторые карбомеры увеличивают всасываемость в кишечнике низкомолекулярных гепаринов (НМГ), имеющих молекулярную массу, составляющую примерно 4500 дальтон, отсутствуют какие-либо сведения или предположения о том, что такие вещества можно применять для улучшения всасываемости низкомолекулярных дисахаридов. В действительности, как сообщалось в работе Тану с соавторами (Thanou et al., Pharmaceutical Research, 18 (11) 2001), указанные карбомеры добавляли вследствие большого размера НМГ, который, как полагали, будет затруднять прохождение через эпителий кишечника через трансцеллюлярный или трансклеточный пути (через каналы в плотных соединениях клеток), хотя в данном случае указанные затруднения меньше, чем в случае фракций с молекулярной массой 12000 дальтон. Это не относится к низкомолекулярным дисахаридам, которые, по сравнению с НМГ, представляют собой небольшие молекулы, способные с большей легкостью проходить через эпителий кишечника. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что низкомолекулярные дисахариды, в частности, низкомолекулярные гиперсульфатированные дисахариды (например, с массой 1000 дальтон), неожиданным образом имеют лучшую эффективность при объединении с полимерным веществом, имеющим по меньшей мере одно химическое и/или физическое свойство, присущее, например, карбополу 934Р (Carbopol 934Р) и/или другим карбомерам. Указанные полимеры имеют ионные группы, такие как боковые цепи карбоновых кислот и/или гидрофильные фрагменты, которые способствуют доставке гиперсульфатированных дисахаридов согласно настоящему изобретению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли и агент доставки, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого синтетического полимера или природного полимера, олигомера или другого агента, который способствует доставке или введению соединения формулы I в кровоток животного. Соединение, содержащееся в составе, представляет собой соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO₃H или РО₃Н при условии, что по меньшей мере два из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н. Настоящее изобретение также относится к составам, содержащим соединение формулы I, где по меньшей мере три из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н. Настоящее изобретение также относится к составам, содержащим соединения формулы I, где по меньшей мере четыре из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н. Настоящее изобретение также относится к составам, содержащим соединения формулы I, где по меньшей мере пять из R₁-R₆ выбраны из SO3H или РО3Н. Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединению формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где R1-R6 выбраны из SO3H. Настоящее изобретение также относится к составам, содержащим соединение формулы I, где Ri-Re независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н. Изобретение дополнительно включает пролекарства, производные, активные метаболиты, частично ионизированные и полностью ионизированные производные соединений формулы I и его стереоизомеры. Мономеры, которые составляют дисахариды согласно настоящему изобретению, могут представлять собой D или L изомеры, а гидроксильные фрагменты или их сульфатированные или фосфатированные варианты при карбоциклическом кольце (или его ациклическом или промежуточном варианте) могут иметь альфа- или бета-расположение относительно любого конкретного стереоцентра. Линкерный атом кислорода между моносахаридными фрагментами также может иметь альфа- или бета-расположение. Молекулярная масса соединений согласно настоящему изобретению, как правило, составляет менее 1000 дальтон.

[0006] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему

(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н, a R₃ независимо выбран из SО₃H или РО₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0007] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему

(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н, a R₃ и R₄ независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0008] Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н, a R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0009] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II

и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РO₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0010] Согласно предпочтительному варианту реализации изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II и его фармацевтически приемлемые соли, где Ri представляет собой SO₃H, a R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н, и (ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0011] Согласно дополнительному предпочтительному варианту реализации изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁ представляет собой SO₃H, R₂ представляет собой Н, a R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н, и (ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера. Наиболее предпочтительный вариант реализации относится к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁-R₂ выбраны из SO₃H.

[0012] Настоящее изобретение также относится к пероральным лекарственным формам, содержащим соединение формулы I или II, где R₁-R₆ имеют любое значение, представленное выше, и его фармацевтически приемлемые соли и добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0013] Настоящее изобретение также охватывает способ лечения воспалительного состояния в организме, нуждающемся в подобном лечении, включающий введение фармацевтически эффективного количества состава, содержащего соединение формулы I

и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁- R₆ независимо выбраны из SO₃H, РО₃Н или Н при условии, что по меньшей мере два из R₁-R₆ представляют собой SO₃H или РО₃Н, и агент доставки, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера, олигомера или агента, который способствует доставке соединения формулы I в кровоток и/или целевой участок и который предотвращает или смягчает воспалительный ответ на антиген.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0014] Изобретение описано следующими чертежами.

[0015] На Фиг.1А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=3) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 1 мг/кг гексасульфатированного дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). MD1599-8 (соединение 14а) вводили за девяносто минут до введения антигена (т.е. - 1,5 ч). Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у трех овец (n=3), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена и MD1599-8 (соединение 14а).

[0016] На Фиг.1В представлена столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствителыюсти дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=3), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения (за 90 минут) единственной пероральной дозой MD1599-8 (соединение 14а) (1 мг/кг) в жидкой форме. PD₄₀₀ определяют как провокационную дозу карбахола в дыхательных единицах, которая приводит к 400% увеличению SR_L. Одна дыхательная единица соответствует вдыханию 1% раствора карбахола. PD₄₀₀ является показателем чувствительности дыхательных путей.

[0017] На Фиг.2А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=3) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 2 мг/кг гексасульфатированиого дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у трех овец (n=3), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена и MD1599-8. MD1599-8 вводили перорально в жидкой форме за 1,5 часа до воздействия антигена.

[0018] На Фиг.2 В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=3), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения (за 1,5 часа) жидкой пероральной дозой MD1599-8 (2 мг/кг).

[0019] На Фиг.3А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=4) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 1 мг/кг гексасульфатированного дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у четырех овец (n=4), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение двух дней (х 2 дня) перед воздействием антигена 3 дозами 1 мг/кг MD1599-8 (соединение 14а), которые вводили с 12-часовыми интервалами в жидкой форме. Введение антигена проводили через 90 минут после последнего введения дозы 1 мг/кг.

[0020] На Фиг.3В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=4), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение двух дней (2 дня до воздействия) жидкой пероральной дозой MD1599-8 (соединение 14а) (1 мг/кг), проводимого 3 раза с 12-часовыми интервалами в течение 2 дней. Введение антигена проводили через 90 минут после последнего введения дозы 1 мг/кг.

[0021] На Фиг.4А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=2) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 2 мг/кг гексасульфатированного дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО (%) у двух овец (n=2), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена одной дозой 2 мг/кг MD1599-8, которую вводили по утрам (доза AM). Введение антигена проводили через 24 часа после последнего введения дозы 2 мг/кг.

[0022] На Фиг.4В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=2), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней перед воздействием жидкой пероральной дозой MD1599-8 (соединение 14а) (2 мг/кг), проводимого по утрам в течение трех дней (2 мг/кг/день). Введение антигена проводили через 24 часа после последнего введения дозы 2 мг/кг.

[0023] На Фиг.5А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=4) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена с жидкой пероральной дозировкой 2 мг/кг гексасульфатированного дисахарида, обозначенного MD1599-8, или полностью ионизированной (в сульфатных и карбоксилатных положениях) формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (соединение 14а) (полые круги). Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у четырех овец (n=4), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена одной жидкой пероральной дозой 2 мг/кг MD1599-8, которую вводили по вечерам (доза РМ). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения дозы 2 мг/кг.

[0024] На Фиг.5В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=4), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней перед воздействием пероральной дозой MD1599-8 (соединение 14а) (2 мг/кг), проводимого по вечерам в течение трех последовательных дней (2 мг/кг/день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения дозы 2 мг/кг.

[0025] На Фиг.6А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=5) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении один раз в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1 (или соединения 14а)) и 15 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р NF (полые круги), и лактозный наполнитель, полученный состав обозначали 1599-14. Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у пяти овец (n=5), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 15 мг натриевой соли соединения 14 (соединение 14а)/15 мг Carbopol 934Р NF, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 15 мг соединения 14а.

[0026] На Фиг.6В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=5), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (соединение 14а) (15 мг) и Carbopol 934Р NF (15 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 15 мг соединения 14а.

[0027] На Фиг.7А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=5) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении два раза в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. соединения 14а) и 15 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р (полые круги), полученный состав обозначали 1599-14.

Данные представлены в виде среднего значения изменения SRL после введения антигена плюс или минус СКО(%) у пяти овец (n=5), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 30 мг натриевой соли соединения 14 (14а)/30 мг Carbopol 93 4Р, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (2 капсулы в день, вводимые одновременно или непосредственно друг за другом). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 30 мг дозы.

[0028] На Фиг.7В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=5), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (соединение 14а) (15 мг) и Carbopol 934Р (15 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-14) в количестве двух капсул/день, что приводило к общему содержанию активного ингредиента, составляющему 30 мг/день, каждый день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 30 мг.

[0029] На Фиг.8А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=2) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении три раза в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. соединения 14а) и 15 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р (полые круги), полученный состав обозначали 1599-14. Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у двух овец (n=2), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 45 мг натриевой соли соединения 14 (14а)/45 мг Carbopol 934Р, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (3 капсулы в день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 45 мг вечерней дозы.

[0030] На Фиг.8В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=2), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (14а) (15 мг) и Carbopol 934Р (15 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-14) в количестве трех капсул/день, что приводило к общему содержанию активного ингредиента, составляющему 45 мг/день, и Carbopol 934Р, каждый день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 45 мг вечерней дозы соединения 14а.

[0031] На Фиг.9А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=2) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении три раза в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг Carbopol 934Р в лактозном наполнителе (полые круги), полученный состав обозначали 1599-17. Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у двух овец (n=2), сначала подверженных действию антигена без добавки, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 45 мг добавки Carbopol, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (3 капсулы в день х 3 дня).

[0032] На Фиг.9В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=2), подверженных сначала действию антигена без добавки, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего Carbopol 934Р (15 мг в лактозном наполнителе на капсулу), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-17) в количестве трех капсул/день в течение трех дней, общая дозировка Carbopol составляла 45 мг/день.

[0033] На Фиг.10А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=5) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении один раз в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 21 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. 14а) и 21 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р (полые круги), полученный состав обозначали 1599-19. Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО( %) у пяти овец (n=5), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 21 мг натриевой соли соединения 14 (14а)/21 мг Carbopol 934Р, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (1 капсула в день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 21 мг вечерней дозы.

[0034] На Фиг.10В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=5), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (14а) (21 мг) и Carbopol 934Р (21 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-19) в количестве одной капсулы/день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 21 мг вечерней дозы соединения 14а.

[0035] На Фиг.11А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=3) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении один раз в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 21 мг гексасульфатированного дисахарида (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. 14а) (полые круги), полученный состав обозначали 1599-20. Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО(%) у трех овец (n=3), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 21 мг натриевой соли соединения 14 (14а), которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (1 капсула в день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 21 мг вечерней дозы.

[0036] На Фиг.11В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=3), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (14а) (21 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-20) в количестве одной капсулы/день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 21 мг вечерней дозы соединения 14а.

[0037] На Фиг.12А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=2) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении два раза в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 21 мг гексасульфатированного дисахарида (общее количество активного ингредиента) 42 мг) (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1, т.е. 14а) (полые круги), полученный состав обозначали 1599-20, 42 мг. Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у двух овец (n=2), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 42 мг натриевой соли соединения 14 (14а), которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (2 капсулы в день, которые вводили одновременно). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 42 мг вечерней дозы.

[0038] На Фиг.12 В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=2), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (14а) (42 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-20, 42 мг) в количестве двух капсул/день, вводимых одновременно, в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 42 мг вечерней дозы соединения 14а.

[0039] На Фиг.13А показан график сравнения изменения в процентах специфического сопротивления потоку воздуха в легких (измеренного в единицах см Н₂О/л/сек) (т.е. SR_L) через указанное время после введения антигена (время=0) при ответе овец (n=5) на воздействие исключительно антигена (жирные круги) (контроль) и антигена при пероральном введении один раз в день лекарственной формы в виде капсулы, содержащей 15 мг гексасульфатированного дисахарида 14а (полностью ионизированной формы натриевой соли соединения 14, представленного в Таблице 1) и 30 мг добавки, выбранной из Carbopol 934Р (жирные треугольники), полученный состав обозначали 1599-22. Данные представлены в виде среднего значения изменения SR_L после введения антигена плюс или минус СКО (%) у пяти овец (n=5), сначала подверженных действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение трех дней (х 3 дня) перед воздействием антигена вводимой ежедневно дозой, содержащей 15 мг натриевой соли соединения 14 (соединение 14а)/30 мг Carbopol 934Р, которую вводили по вечерам (доза РМ) в форме капсул (1 капсула в день). Введение антигена проводили через 15 часов после последнего введения 15 мг вечерней дозы.

[0040] На Фиг.13В показана столбчатая диаграмма, иллюстрирующая действие предварительного лечения гиперчувствительности дыхательных путей (AHR) у овец, подверженных аллергии. Данные представлены в виде средней PD₄₀₀ (чувствительность дыхательных путей) плюс или минус СКО, выраженной в дыхательных единицах, относительно исходного уровня через 24 часа после введения антигена группе овец (n=5), подверженных сначала действию антигена без лекарственного средства, а затем через несколько недель действию антигена после предварительного лечения в течение 3 дней перед воздействием вводимой ежедневно пероральной дозой состава, содержащего натриевую соль соединения 14 (15 мг, соединение 14а) и Carbopol (30 мг), которую вводили по вечерам в форме капсул (состав 1599-22) в количестве одной капсулы/день в течение трех дней. Введение антигена проводили через 15 часов после последнего вечернего введения 15 мг лекарственной формы. Капсулы, используемые выше для описания Фигур, были покрыты кишечно-растворимой оболочкой.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0041] Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам и их применениям, где состав содержит соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO₃H или РО₃Н, при условии, что по меньшей мере два из R1-R6 выбраны из SO3H или РО₃Н, и агент доставки, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера, олигомера или агента, который способствует доставке соединения I в кровоток. Термин «фармацевтически приемлемый природный или синтетический полимер», в целом, означает фармацевтически приемлемый полученный из природных источников или синтетический полимер, состоящий из повторяющихся звеньев мономера или мономерного звена, содержащий углеродную цепь или остов (насыщенный или ненасыщенный или состоящий из ненасыщенных и насыщенных мономеров) и заместители в боковых цепях мономерного(ых) звена(ьев). Указанные полимеры могут представлять собой гомополимеры или сополимеры, состоящие из повторяющихся мономерных звеньев, где соседние мономеры могут быть одинаковыми или различными. Заместители в боковых цепях включают карбоксильные группы или другие полярные группы, выбранные из гидроксила или аминогрупп, которые могут быть дополнительно замещены, например, сульфатными или фосфатными группами. Полимеры могут быть сшитыми. Предпочтительным мономером является остаток акриловой кислоты, который образует карбомеры. Молекулярная масса указанных полимеров может составлять примерно от 500000 до 4 миллиардов. Молекулярная масса между узлами полимерной сетки (Мс) может составлять, например, в случае Carbopol 941, примерно 104400 г/моль. Дополнительно полимеры и агенты, улучшающие доставку лекарственных средств, описаны далее в настоящем описании.

[0042] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему

(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н, a R₃ независимо выбран из SO₃H или РO₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0043] Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему

(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н, a R₃ и R₄ независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0044] Изобретение также относится к фармацевтическому составу, содержащему

(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н, a R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0045] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к

фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II

и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO₃H или РО₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0046] Согласно предпочтительному варианту реализации изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему

(i) соединение формулы II и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁ представляет собой SO₃H, a R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РO₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0047] Согласно дополнительному предпочтительному варианту реализации изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему (i) соединение формулы II и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁ представляет собой SO₃H, R₂ представляет собой Н, a R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0048] Настоящее изобретение также относится к пероральным лекарственным формам, содержащим соединение формулы I или II и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁-R₆ определены выше, и добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0049] Настоящее изобретение также охватывает способ лечения или ослабления воспалительного состояния, включающий введение (i) фармацевтически эффективного количества состава, содержащего соединение формулы I

и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁-R₆ независимо выбраны из SO₃H, РО₃Н или Н при условии, что по меньшей мере два из R₁-R₆ представляют собой SO₃H или РO₃Н, и

(ii) добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

[0050] Настоящее изобретение предпочтительно относится к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ выбраны из переменных, показанных в Таблице 1, представленное в виде соединений 1-14, и добавку, выбранную из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого природного или синтетического полимера.

Таблица 1 Соединение R₁ R₂ R₃ R₄ R₅ R₆ 1 -SO₃H H -SO₃H -SO₃H H H 2 H -SO₃H -SO₃H -SO₃H H H 3 H H -SO₃H -SO₃H H -SO₃H 4 -SO₃H H -SO₃H -SO₃H -SO₃H H 5 -SO₃H H -SO₃H -SO₃H H -SO₃H 6 H H -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H 7 -SO₃H H -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H 8 -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H H H 9 H -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H H 10 H -SO₃H -SO₃H -SO₃H H -SO₃H 11 -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H H 12 -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H H -SO₃H 13 H -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H 14 -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H -SO₃H

[0051] Согласно предпочтительному варианту реализации соединения, содержащиеся в составе, выбраны из металлической соли соединения формулы I, представленного выше в Таблице 1, где карбоксильная группа ионизирована и каждая сульфатная группа дисахарида ионизирована с образованием металлической соли, при этом металлы выбраны, например, из натрия. В дополнение, можно получать другие карбоксилатные или сульфатные соли, включая соли аминов. Наиболее предпочтительным соединением является соединение 14 в полностью ионизированной форме (соединение 14а).

[0052] Соединения согласно настоящему изобретению можно получать согласно описанию примеров, представленных в настоящей заявке, например, из гепарина.

Несмотря на то, что в конкретном способе применяли свиной гепарин, для получения соединений согласно настоящему изобретению можно применять гепарин любых млекопитающих. В дополнение, соединения можно получать синтетически. В качестве источников представленных дисахаридов также можно применять различные другие полисахариды, включающие, но не ограничивающиеся ими, гепарансульфат, дерматансульфат, хондроитинсульфат, пентозанполисульфат и другие глюкозаминогликаны и мукополисахариды.

[0053] Соединения в общем случае можно получить при помощи способа, который включает (1) растворение гепарина натрия в воде и доведение рН до слабо кислого (примерно рН 6), (2) обработку полученного раствора нитритом натрия (NaNO₂) в водном растворе с получением азотистой кислоты для деполимеризации гепарина (и деаминирования, например, IdoA(2S)GlcNS(6S), с получением IdoA(2S)-aMan), (3) подщелачивание раствора деполимеризованного гепарина примерно до рН 7, (4) разбавление раствора деполимеризованного гепарина, (5) фильтрование указанного раствора для сбора фракций, обогащенных олигосахаридами гепарина с массой менее 3 кДа (3000 дальтон), (6) подщелачивание отфильтрованного раствора, содержащего деполимеризованный гепарин с массой менее 3 кДа, (7) обработку полученного подщелоченного раствора боргидридом натрия (NaBH4) для восстановления альдегидного карбонила, образовавшегося после подкисления и деполимеризации гепарина, до спирта, (8) обработку восстановленного продукта концентрированной кислотой, затем доведение рН примерно до 7, (9) дополнительное фракционирование полученных восстановленных олигомеров путем эксклюзионной хроматографии для получения аммонийных солей дисахарида, которые дополнительно обрабатывали в катионообменных смолах для получения натриевых солей, которые дополнительно фракционировали для получения, в качестве основного компонента, соединения формулы I в форме натриевой соли, где R₁ представляет собой Н, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой SO₃ ^-, R₄ представляет собой SO₃ ^-, R₅ представляет собой Н и R₆ представляет собой Н, а карбоксильная группа (СО₂Н) представляет собой CО₂ ^-Na⁺ и, в качестве побочного компонента, соединения формулы I, где R₁ представляет собой Н, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой SO₃ ^-, R₄ представляет собой SO₃ ^-, R₅ представляет собой SO₃ ^- и R₆ представляет собой Н, а карбоксильная группа (СО₂Н) представляет собой CO₂ ^-Na⁺, (10) обработку полученных дисахаридов источником сульфатов (например, (СН₃)₃NSО₃) в подходящих условиях для получения гиперсульфатированных дисахаридов, применяемых в составах согласно настоящему изобретению. Сульфатирующие агенты могут дополнительно включать SО₃-комплексы, такие как SО₃-пиридин, SО₃-триэтиламин, SO₃-диоксан и SО₃-диметилформамид, и могут дополнительно включать хлорсульфокислоту, смеси хлорсульфокислоты и серной кислоты и N-сульфата пиперидина. Реакцию проводят в подходящем полярном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или в аналогичных растворителях. Температуру проведения реакции можно изменять от комнатной температуры до более высоких температур в диапазоне примерно от 20°С до 70°С.

[0054] Следует понимать, без ограничений, что в настоящем описании гепарин и другие углеводы или комплексы углеводов представляют собой хиральные молекулы, содержащие гидроксильные группы, а также сульфатные группы или карбоксильные группы, присоединенные к кольцу, имеющие смешанную или абсолютную стереохимию. Наиболее распространенным дисахаридным звеном гепарина является, например, IdoA(2S)-GlcNS(6S), которое представляет собой 2-О-сульфатироваиную идуроновую кислоту и 6-О-сульфатированный глюкозамин.

[0055] В целом, представляется очевидным, что источник полисахарида, который приводит к получению олигосахаридов и дисахаридов, применяемых в составах согласно настоящему изобретению, определяет, главным образом, абсолютную стереохимию хиральных центров углеводных колец. Дополнительные сульфатные группы присоединяют химически при помощи способа, в целом описанного выше, или при помощи активных фрагментов (гиперсульфатированных дисахаридов и их солей), которые дополнительно очищают для получения фармацевтически чистых дисахаридов, которые вводят в состав с добавкой и переводят в лекарственную форму, подходящую для введения млекопитающему или другому организму, нуждающемуся в подобном лечении.

[0056] ЯМР-визуализацию и/или другие известные способы идентификации структуры можно применять для определения химических структур молекул, полученных в результате деполимеризации гепарина (полученного из любых известных источников) или другого выбранного полисахарида. В том случае, если соединения получают синтетически или полусинтетически, специалисты могут применять традиционные способы органической химии для защиты целевого гидроксильного фрагмента при помощи защитных групп, известных специалистам в данной области.

[0057] Соединение формулы I, описанное выше, (или смеси соединений) затем вводят в состав совместно с добавкой (агентом доставки) для получения составов согласно настоящему изобретению. Добавку выбирают из группы, состоящей из любых природных или синтетических полимеров (дополнительно описанных ниже), при этом добавка улучшает доставку активного ингредиента пациенту или животному, нуждающемуся в лечении одного или более заболевания или состояния, представленного в настоящем описании. Термин «улучшение доставки» означает, что существует улучшение при количественном или качественном измерении доставки активного ингредиента или активного вещества лекарства (ADS) по сравнению с доставкой активного ингредиента, который вводили без добавки (например, ADS+ по сравнению с ADS-). Указанные измерения включают, но не ограничиваются ими, определение чувствительности дыхательных путей или сопротивления дыхательных путей, показанные на Фигурах, представленных в настоящем описании. Термин «фармацевтически приемлемый природный или синтетический полимер» означает, что полимер является безопасным при введении животным, включая человека, в лекарственной форме. Добавка или полимер предпочтительно имеют по меньшей мере одно общее химическое, и/или физическое, и/или биологическое свойство со многими химическими/физическими/биологическими свойствами полимера, выбранного из карбомера, такого как Carbopol 934Р. По меньшей мере одно «общее свойство» с полимером предпочтительно представляет собой содержание боковых групп или цепей, которые являются ионизируемыми. Указанные группы включают, например, карбоксильные группы или другие ионизируемые фрагменты, такие как сульфатные или фосфатные предшественники (например, С-ОН группы, замещенные -SO₃H или -РО₃Н боковыми цепями или переменными). Относительное процентное содержание карбоксильных групп или других ионизируемых или нейтрализуемых групп полимера в пересчете на массу сухого вещества предпочтительно находится в диапазоне 40-80%. Другие общие свойства включают, но не ограничиваются ими, гидрофильность, и/или набухаемость, и/или гелеобразование, и/или вязкость (т.е. вязкость водного раствора, выраженная в мПасек). Carbopol 934Р имеет вязкость водного раствора в 0,5% (масс./об.) растворе, составляющую 29400-39400 мПа·сек. Общие свойства могут быть химическими, физическими или биологическими. Общие биологические свойства включают, например, общие с полимером Carbopol свойства доставки через клеточную мембрану или ткань при помощи внеклеточных или параклеточных способов, например, через дуоденальную ткань или другую ткань эпителия. Добавка или полимер могут иметь более чем одно общее свойство с карбомером. Процентное содержание добавки или агента в составе по сравнению с активным ингредиентом может находиться в диапазоне примерно от 0,1% до 80% или более в пересчете на процентное соотношение (масс./масс.). Предпочтительное соотношение масс добавки и активного вещества составляет 1:1 или более (например, 1:1; 1,5:1; 2:1; 2,5:1; 3:1 и т.д.).

[0058] Фармацевтически приемлемый полимер можно выбирать из природного полимера, такого как альгинат или смеси альгиновой кислоты и комплексных солей альгиновой кислоты, которые могут быть растворимы в воде или нерастворимы в воде. Природные альгиновые кислоты и их комплексы в целом описаны, например, в патенте США №4842866. Альгинатные камеди или природные полимеры или камеди, аналогичные альгинатным камедям (например, камедь каррагинана, ксантановую камедь, трагакантовую камедь, камедь рожкового дерева, гуаровую камедь или любые другие полимерные комплексы, полученные из растительных микробных или других природных источников, которые являются фармацевтически приемлемыми), можно применять в составах согласно настоящему изобретению.

[0059] Фармацевтически приемлемый синтетический полимер может быть выбран из гидрофобного или гидрофильного полимера. Полимер может быть растворимым в воде, незначительно растворимым в воде или нерастворимым в воде. Растворимые в воде гидрофильные полимеры можно выбрать из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, сополимеров винилацетат/кротоновая кислота, полимеров и сополимеров метакриловой кислоты, сополимеров малеиновый ангидрид/метилвиниловый эфир и их производных и смесей. Полимеры могут представлять собой полимеры с низкой вязкостью в диапазоне от 50 сПз до 200 сПз и могут включать коммерчески доступные полимеры, такие как Methocel™ K100 LV и аналогичные полимеры производства Dow Chemical Company. Растворимые в воде гидрофильные полимеры также можно выбрать, например, из карбоксиметилцеллюлозы натрия или других аналогичных анионных растворимых в воде полимеров. Эти полимеры могут включать полигидроксиалкилметакрилаты, анионные или катионные гидрогели, поливиниловый спирт или высокомолекулярные полиэтиленоксиды, описанные в различных патентах, например патенте США №4837111.

[0060] Фармацевтически приемлемые синтетические полимеры также можно выбирать из гидрофильных нерастворимых в воде полимеров. Эти полимеры могут легко абсорбировать воду, гидратироваться и/или набухать. Эти полимеры можно выбирать из карбомеров, которые включают различные гомополимеры Carbopol, такие как карбоксивиниловые полимеры и сополимеры карбоксиполиметилена или полиакриловой кислоты. Предпочтительными полимерами являются полимеры Carbopol акриловой кислоты, сшитые полиалкенильными эфирами или дивинилгликолем. Эти полимеры набухают, а также могут образовывать гели в различных условиях. Предпочтительные полимеры Carbopol включают Carbopol 934Р NF; Carbopol 974Р NF; Carbopol 97IP NF и Carbopol 71G. Другие ионные полимеры, подходящие для применения в составах, включают альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия или сополимер метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты. Полимеры Carbopol применяют в пероральных суспензиях, но также в сухих составах, например, в виде капсул, которые включают или содержат дисахарид, полимер Carbopol и наполнитель, такой как лактоза. Таким образом, настоящее изобретение также относится к пероральным суспензиям или капсулам или другим твердым лекарственным формам, содержащим соединение формулы I или II, описанное выше, и добавку, выбранную из полимера, который набухает при взаимодействии с водой, или ионизируется или нейтрализуется, или содержит химическую группу, которая способствует доставке или транспорту активного ингредиента к месту действия. Капсулы или таблетки могут быть покрыты дополнительными наполнителями или полимерами, включая кишечно-растворимые полимеры. Вещества оболочек можно выбирать, например, из кишечно-растворимых оболочек, таких как ацетат фталат целлюлозы, ацетат тримеллиат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата (например, Eudagrit L30D), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетат фталат. Предпочтительные оболочки являются высокостабильными в кислой среде желудка, но разрушаются в более основной среде тонкого кишечника.

[0061] Гидрофобные полимеры или добавки можно выбрать, например, из этилцеллюлозы, полимерных эфиров метакриловой кислоты, ацетата бутирата целлюлозы, поли(этилен-со-винилацетат)а, гидроксиэтилцеллюлозы и метакрилатных полимеров, выбранных из полимеров Eudagrit. Дополнительно гидрофобные добавки можно выбирать из восков или сложных эфиров жирных кислот. Предпочтительно, чтобы указанные гидрофобные полимеры набухали или дополнительно содержали полимеры, которые образуют комбинации или смеси, которые набухают или ионизуются при воздействии воды или «геля». Дополнительные «агенты», которые улучшают доставку гиперсульфатированных дисахаридов, включают, но не ограничиваются ими, полианионные соли (такие как полианионные соли глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты); глюкозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота; модифицированные аминокислоты; модифицированные производные аминокислот; щелочные набухающие модификаторы реологии; полиоксиэтиленгликоли; сложные эфиры жирных кислот; хитозан (высоко- и низкомолекулярный хитозан, описанный в патенте США №7291598), полиглутаминовая кислота и их наночастицы; соли желчных кислот и желчные кислоты индивидуально или в комбинации с поверхностно-активными веществами и, возможно, вещества, увеличивающие растворимость; поливалентные фосфолипидные катионы; ингибиторы фосфолипазы С; моиоламеллярные везикулы; сульфатированные хитиновые полимеры; реагенты, увеличивающие проницаемость, выбранные из иминодиуксусной кислоты, нитрилоуксусной кислоты, этилендиаминомоноуксусной кислоты, этилендиаминодиуксусной кислоты, этилендиаминотетрауксусной кислоты, тауродигидрофузидата натрия, капрата натрия, гликохолата натрия, холилсаркозина, изопропилмиристата, частично гидролизованных триглицеридов, производных сахаров и жирных кислот и производных олеиновой кислоты; и биоразлагаемые полимеры, такие как поли(лактид-со-гликолид). Указанные агенты описаны в следующих публикациях или патентах, которые включены в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки: патенты США №5498410; 5827512; 5908637; 5990096; 6458383; 6461643; 6635702; 6855332; 7291598; 7329638; заявки на патент США №20010024658; 20020037316; 20020115641; 20030180348; 20040038870; 20040086550; 20040096504; 20070287683 и 20090082321. Эти агенты можно добавлять вместо описанных выше природных или синтетических полимеров или совместно с ними.

[0062] Составы согласно настоящему изобретению можно вводить пациенту или другому организму при помощи любых известных способов. Процентное содержание добавки и тип добавки, добавляемой к составу, по отношению к активному ингредиенту и другим наполнителям зависят от желаемого типа состава. Например, для состава в виде пероральной суспензии, доставляемой пациенту или организму, нуждающемуся в подобном лечении, носитель может представлять собой пероральную жидкость или пероральную капсулу. Предпочтительным составом является пероральная капсула.

0063] Композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат фармацевтически приемлемые наполнители и/или вещества-наполнители и расширители, такие как лактоза или другие сахара, включающие, но не ограничивающиеся ими, глюкозу, сахарозу, маннит и т.д., и смазки, такие как стеарат магния, тальк, стеарат кальция, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. Количество наполнителя или смазки или другой известной фармацевтически приемлемой добавки зависит от типа состава и способа обработки или получения состава.

[0064] Композиции согласно настоящему изобретению можно доставлять или вводить перорально в форме таблеток, капсул или суспензий. Таблетки или капсулы, которые можно получать при помощи способов, известных в данной области, содержат терапевтически эффективное количество гиперсульфатированного дисахарида формулы I или II согласно настоящему изобретению в дополнение к представленному агенту доставки, включая, например, полимерную добавку. Таблетки и пилюли или другие подходящие составы можно получать с кишечно-растворимыми оболочками или другими оболочками, контролирующими высвобождение. Оболочки можно добавлять для обеспечения незначительной защиты или набухаемости. Капсулы и таблетки или суспензии могут содержать добавки, которые улучшают вкус лекарственного средства.

[0065] Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, а также соединения формулы I и их соли и добавки, выбранные из фармацевтически приемлемых полимеров. Указанные составы могут дополнительно содержать адъюванты, включая увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и вкусовые добавки.

[0066] Соединения формулы I и II образуют, как утверждается выше, фармацевтически приемлемые соли. Соли металлов включают, например, соли, содержащие Na, К, Са, Mg или Ва или Al, Zn, Си, Zr, Ti, Bi, Мn или Os, или соли, образованные в результате взаимодействия соединений формулы I или II с органическим основанием, таким как аминокислота, или любой амин. Предпочтительной солью является натриевая соль.

[0067] Таким образом, предпочтительные составы согласно настоящему изобретению содержат соединения, показанные в Таблице 1, которые представляют собой гиперсульфатированные дисахариды натрия, и дополнительно содержат агент доставки, выбранный, например, из добавки, выбранной из ионного набухающего гидрофильного нерастворимого полимера, такого как Carbopol 934Р. Предпочтительные составы вводят в форме капсул или пероральных суспензий.

[0068] Указанные составы подходят для лечения ряда воспалительных заболеваний и состояний. Типы респираторных заболеваний или состояний, описанные в настоящей заявке, включают аллергический ринит, который характеризуется сезонным или постоянным чиханием, ринореей, заложенностью носа и часто конъюнктивитом и фарингитом; острый ринит, характеризуемый отеком слизистой носа, выделениями из носа и слизистой. Заболевания легких, такие как наследственная или приобретенная бронхиальная астма, любые воспалительные заболевания легких, острый или хронический бронхит, легочные воспалительные реакции, вызванные хроническим бронхитом, хроническая обструктивная болезнь легких, фиброз легких, синдром Гудпасчера, а также любые заболевания или состояния легких, при которых белые кровяные тельца могут иметь значение, включающие идиопатический фиброз легких, и любые другие аутоиммунные нарушения легких подвергаются лечению составом согласно настоящему изобретению.

[0069] Расстройства уха, горла и носа, такие как острый наружный отит, фурункулез и отомикоз наружного уха, подвергаются лечению составами согласно настоящему изобретению. Другие состояния включают респираторные заболевания, такие как травматический и инфекционный мирингит, острый сальпингит евстахиевой трубы, острый средний серозный отит и острый и хронический синусит.

[0070] Составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения воспаления легких. Термин «воспаление легких» охватывает любые воспалительные заболевания легких, острый и хронический бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких, фиброз легких, синдром Гудпасчера и любые легочные состояния, при которых могут иметь значение белые кровяные тельца, включающие, но не ограничивающиеся ими, идиопатический фиброз легких и любые другие аутоиммунные заболевания легких.

[0071] Составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения астмы и связанных с астмой патологий. Термин «астма» означает состояние аллергической природы, симптомы которого включают непрерывное или проявляющееся в припадках затруднение дыхания, сопровождающееся свистящим дыханием, чувством сжатия в груди и часто кашлем или одышкой. Термин «связанные с астмой патологии» означает состояния, симптомы которых, главным образом, имеют воспалительную природу, связанную с бронхоспазмами. Астма и связанные с астмой патологии характеризуются симптомами, которые включают сужение дыхательных путей, изменяющееся в короткие периоды времени спонтанно или в результате лечения, которое приводит к различным степеням сокращений (спазмов) гладких мышц, эдеме слизистой и образованию слизи в полостях бронхов и бронхиолей. В целом, эти симптомы вызываются локальным высвобождением спазмогенов и сосудосужающих веществ (например, гистамина или конкретных лейкотриенов или простагландинов) в результате аллергического ответа. Неограничивающие примеры связанных с астмой патологий включают неастматические состояния, характеризующиеся гиперчувствительностью дыхательных путей (например, хронический бронхит, эмфизема и муковисцидоз). Главной характеристикой астмы является бронхоспазм или сужение дыхательных путей: у пациентов с астмой происходит учащенное сокращение гладких мышц крупных и малых дыхательных путей, увеличивается продуцирование слизи и увеличивается воспаление. Воспалительный ответ при астме является типичным для тканей, покрытых слизистой, и характеризуется расширением сосудов, выделением плазмы, рекрутингом клеток воспаления, таких как нейтрофилы, моноциты, макрофаги, лимфоциты и эозинофилы в места воспаления, и высвобождением медиаторов воспаления резидентными клетками тканей (мастоцитами), или в результате миграции клеток воспаления (Дж.К Хогг (J.C.Hogg), "Pathology of Asthma," Asthma and Inflammatory Disease, под ред. П.О'Бирена (P.O'Byren (ed.)), Marcel Dekker, Inc., New York, NY 1990, pp.1-13).

[0072] Астма может вызываться рядом различных причин, таких как ответ на аллергены, вторичное воздействие инфекционных агентов, промышленное воздействие или воздействие, связанное с характером работы, прием внутрь химических веществ, физические нагрузки и/или васкулит (Харгрив с соавторами (Hargreave et al.), J.Allergy Clinical Immunol. 83:1013-1026, 1986). Как обсуждается в этой работе, существует две фазы аллергического приступа астмы - ранняя фаза и поздняя фаза, которая наступает через 4-6 часов после стимуляции бронхов (Harrison's Principles of Internal Medicine 14^th Edl, под ред. Фаучи с соавторами (Fauci et al. (eds)), McGraw Hill, New York, NY 1998, pp.1419-1426). Ранняя стадия, которая, как правило, происходит спонтанно, включают немедленный воспалительный ответ, включающий ответ, вызванный высвобождением клеточных медиаторов из мастоцитов. Реакции поздней фазы развиваются часами и характеризуются гистологически ранним поступлением полиморфонуклеарных лимфоцитов и отложениями фибринов после инфильтрации эозинофилов. У определенной части пациентов наблюдают «двойной ответ», т.е. развиваются и ранняя острая, и поздняя фаза ответа. При двойном ответе за острой фазой через 4-14 часов следует вторичное повышение сопротивления дыхательных путей («поздняя фаза ответа» или LPR или «поздний ответ дыхательных путей» или LAR). Пациенты с поздним ответом и двойным ответом имеют повышенный клинический интерес, так как в комбинации с воспалением дыхательных путей пациенты с поздней фазой ответа имеют длительную гиперреактивность дыхательных путей (AHR), приступы астмы или гиперчувствительность, ухудшение симптомов и, в целом, более тяжелую форму клинической астмы, которая может длиться в течение дней или месяцев у некоторых субъектов, что требует агрессивной терапии. Фармакологические исследования подверженных аллергии животных показали, что не только ответ, приводящий к сужению бронхов, но также поступление клеток воспаления и высвобождение медиаторов у пациентов с двойным ответом значительно отличаются от пациентов с острым ответом.

[0073] Увеличение бронхиальной гиперреактивности (AHR), главный симптом более тяжелой формы астмы, может быть вызвано антигенными и неантигенными стимулами.

При поздней фазе ответа вызванную аллергенами астму и постоянную гиперчувствительность связывали с рекрутингом лейкоцитов и, в частности, эозинофилов, в воспаленные ткани легких (В.М.Абрахам с соавторами (W.M.Abraham et al.), Am. Rev. Respir. Dis. 138:1565-1567, 1988). Эозинофилы высвобождают некоторые медиаторы воспаления, включая 15-НЕТЕ, лейкотриен С4, ФАТ, катионные белки и эозинофилпероксидазу.

[0074] Кроме того, составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения поздней фазы реакций и воспалительного ответа во внелегочных заболеваниях, таких как аллергический дерматит, воспалительная болезнь кишечника; ревматоидный артрит и другие болезни соединительных тканей, гломерулонефрит, воспалительные заболевания и состояния кожи; и саркоидоз.

[0075] Используемый в настоящем описании термин «лечение или ослабление симптомов» означает снижение, профилактику или обратное развитие симптомов у индивидуума, которому вводили состав согласно настоящему изобретению, по сравнению с симптомами у индивидуума, которому не проводили лечение. Таким образом, состав согласно настоящему изобретению, который излечивает или ослабляет симптомы астмы или связанных с астмой патологий, снижает, предотвращает и/или обращает вспять развитие ранней фазы астматического ответа на воздействие антигенов у индивидуумов с двойным ответом, более предпочтительно снижает, предотвращает и/или обращает вспять развитие поздней фазы астматического ответа на воздействие антигенов у индивидуумов с двойным ответом, наиболее предпочтительно снижает, предотвращает и/или обращает вспять развитие ранней и поздней фазы ответа на воздействие антигенов у индивидуумов с двойным ответом. Это «лечение» или «ослабление» предпочтительно выражено в виде значительного изменения в процентах данных LAR и AHR для представленных составов, показанного на животных моделях, представленных в настоящем описании.

[0076] Термины «антиген» и «аллерген» используют взаимозаменяемо для описания веществ, таких как пыль или пыльца, которые могут вызывать аллергическую реакцию и/или вызывать случаи астмы или симптомы астмы у индивидуумов, страдающих от указанного состояния. Таким образом, индивидуум «подвергается воздействию», когда аллерген или антиген присутствуют в достаточном количестве для вызывания астматического ответа у этого индивидуума.

[0077] Также следует понимать, что составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения любого заболевания или состояния, сопровождающегося реакциями поздней фазы (LPR). Дыхательные пути являются исключительно прототипами органов или тканей, подверженных действию указанных LPR. В медицинской литературе было установлено, что поздняя фаза сужения бронхов и AHR, которую наблюдают у астматиков с двойным ответом, не является признаком, присущим только пациентам с астмой или заболеваниями легких. Таким образом, составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения любого заболевания или состояния, сопровождающегося LPR, включая кожные, назальные, глазные и системные проявления LPR в дополнение к LPR, связанным с легкими. Клинические заболевания (кожи, легких, носа, глаз или других органов), для которых определены аллергические механизмы развития, имеют гистологический воспалительный компонент, который следует за немедленной аллергической реакцией или гиперчувствительностью, которые возникают при воздействии антигенов. Полагают, что этот порядок ответа, который связывают с мастоцитными медиаторами, распространяется другими резидентными клетками, расположенными внутри целевых органов, или клетками, рекрутированными в места дегрануляции мастоцитов или базофилов. Таким образом, составы согласно настоящему изобретению подходят для лечения воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, гломерулонефрита и воспалительных заболеваний кожи. Настоящее изобретение, тем самым, относится к способу лечения пациента или организма, нуждающегося в подобном лечении, который страдает от заболевания или состояния, характеризуемого аллергическими реакциями поздней фазы, включающих, в качестве примера и без ограничений, легочные, назальные кожные, глазные и системные LPR, и/или заболевания или состояния, характеризуемого воспалительными реакциями, включающему введение при помощи известных способов состава, содержащего соединение формулы I или II и агент доставки, например, полимерную добавку, указанному пациенту или организму.

[0078] Термин «воспалительное состояние» означает заболевание, состояние или симптом, выбранные из группы, состоящей из воспаления легких, такого как астма и/или связанные с астмой патологии; пневмония, туберкулез, ревматоидный артрит, аллергические реакции, которые воздействуют на легочный круг кровообращения, ранней и поздней фазы ответа на астму и связанные с астмой патологии, заболеваний малых и крупных дыхательных путей, бронхоспазмов, воспаления, повышенного продуцирования слизи, состояний, при которых происходит расширение сосудов, выделение плазмы, рекрутинг клеток воспаления, таких как нейтрофилы, моноциты, макрофаги, лимфоциты и эозинофилы и/или высвобождение медиаторов воспаления резидентными клетками тканей (мастоцитами); состояний и симптомов, которые вызваны аллергенами, вторичными ответами на инфекцию, промышленным воздействием или воздействием, связанным с характером работы, приемом внутрь конкретных химических веществ или пищи, лекарственных средств, физической нагрузкой или васкулитом; состояний или симптомов, которые включают острое воспаление дыхательных путей, длительную гиперреактивность дыхательных путей, увеличение гиперреактивиости бронхов, приступы астмы, гиперчувствительность; состояний или симптомов, которые включают высвобождение медиаторов воспаления, таких как 15-НЕТЕ, лейкотриена С4, ФАТ, катионных белков или эозинофилпероксидазы; состояний или симптомов, которые связаны с кожными, назальными глазными или системными проявлениями поздней фазы аллергических ответов; клинических заболеваний кожи, легких, носа, глаз или горла или других органов, в которых задействованы аллергические механизмы и которые содержат гистологический воспалительный компонент, вызванный воздействием антигена; аллергического ринита, респираторных заболеваний, характеризуемых сезонным или постоянным чиханием; ринореи, конъюнктивита, фарингита, наследственной или приобретенной бронхиальной астмы, любых воспалительных заболеваний легких, острого и хронического бронхита, воспалительных реакций в легких, вызванных острым и хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), фиброза легких, синдрома Гудпасчера, любых легочных состояний, в которых имеют значение белые кровяные тельца, включающих, но не ограничивающихся ими, идиопатический фиброз легких и любые другие аутоиммунные заболевания легких; нарушений ушей, носа и горла, таких как острый наружный отит, фурункулез и отомикоз наружного уха; респираторных заболеваний, таких как травматический или инфекционный мирингит, острый сальпингит евстахиевой трубы, острый средний серозный отит, острый и хронический синусит; внелегочных состояний, выбранных из любых реакций и воспалительных ответов поздней фазы, таких как аллергический ринит; аллергический дерматит; аллергический конъюнктивит; внелегочных заболеваний, при которых происходит воспаление и/или воспалительный ответ играет важную роль, включая воспалительную болезнь кишечника; ревматоидный артрит и другие заболевания соединительной ткани; гломерулонефрит; воспалительных заболеваний кожи и саркоидоза и воспалений сердечно-сосудистой системы, описанных ниже.

[0079] Составы согласно настоящему изобретению также можно применять для лечения воспалительных состояний, связанных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Известно, что существуют серьезные побочные эффекты, связанные с действием традиционных противовоспалительных агентов, таких как глюкокортикостероиды и циклофосфамид, что делает их неподходящими при выборе лечения для атеросклеротического воспаления. С другой стороны, составы, содержащие полисульфатированные дисахариды согласно настоящему изобретению, обладают преимуществом, заключающимся в небольшом количестве побочных эффектов, сопровождающих противовоспалительные свойства. Было явно показано, что атеросклеротические повреждения возникают в результате хронического воспаления или имеют множество свойств, связанных с хроническим воспалением, включая присутствие макрофагов, лимфоцитов и дендритных клеток, которые накапливаются в специфических участках и вызывают и/или усиливают повреждения (Л.К.Кертисс (L.К.Curtiss), N.Engl. J.Med. 360; 11 1144-1146 (2009)). Составы согласно настоящему изобретению, таким образом, подходят для лечения артериосклеротических нарушений у пациентов, имеющих указанные нарушения или состояния, а также подходят для лечения или профилактики рестеноза, вызванного инвазивной сосудистой хирургией или трансплантацией органов. Составы, подходящие для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, можно вводить при помощи любых известных способов, включая энтеральное или парентеральное введение. Настоящее изобретение охватывает способ лечения воспаления сердечно-сосудистой системы, включающий введение композиции, содержащей соединение формулы I, где R₁-R₆ определены в настоящем описании, и его фармацевтически приемлемые соли и агент доставки, пациенту, нуждающемуся в подобном лечении. Настоящее изобретение дополнительно охватывает комбинации соединения формулы I, где R₁-R₆ определены в настоящем описании, и лекарственного средства против сердечно-сосудистых заболеваний, выбранного из ингибитора HMGCoA редуктазы или другого лекарственного средства против сердечно-сосудистых заболеваний или лекарственных средств, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. «Комбинация» может находиться в единственной лекарственной форме, содержащей по меньшей мере два активных ингредиента, где один из активных ингредиентов представляет собой гиперсульфатированный дисахарид согласно настоящему изобретению, а другой активный ингредиент выбран из ингибитора HMGCoA редуктазы, такого как ловастатин, симвастатин, аторвастатин или розавастатин кальция. Согласно предпочтительному варианту реализации комбинация включает состав согласно настоящему изобретению, содержащий соединение формулы I или II, где RpRe определены в настоящем описании, совместно с агентом доставки и вторым активным ингредиентом, выбранным из ингибитора HMGCoA редуктазы.

[0080] Было обнаружено, что составы согласно настоящему изобретению являются эффективными при исследованиях животных, которые позволяют прогнозировать применение у людей, а также других животных. Исследования животных показывают, что составы подходят для (а) профилактики вызванного антигенами сужения бронхов и гиперреактивности бронхов (также называемой гиперчувствительностью дыхательных путей (AHR)) и (b) снижения AHR, вызванной воздействием антигенов у животных, подвергнутых лечению. Сопротивление потоку воздуха в легких измеряли путем воздействия на подверженных аллергии овец, у которых ранее был подтвержден двойной ответ, представляющий сужение бронхов, антигеном Ascaris suum. Овцам интубировали назотрахеальную трубку с манжетой и измеряли сопротивление потоку воздуха в легких (R_L) при помощи баллонного катетера для пищевода, при этом объем газов в легких измеряли путем плетизмографии тела. Данные выражали в виде специфического R_L (SR_L, определенного как R_L, умноженное на объем газов в легких (V_tg)). Чувствительность дыхательных путей определяли по интегральной кривой зависимости «доза-эффект» вдыхаемого карбахола (агонист сужения) в первом приближении путем измерения SR_L до и после ингаляции буферного солевого раствора и после каждого из 10 вдохов карбахола с увеличивающимися концентрациями (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 и 4,0% (масс/об.) растворы). Чувствительность дыхательных путей измеряли путем определения кумулятивной провокационной дозы (PD400) карбахола (в дыхательных единицах), которая увеличивает SR_L до 400% по сравнению с исходным уровнем. Одну дыхательную единицу определяли как один вдох 1% раствора карбахола.

[0081] При необходимости в соответствии с заданным способом введения составы согласно настоящему изобретению можно вводить до, во время или после воздействия антигена на организм или пациента в зависимости от конкретного заболевания или состояния, требующего лечения. Дозы активного ингредиента (гиперсульфатированных дисахаридов формулы I) могут находиться в диапазоне от менее чем 1 мг до 1000 мг в день. Подходящие дозы также могут находиться в диапазоне от 0,001 мг/кг/день до 100 мг/кг/день или более для организма, подвергающегося лечению. Предпочтительная доза находится в диапазоне от 0,1 мг/кг/день до 1 мг/кг/день. Специалисты в данной области могут модифицировать дозировку для пациента или группы пациентов для лечения заболеваний или состояний, представленных в настоящем описании. Капсулы, таблетки или суспензии можно вводить в составы для введения один или два раза в день в дозировках, включающих 5 мг, 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 100 мг и 200 мг активного ингредиента. Капсулы или таблетки или пероральные суспензии дополнительно содержат по меньшей мере 0,1% (масс./масс.) агента доставки, такого как добавка, которая выбрана из полимера (природного или синтетического) или другого/дополнительного агента, который улучшает доставку активного лекарственного средства, представленного в настоящем описании.

[0082] Составы согласно настоящему изобретению можно вводить индивидуально или в комбинации с другими подходящими лекарственными средствами или активными ингредиентами в зависимости от конкретного заболевания или состояния, требующего лечения. Согласно предпочтительному варианту реализации составы или соединения согласно настоящему изобретению вводят утром или вечером. Таким образом, настоящее изобретение охватывает способ лечения заболевания или состояния, связанного с воздействием антигена, которое включает раннюю и позднюю фазу ответа, включающий введение организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, где R₁-R₆ определены в настоящем описании (т.е. соответствуют по меньшей мере двум сульфатным группам) и агент, улучшающий доставку, где состав вводят утром или вечером. Изобретение дополнительно охватывает способ лечения заболевания или состояния, связанного с воздействием антигена, которое включает раннюю и позднюю фазу ответа, включающий введение организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, где R₁-R₆ определены в настоящем описании, и природного или синтетического полимера или другого/дополнительного агента, улучшающего доставку, образующих состав, где указанный состав вводят в организм утром или вечером. Дополнительные активные ингредиенты, которые можно вводить в виде комбинированной терапии или в виде единственной лекарственной формы, содержащей по меньшей мере два активных ингредиента, где первое активное вещество представляет собой соединение формулы I или II, где R₁-R₆ определены в настоящем описании, а второе активное вещество выбрано из любого лекарственного средства или медикамента, которое применяют в качестве терапии первой линии для лечения астмы или связанного с астмой нарушения или состояния или другого воспалительного состояния, представленного в настоящем описании. Указанные лекарственные средства включают противовоспалительные средства, антагонисты или модификаторы лейкотриенов, антихолинергические средства, стабилизаторы мастоцитов, кортикостероиды, иммуномодуляторы, бета-адренергические агонисты (кратковременного действия и длительного действия), метилксантины и другие общие или специфические лекарственные средства, применяемые для лечения указанных нарушений, включающие, но не ограничивающиеся ими, монтелукаст натрия; албутерол; левоалбутерол; салметерол; формотерол, флутиказона пропионат; будезонид; цететризин; лоратадин; дезлоратадин; теофиллин, ипратропий, кромолин, недокромил, беклометазон, флунизолид, мометазон, триаминоклон, преднизолин, преднизон, зафирлукаст, зилейтон или омализумаб.

[0083] Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации конкретных вариантов реализации настоящего изобретения и являются неограничивающими.

[0084] Пример 1 - Получение гиперсульфатированных дисахаридов

Соединения, применяемые в составах согласно настоящему изобретению, получали путем первоначальной деполимеризации гепарина натрия. Исходное вещество для получения активного вещества лекарства, представляло собой, например, гепарин слизистой свиного кишечника (полидисперсный сульфатированный сополимер 1-4 связанных остатков глюкозамина или уроновой кислоты). Было показано, что активное вещество лекарства (ADS), гиперсульфатированный дисахарид, описанный в настоящей заявке, имело противоаллергическую активность в модели у овец. Получение ADS проводили, как показано далее:

1) Контролируемая деполимеризация свиного гепарина в азотистой кислоте;

2) Восстановление терминальной альдегидной группы при помощи NaBH₄ до спирта;

3) Эксклюзионная хроматография (SEC) для получения аммонийной соли выделенного дисахарида;

4) Взаимодействие аммонийной соли дисахарида с комплексом пиридина и триоксида серы для получения суперсульфатированного дисахарида;

5) SEC с последующим катионообменом для получения конечного продукта в виде натриевой соли.

Предпочтительный продукт, полученный при помощи этого способа, представлял собой гиперсульфатированный дисахарид, содержащий шесть сульфатных групп, в форме натриевой соли, показанный ниже (соединение 14а)

Соединение 14а имело растворимость>0,5 г/мл. Следующий способ описывает один из многих возможных путей получения соединений, описанных в настоящей заявке. При комнатной температуре 250 г коммерчески доступного свиного гепарина Na (полученного из коммерчески доступных источников, включая, например, SPL of Waunakee, Wisconsin) добавляли в химический стакан, содержащий три литра воды, и перемешивали до образования суспензии, после чего дополнительно добавляли два литра воды для полного растворения соли гепарина.

[0085] рН раствора гепарина затем доводили примерно до рН 6 (5,98). К этому раствору добавляли 17,25 г NaNO₂ (0,25 ммоль, J.T.Baker, осч) для проведения контролируемой деполимеризации гепарина в азотистой кислоте. Перемешивание продолжали в течение 10 минут, медленно добавляя примерно 35,1 мл 37% НС1 при температуре, составляющей примерно 23°С, для доведения рН примерно до 3 (3,00). Температуру и рН раствора отслеживали в течение двух часов (120 минут), после чего температура снижалась до 20°С, и рН снижался до 2,16. Реакцию затем гасили путем медленного добавления примерно 23 мл 50% NaOH для доведения рН до 6,75, что приводило к получению раствора деполимеризованного гепарина.

[0086] Раствор деполимеризованного гепарина, полученный выше, разбавляли до конечного объема 8 л дист. Н2О и фильтровали (Millipore (Bedford, Mass.), Pelicon 2,3k PLBC-C с площадью поверхности 0,5 м2 (Cassett: номер в каталоге Р2 PLBCC 05) (пропускаемая молекулярная масса 3 кДа) для сбора фракции, обогащенной олигосахаридами гепарина с массой не более 3 кДа (3000 дальтон) (т.е. отфильтрованный раствор состоял из олигосахаридов с массой менее 3000 дальтон). Оставшийся раствор, который содержал фракции с массой более 3000 дальтон, подвергали повторной обработке азотистой кислотой для деполимеризации с применением 20М раствора для дальнейшего прохождения разложения гепарина. После ультрафильтрации полученного дважды обработанного олигосахаридного препарата на фильтре того же типа (пропускаемая молекулярная масса 3000 дальтон) полученный фильтрат (с молекулярной массой менее 3 кДа) добавляли к фильтрату, полученному в результате первой ультрафильтрации, а затем всю партию концентрировали при помощи обратного осмоса для снижения конечного объема до 2,5 литров, а затем лиофилизировали.

[0087] Лиофилизированный олигосахаридный препарат (50 г) растворяли в 1 л очищенной воды, а затем охлаждали на ледяной бане до 2-10°С. NаНСО₃ (21 г) добавляли к охлажденному раствору олигосахарида и препарат перемешивали до полного растворения. 0,5М раствор боргидрида натрия (NaBH₄) в 400 мл 0,01М раствора NaOH получали и медленно добавляли к охлажденному раствору олигосахарида/NаНСО₃ в течение 60 минут. Обработку 0,5М раствором NaBH₄ проводили для восстановления альдегида, образовавшегося при пятичленном кольце (которое образовалось после деаминирования), до спиртового фрагмента. Реакционную смесь перемешивали при 2-10°С в течение 3 часов, затем гасили концентрированной НС1 до рН 4,0. рН раствора затем доводили до 6,75 при помощи NaOH и, наконец, концентрировали до минимального объема при помощи обратного осмоса и лиофилизировали для получения восстановленных олигосахаридов. Препарат, содержащий восстановленные олигосахариды с массой менее 3 кДа, затем фракционировали путем эксклюзионной хроматографии (SEC) на смоле Bio-Rad Biogel Р6 (элюирование 0,2М NH₄HCO₃) для фракционирования смеси олигомеров и для сбора аммонийных солей дисахаридов. Собранные фракции анализировали с применением карбазольных красителей, график зависимости ADS530 от фракции определял характеристики собранных фракций. Сходные фракции собирали и лиофилизировали для получения отдельных фракций в виде аммонийных солей и для удаления NH₄HCO₃. Катионообмен с применением катионообменной смолы Amberlite IR120 Plus (коммерчески доступна в Sigma-Aldrich) переводил аммонийную(ые) соль(и) в форму натриевой соли. Два дисахарида, полученные из этих фракций, определяли как соединения А (85 масс.%) и В (3-5 масс.%):

Соединение А:

Соединение В:

[0088] Фракции, содержащие представленные выше соединения А и В, дополнительно обрабатывали для получения гиперсульфатированных дисахаридов. Применяли два неограничивающих способа. Согласно Способу 1 раствор полученной выше фракции, содержащей 2,5 грамма дисахарида, в 50 мл воды подкисляли путем взаимодействия с кислотной смолой Dowex 500WX200, коммерчески доступной в Sigma-Aldrich, согласно инструкции производителя. Кислотный фильтрат нейтрализовали при помощи гидроксида тетрабутиламмония и раствор лиофилизировали для получения соли тетрабутиламмония (Bu₄N+) в виде хлопьев. Безводный ДМФ (50 мл) затем добавляли к смеси аммонийной соли дисахарида и (СН₃)₃NSO₃ (5,22 грамма) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 48 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 100 мл насыщенного раствора ацетата натрия в этаноле и смесь перемешивали в течение двадцати минут при комнатной температуре, разбавляли 2,5 л воды, а затем фильтровали через мембрану с порогом задержки 500 дальтон (т.е. 0,5 кДа). Оставшийся раствор (содержащий фракции с массой более 0,5 кДа) лиофилизировали; повторно суспендировали в 0,2М растворе NH₄HCO₃, хроматографировали на смоле Bio-Rad Biogel Р6 (Bio-Rad, Hercules, CA) согласно инструкции производителя и элюировали 0,2М NH₄HCO₃ с получением соли NH₄ ⁺ гиперсульфатированного дисахарида (3,5 грамма). Часть этой соли (2,4 грамма) превращали в форму соли Na⁺ путем взаимодействия с катионообменной смолой Amberlite IR120 Plus (коммерчески доступной в Sigma-Aldrich) согласно инструкции производителя для получения натриевой соли соединения 14, показанного в Таблице 1 и ниже в виде соединения 14а:

Соединение 14а:

Это соединение также получали при помощи Способа 2. Согласно Способу 2 смесь 0,5 граммов фракции, содержащей соединения А и В, и 3 грамма (СН₃)₃NSО₃ в 15 мл ДМФ в атмосфере аргона нагревали при 60°С в течение 48 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 20 мл 10% водного раствора ацетата натрия и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре, добавляли 100 мл этанола и реакционную смесь концентрировали в глубоком вакууме с получением твердого остатка. Остаток растворяли в 500 мл воды и фильтровали через мембрану с порогом задержки 500 дальтон (промывая 3 х Н₂О). Оставшийся раствор натриевой соли, который содержал гиперсульфатированный продукт 14а, лиофилизировали с получением беловатого твердого вещества.

[0089] Пример 2 - Оценка эффективности лечения заболеваний легких на животной модели (овцы)

Для иллюстрации эффективности составов согласно настоящему изобретению при лечении и ослаблении связанных с аллергенами заболеваний и состояний, включающих, но не ограничивающихся ими, конкретные заболевания и состояния, представленные в настоящем описании, овец подвергали нескольким экспериментам, в которых проводили сравнение различных составов, не содержащих полимер или добавку, и предложенных составов, содержащих соединение формулы I (в виде соединения 14а) совместно с добавкой, выбранной из полимера. Для измерения сопротивления потоку воздуха в легких овцам интубировали назотрахеальную трубку с манжетой и измеряли сопротивление потоку воздуха в легких (R_L) при помощи методики баллонного катетера для пищевода, при этом объем газов в легких измеряли путем плетизмографии тела. Эти способы общеприняты и хорошо известны в литературе. Данные выражали в виде специфического R_L (SR_L, определенное как R_L х объем газа в легких (V_g)).

[0090] Для определения чувствительности дыхательных путей строили интегральные кривые зависимости «доза-эффект» вдыхаемого карбахола путем измерения SR_L до и после вдыхания солевого буферного раствора и после каждого из 10 вдохов карбахола в увеличивающейся концентрации (0,25, 0,5, 1,0, 2,0 и 4,0 масс./об. раствор). Чувствительность дыхательных путей измеряли путем определения кумулятивной провокационной дозы (PD400) карбахола (в дыхательных единицах), которая приводила к увеличению SR_L на 400% по сравнению с исходным уровнем. Одну дыхательную единицу определяли как один вдох 1% раствора карбахола.

[0091] Для исследований дыхательных путей определяли исходный уровень чувствительности дыхательных путей (PD₄₀₀) у каждого животного, а затем в различные дни проведения экспериментов исследуемых овец подвергали воздействию на дыхательные пути антигена Ascaris suum. SR_L измеряли для определения исходного уровня, затем измеряли снова непосредственно после воздействия антигена и каждый час в течение восьми часов, PD400 после воздействия измеряли через 24 часа после воздействия антигена. Для всех Фигур, представленных в настоящем описании, Фигуры 1А, 2А, 3А и т.д., на которых представлены полученные на второй день данные, измеряемые каждый час в течение восьми часов, содержат данные контроля (жирные круги) и данные после введения лекарственного средства (полые круги). Эксперименты с введением лекарственных средств проводили на животных, используемых в контрольных исследованиях, но через несколько недель после измерений PD₄₀₀ на 3 день. Фигуры 1В, 2В, 3В и т.д. содержат данные исходного уровня PD₄₀₀ на первый день и данные PD₄₀₀ на третий день после воздействия антигена у контрольных или подвергнутых лечению животных.

[0092] Данные выражены или могут быть выражены в виде (а) среднего изменения SR_L+/-СКО(%) и (b) PD₄₀₀ в дыхательных единицах. Данные также выражены в виде (с) % предотвращения раннего ответа дыхательных путей (EAR в течение 0-4 часов) и позднего ответа дыхательных путей (EAR, 4-8 часов), определяемого при помощи площадей под кривыми EAR и LAR, соответственно, и (d) % предотвращения $$AHR=100-\frac{ИсходныйP{D}_{400}-P{D}_{400}послеле{к}_{антиген}}{Исходный{\text{ PD}}_{\text{400}}{\text{-PD}}_{\text{400}}{\text{ после контр}}_{\text{антиген}}}\times 100$$

Например, на Фигуре 11В, Исходный PD₄₀₀ - PD₄₀₀ после лек_{антиген} составлял 22-20,7; Исходный PD₄₀₀ - PD₄₀₀ после контр_{антиген} составлял 24-12,3. 1,3/11,7×100=10. 100-10=90% предотвращения AHR.

[0093] В исследованиях, представленных на Фигурах 1А - 5В, данные представлены в виде изменения в % SR_L и PD₄₀₀ в дыхательных единицах между контрольными исследованиям ответа на антиген и исследованиями ответа на антиген после введения лекарственного средства. Животным, которых подвергали лечению, жидкие пероральные дозы вводили без полимерной добавки. На Фигуре 1А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили пероралыю соединение 14а в дозировке 1 мг/кг (MD1599-8). На Фигуре 1А видно, что отсутствует значительное действие на EAR (0-4 ч), вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует некоторое положительное действие на LAR (4-8 ч) после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=38%). На Фигуре 1В видно, что пероральная дозировка 1 мг/кг также оказывала незначительное положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=19%).

[0094] На Фигуре 2А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально соединение 14а в дозировке 2 мг/кг (MD1599-8). На Фигуре 2А видно, что существует некоторое действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и, но существует более выраженное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=82%). На Фигуре 2В видно, что пероральная дозировка 2 мг/кг также оказывала более выраженное положительное действие на гиперчувствителыюсть дыхательных путей (% предотвращения AHR=85%) по сравнению с дозой 1 мг/кг.

[0095] На Фигуре 3А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально соединение 14а в дозировке 1 мг/кг (MD1599-8) в течение 2 дней с 12-часовыми интервалами (3 дозы по 1 мг/кг 14а). Воздействие антигеном проводили через 90 минут после последнего введения дозы 1 мг/кг. На Фигуре 3А видно, что отсутствует действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует некоторое положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=48%). На Фигуре 3В видно, что пероральная дозировка 1 мг/кг также оказывала выраженное положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=100%), что подтверждало кумулятивный эффект введения лекарственного средства.

[0096] На Фигуре 4А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально соединение 14а в дозировке 2 мг/кг (MD1599-8), введение проводили овцам по утрам в течение трех дней. Воздействие антигеном проводили через 24 часа после последнего введения AM дозы 2 мг/кг. На Фигуре 4А видно, что отсутствует действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует значительное положительное действие на LAR, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=78%). На Фигуре 4 В видно, что пероральная дозировка 2 мг/кг, которую вводили представленным выше способом, также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=100%).

[0097] На Фигуре 5А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально соединение 14а в дозировке 2 мг/кг (MD1599-8), введение проводили овцам по вечерам (РМ) в течение трех дней перед воздействием антигена. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения вечерней дозы 2 мг/кг. На Фигуре 5А видно, что существует некоторое действие па EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=75%). На Фигуре 5В видно, что пероральная дозировка 2 мг/кг также оказывала положительное действие на гиперчувствителыюсть дыхательных путей (% предотвращения AHR=75%).

[0098] На Фигурах 6А-13 В показано изменение в % SR_L и PD₄₀₀ у животных, которых подвергали воздействию антигена без введения лекарственного средства и антигена после введения лекарственного состава и/или соответствующих контрольных испытаний. Аналогично, Фигуры А и В представлены парами и содержат данные контрольных испытаний или данные после введения лекарственного средства, которые получали в первый трехдневный период, а затем во второй трехдневный период с интервалом, составляющим несколько недель между двумя периодами лечения. Каждый лекарственный состав, который содержал конкретное дозированное количество соединения 14а и имел конкретное массовое содержание полимера и лактозы, вводили в виде кишечно-растворимой капсулы. Масса овец, используемых в исследованиях, составляла 30-40 кг (средняя масса 35 кг). Таким образом, для сравнения, 20 мг доза, которую вводили один раз в день, соответствовала средней дозе, составляющей примерно 0,6 мг/кг/день, т.е. 20 мг/35 кг/день.

[0099] На Фигуре 6А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 15 мг соединения 14а и 15 мг Carbopol 934Р в виде заполненной лактозой кишечно-растворимой капсулы (состав MD1599-14) (1:1 масс./масс.) в течение трех дней по ночам (РМ), воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 15 мг дозы. На Фигуре 6А видно, что отсутствует действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует некоторое положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=32%). На Фигуре 6В видно, что пероральная дозировка 15 мг х 3 дня, которую вводили по ночам, также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=80%).

[0100] На Фигуре 7А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 30 мг соединения 14а и 30 мг Carbopol 934Р (состав MD1599-14) в виде двух 15 мг кишечно-растворимых капсул в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 30 мг дозы. На Фигуре 7А видно некоторое положительное действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем, но существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=77%). На Фигуре 7В видно, что пероральная дозировка 30 мг, которую вводили по ночам в течение 3 дней, также оказывала положительное действие на гиперчувствителыюсть дыхательных путей (% предотвращения AHR=96%).

[0101] На Фигуре 8А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили пероралыю 45 мг соединения 14а и 45 мг Carbopol 934Р (состав MD1599-14) в виде трех 15 мг кишечно-растворимых капсул в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 45 мг дозы. На Фигуре 8А видно, что существует значительное положительное действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=77%). На Фигуре 8В видно, что пероральная дозировка 45 мг, которую вводили по ночам в течение 3 дней, также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=90%).

[0102] На Фигуре 9А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально плацебо, состоящее из 45 мг Carbopol 934Р и лактозного наполнителя (состав MD1599-17) в виде трех 15 мг кишечно-растворимых капсул в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 45 мг дозы. На Фигуре 9А видно, что отсутствует положительное действие на EAR, вызванное введением плацебо, по сравнению с контролем и отсутствует положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением плацебо (% предотвращения LAR=0). На Фигуре 9В видно, что пероральная дозировка 45 мг, которую вводили по ночам в течение 3 дней, также не оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=0).

[0103] На Фигуре 10А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 21 мг соединения 14а и 21 мг Carbopol 934Р (состав MD1599-19) в виде одной 21 мг кишечно-растворимой капсулы в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 21 мг дозы. На Фигуре 10А видно, что имеется некоторое положительное действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=78%). На Фигуре 10В видно, что пероральная дозировка 21 мг, которую вводили по ночам в течение 3 дней, также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=95%).

[0104] На Фигуре 11А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 21 мг соединения 14а в лактозном наполнителе (состав MD1599-20) в виде одной 21 мг кишечно-растворимой капсулы в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 21 мг дозы. На Фигуре 11А видно, что отсутствует действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и имеется некоторое положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=54%). На Фигуре 11В видно, что пероральная дозировка 21 мг также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=89%). Положительное действие на LAR неожиданно оказалось меньшим по сравнению с составом, содержащим 21 мг лекарственного средства и Carbopol (см. Фигуру 10А, где показано 78% предотвращение LAR по сравнению с 54% без Carbopol). Другими словами, состав, содержащий гиперсульфатированный дисахарид, такой как соединение 14а, и агент доставки, выбранный, например, из Carbopol, неожиданно обеспечивал более высокую защиту исследуемых субъектов от LAR в неограничивающей и представленной исключительно для сравнения пероральной дозировке 0,5 мг/кг, которую вводили перорально в виде капсул (10А), а также обеспечивали более высокую защиту по сравнению с пероральной жидкой формой даже в большей дозе, составляющей 1 мг/кг (см. Фигуру 3А, на которой показано 48% предотвращения LAR).

[0105] На Фигуре 12А также показано, что две капсулы, содержащие по 21 мг каждая (42 мг) соединения 14а без Carbopol оказывали положительной действие на LAR (% предотвращения LAR=76%), которое было сравнимым с действием одной капсулы (21 мг), содержащей соединение 14а и Carbopol (% предотвращения LAR=78%), представленным на Фиг.10A, тем самым подтверждая, что Carbopol в два раза увеличивает биодоступность гиперсульфатированного дисахарида по сравнению с составом, который не содержит Carbopol.

[0106] На Фигуре 13А показано изменение SR_L в % со временем по сравнению с контролем у животных, которым вводили перорально 15 мг соединения 14а и 30 мг Carbopol 934Р (соотношение 1:2 масс./масс.) (состав MD1599-22) в виде одной 15 мг кишечно-растворимой капсулы в течение трех дней по ночам. Воздействие антигеном проводили через 15 часов после последнего введения последней 15 мг дозы. На Фигуре 13А видно, что имеется некоторое положительное действие на EAR, вызванное введением лекарственного средства, по сравнению с контролем и существует значительное положительное действие на LAR после воздействия антигена, вызванное введением лекарственного средства (% предотвращения LAR=81%). Это значительно лучше по сравнению с 32% предотвращением LAR, наблюдаемым при введении 15 мг пероральной капсулы с соотношением соединения 14а и Carbopol 1:1 (масс./масс.), представленным на Фиг.6А. На Фигуре 13В видно, что пероральная дозировка 15 мг соединения 14а и 30 мг Carbopol (соотношение 1:2 масс./масс.) также оказывала положительное действие на гиперчувствительность дыхательных путей (% предотвращения AHR=95%). Представленные данные показывают, что значительное увеличение % предотвращения LAR и AHR возникает при введении составов, имеющих более высокое соотношение (масс./масс.) содержания полимера и лекарственного средства.

[0107] Несмотря на то, что заявленное изобретение описано подробно со ссылкой на конкретные варианты реализации, специалистам в данной области должно быть очевидно, что различные изменения и модификации можно проводить в заявленном изобретении в рамках сущности и объема настоящего изобретения. Таким образом, например, специалисты в данной области могут предложить или выявить при помощи традиционных экспериментов различные варианты реализации заявленного изобретения, которые не описаны явно в настоящем описании. Указанные варианты реализации включены в рамки настоящего изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтическому составу, содержащему соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из H, SO₃H и РО₃Н₂, при условии, что по меньшей мере два из R₁-R₆ выбраны из SO₃H и РО₃Н₂; и агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер. Изобретение обеспечивает повышение эффективности композиции и улучшение всасываемости лекарственного препарата в кишечнике. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 26 ил., 2 пр.

1. Фармацевтический состав, содержащий:
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из H, SO₃H и РО₃Н₂, при условии, что по меньшей мере два из R₁-R₆ выбраны из SO₃H и РО₃Н₂; и агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.

2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере три из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н₂.

3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере четыре из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н₂.

4. Состав по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере пять из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н₂.

5. Состав по п. 1, отличающийся тем, что R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н₂.

6. Фармацевтический состав, содержащий:
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H и РО₃Н₂, a R₃ независимо выбран из SO₃H и РО₃Н₂, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.

7. Фармацевтический состав, содержащий:
соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н₂, a R₃ и R₄ независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н₂, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.

8. Фармацевтический состав, содержащий
(i) соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли

где R₁, R₂ и R₆ независимо выбраны из Н, SO₃H или РО₃Н₂, a R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из SO₃H или РО₃Н₂, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.

9. Фармацевтический состав, содержащий: (i) соединение формулы II

и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, SO₃H или РО₃Н₂, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.

10. Состав для лечения воспалительных легочных нарушений, содержащий соединение формулы I, в котором R₁-R₆ представляют собой:


и его фармацевтически приемлемые соли, и
агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.

11. Состав по п. 10, отличающийся тем, что карбоксиполиметиленовый полимер представляет собой карбопол 934Р (Carbopol 934Р).

12. Способ лечения или ослабления воспалительного состояния у млекопитающего, нуждающегося в лечении, включающий введение
(i) фармацевтически эффективного количества состава, содержащего соединение формулы I

и его фармацевтически приемлемые соли, где R₁-R₆ независимо выбраны из SO₃H, РО₃Н₂ или Н, при условии, что по меньшей мере два из R₁-R₆ представляют собой SO₃H или РО₃Н₂, и
(ii) агента доставки, представляющего собой карбоксиполиметиленовый полимер.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что карбоксиполиметиленовый полимер представляет собой карбопол 934Р (Carbopol 934Р).

14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что по меньшей мере три из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н₂.

15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что по меньшей мере четыре из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н₂.

16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что по меньшей мере пять из R₁-R₆ выбраны из SO₃H или РО₃Н₂.

17. Способ по п. 12, отличающийся тем, что R₁-R₆ выбраны из SO₃H, а агент доставки представляет собой карбоксиполиметиленовый полимер.

18. Способ по п. 12, отличающийся тем, что воспалительное состояние выбрано из воспаления легких, такого как астма и/или связанные с астмой патологии; пневмонии, туберкулеза, ревматоидного артрита, аллергических реакций, воздействующих на легочную систему, ответа ранней и поздней фазы при астме и связанных с астмой патологиях, заболеваний малых и крупных дыхательных путей в легких, бронхоспазмов, воспаления, повышенной выработки слизи, состояний, при которых происходит расширение сосудов, выделение плазмы, рекрутинг клеток воспаления, таких как нейтрофилы, моноциты, макрофаги, лимфоциты и эозинофилы, и/или высвобождение медиаторов воспаления резидентными клетками тканей (мастоцитами); состояний или симптомов, вызываемых аллергенами, вторичными ответами на инфекцию, промышленным воздействием или воздействием, связанным с характером работы, приемом внутрь определенных химических веществ или пищи, лекарственных средств, физической нагрузкой или васкулитом; состояний или симптомов, которые включают острое воспаление дыхательных путей, длительную гиперреактивность дыхательных путей, увеличение гиперреактивности бронхов, обострения астмы, гиперчувствительность; состояний или симптомов, которые включают высвобождение медиаторов воспаления, таких как 15-НЕТЕ, лейкотриен С4, ФАТ, катионных белков или эозинофилпероксидаз; состояний или симптомов, которые связаны с кожными, назальными, глазными или системными проявлениями аллергических ответов поздней фазы; клинических заболеваний кожи, легких, носа, глаз или горла или других органов, в которых задействованы аллергические механизмы, включающие гистологический воспалительный компонент, вызванный воздействием антигена; аллергического ринита, респираторных заболеваний, характеризуемых сезонным или постоянным чиханием; ринореи, конъюнктивита, фарингита, наследственной или приобретенной бронхиальной астмы, любых воспалительных заболеваний легких, острого хронического бронхита, воспалительных реакций в легких, вызванных острым хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), фиброза легких, синдрома Гудпасчера, любых легочных состояний, в которых участвуют белые кровяные тельца, включая, но не ограничиваясь ими, идиопатический фиброз легких и любые другие аутоиммунные заболевания легких; расстройств уха, горла и носа, таких как острый наружный отит, фурункулез и отомикоз наружного уха; респираторных заболеваний, таких как травматический и инфекционный мирингит, острый сальпингит евстахиевой трубы, острый средний серозный отит, острый и хронический синусит; внелегочных состояний, выбранных из любых реакций и воспалительных ответов поздней фазы, таких как аллергический ринит; аллергический дерматит; аллергический конъюнктивит; внелегочных заболеваний, при которых происходит воспаление и/или при которых важную роль играет воспалительный ответ, включая воспалительную болезнь кишечника; ревматоидный артрит и другие заболевания соединительной ткани; гломерулонефрит; воспалительные заболевания кожи и саркоидоза, и воспаления сердечно-сосудистой системы.

19. Способ по п. 12, отличающийся тем, что млекопитающее, нуждающееся в лечении, представляет собой человека.

20. Пероральная лекарственная форма, содержащая
(i) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль

где R₁-R₆ независимо выбраны из SO₃H, РО₃Н₂ или Н, при условии, что по меньшей мере два из R₁-R₆ представляют собой SO₃H или РО₃Н₂, и
(ii) агент доставки, представляющий собой карбоксиполиметиленовый полимер.