КОМПОЗИЦИИ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ НИМЕСУЛИД Российский патент 2004 года по МПК A61K31/18 A61K47/38 A61K9/22 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2238087C2

Настоящее изобретение относится к композициям контролируемого высвобождения нимесулида. Композиции относятся к лекарственным формам для однократного суточного приема, которые очень полезны при лечении хронических заболеваний, таких как артрит.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нимесулид является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID), которое также обладает жаропонижающими и болеутоляющими свойствами. Соединение является слабокислотным (рКа=6,5) и отличается от других NSAID тем, что его химическая структурная формула включает в себя фрагмент сульфонанилида в качестве кислотной группы (Magni E, Nimesulid an overview. Drug Invest 1991; 3 Suppl. 2:1-3).

Терапевтическое воздействие NSAID является в значительной степени результатом их способности угнетать синтез простагландина посредством ингибирования фермента циклооксигеназы. К сожалению, это воздействие также является причиной ингибирования гастрозащитных простагландинов, которое ведет к желудочно-кишечной непереносимости.

In vitro нимесулид является относительно слабым ингибитором синтеза простагландина, и его воздействие, по-видимому, происходит благодаря совокупности механизмов (Magni Е. The effect of nimesulid on prostanoid formation. Drugs 1993; 46 Suppi. 1:10-4.) Действительно, механизм действия этого лекарственного средства более сложный, чем думали раньше; он может включать в себя помехи в виде связи с продукцией/действием иных, отличных от простагландина, медиаторов, таких как ферменты, токсичные производные кислорода, цитокины, фактор активации тромбоцитов (PAF) и гистамин.

Противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие нимесулида - нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID) класса сульфонанилидов продемонстрировано на нескольких экспериментальных моделях и в многочисленных клинических исследованиях. Действие нимесулида оказалось подобным или превышающим действие индометацина, диклофенака, пироксикама и ибупрофена, на стандартных моделях воспаления у животных, таких как отек и воспаление, индуцированные каррагенином на лапе крысы, эритема, индуцированная ультрафиолетовым излучением у морских свинок, и артрит, стимулированный у крыс. Болеутоляющее действие нимесулида было таким же, как у ибупрофена, и меньшим, чем действие индометацина в уксуснокислотном болевом тесте на корчи у крыс, и в уксуснокислотном и ацетилхолиновом болевых тестах на корчи у мышей. Нимесулид проявляет исключительно высокое жаропонижающее действие по сравнению с индометацином, ибупрофеном, аспирином и парацетамолом (ацетаминофеном) на крысах с лихорадкой, индуцированной дрожжами.

Нимесулид является относительно слабым ингибитором синтеза простагландина in vitro, и его воздействие связано, по-видимому, с совокупностью механизмов, включая удаление свободного радикала, воздействие на высвобождение гистамина, метаболический путь миелопероксидазы нейтрофила, активность брадикинина, высвобождение фактора некроза опухоли, деградацию хряща, синтез металлопротеазы, ингибирование фосфодиэстеразы типа IV, агрегацию тромбоцитов и синтез фактора активации тромбоцитов. Изучение на животных показало, что нимесулид менее опасен в индукции язвы, чем аспирин, индометацин, напроксен, пироксикам и ибупрофен. Нимесулид, по-видимому, незначительно влияет на почечный синтез простагландинов у крыс.

После введения 50-200 мг нимесулида перорально здоровым взрослым добровольцам пиковые концентрации 1,98-9,85 мг/л в сыворотке достигались в течение 1,22-3,17 часов. По сравнению со значениями, полученными при введении лекарственного средства перорально, после ректального введения 100 и 200 мг нимесулида пиковые концентрации в сыворотке были немного меньше (2,14-2,32 мг/л) и достигались более медленно (3-4,58 час). Абсорбция лекарственного средства при пероральном введении является почти полной, а сопутствующий прием пищи может уменьшить скорость, но не степень абсорбции нимесулида. Лекарственное средство экстенсивно связано (99%) с белками плазмы и имеет установленный кажущийся объем распределения 0,19-0,35 л/кг после перорального приема.

Для детей суспензии, гранулы и свечи нимесулида более эффективны, чем плацебо, и по меньшей мере столь же эффективны как парацетамол, диклофенак, напроксен, лизинацетилсалицилат, мефенамовая кислота, кетопрофен и дипирон для уменьшения боли, воспаления и лихорадочного состояния, связанных с инфекцией дыхательных путей, послеоперационных болей и скелетно-мышечных травм. Нимесулид хорошо переносился и молодыми, и пожилыми, и детьми, согласно двум большим отчетам о постмаркетинговых наблюдениях. Так же как в случае других NSAID, наиболее общими побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства (эпигастралгия, изжога, тошнота, диарея и рвота у 5,1-8,5% пациентов), дерматологические реакции (высыпание, зуд; 0,2-0,6%) и влияние на центральную нервную систему (головокружение, сонливость, головная боль; 0,3-0,4%). Показатели абстиненции, связанные с коротким сроком (до 30 дней) лечения нимесулидом, находятся в пределах 1,1-2,2% для взрослых, пожилых пациентов и детей.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что желудочно-кишечная переносимость нимесулида для взрослых и для детей такая же, как других NSAID. Степень эндоскопически подтвержденного гастродуоденального раздражения, вызываемого нимесулидом, по-видимому, такая же, как у плацебо и диклофенака, и меньше, чем у индометацина. Лекарственное средство хорошо переносится большинством пациентов, не переносящих аспирин и/или другой NSAID, и астматиками.

Согласно литературным данным, различные лекарственные формы, описанные для нимесулида, представляют собой таблетки, гранулы, свечи и суспензию (Drugs 48 (3):431-454, 1994); в последнее время авторами запатентованы трансдермальные (Патент США №5688829) и внутримышечные (Патент США №5716609) составы для инъекции. Указанные лекарственные формы следует вводить два раза в день на основании биологического времени полужизни нимесулида. Обычная пероральная/ректальная доза нимесулида для совершеннолетних составляет от 100 до 200 мг дважды в день перорально. Для лечения хронических заболеваний, подобных артриту, схему приема дважды в день трудно соблюдать.

Один из подходов к повышению возможности не соблюдать схему приема состоит в том, чтобы разработать для нимесулида лекарственную форму с контролируемым высвобождением. Лекарственная форма однократного суточного приема, как ожидается, существенно увеличит удобство приема и соблюдение больным схемы лечения. Однако о лекарственной форме с контролируемым высвобождением нимесулида для однократного суточного приема до сих пор не сообщалось.

Композиции контролируемого высвобождения для применения перорально в форме монолитных таблеток матричного типа, гранул, капсул и покрытых оболочкой таблеток известны. Однако плохо растворимые лекарственные средства, подобные нимесулиду, как известно, дают неправильное и непостоянное высвобождение таких лекарственных форм в условиях in vivo.

Один из подходов к созданию лекарственных форм модифицированного высвобождения NSAID описан в патенте США № W0 9912524, где описана лекарственная форма, содержащая две фракции: (i) первую фракцию быстрого высвобождения и (ii)-вторую фракцию, содержащую несколько доз, покрытых оболочкой, с медленным высвобождением. Однако такие лекарственные формы, содержащие различные фракции и несколько доз, покрытых оболочкой, трудно получить и они очень дороги. Кроме того, прессование таких покрытых оболочкой нескольких доз в таблетки вызывает растрескивание оболочки, таким образом приводя к потере воспроизводимости.

В патенте США №5788987 Busetti et al. описывают лекарственную форму определенного по времени контролируемого высвобождения. Такие лекарственные формы предназначены скорее для того, чтобы обеспечить отсроченное высвобождение активного ингредиента, а не длительное его высвобождение.

Такие составы не подходят для контроля за заболеванием в течение всего дня.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Путем значительных интеллектуальных усилий и тщательного экспериментирования авторы показали, что нимесулид можно получить в виде лекарственной формы контролируемого высвобождения для однократного суточного приема перорально.

Такие лекарственные формы обеспечивают длительное высвобождение нимесулида в условиях in vivo, когда их принимают один раз в день с воспроизводимой биодоступностью. Кроме того, на высвобождение таких лекарственных форм не влияет изменение рН в желудочно-кишечном тракте.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения нимесулида, которая содержит нимесулид в качестве активного лекарственного средства в количестве от 5 до 95 мас./мас.% композиции в микронизированной форме, одно или несколько обеспечивающих контролируемое высвобождение веществ в количестве от 2 до 95 мас./мас.% композиции и фармацевтические наполнители в количестве от 0 до 90 мас./мас.% композиции.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает в себя нимесулид в качестве активного лекарственного средства в количестве от 20 до 70 мас./мас.% композиции, одно или несколько обеспечивающих контролируемое высвобождение веществ в количестве от 5 до 65 маc./маc.% композиции и фармацевтические наполнители в количестве от 10 до 70 мас./мас.% композиции.

Более предпочтительно композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя нимесулид в качестве активного лекарственного средства в количестве 40-60 мас./мас.% композиции, одно или несколько обеспечивающих контролируемое высвобождение веществ в количестве от 8 до 20 мас./мас.% композиции и фармацевтические наполнители в количестве от 30 до 60 мас./мас.% композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением раскрывается композиция контролируемого высвобождения нимесулида.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения нимесулида, которая содержит нимесулид в качестве активного лекарственного средства в количестве от 5 до 95 мас./мас.% композиции, одно или несколько обеспечивающих контролируемое высвобождение веществ в количестве от 2 до 95 мас./мас.% композиции и фармацевтические наполнители в количестве от 0 до 90 мас./мас.% композиции. С другой стороны, такие композиции содержат нимесулид в микронизированной форме со средним размером частиц ниже 5 микрон.

Предпочтительно композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя нимесулид в качестве активного лекарственного средства в количестве от 20 до 70 мас./мас.% композиции, одно или несколько обеспечивающих контролируемое высвобождение веществ в количестве от 5 до 65 мас./мас.% композиции и фармацевтические наполнители в количестве от 10 до 70 мас./мас.% композиции.

Более предпочтительно, композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя нимесулид в качестве активного лекарственного средства в количестве от 40 до 60 мас./мас.% композиции, одно или несколько обеспечивающих контролируемое высвобождение веществ в количестве от 8 до 20 мас./мас.% композиции и фармацевтические наполнители в количестве от 30 до 60 мас./мас.% композиции.

В предпочтительном воплощении изобретения композиция состоит из двухслойных таблеток, где активное средство может присутствовать в одном или обоих слоях. Двухслойные таблетки могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Покрытие может быть в виде полупроницаемой мембраны. Кроме того, полупроницаемая оболочка может иметь отверстие, просверленное через нее со стороны слоя лекарственного средства, чтобы обеспечить канал для постоянного высвобождения лекарственного средства.

В другом аспекте изобретения можно использовать микропористое покрытие, через которое высвобождение лекарственного средства происходит с постоянной скоростью.

В другом аспекте изобретения лекарственная форма в виде двухслойной таблетки может иметь один слой, дающий быстрое высвобождение лекарственного средства, и второй слой, дающий длительное высвобождение лекарственного средства.

Первый слой быстрого высвобождения включает в себя такие вещества, как дезинтеграторы, наполнители, быстрорастворимые/диспергируемые фармацевтические наполнители и увлажняющие средства. Второй слой длительного высвобождения включает в себя обеспечивающие контролируемое высвобождение полимерные связующие, увлажняющие средства и наполнители.

В другом предпочтительном воплощении изобретения контролируемое высвобождение нимесулида из композиции для перорального применения может быть достигнуто при разработке системы, способствующей задерживанию вещества в желудке. Было обнаружено, что нимесулид абсорбируется главным образом из желудка и проксимальной части тонкого кишечника. Он плохо поглощается из дистальной части тонкого и толстого кишечника, вплоть до потери биодоступности. Лекарственные средства, имеющие такие характеристики, требуют систем, способствующих задерживанию в желудке веществ, для которых желательно увеличение времени пребывания лекарственного средства в желудке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке или подвздошной кишке. Характеристики, способствующие задерживанию веществ в желудке, можно внести в лекарственную форму/систему доставки препарата с помощью

a) обработки лекарственного средства полимерами, имеющими специфическое сродство к связыванию со слизистой оболочкой желудка;

b) снижения удельного веса и флотации;

c) размера частиц;

d) химических веществ, задерживающих опорожнение желудка, и т.п.

Композиции могут быть составлены в виде таблеток, шипучих таблеток, диспергируемых таблеток, капсул с твердой оболочкой, капсул с мягкой оболочкой, сухого порошка, заполняющего пакетики, сухого порошка для последующего восстановления или в виде суспензии.

Обеспечивающие контролируемое высвобождение полимеры предпочтительно гидрофильны по природе и находятся в смеси быстро и медленно гидратирующихся полимеров.

Вещества, обеспечивающие контролируемое высвобождение, включают в себя нетоксичные и фармацевтически приемлемые вещества. Они могут быть натуральными, полусинтетическими, синтетическими или модифицированными. К подходящим веществам относятся целлюлоза и производные целлюлозы, такие, как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетотримеллитат целлюлозы, карбоксиметиловые простые эфиры целлюлозы и их соли, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатный сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Полиэтилен; поличетвертичная соль-1; поливинилацетат (гомополимер); поливинилацетатфталат; альгинат пропиленгликоля; сополимер поливинилметилового эфира с малеиновым ангидридом(PVM/MA); сложный эфир поливинилпирролидона (PVP) и диметиконилакрилат/поликарбамил/ полигликоля; сополимер PVP с диметиламиноэтилметакрилатом; сложный эфир PVP и диметиламинэтилметакрилат/поликарбамилполигликоля; сложный эфир PVP и поликарбамилполигликоля; сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (PVP/VA).

Ланолин и производные ланолина, глицерилмоностеарат, стеариновая кислота, парафины, пчелиный воск, карнаубский воск, трибехинин.

Полиалкиленполиолы, например полиэтиленгликоли.

Желатин и производные желатина.

Альгинаты. Карбомеры. Поликарбофилы.

Сополимеры метакриловой кислоты.

Карагены, пектины, хитозаны, циклодекстрины, лецитины.

Натуральные и синтетические смолы (гумми), содержащие такие галактоманнаны как ксантановая смола, трагакант, акация, агар, гуаровая камедь, и т.д.

Фармацевтические наполнители, используемые в композиции, выбирают из группы наполнителей, обычно используемых в данной области, таких как наполнители, средства для увеличения объема, пигменты, стабилизаторы, фиксаторы, смазочные материалы, агенты скольжения и хелатирующие агенты и т.п.

Предпочтительно композиция также включает в себя модификаторы высвобождения. Такие модификаторы высвобождения выбирают из групп смачивающих агентов, диспергаторов, поверхностно-активных веществ, пластификаторов, растворителей, порообразователей, модификаторов рН и агентов, регулирующих тонус.

Подходящим примером таких ингредиентов являются продукты взаимодействия натуральных и гидрогенизированных растительных масел и этиленгликоля, например, полиоксиэтиленгликолят натурального или гидрогенизированного касторового масла, например, доступного под торговой маркой Cremophor.

Другими подходящими веществами являются сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, например доступные под торговой маркой TWEEN.

Сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, например MYRJ и CETIOLНЕ.

Сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например PLURONIC, и блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например POLOXAMER.

Диоктилнатрийсульфосукцинат, лаурилсульфат натрия.

Сложные эфиры пропиленгликоля и моно- и ди- жирных кислот, например MIGLYOL 840.

Соли желчных кислот, например, соли щелочных металлов, например таурохолат натрия.

Полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, триацетин, диацетин, диэтилфталат, дибутилфталат, касторовое масло, триэтилцитратдибутил себацат.

Хлорид натрия, хлорид калия, лактоза, маннит, сахароза, сорбит.

Гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, цитрат натрия, лимонная кислота, соляная кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота.

Дозу нимесулида для однократного суточного приема лекарственного средства контролируемого высвобождения рассчитывали на основе его фармакокинетических параметров, используя следующее уравнение:

Доза=Ср×Vd×Kel×Т

Ср = эффективная концентрация в плазме 3,0 мг/л

Vd = кажущийся объем распределения 15,6 л

Kel = константа скорости выведения 0,166 ч-1

Т = желательная продолжительность действия 24 ч.

Основываясь на вышеупомянутом уравнении, рассчитывали дозу, которая составляла 207,0 мг.

Композиции согласно настоящему изобретению имеют другое дополнительное преимущество, заключающееся в том, что однократный суточный прием лекарственной формы нимесулида может быть объединен с другим подходящим лекарственным средством пролонгированного действия, чтобы получить синергическое действие. Другое лекарственное средство может присутствовать в форме неконтролируемого высвобождения. Такие лекарственные средства можно выбрать из следующих категорий:

(i) антигистаминные средства, например цетиризина дигидрохлорид;

(ii) спазмолитики, например питофенон гидрохлорид, гиосцин гидробромид;

(iii) противоастматические средства, например кетотифен, сальбутамол.

Последующие примеры представляют собой иллюстрацию воплощения изобретения и приведены просто для образца. Специалист в данной области может осуществлять вариации и модификации без отступления от сути и объема изобретения. Подразумевается, что все такие модификации и вариации включены в объем изобретения так же, как и те, что обсуждаются в данном описании.

Пример 1. Тип матричных таблеток контролируемого высвобождения

(i)нимесулид (микронизированный) 200 мг

(ii) лактоза 73 мг

(iii) гидроксипропилметилцеллюлоза 70 мг

(iv) стеарат магния 3,5 мг

(v) очищенный тальк 3,5 мг

Смешивают (i), (ii), (iii), (iv) и (v) после просеивания через сито №30 (BSS). Прессуют в таблетки.

Результаты по профилю растворения нимесулида, высвобождаемого из таблеток KB, приготовленных на основе примера 1, приведены в табл.1.

Профиль растворения, приведенный в табл.1, для таблеток непрерывного высвобождения нимесулида не следует считать ограничивающим объем изобретения. Возможны вариации профиля растворения в зависимости от потребностей дозирования без отступления от сути изобретения.

Пример 2. Тип таблеток продолжительного высвобождения посредством диффузии через мембрану

(i) нимесулид (микронизированный) 200 мг

(ii) микрокристаллическая целлюлоза 60 мг

(iii) лактоза 60 мг

(iv) маисовый крахмал 10 мг

(v) очищенный тальк 3,5 мг

(vi) этилцеллюлоэа

(в виде водной дисперсии) 10 мг

(vii) полиэтиленгликоль 3,5 мг

Смешивают (i), (ii) и (iii), гранулируют с пастой из крахмала и высушивают гранулы. Просеивают через сито №22 (BSS). Посыпают тальком. Прессуют в таблетки. Таблетки покрывают оболочкой из этилцеллюлозы, используя полиэтиленгликоль для формирования каналов.

Пример 3. Тип гранул непрерывного высвобождения

(i) гранулы (non-pareil) 347 мг

(ii) нимесулид 200 мг

(iii) маннит 30 мг

(iv) лактоза 30 мг

(v) поливинилпирролидон 20 мг

(vi) очищенный тальк 15 мг

(vii) этилцеллюлоза 7 мг

(viii) диэтилфталат 1,4 мг

Покрывают гранулы (non-pareil) смесью (ii), (iii) и (iv), используя (v) в качестве связующего, на традиционной установке для нанесения покрытий или установке псевдоожиженного слоя. Гранулы можно посыпать тальком. Последнее покрытие делают из этилцеллюлозы, используя (viii) в качестве пластификатора.

Пример 4. Устройство для осмотически контролируемого постоянного высвобождения

Верхний слой

(i) нимесулид (микронизированный) 200 мг

(ii) гидроксид натрия 15 мг

(iii) лактоза 34 мг

(iv) хлорид натрия 30 мг

(v) поливинилпирролидон 6 мг

(vi) полиэтиленоксид 1,5 мг

Нижний слой

(vii) полиэтиленоксид 22 мг

(viii) гидроксипропилметилцеллюлоза 1,8 мг

(ix) хлорид натрия 20 мг

(х) дихлорметан достаточное количество

(испаряется в процессе)

Полупроницаемая оболочка

(xi) ацетилцеллюлоза 30 мг

(xii) триацетин 1 мг

(xiii) ацетон достаточное количество

(испаряется в процессе)

(xiv) вода достаточное количество

(испаряется в процессе)

Измельчают смесь (i), (ii), (iii), (iv) и (vi) в тонкодисперсный порошок. Гранулируют с водным раствором (v). Гранулируют смесь (vii) и (ix) с дисперсией (viii) в (х).

Прессуют два гранулята в двухслойные таблетки и покрывают дисперсией (xii) и (xiii) в водном растворе ацетона. Наконец, сверлят отверстие в слое лекарственного средства (верхний слой), через которое лекарственное средство высвобождается под контролем благодаря осмотическому давлению.

Результаты по профилю растворения нимесулида, высвобождаемого из таблеток KB, приготовленных на основе примера 4, приведены в табл.2.

Пример 5. Капсулы, покрытые оболочкой

(i) нимесулид (микронизированный) 200 мг

(ii) микрокристаллическая целлюлоза 88,4 мг

(iii) лактоза 70 мг

(iv) поливинилпирролидон 7 мг

(v) стеарат магния 3,9 мг

(vi) этилцеллюлоза 20 мг

(vii) полиэтиленгликоль 0,7 мг

(viii) спирт: дихлорметан (1:2) достаточное количество

(испаряется в процессе)

(ix) пустые желатиновые капсулы (размер “1”)

Смешивают (i), (ii), (iii),(iv) и (v) и загружают в пустую желатиновую капсулу размера “1”. Обволакивают капсулы дисперсией (vi) и (vii) в (viii).

Пример 6. Тип отсроченного высвобождения, зависимого от pН

(i) нимесулид (микронизированный) 100 мг

(ii) микрокристаллическая целлюлоза 150 мг

(iii) лактоза 76 мг

(iv) полиоксил 40 гидрогенизированное 7 мг

касторовое масло

(v) поливинилпирролидон 10 мг

(vi) стеарат магния 3,5 мг

(vii) очищенный тальк 3,5 мг

(viii) фталат ацетилцеллюлозы 28 мг

(ix) диэтилфталат 2 мг

(х) вода достаточное количество

(испаряется в процессе)

(xi) спирт: дихлорметан (1:2) достаточное количество

(испаряется в процессе)

Гранулируют смесь (i), (ii) и (iii) с раствором (iv) и (v) в воде. Смешивают гранулы с (vi) и (vii). Прессуют в таблетки. Покрывают дисперсией (viii) и (ix) в (xi).

Пример 7. Гранулы, высвобождающиеся в установленное время

Способ:

Готовят 3 типа гранул данной композиции, покрытых различным количеством (vi), для получения временного профиля лекарственного средства. Гранулы получают путем смешивания и сферонизации (i),(ii) и (iii), используя водный раствор (iv). Высушенные гранулы покрывают дисперсией (vi) и (vii) в (viii). 3 различных типа гранул смешивают вместе в определенном соотношении для получения заданного профиля высвобождения.

Пример 8. Двухслойные таблетки нимесулид KB + цетиризин

Слой нимесулида

(i) нимесулид (микронизированный) 200 мг

(ii) лактоза 106,5 мг

(iii) полиоксил 40 гидрогенезированное

касторовое масло 2,0 мг

(iv) гидроксипропилметилцеллюлоза 31,5 мг

(v) стеарат магния 2,0 мг

(vi) коллоидный диоксид кремния 2,0 мг

Слой цетиризина

(vi) коллоидный диоксид кремния 2,0 мг

(vii) цетиризин дигидрохлорид 10,0 мг

(viii) лактоза 105,0 мг

(ix) микрокристаллическая целлюлоза 25,0 мг

(х) крахмал 5,0 мг

(xi) кроскармелоза натрия 3,0 мг

(xii) стеарат магния 2,0 мг

Компоненты для двух слоев смешивают отдельно и прессуют в двухслойные таблетки.

Пример 9. Система осмотически контролируемого непрерывного высвобождения

Активный слой

(i) нимесулид (микронизированный) 200,0 мг

(ii) полиэтиленоксид 116,5 мг

(iii)гидроксипропилметилцеллюлоза 10,0 мг

(iv) хлорид натрия 10,0 мг

(v) стеарат магния 2,5 мг

Поддерживающий слой

(vi) полиэтиленоксид 140,0 мг

(vii) хлорид натрия 50,0 мг

(viii) гидроксипропилметилцеллюлоза 9,5 мг

(ix) стеарат магния 0,5 мг

(х) красный оксид железа 1,0 мг

Функциональное покрытие

(xi) ацетат целлюлозы 15 0 мг

(xii) полиэтиленгликоль 5,0 мг

(xiii) ацетон испаряется в процессе

Нефункциональное покрытие

(xiv) диоксид титана 2,0 мг

(xv) гидроксипропилметилцеллюлоза 6,0 мг

(xvi) очищенный тальк 2,0 мг

(xvii) полиэтиленгликоль-400 2,0 мг

(xviii) изопропиловый спирт испаряется в процессе

(xix) дихлорметан испаряется в процессе

Способ: Смешивают (i), (ii), (iii), (iv) и (v) в двойном конусном смесителе. Отдельно смешивают (vi),(vii),(viii),(ix) и (х). Прессуют в двухслойные таблетки, используя соответствующий пресс. Покрывают таблетки дисперсией (хi)и (xii) в (xiii). Затем таблетки покрывают дисперсией (xiv),(xv),(xvi),(xvii) в смеси (xviii) и (xix).

Пример 10: Двухслойные таблетки, содержащие слой быстрого высвобождения и слой длительного высвобождения Слой быстрого высвобождения

(i) нимесулид (микронизированный) 100,0 мг

(ii) лактоза 151,5 мг

(iii) крахмал 37,6 мг

(iv) коллоидный диоксид кремния 11,0 мг

(v) повидон К-30 8,5 мг

(vi) докусат натрия 6,8 мг

(vii) полисорбат 80 1,0 г

(viii) стеарат магния 1,6 мг

(ix) кроскармелоза натрия 22,0 мг

(х) вода испаряется в процессе

Слой длительного высвобождения

(xi) нимесулид (микронизированный) 100,0 мг

(xii) лактоза 200,0 мг

(xiii) гидроксипропилметилцеллюлоза K100LV 23,0 мг

(xiv) гидроксипропилметилцеллюлоза K4MCR 100,0 мг

(xv) повидон К-30 9,0 мг

(xvi) докусат натрия 4,5 мг

(xvii) стеарат магния 4,5 мг

(xviii) коллоидный диоксид кремния 4,5 мг

(xix) лаурилсульфат натрия 4,5 мг

(хх) изопропиловый спирт испаряется в процессе

Способ:

Смесь 1: Смешивают (i),(ii),(iii) и (iv) и гранулируют с раствором (v) и (vi) в (х). Высушивают гранулы и смешивают с (viii) и ix).

Смесь 2: Смешивают (xi), (xii), (xiii) и (xiv) и гранулируют с раствором (xv) и (xvi) в (хх). Высушивают гранулы и смешивают с (xvii), (xviii) и (xix).

Прессуют в двухслойные таблетки, используя соответствующий пресс.

Пример 11. Двухслойные таблетки, в состав которых входит слой быстрого высвобождения, содержащий лекарственное средство в комбинированной форме, и слой длительного высвобождения

А. Слой быстрого высвобождения

(i) нимесулид (микронизированный) 100,0 мг

(ii) , -циклодекстрин 400,0 мг

(iii) крахмал 70,0 мг

(iv) повидон К-30 7,5 мг

(v) кроскармелоза натрия 20,0 мг

(vi) стеарат магния 2,5 мг

В. Слой длительного высвобождения

(vii) нимесулид (микронизированный) 100,0 мг

(viii) лактоза 200,0 мг

(ix) гидроксипропилметилцеллюлоза K100LV 23,0 мг

(x) гидроксипропилметилцеллюлоза K4MCR 00,0 мг

(xi) повидон К-30 9,0 мг

(xii) стеарат магния 4,5 мг

(xiii) коллоидный диоксид кремния 4,5 мг

(xiv) докусат натрия 4,5 мг

Способ:

Слой - I

1. Смешивают (i) и (ii), совместно перемалывают при определенных условиях, способствующих комплексообразованию, используя шаровую мельницу для получения комплекса.

2. Смешивают комплекс со стадии 1 с (iii) и гранулируют с раствором (iv) в воде.

3. Высушивают гранулы при 40-50° С.

4. Доводят гранулы до требуемого размера и смешивают с (v) и (vi).

Слой - II

1. Смешивают (vii), (viii), (ix) и (x). Гранулируют с раствором (xi) и (xiv).

2. Высушивают гранулы при 40-50° С.

3. Доводят гранулы до требуемого размера и смешивают с (xii) и (xiii).

4. Прессуют два слоя в двухслойные таблетки, применяя соответствующий пресс.

Пример 12. Гранулы контролируемого высвобождения, обладающие адгезивными свойствами по отношению к слизистой оболочке

i) нимесулид 200 мг

ii) гидрогенизированное растительное

масло 45 мг

iii) карбопол 974Р 50 мг

iv) дибутилсебацат 10 мг

1. Расплавляют (ii) при 60° С и гранулируют с (i). Просеивают гранулы через сито №60 BSS.

2. Диспергируют (iii) и (iv) в изопропиловом спирте.

3. Покрывают гранулы со стадии (1) раствором стадии (2) на установке псевдоожиженного слоя.

Полученные гранулы можно спрессовать в таблетки, можно наполнить ими твердые желатиновые капсулы/мягкие желатиновые капсулы или приготовить в виде сухого сиропа для дальнейшего восстановления.

Пример 13. Гранулы, задерживающиеся в желудке

i) нимесулид 200 мг

ii) гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг

iii) этилцеллюлоза 50 мг

iv) триэтилцитрат 12,5 мг

v) карбопол 934Р 50 мг

1. Гранулируют (i) с водной дисперсией(ii). Высушивают гранулы и просеивают через сито №60 BSS.

2. Растворяют (iii) в изопропиловом спирте/дихлорметане и добавляют (iv).

3. Покрывают гранулы со стадии (1) раствором со стадии (2) на установке псевдоожиженного слоя.

4. Наносят еще одно покрытие карбопола 934Р поверх покрытых гранул со стадии (3) на установке псевдоожиженного слоя.

Полученные гранулы можно спрессовать в таблетки, можно наполнить ими твердые желатиновые капсулы/мягкие желатиновые капсулы или приготовить в виде сухого сиропа для дальнейшего восстановления.

Пример 14. Гранулы, обладающие адгезией к слизистой оболочке

i) нимесулид 200 мг

ii) хитозан 40 мг

iii) полиэтиленгликоль 40 мг

iv) карбопол 934Р 50 мг

1. Гранулируют (i) с водной дисперсией (ii), используя (iii) в качестве пластификатора. Просеивают гранулы через сито №60 BSS.

2. Диспергируют (iv) в изопропиловом спирте/воде.

3. Покрывают гранулы оболочкой (iv) на установке псевдоожиженного слоя.

Полученные гранулы можно спрессовать в таблетки, можно наполнить ими твердые желатиновые капсулы/мягкие желатиновые капсулы или приготовить в виде сухого сиропа для дальнейшего восстановления.

Пример 15. Суспензия контролируемого высвобождения (сухой порошок для восстановления)

i) гранулы нимесулида согласно примерам

12, 13 или 14, содержащие нимесулид в

количестве, эквивалентном 200 мг

ii) сахароза 500 мг

iii) ксантановая смола 10 мг

iv) апельсиновая отдушка 5 мг

v) лимонная кислота 12,5 мг

vi) цитрат натрия 5 мг

1. Сухой порошок для восстановления получают при смешивании (i) с (ii),(iii), (iv),(v) и (vi).

2. Порошок можно восстановить в воде до концентрации нимесулида 25 мг/мл.

Пример 16. Таблетки, обладающие адгезивными свойствами по отношению к слизистой оболочке

i) гранулы нимесулида согласно примерам

12, 13 или 14, содержащие нимесулид в

количестве, эквивалентном 200 мг

ii) микрокристаллическая целлюлоза 250 мг

iii) лаурилсульфат натрия 1 мг

iv) поливинилпирролидон 15 мг

v) стеарат магния 6 мг

vi) очищенный тальк 6 мг

Смешивают (i) с (ii), (iii), (iv), (v) и (vi) после просеивания через сито №30 (BSS).

Прессуют в таблетки.

Пример 17. Шипучие таблетки, обладающие адгезией к слизистой оболочке

i) гранулы нимесулида согласно примерам 12, 13 или 14, содержащие нимесулид в

количестве, эквивалентном 200 мг

ii) бикарбонат натрия 400 мг

iii) полиэтиленгликоль 6000 20 мг

iv) стеарат магния 10 мг

v) очищенный тальк 10 мг

1. Смешивают (i) с (ii), (iii), (iv) и (v) после просеивания через сито №30 (BSS).

2. Прессуют в таблетки.

Пример 18. Гранулы, обладающие адгезией к слизистой оболочке и способностью задерживаться в желудке

i) гранулы (non-pareil) 350 мг

ii) нимесулид 200 мг

iii) лактоза 30 мг

iv) этилцеллюлоза 350 мг

v) диэтилфталат 5 мг

vi) карбопол 934 50 мг

1. Покрывают гранулы (non-pareil) оболочкой из (ii),(iii) и (iv), используя (v) в качестве пластификатора.

2. Диспергируют (vi) в изопропиловом спирте/воде и покрывают загруженные лекарственным средством гранулы со стадии 1 вышеупомянутым раствором на установке псевдоожиженного слоя.

Пример 19. Микросферы контролируемого высвобождения нимесулида, обладающие адгезией к слизистой оболочке желудка

i) нимесулид 200 мг

ii) хитозан (мол. вес 2000000) 40 мг

iii) моноолеат сорбитана 0,5 мг

iv) вазелиновое масло (легкое) 25 мг

v) уксусная кислота 1 мг

vi) очищенная вода 15 мг

vii) лецитин (агглютинин из проростков

пшеницы) 2,25 мг

viii) глутаровый альдегид 0,1 мл

ix) толуол 2 мл

1. Растворяют (ii) в растворе (v) и (vi).

2. Растворяют (i) в растворе (iii) и (iv).

3. Готовят эмульсию раствора со стадии 1 в дисперсии со стадии 2 при непрерывном перемешивании.

4. Добавляют раствор (viii) в (ix) к эмульсии со стадии.

3. Продолжают перемешивать в течение 3 часов до получения микросфер.

5. Фильтруют микросферы со стадии 4, промывают и высушивают.

6. Вновь растворяют микросферы со стадии 5 в фосфатном буфере с рН 7,4 и добавляют (vii). Раствор инкубируют в течение ночи.

7. Центрифугируют для отделения конгломератов микросфера-лецитин от свободного лецитина.

Пример 20. Двухслойные таблетки, обладающие адгезией к слизистой оболочке желудка

i) нимесулид (микронизированный) 200 мг

ii) гидроксипропилметилцеллюлоза 40 мг

iii) гидроксиэтилцеллюлоза 10 мг

iv) лактоза 100 мг

v) повидон 5 мг

vi) стеарат магния 5 мг

vii) поликарбофил (торговая марка: Noveon AA1) 75 мг

viii) лактоза 150 мл

ix) гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мл

х) стеарат магния 2,5 мг

xi) изопропиловый спирт испаряется в процессе

xii) дихлорметан испаряется в процессе

1. Просеивают (i), (ii), (iii) и (iv) через сето №40 и смешивают.

2. Растворяют (v) в (xi).

3. Гранулируют смесь со стадии 1 с раствором со стадии 2 и высушивают гранулы.

4. Просеивают гранулы через сито №20.

5. Смазывают гранулы со стадии 4 стеаратом магния (vi).

6. Отдельно просеивают (vii) и (viii) через сито №40 и смешивают.

7. Растворяют (ix) в смеси (xi) и (xii).

8. Гранулируют смесь со стадии 6 с раствором со стадии 7.

9. Высушивают гранулы и просеивают через сито №20.

10. Смазывают гранулы со стадии 9 стеаратом магния (х).

11. Прессуют гранулы со стадии 5 и со стадии 10 в двухслойные таблетки.

Пример 21. Гидродинамически уравновешенная система

i) нимесулид (микронизированный) 200 мг

ii) карбомер 934Р (торговая марка: Carbopol 934P) 25 мг

iii) гидроксипропилцеллюлоза 50 мг

iv) ксантановая смола 20 мг

v) альгинат натрия 15 мг

vi) бикарбонат натрия 100 мг

vii) лактоза 100 мг

viii) повидон 10 мг

ix) стеарат магния 5 мг

х) коллоидный диоксид кремния 2,5 мг

xi) тальк 2,5 мг

xii) изопропиловый спирт

испаряется в процессе

1. Просеивают (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) и (vii) через сито №40 и смешивают.

2. Растворяют (viii) в (xii) и гранулируют смесь со стадии 1.

3. Высушивают гранулы и просеивают через сито №20.

4. Смазывают, используя (ix), (х) и (xi) и прессуют в таблетки.

Пример 22. Таблетки, обладающие адгезией к слизистой оболочке кишечника

i) нимесулид (микронизированный) 200 мг

ii) лактоза 100 мг

iii) гидроксипропилметилцеллюлоза 50 мг

iv) поликарбофил (торговая марка: Noveon AA1) 50 мг

v) сополимер полидон/винилацетат 10 мг

vi) стеарат магния 5 мг

vii) тальк 5 мг

viii) сополимер метакриловой кислоты

(торговая марка: Eudragit L 100) 33 мг

ix) триэтилцитрат 7 мг

х) тальк 5 мг

xi) краситель хинолиновый желтый 1,5 мг

xii) изопропиловый спирт

испаряется в процессе

xiii) дихлорметан

испаряется в процессе

Сердцевина таблеток

1. Просеивают (i), (ii), (iii) и (iv) через сито №40 и смешивают.

2. Растворяют (v) в (xii) и гранулируют смесь со стадии 1.

3. Высушивают гранулы и просеивают через сито №20.

4. Смазывают, используя (vi), (vii), и прессуют в таблетки.

Энтеросолюбильное покрытие

1. Растворяют (viii) и (ix) в смеси (xii) и (xiii)

2. Диспергируют (х) и (xi) в растворе со стадии 1.

3. Покрывают таблетки раствором со стадии 2, пока не достигнут энтеросолюбильного эффекта.

Пример 23. Таблетки контролируемого высвобождения

i) нимесулид (микронизированный) 200 мг

ii) лактоза 100 мг

iii) полиэтиленоксид 50 мг

iv) поливиниловый спирт (мол. вес 140000) 25 мг

v) поливинилацетат 20 мг

vi) изопропиловый спирт испаряется

в процессе

vii) стеарат магния 2,5 мг

viii) коллоидный диоксид кремния 2,5 мг

1. Просеивают (i), (ii), (iii) и (iv) через сито №30 (BSS) и смешивают.

2. Растворяют (v) в (vi) и гранулируют смесь со стадии 1.

3. Высушивают гранулы и просеивают через сито №20 (BSS).

4. Смазывают, используя (vii) и (viii), и прессуют в таблетки.

Похожие патенты RU2238087C2

название год авторы номер документа
СТАБИЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ АМЛОДИПИНА БЕЗИЛАТ И АТЕНОЛОЛ 1998
  • Рао К. Б. Санкара
  • Рао М. С. Сарвесвара
  • Тагоре Г. В. Р.
  • Рамеш К. Х.
RU2188636C2
НОВАЯ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1998
  • Сингх Амарджит
  • Джайн Раджеш
RU2188007C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА 2017
  • Кандула, Махеш
RU2751770C2
НЕБИВОЛОЛ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НЕБИВОЛОЛА 2005
  • Шет Ракеш
  • Аттанти Сринивасарао Вееравенката
  • Патель Хасмук Матурбаи
  • Гупта Винодкумар
  • Надкарни Сунил Садананд
RU2378272C2
ТВЕРДЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНГИБИТОР ИНТЕГРАЗЫ 2010
  • Маджур Маджид
  • Ли Фэн
  • Ма Дэчэн
  • Соттхивират Суттхилуг
RU2602865C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДОЗИРОВОЧНЫХ ЕДИНИЦ ПУТЕМ МОКРОЙ ГРАНУЛЯЦИИ 1995
  • Питер Де Хан
  • Йокоминус Антониус Мария Звинкелс
RU2166936C2
ЭСЦИТАЛОПРАМ И ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ 2007
  • Калянкар Паршвакумар В.
  • Гат Ганеш В.
  • Хуссейн Джавед
RU2463039C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА 2017
  • Кандула Махеш
RU2770081C2
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТА 2013
  • Пилгаонкар Пратибха С.
  • Рустомджее Махарук Т.
  • Гандхи Анилкумар С.
RU2633482C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ИМАТИНИБА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ(Ы) ЛЕЧЕНИЯ 2012
  • Грязнова Анна Валерьевна
  • Хрусталева Анастасия Олеговна
RU2517216C2

Реферат патента 2004 года КОМПОЗИЦИИ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ НИМЕСУЛИД

Изобретение относится к твердой прессованной лекарственной форме контролируемого высвобождения нимесулида для перорального введения. Форма содержит от 5 до 95 мас.% нимесулида в качестве активного агента, одно или более веществ, контролирующих высвобождение, в количестве от 5 до 95мас.% и, в случае необходимости, фармацевтические наполнители в количестве до 90 мас.%. Нимесулид присутствует в составе фракции немедленного высвобождения и в составе фракции длительного высвобождения. Также описан способ получения указанной лекарственной формы. Лекарственная форма нимесулида с контролируемым высвобождением предназначена для однократного суточного приема, что существенно увеличит удобство приема и соблюдение схемы лечения хронических заболеваний, таких как артрит. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула изобретения RU 2 238 087 C2

1. Твердая прессованная лекарственная форма контролируемого высвобождения для перорального введения, включающая, по отношению к массе композиции, от 5 до 95% мас./мас. нимесулида в качестве активного агента, одно или более веществ, контролирующих высвобождение, в количестве от 5 до 95% мас./мас. и, в случае необходимости, фармацевтические наполнители в количестве до 90% мас./мас. по отношению к массе композиции, причем нимесулид присутствует в составе фракции немедленного высвобождения и в составе фракции длительного высвобождения.2. Лекарственная форма контролируемого высвобождения нимесулида по п.1, в которой отношение фракции немедленного высвобождения к фракции длительного высвобождения составляет от 1:1,3 до 1,35:1.3. Лекарственная форма контролируемого высвобождения нимесулида по п.1, в которой вещества, обеспечивающие контролируемое высвобождение, выбраны из группы, включающей в себя целлюлозу и производные целлюлозы, воски, карбомеры, полиалкиленполиолы, поликарбофилы, производные метакриловой кислоты, желатины, смолы, полиэтиленоксиды.4. Лекарственная форма по п.1, которая дополнительно содержит модификаторы высвобождения, выбранные из группы, включающей в себя смачивающие агенты, растворяющие вещества, поверхностно-активные вещества, пластификаторы, порообразователи, модификаторы рН и агенты, регулирующие тонус.5. Лекарственная форма по п.1, которая включает систему, способствующую задержанию нимесулида в желудке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке или подвздошной кишке посредством адгезии к слизистой оболочке, достигаемой путем обработки нимесулида полимерами, имеющими сродство к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, включая поликарбофильные вещества, карбомеры, альгинаты, целлюлозу и производные целлюлозы, хитозан, смолы и лектины.6. Лекарственная форма по п.1, которая включает систему, способствующую задержанию нимесулида в желудке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке или подвздошной кишке за счет подвижности, достигаемой путем добавления к композиции газообразующих веществ, включающих в себя бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат кальция и карбонат калия, по отдельности или в комбинации с кислотами, включая соляную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту и винную кислоту.7. Лекарственная форма по п.1, которая включает систему, способствующую задержанию нимесулида в желудке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке или подвздошной кишке посредством ослабления сокращений желудочно-кишечного тракта с помощью веществ, включающих жиры, жирные кислоты и продукты переэтерификации жиров и жирных кислот с многоатомными спиртами.8. Способ получения твердой прессованной лекарственной формы контролируемого высвобождения нимесулида по п.1, который включает в себя совместное смешивание при обычных температуре и давлении нимесулида в качестве активного лекарственного средства в количестве от 5 до 95% мас./мас. по отношению к массе композиции, одного или более веществ, контролирующих высобождение, в количестве от 5 до 95% мас./мас. по отношению к массе композиции и, в случае необходимости, фармацевтических наполнителей в количестве до 90% мас./мас. по отношению к массе композиции и прессование в таблетки.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2238087C2

ЕР 0465096 А1, 08.01.1992
WO 9614070 А1, 17.05.1996
US 5756546 А, 26.05.1998
КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ СОЛЕЙ НИМЕЗУЛИДА С ЦИКЛОДЕКСТРИНАМИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И АНАЛГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ 1994
  • Жозеф Геци
RU2129564C1

RU 2 238 087 C2

Авторы

Сингх Амарджит

Джейн Раджеш

Даты

2004-10-20Публикация

2000-09-27Подача