ГЕПАТОТРОПНОЕ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2016 года по МПК A61K49/04 B82B1/00 A61K47/30 A61K103/34 A61K47/36 A61K9/50 

Изобретение относится к области медицины, а именно к контрастным средствам, предназначенным для увеличения контрастности визуализируемого изображения при МРТ-диагностике печени, и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях.

Известна композиция контрастного средства для МРТ для перорального введения [RU №2361618, опубл.], согласно которой применяют физиологически приемлемое соединение марганца(II) и стимулятора поглощения в виде одной или нескольких аминокислот для получения контрастной композиции для МРТ для перорального введения и исследования МРТ печени, где отношение Μn к стимулятору поглощения выше, чем соотношение, при котором координационные соединения между марганцем и стимулятором поглощения образуются в значительной степени, и составляет от 2:3 до 3:1; композиции контрастного вещества для МРТ для такого применения; и набора контрастного вещества для МРТ совместно со стимулятором; а также способа получения изображения печени млекопитающего с применением такой композиции контрастного вещества. Использование соединений марганца и стимулятора поглощения в заявленном соотношении позволяет существенно повысить всасывание марганца из желудочно-кишечного тракта и улучшить его локализацию в печени.

Известна композиция, представляющая собой полимерные наночастицы, покрытые оксидом магнитного металла [RU 2011152596], согласно которой наночастица содержит полимер, хелатирующий металл (желатин, полиметиленимин, хитозан или полизилин), оксид магнитного металла (оксид железа, феррит, магнетит, оксимагнетит), и, по меньшей мере, одно активное средство, ковалентно связанное с полимером.

Известен препарат для диагностирования гепатобилиарной системы печени Примовист® (гадоксетат динатрия, Gd-EOB-DTPA, Bayer Schering Pharma), обладающий высокой тропностью к гепатоцитам. После внутривенного введения Примовист® первоначально распределяется в кровеносном русле, а затем поглощается гепатоцитами. Несмотря на эффективность Примовиста®, данный препарат имеет ограниченное применение в отечественной клинической практике, в связи с высокой стоимостью, в результате чего большая часть пациентов не получает достаточного диагностического обслуживания.

Наиболее близким к предлагаемому является композиция - гепатотропное МРТ-контрастное вещество, состоящее из наночастиц биоразлагаемого полимера, сопряженного с гадолинием. [Gadolinium-conjugated PLA-PEG nanoparticles as liver targeted molecular MRI contrast agent // Journal of Drug Targeting, 2011; 19(8), 657-665]. Наночастицы получают следующим образом. Сначала получают бис-ангидрид диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPAba). Затем DTP Aba полимеризуют с блок-сополимером PLA-PEG-NH₂ и формируют полимерные наночастицы PLA-PEG-NH-DTPA размером около 300 нм методом осаждения из раствора. После этого наночастицы PLA-PEG-NH-DTPA обрабатывают водным раствором хлорида гадолиния Gd³⁺, в результате чего ионы гадолиния связываются фрагментами DTPA в составе наночастиц. Свободный гадолиний Gd³⁺ удаляют из реакционной массы мембранным диализом.

Недостатком данного контрастного средства является высокая трудоемкость при получении наночастиц из-за большого количества химических стадий, что может приводить к появлению побочных продуктов неопределенного состава, усложняет анализ готовой композиции, снижает ее качество, что может отразиться на снижении безопасности и точности диагностики с помощью указанного контрастного средства.

Новый технический результат - расширение арсенала контрастных средств для МРТ печени, обладающих большей чувствительностью, специфичностью, позволяющих получать больший объем диагностической информации за счет улучшения контрастности, менее опасных для медицинского применения.

Для получения нового технического результата в гепатотропном магнитно-резонансном контрастном средстве, представляющем наночастицы содержащие биоразлагамый полимер и хелатный комплекс гадолиния Gd³⁺, наночастицы представляют собой микросферы диаметром от 1 до 3 мкм, при этом оболочка микросферы сформирована из биоразлагаемых полимеров полилактидов или полилактидгликолидов, а внутренний объем микросферы заполнен гель-образующим полисахаридом, содержащим водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd³⁺ с динатриевой солью гадопентетовой кислоты, при следующем соотношении компонентов: хелатный комплекс гадолиния : биоразлагаемый полимер : гель-образующий полисахарид 1:2,0-2,4:0,3-0,5, соответственно.

Пример получения наночастиц и контрастного средства

1 г полилактида растворяют в 50 мл хлористого метилена. В полученном растворе суспензируют 2 мл водной смеси, содержащей 1 г водорастворимого крахмала и 1,25 г динатриевой соли гадопентетовой кислоты. Затем реакционную массу вливают в 50 мл 5% поливинилового спирта и гомогенизируют. После этого реакционную массу при перемешивании выливают в 250 мл 2% изопропилового спирта. Микросферы отделяют центрифугированием, промывают водой и лиофилизируют. Лиофилизат представляет собой гепатотропное МРКС.

Лиофилизат суспендируют в физиологически приемлемой жидкой суспензионной среде непосредственно перед введением и вводят внутривенно в кровяное русло.

После введения гепатотропное МРКС распределяется в кровеносном русле, при этом его гепатотропность реализуется за счет фагоцитоза малых частиц клетками ретикуло-эндотелиальной системы (Купферовскими клетками) печени и селезенки. Нормальные ретикуло-эндотелиальные макрофаги фагоцируют частицы, а в канцерогенной ткани фагоцитоз отсутствует, тем самым достигается селективное изменение MP-сигнала неопластической ткани. На долю лимфатических узлов и костного мозга приходится менее 10% фагоцитирующих клеток, в то время как 80% этих клеток находится в печени и 10% в селезенке. Размер микросфер 1-3 мкм обеспечивает свободную циркуляцию препарата в просвете сосудов всех уровней и прохождение легочно-капиллярного барьера, а так же не вызывает окклюзию сосудов. Оболочка микросфер из полилактида или полилактидгликолида разрушается ферментами ретикуло-эндотелиальной системы, а выведение динатриевой соли гадопентетовой кислоты осуществляется в неизменном виде, преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации. Соотношение компонентов в композии подобрано эмпирическим путем и основано на том, чтобы получить микросферы, способные доставить эффективное количество комплекса на основе Gd³⁺, после чего, без каких-либо осложнений удалено из организма

Исследования проводились на лабораторных животных (крысы линии Вистар).

Сущность предлагаемого изобретения иллюстрируется фиг 1, на которой приведены MP-томограмма интактных животных через 20 минут после введения препарата. Слева направо: после введения препарата Примовист®, нативное состояние, после введения предлагаемого средства наблюдается интенсивное накопление препарата в области печени.

Таким образом, предлагаемое гепатотропное MP средство является перспективным для диагностики печени и может быть успешно использовано для экспериментальных и клинических исследований.

Изобретение относится к области медицины, а именно к контрастным средствам, предназначенным для увеличения контрастности визуализируемого изображения при МРТ-диагностике печени и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях. Гепатотропное магнитно-резонансное контрастное средство содержит микросферы диаметром от 1 до 3 мкм, оболочка которых сформирована из биоразлагаемых полимеров полилактидов или полилактидгликолидов, а внутренний объем микросфер заполнен гель-образующим полисахаридом, содержащим водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd³⁺ с динатриевой солью гадопентетовой кислоты, при следующем соотношении компонентов: хелатный комплекс гадолиния:биоразлагаемый полимер:гель-образующий полисахарид 1:2,0-2,4:0,3-0,5, соответственно. 1 ил.

Гепатотропное магнитно-резонансное контрастное средство, представляющее собой частицы, содержащее биоразлагаемый полимер и хелатный комплекс Gd³⁺, отличающееся тем, что частицы представляют собой микросферы, оболочка которых сформирована из полилактидов или полилактидгликолидов, а внутренний объем микросферы заполнен гель-образующим полисахаридом, содержащим водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd³⁺ с динатриевой солью гадопентетовой кислоты, при следующем соотношении компонентов: хелатный комплекс гадолиния:биоразлагаемый полимер:гель-образующий полисахарид 1:2,0-2,4:0,3-0,5, соответственно.