СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРОВЕСОВМЕСТИМОГО КОМПОЗИТНОГО МАТЕРИАЛА И ПОЛУЧЕННЫЙ МАТЕРИАЛ Российский патент 2016 года по МПК A61L31/12 A61L33/18 

Настоящее изобретение относится к способу получения композитного материала, совместимого с кровью, а также к такому материалу, полученному в результате применения указанного способа.

Известно, что кровь является очень чувствительной жидкой живой тканью, которая легко портится при контакте с химическими веществами или при воздействии механических напряжений, например, сдвига; она коагулирует при контакте с большинством инертных материалов или при застое. Действительно, существует очень мало кровесовместимых материалов, и большинство из них требует приема антикоагулянтов пациентом, носителем такого кровесовместимого материала.

Кроме того, известно (смотри, например, документ US-A-5135539), что существуют протезы для сердца, в которых искусственные желудочки содержат гибкие мембраны из кровесовместимого материала, приводимые в действие импульсами жидкости, чтобы привести в движение кровь. В этом случае особенно важной является совместимость с кровью указанных мембран, так как мембраны перемещаются при контакте со сложным и часто турбулентным потоком крови.

В технике известны довольно совместимые с кровью материалы, которые имеют либо синтетическое, либо биологическое происхождение.

Синтетические материалы обычно являются полиуретановыми или силиконовыми эластомерами; они используются либо с гладкой поверхностью, чтобы снизить адгезию тромбоцитов или крови, или с пористой поверхностью, чтобы позволить адгезию биологического слоя, способного служить границей контакта с кровью. Такие синтетические материалы имеют хорошие характеристики гибкости, непроницаемости и деформируемости, но требуют использования антикоагулянтов.

Материалы биологического происхождения представляют собой ткани животных или составлены заново, исходя из биологической материи, например, коллагена.

Ткани животного происхождения нужно фиксировать химически (чаще всего с помощью глутаральдегида), когда их планируют имплантировать в тело человека, чтобы избежать иммунологических реакций. Такие биологические материалы, обработанные таким образом, имеют обычно отличные характеристики совместимости с кровью и не требуют, кроме того, использования больным антикоагулянтов, но они не являются абсолютно непроницаемыми.

Напротив, синтетические материалы, называемые кровесовместимыми и имплантируемыми, обычно имеют выгодные механические свойства и характеристики непроницаемости, но допустимы в кровотоке только благодаря интенсивному антикоагулянту.

Чтобы можно было извлечь пользу от хороших механических свойств и непроницаемости синтетических материалов и от хороших характеристик совместимости с кровью материалов биологического происхождения, документ US-A-5135539 предусматривает наложение мембраны из синтетического материала на мембрану биологического происхождения. Однако такая конструкция влечет образование промежуточной полости между указанными мембранами, которая может стать местом локализации инфекций или скопления нежелательных жидкостей.

Чтобы устранить все вышеназванные недостатки предшествующего уровня техники, европейский патент EP 1785154 описывает кровесовместимый материал, содержащий гибкую и непроницаемую синтетическую подложку, выполненную, например, из полиуретанового или силиконового эластомера, и биологическую животную ткань, например, перикард животного, причем указанную биологическую ткань жестко скрепляют с указанной подложкой дисперсией в растворителе материала, из которого образована подложка, причем указанный образующий материал пропитывает указанную биологическую животную ткань.

Таким образом, благодаря документу EP 1785154 получен композитный материал, совместимость которого с кровью обеспечивается биологической тканью, а механическая прочность и непроницаемость обеспечиваются синтетической подложкой. Отметим, кроме того, что, когда указанная биологическая ткань состоит из перикарда животного, например, бычьего перикарда, эта биологическая ткань сама является прочной и вносит вклад в механическую прочность указанного композитного материала.

Чтобы можно было прочно связать указанную биологическую животную ткань на указанной синтетической подложке с помощью указанной дисперсии, необходимо дегидратировать указанную биологическую животную ткань. С этой целью документ EP 1785154 предусматривает лиофилизацию указанной биологической животной ткани, чтобы не только дегидратировать ее, но также позволить сохранить трехмерную структуру указанной биологической ткани после дегидратации. Действительно, когда биологическая ткань дегидратируется в обычных условиях, волокна коллагена, из которых она состоит, приходят в контакт друг с другом, и образуются необратимые химические связи, делающие невозможной позднейшую регидратацию биологической ткани. Напротив, лиофилизация позволяет иммобилизовать структуру биологической животной ткани замораживанием, а затем извлечь воду при очень низком давлении путем сублимации, обеспечивая отсутствие подвижности и перегруппировки волокон. Однако продолжительность этапа лиофилизации большая (по меньшей мере 96 часов), и необходимо использовать особое и дорогостоящее оборудование. Кроме того, процесс лиофилизации является сложным, так как дегидратация не должна быть полной из-за риска непоправимо повредить биологическую животную ткань. Однако эффективность дегидратации зависит от толщины и природы указанной биологической ткани, так что ее трудно контролировать, и этап лиофилизации неизбежно сопровождается относительно высокой долей брака. К тому же такая неполная дегидратация биологической животной ткани делает ее нестабильной, поэтому ее хранение и ее транспортировка в лиофилизованном состоянии являются сложными и требуют применения вакуума.

Целью настоящего изобретения является устранить эти недостатки.

С этой целью изобретением предлагается способ получения кровесовместимого материала, содержащего прочную и непроницаемую синтетическую подложку и биологическую животную ткань, химически связанную, чтобы не допустить иммунологических реакций, причем согласно этому способу дегидратируют указанную животную ткань, наклеивают указанную дегидратированную биологическую животную ткань на указанную синтетическую подложку с помощью дисперсии материала, образующего указанную синтетическую подложку, в растворителе, таким образом, чтобы указанный образующий материал пропитывал указанную биологическую животную ткань, затем удаляют указанный растворитель, причем способ отличается тем, что дегидратации достигают исключительно химическим путем, погружая указанную биологическую животную ткань в ванну, состоящую из раствора полиэтиленгликоля концентрацией по меньшей мере 80 масс.%.

Таким образом, указанный раствор полиэтиленгликоля концентрацией по меньшей мере 80 масс.% позволяет быстро (примерно за 24 часа) получить мембрану из биологической животной ткани, которая не содержит воды, что является необходимым условием для приклеивания на синтетическую подложку, но которую вполне можно регидратировать без ухудшения указанной ткани и без усадки поверхности. Полиэтиленгликоль действует как маска в трехмерной структуре ткани, которая может храниться при температуре окружающей среды 20°C(+/-2°C) в подходящей упаковке без доступа пыли. Кроме того, полиэтиленгликоль легко смывается, он не токсичен для окружающей среды и для рабочих, и он является биосовместимым. Наконец, полиэтиленгликоль никак не мешает проникновению эластомера из дисперсии в биологическую ткань при проведении склеивания.

Отметим, что в способе согласно документу EP 1785154 предусматривается для еще большего улучшения сохранности структуры ткани во время лиофилизации предварительно обрабатывать биологическую животную ткань полиэтиленгликолем в течение нескольких дней. Отметим, однако, что такая обработка, проводимая в течение длительного периода и поэтому с низкоконцентрированным раствором полиэтиленгликоля (порядка 6 вес.% полиэтиленгликоля на 94 вес.% воды), имеет целью только помочь сохранению структуры биологической животной ткани при лиофилизации и не включает дегидратацию, которая достигается только в ходе лиофилизации.

Следует отметить, кроме того, что статья RAMSHAW J.A.M. и др. "Precipitation of collagens by polyethylene glycols", Analytical Biochemistry, Academic Press Inc, New York, vol. 141, n°2, 1 Sept. 1984, pages 361-365, XP000600477, относится:

- к коллагену, а не к животной ткани,

- к осаждению коллагена в жидкой среде, а не коллагена на подложку, и

- к осаждению коллагена полиэтиленгликолем, а не к дегидратации биологической животной ткани полиэтиленгликолем.

Эта статья никоим образом не описывает и не предлагает заменить, с теми же результатами, дегидратацию биологической животной ткани лиофилизацией путем дегидратации указанной биологической животной ткани погружением в ванну, состоящую из раствора полиэтиленгликоля концентрацией по меньшей мере 80 масс.%.

Для получения кровесовместимого композитного материала согласно настоящему изобретению проводят следующие основные этапы:

1. Начинают с химической фиксации, известным способом, биологической животной ткани, предпочтительно состоящей из перикарда, любым подходящим продуктом, например, альдегидом. В этом последнем случае предпочтительно используется глутаральдегид, например, в концентрации 0,625%. Такая химическая фиксация обеспечивает биологической ткани отсутствие антигенности, химическую, биологическую и физическую стабильность, в частности, стойкость к колебаниям температуры и к механическим напряжениям;

2. Затем биологическую животную ткань подвергают дегидратации химическим путем, погружая в ванну, состоящую из раствора полиэтиленгликоля концентрацией по меньшей мере 80 вес.%. Указанная ванна предпочтительно является водным раствором, содержащим по меньшей мере 90 вес.% полиэтиленгликоля, или водным раствором, содержащим по меньшей мере 80 вес.% полиэтиленгликоля и 10 вес.% спирта. Кроме того, полиэтиленгликоль, используемый для образования указанной ванны (формула HO-CH₂-(CH₂-O-CH₂)_n-CH₂-OH), предпочтительно имеет молекулярную массу в интервале от 100 до 800.

Продолжительность погружения указанной биологической животной ткани в указанную ванну составляет порядка 24 часов, во время этого погружения предпочтительно слегка перемешивать указанную ванну, и чтобы ее температура была по меньшей мере равна температуре окружающей среды (например, порядка 37°C).

По окончании погружения указанную биологическую животную ткань удаляют из указанной ванны и излишек раствора полиэтиленгликоля, пропитывающего указанную биологическую ткань, осушают;

3. Кроме того, на указанную гибкую синтетическую подложку, которая предпочтительно является полиуретановым или силиконовым эластомером, помещают слой дисперсии материала, из которого образована указанная подложка, в растворителе. Например, если указанная подложка является полиуретановым эластомером, указанная дисперсия содержит биосовместимый полиуретан в растворителе, определяемом полиуретаном, например, в таком, как диметилацетамид. Эта дисперсия, которая может быть осаждена на указанную подложку любым известным способом (промазывание, напыление и т.д.), имеет целью служить кровесовместимым промотором адгезии с биологической тканью. Затем на указанный слой кровесовместимого промотора адгезии наносят указанную дегидратированную биологическую ткань, которая пропитывается указанной дисперсией, чтобы обеспечить механическое сцепление указанной биологической ткани с указанной подложкой и получить указанный композитный материал;

4. После чего переходят к удалению из растворителя указанного кровесовместимого промотора адгезии, например, горячей сушкой, горячей сушкой в вакууме и/или горячей экстракцией в физиологический раствор. Предпочтительно, удаления растворителя достигают медленной экстракцией при высокой температуре (например, порядка 40°C) с последующей экстракцией в вакууме и завершают экстракцией в физиологический раствор;

5. Наконец, композитный материал регидратируют физиологическим раствором.

Помимо описанных выше основных этапов 1-5 способ согласно изобретению может включать, после этапа 2 погружения биологической животной ткани в указанную ванну полиэтиленгликоля и до этапа 3 адгезии указанной биологической животной ткани к указанной гибкой синтетической подложке, один или два следующих дополнительных этапа:

6. Сушка указанной биологической животной ткани, пропитанной полиэтиленгликолем, в контролируемой атмосфере в течение нескольких часов (например, 24 часа) при температуре, по меньшей мере равной температуре окружающей среды (например, 37°C);

7. Нанесение на сторону указанной биологической животной ткани, перед ее наклеиванием на указанную синтетическую подложку, летучего обезжиривающего и осушительного растворителя, такого, как ацетон или простой эфир.

Кроме того, этап 5 регидратации композитного материала можно провести либо сразу, либо через некоторое время после этапа 4 удаления растворителя. Если это будет отложенная регидратация после этапа 4, указанный композитный материал можно:

- хранить в дегидратированном состоянии до его применения и регидратировать непосредственно перед ним, или

- хранить в растворе полиэтиленгликоля, подобном раствору с этапа 2 дегидратации, до его использования, причем регидратацию на этапе 5 проводят непосредственно перед указанным использованием.

Каким бы ни был упомянутый выше способ консервации, указанную консервацию можно улучшить этапом стерилизации, например, этиленоксидом или γ/β-излучением.

Настоящее изобретение относится к способу получения совместимого с кровью материала, содержащего прочную и непроницаемую синтетическую подложку и биологическую животную ткань, химически связанную для того, чтобы избежать иммунологических реакций, причем согласно этому способу указанную биологическую животную ткань подвергают дегидратации, наклеивают указанную дегидратированную биологическую животную ткань на указанную синтетическую подложку путем нанесения дисперсии материала, из которого образована указанная синтетическая подложка, в растворителе, таким образом, чтобы указанный образующий материал пропитал указанную биологическую животную ткань, затем указанный растворитель удаляют, причем дегидратации достигают исключительно химическим путем, погружая указанную биологическую животную ткань в ванну, состоящую из раствора полиэтиленгликоля концентрацией по меньшей мере 80 мас.%, причем продолжительность погружения указанной биологической животной ткани в указанную ванну составляет примерно 24 часа. 12 з.п. ф-лы.

1. Способ получения совместимого с кровью материала, содержащего прочную и непроницаемую синтетическую подложку и биологическую животную ткань, химически связанную для того, чтобы избежать иммунологических реакций, причем согласно этому способу указанную биологическую животную ткань подвергают дегидратации, наклеивают указанную дегидратированную биологическую животную ткань на указанную синтетическую подложку путем нанесения дисперсии материала, из которого образована указанная синтетическая подложка, в растворителе, таким образом, чтобы указанный образующий материал пропитал указанную биологическую животную ткань, затем указанный растворитель удаляют, причем дегидратации достигают исключительно химическим путем, погружая указанную биологическую животную ткань в ванну, состоящую из раствора полиэтиленгликоля концентрацией по меньшей мере 80 мас.%, причем продолжительность погружения указанной биологической животной ткани в указанную ванну составляет примерно 24 часа.

2. Способ по п.1, где указанная ванна представляет собой водный раствор, содержащий по меньшей мере 90 вес.% полиэтиленгликоля.

3. Способ по п.1, где указанная ванна представляет собой водный раствор, содержащий по меньшей мере 80 вес.% полиэтиленгликоля и 10 вес.% спирта.

4. Способ по п.1, где полиэтиленгликоль в указанном растворе имеет молекулярную массу от 100 до 800.

5. Способ по п.1, где указанная ванна имеет температуру, по меньшей мере равную комнатной температуре, и перемешивается во время погружения указанной биологической животной ткани.

6. Способ по п.1, где избыток раствора полиэтиленгликоля, пропитывающего указанную биологическую животную ткань после погружения в указанную ванну, осушают перед приклеиванием указанной биологической животной ткани на указанную синтетическую подложку.

7. Способ по п.1, где после погружения в указанную ванну и перед приклеиванием на указанную синтетическую подложку указанную биологическую животную ткань сушат в течение нескольких часов при температуре, по меньшей мере равной комнатной температуре.

8. Способ по п.1, где после погружения в указанную ванну и перед приклеиванием на указанную синтетическую подложку, на сторону указанной биологической животной ткани, обращенную к указанной синтетической подложке, наносят летучий обезжиривающий и осушающий растворитель.

9. Способ по п.8, где указанный обезжиривающий и осушающий растворитель выбран из ацетона и простого эфира.

10. Способ по п.1, где указанный кровесовместимый материал регидратируют сразу после удаления указанного растворителя из дисперсии материала, из которого образована синтетическая подложка.

11. Способ по п.1, где указанный кровесовместимый материал регидратируют с отсрочкой после удаления указанного растворителя из дисперсии материала, из которого образована синтетическая подложка.

12. Способ по п.11, где после удаления указанного растворителя из дисперсии материала, из которого образована синтетическая подложка, указанный кровесовместимый материал хранят в дегидратированном состоянии и регидратируют непосредственно перед его применением.

13. Способ по п.11, причем после удаления указанного растворителя из дисперсии материала, из которого образована синтетическая подложка, указанный совместимый с кровью материал хранят в растворе полиэтиленгликоля и регидратируют непосредственно перед его применением.