КОМПОЗИЦИОННЫЙ ГЕМОСОВМЕСТИМЫЙ МАТЕРИАЛ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61L33/12 A61L31/12 A61F2/24 

Настоящее изобретение относится к гемосовместимому материалу и к способу его получения.

Известно, что кровь является очень чувствительной жидкой тканью живых людей и что она легко изменяется, когда входит в контакт с химическими веществами или когда подвергается механическим нагрузкам, например сдвиговым нагрузкам; она коагулирует при контакте с большинством инертных материалов или в ходе стаза. В действительности существует очень мало гемосовместимых материалов, и большинство из них требует, чтобы пациент, имеющий при себе подобный гемосовместимый материал, принимал антикоагулянты.

Также известно (см., например, документ US-A-5135539), что существует кардиотонический протез, в котором искусственные желудочки включают в себя гибкие мембраны, стимулируемые пульсациями текучей среды так, чтобы вызвать движение крови. В данном случае гемосовместимость указанных мембран является особенно важной благодаря тому факту, что мембраны являются подвижными и находятся в контакте с комплексным и часто турбулентным потоком крови.

Из уровня техники известны по существу гемосовместимые материалы, которые имеют синтетическое или биологическое происхождение.

Синтетические материалы представляют собой, как правило, полиуретановые эластомеры или силиконовые эластомеры; они применяются или с гладкой поверхностью для снижения адгезии тромбоцитов или крови, или с пористой поверхностью для предоставления адгезии биологического слоя, способного служить в качестве границы с кровью. Подобные синтетические материалы обладают хорошими качествами гибкости, непроницаемости и деформируемости, но требуют применения антикоагулянтов.

Материалы биологического происхождения представляют собой ткани животных или реконструируются из биологического материала, например коллагена.

Ткани животной природы должны быть химически зафиксированы (в большинстве обычных случаев с помощью глутаральдегида), когда они предназначены для имплантации в тело человека, для предотвращения иммунологических реакций. Подобные биологические материалы, обработанные подобным образом, как правило, обладают прекрасными гемосовместимыми свойствами и, кроме того, не требуют применения антикоагулянтов, но они не являются абсолютно непроницаемыми.

Наоборот, “гемосовместимые и имплантируемые” синтетические материалы, как правило, обладают преимущественными механическими характеристиками и характеристиками непроницаемости, но они допускаются в потоке крови только посредством строгого антикоагулирования.

Для того чтобы получить преимущества от хороших механических свойств и свойств непроницаемости синтетических материалов и от хороших характеристик гемосовместимости материалов биологического происхождения, документ US-A-5135539 предусматривает совмещение мембраны синтетического материала и мембраны биологического происхождения. Однако подобное расположение приводит к образованию промежуточной камеры между указанными мембранами, которая может быть локализацией инфекций или нежелательных скоплений жидкостей.

Задача настоящего изобретения заключается в исправлении вышеупомянутых недостатков и относится к гибкому гемосовместимому материалу, который может легко деформироваться и является полностью непроницаемым.

Для решения данной задачи гемосовместимый материал в соответствии с изобретением, включающий в себя прочный и непроницаемый синтетический субстрат, характеризуется тем, что он включает в себя биологическую ткань животного, химически связанную для предотвращения иммунологических реакций и герметично сцепленную с указанным субстратом благодаря дисперсии составляющего вещества указанного субстрата в растворителе.

Таким образом, благодаря настоящему изобретению получается композиционный материал, гемосовместимость которого обеспечивается биологической тканью, в то же время механическая прочность и непроницаемость обеспечиваются синтетическим субстратом.

Хотя указанный синтетический субстрат обеспечивает механическую прочность композиционного материала в соответствии с настоящим изобретением, биологическая ткань сама по себе преимущественно должна быть прочной. Для этого данная биологическая ткань может состоять из животного перикарда, например бычьего перикарда, или любой другой биологической ткани.

Кроме того, преимущественным является то, что гибкий синтетический субстрат является эластомером. Данный эластомер может представлять собой силоксановый эластомер или полиуретановый эластомер. Однако по причинам непроницаемости предпочтительным является применение полиуретанового эластомера для получения указанного гибкого синтетического субстрата.

Производство композиционного гемосовместимого материала в соответствии с настоящим изобретением включает в себя несколько стадий.

1. Способ начинается химической фиксацией известным образом биологической ткани, предпочтительно состоящей из животного перикарда, с любым подходящим продуктом, таким как альдегид. В последнем случае предпочтительно применять глутаральдегид, например, в концентрации 0,625%. Подобная химическая фиксация предоставляет биологической ткани неантигенность, химическую, биологическую и физическую стабильность и, в частности, стойкость к изменениям температуры и механических нагрузок.

2. Далее, биологическую ткань высушивают посредством замораживания. Цель данной обработки заключается, во-первых, в ее дегидратации, которая является важной в способности вызывать ее прилипание, но также в сохранении трехмерной структуры указанной биологической ткани после дегидратации. Фактически, когда биологическая ткань дегидратируется при нормальных условиях, волокна коллагена, которые ее составляют, приходят в контакт друг с другом, и создаются необратимые химические связи, делающие последующую регидратацию биологической ткани невозможной. Для того чтобы избежать данного недостатка, высушивание посредством замораживания делает возможным фиксировать структуру перикарда замораживанием и затем удалить воду при очень низком давлении сублимацией, следовательно, без предоставления какой-либо мобильности и, следовательно, какой-либо перегруппировки волокон. Два параметра, которые являются важными для контроля высушивания посредством замораживания, представляют собой кинетику и дегидратацию:

· кинетика должна быть очень медленной - например, между 2°С/час и 8°С/час - для того чтобы избежать любого риска переохлаждения (охлаждения воды, приводящего к локальной регидратации);

· степень дегидратации должна быть, по меньшей мере, равной 75%, предпочтительно порядка от 78% до 80%. Слишком низкая степень дегидратации позволила бы определенную регидратацию тканей и, следовательно, определенную подвижность волокон, которая отразилась бы в потере гибкости и плохой регидратации после периода хранения (даже короткого). Слишком высокая дегидратация для своей части изменила бы естественные свойства биологического материала и привела бы к значительному сокращению. Биологические материалы фактически состоят из связанной воды (10% твердых веществ и 10% связанной воды для перикарда), которая является частью фактического состава материала и которую, следовательно, нет необходимости удалять.

Для того чтобы дополнительно улучшить сохранность тканевой структуры в ходе высушивания посредством замораживания, биологическую ткань сначала обрабатывают в течение нескольких дней с помощью гликоля, преимущественно полиэтиленгликоля, до высушивания посредством замораживания. Полиэтиленгликоль фактически создает связи с низкой энергией с различными коллагеновыми волокнами и, следовательно, вклинивается между этими волокнами подобно планкам лестницы. В ходе высушивания посредством замораживания различные волокна не могут, следовательно, взаимодействовать друг с другом. Однако, так как эти связи обладают низкой энергией, полиэтиленгликоль, хотя он является полностью биосовместимым (для определенных молекулярных масс в соответствии с Европейской Фармакопеей), легко вымывается в ходе регидратации.

3. Кроме того, слой дисперсии составляющего вещества указанного субстрата в растворителе осаждается на указанном гибком синтетическом субстрате. Если, как упоминалось выше, указанный субстрат является полиуретановым эластомером, указанная дисперсия содержит имплантируемый биосовместимый полиуретан в растворителе, обусловленном полиуретаном, который может представлять собой диметилацетамид. Такая дисперсия, которая может осаждаться на указанном субстрате любым известным образом (нанесением, напылением и т.д.), имеет целью служить в качестве гемосовместимого агента для адгезии с биологической тканью. Затем указанную высушенную посредством замораживания биологическую ткань - которая является пропитанной указанной дисперсией - наносят на указанный слой гемосовместимого адгезивного агента для гарантии механической адгезии указанной мембраны на указанном субстрате и для получения указанного композиционного материала.

4. После чего растворитель удаляется из указанного гемосовместимого адгезивного агента, например, посредством горячего высушивания, горячего высушивания в вакууме и/или горячей экстракции в физиологическом солевом растворе. Предпочтительно удаление растворителя получают посредством медленной горячей экстракции (например, порядка 40°С) с последующей экстракцией в вакууме, и завершается экстракцией в физиологическом солевом растворе.

5. В завершение, композиционный материал регидрируется физиологическим солевым раствором, если это не сделано в ходе фазы экстракции растворителя.

В способе в соответствии с изобретением, описанном выше, обработка полиэтиленгликолем и высушивание посредством замораживания делают возможным получение сухой биологической ткани, которая является полностью регидратируемой без повреждения указанной ткани и фактически без поверхностной усадки. Связывание механическим креплением указанной биологической ткани посредством указанной дисперсии, а не посредством адгезива (чисто химической адгезии), делает возможным получение очень хорошей механической адгезии ткани без денатурации последней и без добавления дополнительного продукта (адгезива). Комбинация различных применяемых способов экстракции позволяет провести оптимальную экстракцию растворителей, даже тяжелых растворителей, без денатурации ткани при перегреве или при поглощении воды.

Композиционный материал, полученный таким образом, объединяет прекрасные гемосовместимые свойства биологической ткани с механическими свойствами и свойствами непроницаемости синтетического субстрата. Кроме того, в целом он является совершенно гибким и деформируемым.

Изобретение относится к медицине. Описанный гемосовместимый материал включает в себя прочный и непроницаемый синтетический субстрат, к которому приклеивается биологическая ткань посредством составляющего вещества указанного субстрата, диспергированного в растворителе. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

1. Гемосовместимый материал, включающий в себя прочный и непроницаемый синтетический субстрат, который является гибким полиуретановым или силиконовым эластомером, где материал включает в себя биологическую ткань животного происхождения, химически зафиксированную для предотвращения иммунологических реакций и тесно сцепленную с указанным субстратом посредством дисперсии составляющего вещества указанного субстрата в растворителе.

2. Гемосовместимый материал по п.1, в котором биологическая ткань представляет собой животный перикард.

3. Способ получения гемосовместимого материала по п.1, в котором после химической фиксации указанной биологической ткани животного происхождения
указанную биологическую ткань обрабатывают в течение нескольких дней гликолем для введения последнего между волокнами указанной биологической ткани;
указанную биологическую ткань, обработанную таким образом, медленно высушивают посредством замораживания, пока не достигается степень дегидратации, по меньшей мере, равная 75%;
указанную биологическую ткань связывают с указанным субстратом посредством дисперсии составляющего вещества указанного субстрата в растворителе;
указанный растворитель удаляют; и
материал, полученный таким образом, регидратируют.

4. Способ по п.3, в котором применяемый гликоль является полиэтиленгликолем.

5. Способ по п.3, в котором удаление указанного растворителя осуществляют посредством медленной горячей экстракции, и/или экстракции в вакууме, и/или экстракции в физиологическом солевом растворе.

6. Способ по п.3, в котором скорость высушивания посредством замораживания находится между 2°С/ч и 8°С/ч.