КРИСТАЛЛОГИДРАТ 4-АМИНОПИРИДИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ НА ЕЁ ОСНОВЕ Российский патент 2016 года по МПК C07D213/16 A61K31/4409 A61P25/00 

Настоящее изобретение относится к кристаллогидрату 4-аминопиридина, способам получения гидрата 4-аминопиридина в кристаллической фазе, его фармацевтическим композициям и применению для лечения и/или профилактики на ее основе.

Технический результат - получен кристаллический гидрат 4-аминопиридина, обладающий полезными биологическими свойствами.

4-аминопиридин имеет следующую общую структурную формулу (I):

4-аминопиридин - органическое соединение со структурной формулой C₅H₄N-NH₂, один из трех изомерных аминов пиридина. Было показано, что 4-аминопиридин помогает при лечении рассеянного склероза и миастенического синдрома Ламберта-Итона. Благодаря блокированию калиевых каналов клетки увеличивается время потенциала действия, что приводит к повышенному выбросу нейромедиаторов в нервно-мышечных синапсах. В результате наблюдалось улучшение зрения, моторики, снижение утомляемости у больных рассеянным склерозом. 4-аминопиридин особенно эффективен при лечении пациентов с прогрессирующей хронической формой рассеянного склероза, пациентов с высокой температурной чувствительностью и пациентов, болеющих рассеянным склерозом более трех лет. Побочные эффекты - головокружение, нервозность, тошнота.

В ходе клинических испытаний от 29.5% до 80% пациентов, больных рассеянным склерозом, почувствовали улучшения, а в долгосрочном периоде (36 месяцев) - 80-90%. Тем не менее, несмотря на улучшение самочувствия 4-аминопиридин не может остановить развитие рассеянного склероза. Клинические испытания проводились в Национальных институтах здравоохранения США, идентификаторы исследований: NCT 00483652, NCT 00648908, NCT 00649792, NCT 00127530, NCT 01328379, NCT 01444300 (детальное описание доступно на сайте: https://clinicaltrials.gov/ct2/home).

4-аминопиридин является известным соединением для симптоматического лечения рассеянного склероза. Рассеянный склероз является хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга.

В патентной заявке РСТ WO 1994014439 А1 раскрывается использование 4-аминопиридина для лечения пациентов с поражениями нервной системы, и в частности, спинного мозга.

В патентной заявке РСТ WO 2014011827 A1 раскрывается использование 4-аминопиридина отдельно или в сочетании с 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide для лечения рассеянного склероза.

В патентной заявке РСТ WO 2011108009 А2 раскрываются процесс синтеза 4-аминопиридина.

В патентной заявке РСТ US 20130197040 А1 раскрываются известные полиморфные модификации и сольваты 4-аминопиридина, это изобретение было выбрано в качестве прототипа.

Кристаллические соединения обладает свойствами, которые могут быть полезными при получении соединения или при составлении композиций, включающих соединение, для достижения степени чистоты и однородности, которые требуются для утверждения лекарственного препарата контролирующими органами.

По сравнению с прототипом в настоящем изобретении впервые удалось получить кристаллогидрат 4-аминопиридина, который потенциально имеет улучшенные фармакологические свойства, например улучшенную биодоступность, меньшую токсичность, а также лучше подходит для приготовления инъекций.

Сущность изобретения иллюстрируется графическими материалами.

На фиг. 1 приведена компьютерная визуализация кристаллической структуры кристаллогидрата 4-аминопиридина.

На фиг. 2 приведена порошковая рентгенограмма кристаллогидрата 4-аминопиридина.

Описан новый кристаллогидрат, который является термодинамически стабильным и может быть получен путем кристаллизации из водного раствора. Его элементарная ячейка содержит одну молекулу 4-аминопиридина и пять молекул воды и имеет группу симметрии Cm; изображение структуры приведено на фиг. 1.

Кристаллогидрат 4-аминопиридина, полученный согласно настоящему изобретению, имеет рентгенограмму, идентичную или близкую приведенной на фиг. 2. Более конкретно кристаллогидрат может быть охарактеризован рентгенограммой с характерными пиками (2^θ): 12,523°, 13,761°, 22,525°, 24,383°, 25,455°, 30,632°, 34,050° (λ=1.5406 Å).

Дополнительные данные рентгеноструктурного анализа, характеризующие кристаллогидрат 4-аминопиридина, приведены в таблице 1, которые могут быть получены на любом стандартном оборудовании для рентгеновской дифракции с лучами с длиной волны 1,5406 ангстрем.

Настоящее изобретение касается способа получения кристаллогидрата 4-аминопиридина, который включает приготовление смеси, содержащей 4-аминопиридин и воду в качестве растворителя, последующее ее охлаждение до температуры от 0 до 10°C и вакуумирование до давления 0,3-0,5 Торр, после чего раствор упаривают в течение 3-4 часов при постоянных температуре и давлении.

Кристаллогидрат 4-аминопиридина, полученный согласно настоящему изобретению, полезен для симптоматического лечения рассеянного склероза, а именно улучшения моторики, сенсорики и снижение утомляемости.

4-аминопиридин является избирательным блокатором K⁺ ионных каналов семейства генов Шейкера (Shaker gene). При концентрации порядка 1 мМ он избирательно и обратимо ингибирует каналы Шейкера без существенного эффекта на проводимость других кальциевых, натриевых и калиевых ионных каналов. Тем самым продлевается время потенциала действия и увеличивается высвобождение нейромедиаторов в нейро-мышечном соединении. Кроме того, препарат уменьшает токсичность сакситоксина и тетродотоксина.

Настоящее изобретение соответственно предлагает применение 4-аминопиридина, полученного согласно настоящему изобретению, для лечения. Соответственно, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую 4-аминопиридин, полученный согласно настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель для нее. Кристаллогидратная форма 4-аминопиридина, полученная согласно настоящему изобретению, удобна для применения в фармацевтических композициях, так как она является кристаллической и негигроскопичной. Предпочтительно композиция, предлагаемая настоящим изобретением, может быть применена для перорального введения. Фармацевтические композиции данного изобретения, однако, могут вводиться любым удобным путем и в любой удобной форме, например перорально в форме таблеток, капсул, жидких препаратов, гранул, лепешек, или парентерально в форме растворов или суспензий для инъекций или инфузий.

Фармацевтические композиции изобретения могут быть получены традиционными методами в данной области. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры вспомогательных веществ и разбавителей могут включать кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камедь и подобные. Любые другие вспомогательные вещества или добавки красителей, ароматизаторов, консервантов или подобные также могут быть использованы при условии их совместимости с 4-аминопиридином, полученным согласно настоящему изобретению.

Растворы для инъекций могут быть получены растворением 4-аминопиридина, полученного согласно настоящему изобретению, и возможных добавок в части растворителя для инъекции, обычно стерильной воде, доведением раствора до требуемого объема, стерилизацией раствора и заполнением соответствующих ампул или флаконов. Может быть введена любая приемлемая добавка, обычно используемая в данной области, например тонизирующие вещества, консерванты, антиоксиданты и подобные.

Выбор конкретной дозированной формы 4-аминопиридина, полученного согласно настоящему изобретению, для терапевтического применения или лечения в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от подвергаемого лечению конкретного болезненного состояния, симптомов и тяжести заболевания. Предпочтительно путь введения и частота дозирования находятся в компетенции лечащего врача.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими чертежами и примером, которые никаким образом не ограничивают объем изобретения.

Пример.

100 мг 4-аминопиридина растворяли в 1 мл воды (концентрация ~0.84М), полученный раствор охлаждали до 0°C и вакуумировали до 0,4 Торр, затем создавали поверхность с площадью 3-4 см² и упаривали в течение 3,5 часов, сохраняя температуру и давление постоянными. Полученное твердое вещество является кристаллогидратом 4-аминопиридина, описанным в настоящей заявке. Полученная порошковая рентгенограмма кристаллогидрата 4-аминопиридина представлена на фиг. 2.

Изобретение относится к кристаллогидрату 4-аминопиридина (C₅H₆N₂), охарактеризованному посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2^θ, составляющих 12,523°, 13,761°, 22,525°, 24,383°, 25,455°, 30,632°, 34,050° (λ=1.5406 Å), а также к способу получения кристаллогидрата 4-аминопиридина, фармацевтической композиции, содержащей кристаллогидрат 4-аминопиридина, и применению ее для лечения рассеянного склероза. Технический результат заключается в получении кристаллического гидрата 4-аминопиридина, обладающего улучшенными фармакологическими свойствами, например улучшенной биодоступностью, меньшей токсичностью. 4 н.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

1. Кристаллогидрат 4-аминопиридина (C₅H₆N₂), охарактеризованный посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2^θ, составляющих 12,523°, 13,761°, 22,525°, 24,383°, 25,455°, 30,632°, 34,050° (λ=1.5406 Å).

2. Способ получения кристаллогидрата 4-аминопиридина по п. 1, включающий приготовление смеси, содержащей 4-аминопиридин и воду в качестве растворителя, последующее ее охлаждение до 0-10°С и вакуумирование до давления 0,3-0,5 Торр, после чего раствор упаривают в течение 3-4 часов, при постоянных температуре и давлении.

3. Фармацевтическая композиция для лечения рассеянного склероза, содержащая кристаллогидрат 4-аминопиридина по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Способ лечения и/или профилактики рассеянного склероза у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества 4-аминопиридна в форме кристаллогидрата по п. 1, нуждающемуся в этом пациенту.