КОМПЛЕКСОНАТЫ ЭТИЛЕНДИАМИН-β-ПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ С ДВУХВАЛЕНТНЫМИ МЕТАЛЛАМИ: МЕДЬЮ, ЦИНКОМ, НИКЕЛЕМ И КОБАЛЬТОМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК C07F1/08 C07F3/06 C07F15/04 C07F15/06 C07C229/16 C07C227/00 

Изобретение относится к химии этилендиаминпропионовых кислот и непосредственно касается комплексонатов этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты (ас.βЭДДП) и этилендиамин-N-моно-β-пропионовой (βЭДМП) кислоты с двухвалентными металлами (медь, цинк, никель и кобальт), которые могут использоваться в качестве хелатов в медицине, сельском хозяйстве и других областях.

Асимметричная этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовая кислота (ас.βЭДДП), имеющая химическую формулу H₂NCH₂CH₂N(CH₂CH₂COOH)₂, и этилендиамин-N-моно-β-пропионовая кислота (βЭДМП), имеющая химическую формулу H₂NCH₂CH₂NHCH₂CH₂COOH, являются производными этилендиамина с неполной степенью замещения атомов водорода в аминогруппах этилендиамина пропионовыми группами. Данные кислоты как таковые синтезируются известными способами. Так, этилендиамин-N-моно-β-пропионовая кислота (βЭДМП) впервые была получена в условиях темплатного синтеза при взаимодействии этилендиамина с акриловой кислотой в присутствии сульфата меди(II) (RU 2489420, С07С 227/04, 2013). Асимметричная этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовая кислота (ас.βЭДДП) впервые была выделена из соответствующего цинкового комплекса дихлорида (Подмарева О.Н., Старикова З.А., Цирульникова Н.В. // Ж. Структурной химии, 2013, Т. 54, №6, С. 1063-1068).

Наряду с данными кислотами как таковыми известны производные ас.βЭДДП, а именно цинковый комплекс этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты дихлорид (RU №2511271, C07F 3/06, 2014,), имеющий структуру:

и биядерный никелевый комплекс асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты формулы C₁₆H₃₆N₄Ni₂O₁₂ (М. Badea, R. Olar, D. Marinescu, G. Vasile, B. Jurca, A.M. Madalan, M. Andruh // Inorganic Chemistry Communications, 2009, No. 12, P. 555-557).

Впервые полученный и описанный в цитируемой выше работе биядерный комплексонат Ni(II) с ас.βЭДДП синтезируют на матрице металла комплексообразователя Ni(II) из этилендиамина и акриловой кислоты. Для этого на первой стадии процесса акриловую кислоту в водном растворе подвергают реакции взаимодействия с основной солью никеля NiCO₃Ni(ОН)₂, а затем после образования акрилата Ni(II) вводят этилендиамин. Полученный раствор испаряют при комнатной температуре в течение двух недель, к остатку прибавляют диметилформамид и через 2 недели отфильтровывают темно-синие кристаллы [Ni₂(ас.ЭДДП)₂(H₂O)₂]·2H₂O. Строение рассматриваемого соединения подтверждается данными элементного анализа, спектроскопии диффузного отражения, электронной спектроскопии и рентгеноструктурного анализа (РСА).

В отличие от рассмотренного никелевого комплекса, изображенный выше цинковый комплекс асимметричной этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты дихлорид, получаемый на матрице металла комплексообразователя Zn(II) из этилендиамина и акриловой кислоты, по своей структуре не является комплексонатом, поскольку согласно проведенным исследованиям РСА координационная связь Zn(II) с атомами азота ас.βЭДДП отсутствует (Подмарева О.Н., Старикова З.А., Цирульникова Н.В. // Ж. Структурной химии, 2013, Т. 54, №6, С. 1063-1068).

Как показывает анализ достигнутого в данной области уровня техники, какие либо сведения о синтезе моноядерных комплексонатов двухвалентных Cu, Zn, Со, Ni с ас.βЭДДП и βЭДМП отсутствуют.

С целью расширения ассортимента хелатов меди, цинка, кобальта и никеля предлагаются новые соединения - моноядерные комплексонаты этих металлов М(ас.βЭДДП) и М(βЭДМП)₂, и способы их получения.

Предлагаются комплексонаты этилендиамин-β-пропионовых кислот с двухвалентными металлами: медью, цинком, никелем и кобальтом общей формулы:

(R₁R₂NCH₂CH₂NR₃R₄)_nM,

где M=Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II); R₁, R₂=H; R₃=H, CH₂CH₂COOH; R₄=CH₂CH₂COOH; n=1,2.

Предлагается способ получения комплексонатов асимметричной этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты (ас.βЭДДП) с металлами, выбранными из группы: Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II), - осуществляемый реакцией взаимодействия водного раствора данной кислоты с производными перечисленных металлов, проводимой при температуре 85-90°С в течение 14-15 часов при использовании в качестве производных металлов оксидов цинка (II) или меди (II), или основных карбонатов никеля (II) или кобальта(II), вводимых в реакцию в стехиометрических количествах по отношению к этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоте, с последующим выделением продуктов реакции частичным упариванием реакционных растворов, охлаждением до 15-20°С и последующим осаждением их из упаренных растворов метанолом, фильтрацией и промывкой метанолом.

Синтез комплексонатов ас.βЭДДП осуществляется по следующей схеме:

где M=Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II).

Также предлагается способ получения комплексонатов этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоты с металлами, выбранными из группы: Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II), осуществляемый реакцией взаимодействия водного раствора данной кислоты с производными перечисленных металлов, проводимой при температуре 70-75°С в течение 3-5 часов при использовании в качестве производных металлов оксидов цинка (II) или меди (II) или основных карбонатов никеля (II) или кобальта(II), вводимых в стехиометрических количествах по отношению к этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоте, с последующим выделением продуктов реакции частичным упариванием реакционных растворов, охлаждением до 15-20°С и последующим осаждением их из упаренных растворов метанолом, выделением фильтрацией и промывкой метанолом.

Синтез комплексонатов βЭДМП осуществляется по следующей схеме:

где M=Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II).

В обоих способах для выделения комплексонатов ас.βЭДДП и βЭДМП реакционные растворы по окончании синтезов упаривают, предпочтительно, на 2/3 от первоначального объема.

Предлагаемые комплексонаты являются новыми соединениями, имеющими общую структуру (R₁R₂NCH₂CH₂NR₃R₄)_nM, где M=Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II); R₁, R₂=H; R₃=H, CH₂CH₂COO; R₄=CH₂CH₂COO; n=1,2

Под эту формулу подпадают следующие соединения (комплексонаты):

1) комплексонаты асимметричной этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты (ас.βЭДДП), в которых, согласно общей формуле, R₁=R₂=H, R₃=R₄=CH₂CH₂COO, n=1

и которые имеют следующие химические формулы:

[H₂NCH₂CH₂N(CH₂CH₂COO)₂]Со, [H₂NCH₂CH₂N(CH₂CH₂COO)₂]Zn,

[H₂NCH₂CH₂N(CH₂CH₂COO)₂]Ni, [H₂NCH₂CH₂N(CH₂CH₂COO)₂]Cu

2) комплексонаты этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоты (βЭДМП), в которых, согласно общей формуле, R₁=R₂=R₃=H, R₄=CH₂CH₂COO, n=2 и которые имеют следующие химические формулы:

[H₂NCH₂CH₂NHCH₂CH₂COO]₂Co, [H₂NCH₂CH₂NHCH₂CH₂COO]₂Zn

[H₂NCH₂CH₂NHCH₂CH₂COO]₂Ni, [H₂NCH₂CH₂NHCH₂CH₂COO]₂Cu

Полученные новые комплексонаты охарактеризованы данными элементного анализа и комплексонометрического титрования по определению в них содержания металлов.

Представленные соединения получают аналогичными способами, связанными одной технической идеей, поскольку обеспечивают получение комплексонатов одной общей химической формулы.

Один из предлагаемых способов касается получения комплексонатов асимметричной этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты (ас.βЭДДП) с металлами, выбранными из группы: Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II), - а другой способ - получения комплексонатов этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоты (βЭДМП) с металлами, выбранными из той же группы: Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II).

Оба способа осуществляют реакцией взаимодействия водного раствора одной из указанных кислот с одними и теми же производными перечисленных металлов (оксидов цинка или меди или основных карбонатов никеля или кобальта). Данные соединения вводятся в стехиометрических количествах, соответствующих мольному соотношению соединения металла к исходной кислоте, при этом в случае использования ас.βЭДДП соотношение равняется 1:1, а в случае βЭДМП 1:2, что определяется строением этих кислот. Процессы комплексообразования в обоих случаях ведут при повышенных температурах: при 85-90°С в течение 14-15 часов (для ас.βЭДДП) и при 70-75°С в течение 3-5 часов (для βЭДМП). Температурный и временной режимы, непосредственно влияющие на выход конечного продукта и его качество, подобраны экспериментально. Выделение конечных продуктов в обоих вариантах осуществляется аналогично: из упаренных реакционных растворов после охлаждения полученные комплексонаты осаждают метанолом, выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. При этом реакционные растворы упаривают, предпочтительно, на 2/3 от его первоначального объема, что обеспечивает максимальный выход целевых продуктов.

При упаривании реакционных растворов по окончании синтеза на величину меньше 2/3 от первоначального объема увеличивается расход метанола, необходимого для максимального осаждения целевых продуктов, больше 2/3 - затрудняется осаждение целевых продуктов.

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.

Пример 1. Получение Zn(βЭДМП)₂

К раствору 1,97 г (0,0149 моль) этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоты в 15 см³ воды при перемешивании добавляют 0,61 г (0,00745 моль) оксида цинка. Реакционную массу нагревают при размешивании до температуры 70-75°С, выдерживают при этой температуре в течение 3 часов. Раствор упаривают на 2/3 объема, охлаждают до температуры 15-20°С и осаждают комплекс метанолом. Целевой продукт Zn(βЭДМП)₂ выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. Выход 93%.

Найдено, %: С 36,55; Н 6,68; N 17,15; Zn 19,9. C₁₀H₂₂N₄O₄Zn. Вычислено, %: С 36,65; Н 6,76; N 17,10; О 19,53; Zn 19,95.

Пример 2. Получение Cu(βЭДМП)₂

К раствору 1,97 г (0,0149 моль) этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоты в 15 см³ воды при перемешивании добавляют 0,593 г (0,00745 моль) оксида меди(II). Реакционную массу нагревают при размешивании до температуры 70-75°С, выдерживают при этой температуре в течение 5 часов. Раствор упаривают на 2/3 объема, охлаждают до температуры 15-20°С и осаждают комплекс метанолом. Целевой продукт Cu(βЭДМП)₂ выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. Выход 95%.

Найдено, %: С 36,88; Н 6,71; N 17,2; Cu 19,55. C₁₀H₂₂N₄O₄CU. Вычислено, %: С 36,86; Н 6,81; N 17,19; О 19,64; Cu 19,50.

Пример 3. Получение Ni(βЭДМП)₂

К раствору 1,97 г (0,0149 моль) этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоты в 15 см³ воды при перемешивании добавляют 0,958 г (0,00745 моль) основного карбоната никеля (II) (массовая доля Ni 45,6%). Реакционную массу нагревают при размешивании до температуры 70-75°С, выдерживают при этой температуре в течение 4 часов. Раствор упаривают на 2/3 объема, охлаждают до температуры 15-20°С и осаждают комплекс метанолом. Целевой продукт Ni(βЭДМП)₂ выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. Выход 89%.

Найдено, %: С 37,45; Н 7,1; N 17,3; Ni 18,25. C₁₀H₂₂N₄O₄Ni. Вычислено, %: С 37,42; Н 6,91; N 17,45; О 19,94; Ni 18,29.

Пример 4. Получение Со(βЭДМП)₂

К раствору 1,97 г (0,0149 моль) этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоты в 15 см³ воды при перемешивании добавляют 0,882 г (0,00745 моль) основного карбоната кобальта (II) (массовая доля Со 49,8%). Реакционную массу нагревают при размешивании до температуры 70-75°С, выдерживают при этой температуре в течение 3,5 часов. Раствор упаривают на 2/3 объема, охлаждают до температуры 15-20°С и осаждают комплекс метанолом. Целевой продукт Со(βЭДМП)₂ выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. Выход 90%.

Найдено, %: С 37,43; Н 6,83; N 17,39; Со 18,3. C₁₀H₂₂N₄O₄Co. Вычислено, %: С 37,39; Н 6,90; N 17,44; О 19,92; Со 18,35.

Пример 5. Получение Zn(ас.βЭДДП)

К раствору 1,97 г (0,0149 моль) этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты в 15 см³ воды при перемешивании добавляют 1,21 г (0,0149 моль) оксида цинка. Реакционную массу нагревают при размешивании до температуры 85-90°С, выдерживают при этой температуре в течение 14 часов. Раствор упаривают на 2/3 объема, охлаждают до температуры 15-20°С и осаждают комплекс метанолом. Целевой продукт Zn(ас.βЭДДП) выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. Выход 93%.

Найдено, %: С 36,71; Н 6,70; N 17,12; Zn 19,93. C₈H₁₄N₂O₄Zn. Вычислено, %: С 36,65; Н 6,77; N 17,10; О 19,53; Zn 19,95.

Пример 6. Получение Cu(ас.βЭДДП)

К раствору 3,04 г (0,0149 моль) этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты в 15 см³ воды при перемешивании добавляют 1,19 г (0,0149 моль) оксида меди(II). Реакционную массу нагревают при размешивании до температуры 85-90°С, выдерживают при этой температуре в течение 15 часов. Раствор упаривают на 2/3 объема, охлаждают до температуры 15-20°С и осаждают комплекс метанолом. Целевой продукт Cu(ас.βЭДДП) выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. Выход 94%.

Найдено, %: С 35,9; Н 5,88; N 10,50; Cu 23,69. C₈H₁₄N₂O₄Cu. Вычислено, %: С 35,88; Н 6,02; N 10,46; О 23,90; Cu 23,73.

Пример 7. Получение Ni(ас.βЭДДП)

К раствору 3,04 г (0,0149 моль) этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты в 15 см³ воды при перемешивании добавляют 1,92 г (0,0149 моль) основного карбоната никеля (II) (массовая доля Ni 45,6%). Реакционную массу нагревают при размешивании до температуры 85-90°С, выдерживают при этой температуре в течение 14 часов. Раствор упаривают на 2/3 объема, охлаждают до температуры 15-20°С и осаждают комплекс метанолом. Целевой продукт Ni(ас.βЭДДП) выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. Выход 89%.

Найдено, %: С 36,6; Н 6,22; N 10,55; Ni 22,30. C₈H₁₄N₂O₄Ni. Вычислено, %: С 36,55; Н 6,13; N 10,65; О 24,34; Ni 22,32.

Пример 8. Получение Со(ас.βЭДДП)

К раствору 3,04 г (0,0149 моль) этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты в 15 см³ воды при перемешивании добавляют 1,763 г (0,0149 моль) основного карбоната кобальта (II) (массовая доля Со 49,8%). Реакционную массу нагревают при размешивании до температуры 85-90°С, выдерживают при этой температуре в течение 15 часов. Раствор упаривают на 2/3 объема, охлаждают до температуры 15-20°С и осаждают комплекс метанолом. Целевой продукт Со(ас.βЭДДП) выделяют фильтрацией, промывают на фильтре метанолом и сушат. Выход 87%.

Найдено, %: С 36,69; Н 5,2; N 10,73; Со 22,5. C₈H₁₄N₂O₄Co. Вычислено, %: С 36,79; Н 5,40; N 10,73; О 24,51; Со 22,57.

Полученные новые комплексонаты охарактеризованы результатами элементного анализа и комплексонометрического титрования по определению в комплексах количества металлов.

Синтезированные новые комплексонаты двухвалентных Cu, Zn, Со и Ni расширяют ассортимент комплексонатов - производных этилендиамин-β-пропионовых кислот и наряду с известными металлокомплексами производных этилендиамин-β-пропионовых кислот могут быть предложены в качестве потенциальных биологически активных средств.

Известно применение комплексонатов этилендиамин-N,N,N′,N′-тетрауксусной кислоты с различными ионами металлов в сельском хозяйстве в качестве источников микроэлементов в хелатной форме с целью повышения урожайности и стойкости растений к заболеваниям (S.H. Laurie, N.P. Tancock, S.P. McGrath, J.R. Sanders. Influence of complexation on the uptake by plants of iron, manganese, copper and zinc. I. Effect of EDTA in a multi-metal and computer simulation study // J. Exp. Bot, 1991, Vol. 42, No. 237, pp. 509-513; Справочник пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. Москва, 2014).

Особый интерес представляют комплексонаты цинка в качестве инсулиномиметических средств, обладающие рядом преимуществ перед неорганическими солями цинка: сравнительно низкая токсичность, более высокая биодоступность катиона, достижение терапевтического эффекта при более низких концентрациях.

Японскими учеными были исследованы in-vitro и in-vivo комплексы Zn с биолигандами-аминокислотами в качестве инсулиномиметических средств и отмечена их эффективность и перспективность дальнейших исследований в этой области (Н. Sakurai, Y. Kojima, Y. Yoshikawa, К. Kawabe, H. Yasui. Antidiabetic vanadium(IV) and zinc(II) complexes // Coord. Chem. Rev., 2002, Vol. 226, pp. 187-198). Наличие фрагментов β-аланина и аминокислотных нейромедиаторов типа γ-аминомасляной и глутаминовой кислот в предлагаемых и исследованных комплексах позволяет предположить, что так же, как исследованные, предлагаемые Zn(II) комплексы можно рассматривать в качестве инсулиномиметиков.

Изобретение относится к химии этилендиаминпропионовых кислот и непосредственно касается комплексонатов этилендиамин-β-пропионовых кислот с двухвалентными металлами: медью, цинком, никелем и кобальтом. Комплексонат имеет общую формулу (R₁R₂NCH₂CH₂NR₃R₄)_nM, где M=Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II); R₁, R₂=H; R₃=H, CH₂CH₂COO; R₄=CH₂CH₂COO; n=1,2. Также предложены способы получения комплексонатов. Данные комплексонаты могут использоваться в качестве хелатов в медицине, сельском хозяйстве и других областях. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 8 пр.

1. Комплексонаты этилендиамин-β-пропионовых кислот с двухвалентными металлами: медью, цинком, никелем и кобальтом общей формулы
(R₁R₂NCH₂CH₂NR₃R₄)_nM,
где M=Cu(II), Zn(II), Ni(II), Co(II); R₁, R₂=H; R₃=H, CH₂CH₂COO; R₄=CH₂CH₂COO; n=1,2

2. Способ получения комплексонатов этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоты с металлами, выбранными из группы: Cu(II), Zn(II), Ni(II), Со(II), осуществляемый реакцией взаимодействия водного раствора данной кислоты с производными перечисленных металлов, проводимой при температуре 85-90°С в течение 14-15 часов при использовании в качестве производных металлов оксидов цинка (II) или меди (II) или основных карбонатов никеля (II) или кобальта(II), вводимых в реакцию в стехиометрических количествах по отношению к этилендиамин-N,N-ди-β-пропионовой кислоте, с последующим выделением продуктов реакции частичным упариванием реакционных растворов, охлаждением до 15-20°С и осаждением их из упаренных растворов метанолом, фильтрацией и промывкой метанолом.

3. Способ получения комплексонатов этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоты с металлами, выбранными из группы: Cu(II), Zn(II), Ni(II), Со(II), осуществляемый реакцией взаимодействия водного раствора данной кислоты с производными перечисленных металлов, проводимой при температуре 70-75°С в течение 3-5 часов при использовании в качестве производных металлов оксидов цинка (II) или меди (II) или основных карбонатов никеля (II) или кобальта(II), вводимых в реакцию в стехиометрических количествах по отношению к этилендиамин-N-моно-β-пропионовой кислоте, с последующим выделением продуктов реакции частичным упариванием реакционных растворов, охлаждением до 15-20°С и последующим осаждением их из упаренных растворов метанолом, фильтрацией и промывкой метанолом.

4. Способ по пп.2, 3, характеризующийся тем, что реакционные растворы по окончании синтезов упаривают, предпочтительно, на 2/3 от первоначального объема.