ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ В ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/12 A61K47/00 A61K9/08 A61J3/00 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, конкретно к лекарственному средству 1-окси-4-адамантанону, синтезированному в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова», и предназначено для применения в качестве средства для лечения цереброваскулярных расстройств.

На практике чаще всего применяют лекарственные формы с пероральным путем введения, однако в случае необходимости быстрого создания терапевтической концентрации лекарственного вещества в крови целесообразно применение инъекционных лекарственных форм. К их отличительным свойствам относится возможность введения их больному в бессознательном состоянии, предотвращение разрушения лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте и печени.

В зависимости от места введения выделяют следующие виды инъекционных препаратов: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъекции в сердечную мышцу и др.

В качестве растворителей в процессе создания жидких лекарственных форм применяются вода для инъекций, жирные масла, этиломат, спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и др. Водные растворы инъекционных препаратов готовят на апирогенной воде.

Апирогенную воду получают из воды, очищенной в специальных аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов является испаритель, конденсатор и сборник. Причем, именно применение пленочных испарителей способствует повышения качества дистиллята, когда не происходит переброса капельной фазы, содержащая пирогены, из испарителя в конденсатор и сборник.

Как вспомогательные вещества выступают консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие, указанные в фармакопейных статьях. В качестве инертного газа используют аргон и др.

Сущность настоящего изобретения заключается в создании фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона, отвечающих всем требованиям Государственной Фармакопеи XII издания.

Раскрытие изобретения

Фармацевтическая композиция представлена в виде жидких лекарственных форм. Фармацевтическая композиция, выполненная в жидкой лекарственной форме, содержит в качестве действующего вещества 1-окси-4-адамантанон в терапевтически эффективном количестве, а в качестве вспомогательных веществ фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в жидких фармацевтических композициях.

В соответствии с настоящим изобретением разработаны два варианта композиции. В первом случае, фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанон содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и фармацевтически приемлемый растворитель при следующем соотношении компонентов, мас. %: Состав и соотношение компонентов на одну ампулу (2 мл):

1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0 растворитель до 2 мл

Фармацевтическая композиция выполнена в жидкой лекарственной форме в виде инъекционного раствора. Лекарственную форму получают прямым растворением гидрохлорида 1-окси-4-адамантанона в фармацевтически приемлемом растворителе. В качестве растворителя используется, по меньшей мере, одно, выбранное из группы: вода для инъекций, физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций), жирные масла, этилолеат, глицерин, спирт этиловый, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители, разрешенные к медицинскому применению.

Во втором варианте фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и в качестве растворителя - физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций) при следующем соотношении компонентов, мас. % на флакон (100 мл):

1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0 натрия хлорид 0,9 вода для инъекций до 100 мл

Фармацевтическая композиция выполнена в жидкой форме раствора для инфузий.

Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтических композиций.

Пример 1. Предварительно просеянные 12,5 г 1-окси-4-адамантанона (2,5 мас. %) помещают в мерную колбу объемом 500 мл.

Добавляют воду для инъекций до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения 1-окси-4-адамантанона. Полученный раствор с помощью перистальтического насоса фильтруют через мембранный предварительно простерилизованный фильтр Millipor с размером пор 0,22 мкм, помещенный в фильтродержатель Sartorius. Первые порции фильтрата - 5 мл отбрасывают, профильтрованный раствор собирают в простерилизованную емкость для фильтрата на 500 мл и закрывают простерилизованной крышкой.

Ампулы промывают теплой и холодной деминерализованной водой, просушивают горячим воздухом и стерилизуют (прерывисто при температуре 180°C 2 ч, непрерывно при 350°C в течение 10 мин). Очищенные и стерилизованные таким образом ампулы для инъекций асептически газируют аргоном для вытеснения воздуха, заполняют раствором 1-окси-4-адамантанона и дополнительно газируют аргоном, после чего осуществляют запайку ампул.

Полученные ампулы стерилизуют в стерилизаторе ВК-30 паровом при 120°C в течение 8 минут.

Пример 2. Предварительно просеянные 500,0 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 9,0 г натрия хлорида помещают в мерную колбу объемом 1000 мл. Доводят водой очищенной до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения лекарственного вещества.

Флаконы помещают в емкость для мойки, заливают водой очищенной (так, чтобы все флаконы находились под водой) и кипятят по 20 минут 3-4 раза. Вымытые флаконы помещают на поддон для сушки и сушат в сушильном шкафу при температуре 200°C в течение 30-40 минут до полного высыхания, далее помещают на стальной лоток и прокаливают в муфельной печи при температуре 900°C в течение 3 минут и укладывают в стерильный бюкс, обработанный 70% спиртом.

Полученный раствор с помощью перистальтического насоса фильтруют через мембранный предварительно простерилизованный фильтр Millipor с размером пор 0,22 мкм, помещенный в фильтродержатель Sartorius. Первые порции фильтрата - 5 мл отбрасывают, профильтрованный раствор собирают в простерилизованную емкость для фильтрата на 1000 мл и сразу же закрывают простерилизованной крышкой. Розлив раствора 1-окси-4-адамантанона производят с помощью дозатора автоматического поршневого медицинского во флаконы вместимостью 100 мл. Укупорку проводят резиновой пробкой под обкатку. Полученные флаконы стерилизуют в стерилизаторе ВК-30 паровом при 120°C в течение 8 минут.

Пример 3. Предварительно просеянные 125,0 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %) переносят в мерную колбу объемом 500 мл. Доводят водой для инъекций до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения 1-окси-4-адамантанона. Стерильная фильтрация раствора, очистка и стерилизация ампул, наполнение, закрывание и конечная стерилизация проводятся соответственно примеру 1.

Изучение эффективности фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона проводили на модели глобальной ишемии мозга.

Опыты выполнены на 76 наркотизированных (уретан 1,2 г/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 180-400 г. Для экспериментальных исследований была изготовлена фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона по примеру 1.

Состояние мозгового кровообращения у животных оценивали с помощью методики лазерной допплеровской флоуметрии. Для регистрации локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга крыс использовали флоуметр ALF-21 фирмы ′′Transonic System Inc.′′ (США). Игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры большого мозга крысы с помощью микроманипулятора и коромысла. Одновременно регистрировали изменения артериального давления через предварительно введенный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. На основании данных датчиков кровотока и давления в реальном времени рассчитывал сопротивление сосудов. Запись показателей кровотока, артериального давления и сопротивления сосудов производили на полиграфе фирмы «BIOPAK» (США), соединенным с персональным компьютером. Исследуемое вещество вводили через полиэтиленовый катетер в бедренную вену животных.

Глобальную преходящую ишемию у крыс вызывали 10-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40-50 мм рт. ст. методом кровопускания с последующей реинфузией.

В работе также изучали влияние 1-окси-4-адамантанона на выживаемость животных в условиях гравитационных перегрузок. Для этого бодрствующих крыс помещали в специальные контейнеры центрифуги в краниокаудальном направлении относительно вектора ускорений. Скорость нарастания перегрузок составляла 40-50с. При краниокаудальном векторе ускорений (9g в течение 12 мин) происходит перемещение крови в каудальном направлении, и в результате резкого и значительного снижения перфузионного давления во всех сосудах головы до нулевого уровня развивается ишемия мозга.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistika 8,0 (Statistika Inc., США). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В основном нормальное распределение отсутствовало, поэтому для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический метод Уилкоксона для связанных выборок. Данные по выживаемости животных в условиях циркуляторной ишемии оценивали с помощью критерия Фишера. Результаты рассматривали как значимые при р<0,05.

Вначале было изучено влияние инъекционной лекарственной формы на основе 1-окси-4-адамантанона на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга интактных крыс. Опыты показали, что препарат не вызывает значимых изменений кровотока в коре головного мозга крыс. 1-окси-4-адамантанон при внутривенном введении в составе композиции, приготовленной по примеру 1, у этих животных вызывает понижение уровня артериального давления с 30 по 90 минуту в среднем на 15-19%.

Далее было изучено влияние 1-окси-4-адамантанона на кровоснабжение мозга крыс после глобальной преходящей ишемии. Опыты показали, что при введении инъекций с дозировкой 1-окси-4-адамантанона 100 мг/кг возникает медленно развивающееся увеличение локального мозгового кровотока, которое к 54 минуте достигает максимального значения (82,6%). Кровоток сохраняется выше исходного уровня до конца эксперимента (90 минут). Уровень артериального давления под влиянием 1-окси-4-адамантанона у крыс в условиях ишемического поражения мозга снижается в среднем на 16%.

Следует отметить, что увеличение кровотока под влиянием препарата обусловлено понижением тонуса сосудов мозга, о чем свидетельствуют результаты расчетного сопротивления, так как 1-окси-4-адамантанон наряду с увеличением мозгового кровотока понижает уровень артериального давления.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что цереброваскулярный эффект композиции на основе 1-окси-4-адамантанона проявляется в условиях ишемического поражения мозга и отсутствует у интактных животных.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств. Композиция содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в жидких лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ группы растворителей при определенном соотношении указанных компонентов. Композиция выполнена в виде раствора для инъекций, раствора для инфузий и содержит оптимальное количество вспомогательных веществ. Лекарственные формы на основе фармацевтической композиции по изобретению отвечают всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона для терапии цереброваскулярных расстройств, обладающая цереброваскулярной активностью, характеризующаяся тем, что выполнена в виде жидкой лекарственной формы, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество 1-окси-4-адамантанона и, по меньшей мере, одно из вспомогательных веществ, пригодных для использования в жидких лекарственных формах, выбранное из группы растворителей: вода для инъекций, физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций), жирные масла, этилолеат, глицерин, спирт этиловый, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители, разрешенные к медицинскому применению, представляющая собой индивидуальную единицу дозировки.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в инъекционной лекарственной форме, отличающаяся тем, что содержит в каждой ампуле, %:
1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0 растворитель до 2 мл

3. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп.1-2, включающий растворение лекарственного вещества в растворителе, стерилизацию инъекционной лекарственной формы, розлив раствора в ампулы, запайку ампул и стерилизацию ампул.

4. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.3, включающий запайку ампул в среде инертного газа.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в виде инфузионного раствора, отличающаяся тем, что содержит в каждом флаконе, %:
1-окси-4-адамантанон 0,1-60,0 натрия хлорид 0,9 вода для инъекций до 100 мл

6. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп.1, 5, в виде инфузионного раствора 1-окси-4-адамантанона, включающий растворение лекарственного вещества в физиологическом растворе, стерилизацию инфузионной лекарственной формы, розлив раствора во флаконы, укупорку флаконов с готовой продукцией, стерилизацию флаконов.

7. Применение жидкой лекарственной формы, охарактеризованной в любом из пунктов 1, 2, 5, для лечения цереброваскулярных расстройств.