Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, конкретно к лекарственному средству 1-окси-4-адамантанону, синтезированному в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова», и предназначено для применения в качестве средства для лечения цереброваскулярных расстройств.
На практике чаще всего применяют лекарственные формы с пероральным путем введения, однако в случае необходимости быстрого создания терапевтической концентрации лекарственного вещества в крови целесообразно применение инъекционных лекарственных форм. К их отличительным свойствам относится возможность введения их больному в бессознательном состоянии, предотвращение разрушения лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте и печени.
В зависимости от места введения выделяют следующие виды инъекционных препаратов: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъекции в сердечную мышцу и др.
В качестве растворителей в процессе создания жидких лекарственных форм применяются вода для инъекций, жирные масла, этиломат, спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и др. Водные растворы инъекционных препаратов готовят на апирогенной воде.
Апирогенную воду получают из воды, очищенной в специальных аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов является испаритель, конденсатор и сборник. Причем, именно применение пленочных испарителей способствует повышения качества дистиллята, когда не происходит переброса капельной фазы, содержащая пирогены, из испарителя в конденсатор и сборник.
Как вспомогательные вещества выступают консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие, указанные в фармакопейных статьях. В качестве инертного газа используют аргон и др.
Сущность настоящего изобретения заключается в создании фармацевтических композиций на основе 1-окси-4-адамантанона, отвечающих всем требованиям Государственной Фармакопеи XII издания.
Раскрытие изобретения
Фармацевтическая композиция представлена в виде жидких лекарственных форм. Фармацевтическая композиция, выполненная в жидкой лекарственной форме, содержит в качестве действующего вещества 1-окси-4-адамантанон в терапевтически эффективном количестве, а в качестве вспомогательных веществ фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в жидких фармацевтических композициях.
В соответствии с настоящим изобретением разработаны два варианта композиции. В первом случае, фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанон содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и фармацевтически приемлемый растворитель при следующем соотношении компонентов, мас. %: Состав и соотношение компонентов на одну ампулу (2 мл):
Фармацевтическая композиция выполнена в жидкой лекарственной форме в виде инъекционного раствора. Лекарственную форму получают прямым растворением гидрохлорида 1-окси-4-адамантанона в фармацевтически приемлемом растворителе. В качестве растворителя используется, по меньшей мере, одно, выбранное из группы: вода для инъекций, физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций), жирные масла, этилолеат, глицерин, спирт этиловый, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители, разрешенные к медицинскому применению.
Во втором варианте фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона содержит терапевтически эффективное количество действующего вещества и в качестве растворителя - физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций) при следующем соотношении компонентов, мас. % на флакон (100 мл):
Фармацевтическая композиция выполнена в жидкой форме раствора для инфузий.
Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтических композиций.
Пример 1. Предварительно просеянные 12,5 г 1-окси-4-адамантанона (2,5 мас. %) помещают в мерную колбу объемом 500 мл.
Добавляют воду для инъекций до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения 1-окси-4-адамантанона. Полученный раствор с помощью перистальтического насоса фильтруют через мембранный предварительно простерилизованный фильтр Millipor с размером пор 0,22 мкм, помещенный в фильтродержатель Sartorius. Первые порции фильтрата - 5 мл отбрасывают, профильтрованный раствор собирают в простерилизованную емкость для фильтрата на 500 мл и закрывают простерилизованной крышкой.
Ампулы промывают теплой и холодной деминерализованной водой, просушивают горячим воздухом и стерилизуют (прерывисто при температуре 180°C 2 ч, непрерывно при 350°C в течение 10 мин). Очищенные и стерилизованные таким образом ампулы для инъекций асептически газируют аргоном для вытеснения воздуха, заполняют раствором 1-окси-4-адамантанона и дополнительно газируют аргоном, после чего осуществляют запайку ампул.
Полученные ампулы стерилизуют в стерилизаторе ВК-30 паровом при 120°C в течение 8 минут.
Пример 2. Предварительно просеянные 500,0 г 1-окси-4-адамантанона (50,0 мас. %), 9,0 г натрия хлорида помещают в мерную колбу объемом 1000 мл. Доводят водой очищенной до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения лекарственного вещества.
Флаконы помещают в емкость для мойки, заливают водой очищенной (так, чтобы все флаконы находились под водой) и кипятят по 20 минут 3-4 раза. Вымытые флаконы помещают на поддон для сушки и сушат в сушильном шкафу при температуре 200°C в течение 30-40 минут до полного высыхания, далее помещают на стальной лоток и прокаливают в муфельной печи при температуре 900°C в течение 3 минут и укладывают в стерильный бюкс, обработанный 70% спиртом.
Полученный раствор с помощью перистальтического насоса фильтруют через мембранный предварительно простерилизованный фильтр Millipor с размером пор 0,22 мкм, помещенный в фильтродержатель Sartorius. Первые порции фильтрата - 5 мл отбрасывают, профильтрованный раствор собирают в простерилизованную емкость для фильтрата на 1000 мл и сразу же закрывают простерилизованной крышкой. Розлив раствора 1-окси-4-адамантанона производят с помощью дозатора автоматического поршневого медицинского во флаконы вместимостью 100 мл. Укупорку проводят резиновой пробкой под обкатку. Полученные флаконы стерилизуют в стерилизаторе ВК-30 паровом при 120°C в течение 8 минут.
Пример 3. Предварительно просеянные 125,0 г 1-окси-4-адамантанона (25,0 мас. %) переносят в мерную колбу объемом 500 мл. Доводят водой для инъекций до метки. Тщательно перемешивают до полного растворения 1-окси-4-адамантанона. Стерильная фильтрация раствора, очистка и стерилизация ампул, наполнение, закрывание и конечная стерилизация проводятся соответственно примеру 1.
Изучение эффективности фармацевтической композиции на основе 1-окси-4-адамантанона проводили на модели глобальной ишемии мозга.
Опыты выполнены на 76 наркотизированных (уретан 1,2 г/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 180-400 г. Для экспериментальных исследований была изготовлена фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона по примеру 1.
Состояние мозгового кровообращения у животных оценивали с помощью методики лазерной допплеровской флоуметрии. Для регистрации локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга крыс использовали флоуметр ALF-21 фирмы ′′Transonic System Inc.′′ (США). Игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры большого мозга крысы с помощью микроманипулятора и коромысла. Одновременно регистрировали изменения артериального давления через предварительно введенный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. На основании данных датчиков кровотока и давления в реальном времени рассчитывал сопротивление сосудов. Запись показателей кровотока, артериального давления и сопротивления сосудов производили на полиграфе фирмы «BIOPAK» (США), соединенным с персональным компьютером. Исследуемое вещество вводили через полиэтиленовый катетер в бедренную вену животных.
Глобальную преходящую ишемию у крыс вызывали 10-минутной окклюзией обеих общих сонных артерий с одновременным снижением артериального давления до 40-50 мм рт. ст. методом кровопускания с последующей реинфузией.
В работе также изучали влияние 1-окси-4-адамантанона на выживаемость животных в условиях гравитационных перегрузок. Для этого бодрствующих крыс помещали в специальные контейнеры центрифуги в краниокаудальном направлении относительно вектора ускорений. Скорость нарастания перегрузок составляла 40-50с. При краниокаудальном векторе ускорений (9g в течение 12 мин) происходит перемещение крови в каудальном направлении, и в результате резкого и значительного снижения перфузионного давления во всех сосудах головы до нулевого уровня развивается ишемия мозга.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistika 8,0 (Statistika Inc., США). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В основном нормальное распределение отсутствовало, поэтому для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический метод Уилкоксона для связанных выборок. Данные по выживаемости животных в условиях циркуляторной ишемии оценивали с помощью критерия Фишера. Результаты рассматривали как значимые при р<0,05.
Вначале было изучено влияние инъекционной лекарственной формы на основе 1-окси-4-адамантанона на локальный мозговой кровоток в коре головного мозга интактных крыс. Опыты показали, что препарат не вызывает значимых изменений кровотока в коре головного мозга крыс. 1-окси-4-адамантанон при внутривенном введении в составе композиции, приготовленной по примеру 1, у этих животных вызывает понижение уровня артериального давления с 30 по 90 минуту в среднем на 15-19%.
Далее было изучено влияние 1-окси-4-адамантанона на кровоснабжение мозга крыс после глобальной преходящей ишемии. Опыты показали, что при введении инъекций с дозировкой 1-окси-4-адамантанона 100 мг/кг возникает медленно развивающееся увеличение локального мозгового кровотока, которое к 54 минуте достигает максимального значения (82,6%). Кровоток сохраняется выше исходного уровня до конца эксперимента (90 минут). Уровень артериального давления под влиянием 1-окси-4-адамантанона у крыс в условиях ишемического поражения мозга снижается в среднем на 16%.
Следует отметить, что увеличение кровотока под влиянием препарата обусловлено понижением тонуса сосудов мозга, о чем свидетельствуют результаты расчетного сопротивления, так как 1-окси-4-адамантанон наряду с увеличением мозгового кровотока понижает уровень артериального давления.
Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что цереброваскулярный эффект композиции на основе 1-окси-4-адамантанона проявляется в условиях ишемического поражения мозга и отсутствует у интактных животных.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ И СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ | 2012 |
|
RU2559776C2 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ | 2014 |
|
RU2611339C2 |
ИНЪЕКЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА, СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2520758C2 |
ИНЪЕКЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА И ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ, СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2009 |
|
RU2431496C2 |
ИНЪЕКЦИОННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ИНСУЛЬТА, СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2330680C2 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ | 2012 |
|
RU2504375C1 |
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИИ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИИ (ВАРИАНТЫ) | 2015 |
|
RU2620163C2 |
СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ГЛУТАМАТ-ИНДУЦИРОВАННОГО АПОПТОЗА И ИНГИБИРОВАНИЯ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ПОСЛЕДСТВИЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ И ИШЕМИЧЕСКОГО И ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА | 2013 |
|
RU2605339C2 |
Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для парентерального применения на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) в лиофилизированной лекарственной форме | 2017 |
|
RU2678203C2 |
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ S-АМЛОДИПИНА НИКОТИНАТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ | 2012 |
|
RU2516922C2 |
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств. Композиция содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в жидких лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ группы растворителей при определенном соотношении указанных компонентов. Композиция выполнена в виде раствора для инъекций, раствора для инфузий и содержит оптимальное количество вспомогательных веществ. Лекарственные формы на основе фармацевтической композиции по изобретению отвечают всем требованиям Государственной фармакопеи XII издания. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
1. Фармацевтическая композиция на основе 1-окси-4-адамантанона для терапии цереброваскулярных расстройств, обладающая цереброваскулярной активностью, характеризующаяся тем, что выполнена в виде жидкой лекарственной формы, содержащая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество 1-окси-4-адамантанона и, по меньшей мере, одно из вспомогательных веществ, пригодных для использования в жидких лекарственных формах, выбранное из группы растворителей: вода для инъекций, физиологический раствор (раствор натрия хлорида 0,9% в воде для инъекций), жирные масла, этилолеат, глицерин, спирт этиловый, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители, разрешенные к медицинскому применению, представляющая собой индивидуальную единицу дозировки.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в инъекционной лекарственной форме, отличающаяся тем, что содержит в каждой ампуле, %:
3. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп.1-2, включающий растворение лекарственного вещества в растворителе, стерилизацию инъекционной лекарственной формы, розлив раствора в ампулы, запайку ампул и стерилизацию ампул.
4. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.3, включающий запайку ампул в среде инертного газа.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в виде инфузионного раствора, отличающаяся тем, что содержит в каждом флаконе, %:
6. Способ приготовления фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пп.1, 5, в виде инфузионного раствора 1-окси-4-адамантанона, включающий растворение лекарственного вещества в физиологическом растворе, стерилизацию инфузионной лекарственной формы, розлив раствора во флаконы, укупорку флаконов с готовой продукцией, стерилизацию флаконов.
7. Применение жидкой лекарственной формы, охарактеризованной в любом из пунктов 1, 2, 5, для лечения цереброваскулярных расстройств.
Иммуностимулирующее средство "кемантан | 1977 |
|
SU1586711A1 |
Р.С.Мирзоян и др | |||
Производное адамантана усиливает кровоснабжение ишемизированного мозга | |||
Экспериментальная и клиническая фармакология, 2012, том 75, N 6, стр.27-30 | |||
Литвин Е.А | |||
и др | |||
Биотрансформация и фармакокинетика производных адамантана | |||
Фармакокинетика и Фармакодинамика, 2012, 1(4), стр.18-24 | |||
Устройство для мытья посуды | 1926 |
|
SU5422A1 |
ВЕЩЕСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ НЕЙРОТРОПНОЙ - НЕЙРОМОДУЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2006 |
|
RU2329804C2 |
Авторы
Даты
2016-04-27—Публикация
2015-03-04—Подача