КОМБИНИРОВАННАЯ АКТИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА Российский патент 2016 года по МПК A61K31/10 A61K31/415 A61K31/726 A61P19/02 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и представляет собой фармацевтическую композицию активных субстанций для наружного применения, выполненную в виде мягкой лекарственной формы. Лечебный эффект предлагаемого препарата обусловлен влиянием хондроитина сульфата на процессы деструкции в суставе, усилением пролиферативной активности хряща и остеоцитов субхондральной кости и способностью селективной нестероидной противовоспалительной субстанции (НПВС) - ЦОГ-2 ингибитора - целекоксиба оказывать обезболивающее и противовоспалительное действия. Наличие высокоэффективного чрезкожного проводника, в свою очередь обладающего противовоспалительным, репаративным и противоотечным действием, значительно увеличивает терапевтическое действие препарата. Подбор мазевой основы, способной обеспечить растворение активных компонентов, значительно увеличивает их биодоступность.

Болезни костно-мышечной системы находятся на 4 месте по количеству случаев заболеваемости, немногим уступая сердечным, дыхательным и пищеварительным. В последнее десятилетие XX века и в начале XXI века отмечается рост заболеваемости и распространенности болезней XIII класса по МКБ-10 "Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани" (БКМС), особенно остеоартроза (OA).

Медико-социальная значимость болезней опорно-двигательного аппарата определяется их большой распространенностью (110 на 1000 взрослого населения) хроническим прогрессирующим течением, ростом показателей первичной заболеваемости (число вновь заболевших ежегодно увеличивается на 25%) и инвалидности (третье место после болезней органов кровообращения и злокачественных новообразований) значительными прямыми и косвенными экономическими затратами, а также снижением качества жизни и сокращением ее продолжительности. Известно, что развитие OA у женщин приводит к уменьшению продолжительности жизни в среднем на 10-15 лет. Показано, что уменьшение продолжительности жизни у пожилого контингента в большей степени зависит от интенсивности боли, чем от наличия или отсутствия жизнеугрожающих заболеваний (например, ИБС, артериальной гипертензии и др.) [1].

В настоящее время широкое распространение в практике лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата применяются препараты на основе сахаридов-хондропротекторов (соли хондроитинсульфата, глюкозамина) и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (ибупрофен, диклофенак, нимесулид и пр.).

Известно средство для лечения болезней суставов, включающее хондроитинсульфата соль, глюкозамина соль, ибупрофен (или нимесулид, пироксикам, мелоксикам, диклофенака соль, кетопрофен), диметилсульфоксид и мазевую основу (прототип) [2].

Недостатками этого метода является то, что:

1. Глюкозамин и его соли являются нестабильными в водных растворах и подвергаются быстрой деструкции. В технологии получения данного средства применяется растворение глюкозамина в дистиллированной воде при нагревании, что ускоряет процесс деструкции. Этот факт подтверждается и тем, что на фармацевтическом рынке присутствуют лекарственные препараты и БАД, содержащие глюкозамин только в твердой форме (таблетки, капсулы, лиофилизат).

2. В качестве субстанций, обеспечивающих снятие воспаления и болевого синдрома, используются неселективные НПВП, основным недостатком которых является ингибирование синтеза обеих форм циклооксигеназы: ЦОГ-1, которая синтезируется в организме постоянно и отвечает за нормальное протекание физиологических процессов, и ЦОГ-2, синтезируемой только при развитии патогенных факторов, приводящих к развитию воспалительных реакций. Данный факт объясняет возникновение серьезных побочных явлений при применении неселективных НПВП (гастропатология, анемия, нестабильность АД).

Задачей настоящего изобретения является создание комбинированного лекарственного средства, предназначенного для длительного локального применения при заболеваниях суставов и позвоночника, сочетающего лечебные свойства фармацевтических субстанций с установленными и хорошо изученными фармакологическими свойствами: хондроитина сульфата, целекоксиба и диметилсульфоксида.

Поставленная задача решается тем, что состав композиции разрабатывался с учетом предполагаемого фармакологического действия. Он должен обладать хондропротективным действием, оказывая положительный эффект на процессы, способные подавлять катаболические процессы в хряще и в субхондральной кости, а также анальгетическим и противовоспалительным действиями. Действие препарата должно быть направлено на активизацию развития клеток хряща - хондроцитов и синтез протеогликанов. Препарат должен оказывать ЦОГ-2 ингибирование, являясь безопасной альтернативой «традиционным» НПВП. Наличие высокоэффективного чрезкожного проводника, в свою очередь обладающего противовоспалительным, репаративным и противоотечным действием, должно значительно увеличить терапевтическое действие препарата.

Вспомогательные вещества представляют собой стандартные ингредиенты, обеспечивающие создание трансдермальной лекарственной формы, содержащей растворенные активные субстанции.

Основные преимущества трансдермального введения ЛС по сравнению с пероральным приемом заключаются в отсутствии эффекта «первого прохождения» через печень, отсутствии резких повышения и снижения концентрации препарата в плазме крови, возможности быстрого прерывания поступления препарата в организм, меньшей индивидуальной вариабельности всасывания; большей длительности действия.

Кроме того, при пероральном применении хондроитина сульфата его биодоступность составляет 13%, в то время как при наружном применении она увеличивается до 20-40% [3].

Состав композиции

Активные компоненты:

Хондроитина сульфат 5-10% Целекоксиб 1-5% ДМСО (диметилсульфоксид) 5-10%

Мазевая основа:

ПЭГ-4000 10-25% ПЭГ-400 37,5-50% Твин-80 0-12,5% Вода Остальное

Способ исполнения изобретения заключается в приготовлении мазевой основы, растворении активных компонентов, введении их в мазевую основу с последующей гомогенизацией полученной массы. Технологической формой приготовления композиции является мазь, содержащая активные компоненты в растворенном состоянии.

Фармакологические эффекты и высокая биодоступность обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата компонентов.

Хондроитина сульфат. Представляет собой сульфированный глюкозаминогликан (ГАГ), состоящий из цепи переменных сахаров (N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты) и обладает способностью присоединяется к белкам как часть протеогликана. Цепи хондроитина сульфата связаны с гидроксильными группами на сериновых остатках некоторых белков. Функции хондроитина в значительной степени зависят от свойств всего протеогликана, частью которого он является. Хондроитина сульфат является основным компонентом внеклеточного матрикса и играет важную роль в поддержании структурной целостности ткани. Эта функция характерна для крупных агрегированных протеогликанов: аггрекана, версикана, бревикана и нейрокана (лектиканы). В качестве части аггрекана, хондроитина сульфат является основным компонентом хряща. Плотно упакованные и высокозаряженные сульфатные группы хондроитинсульфата генерируют электростатическое отталкивание, что обеспечивает большую часть сопротивления сжатию хряща. Потеря хондроитина сульфата в хряще является основной причиной остеоартрита. Хондроитина сульфат обладает способностью подавлять катаболические процессы в хряще и в субхондральной кости, блокируя повреждающее сустав действие папаина и калликреина,

Целекоксиб. Эффективный контроль боли - одна из приоритетных задач терапевтической практики. Хроническая боль, оказывая значительное негативное влияние на витальные функции организма (прежде всего на состояние сердечно-сосудистой системы (ССС)), не только ухудшает качество жизни, но и сокращает ее продолжительность. Целекоксиб относится к нестероидным противовоспалительным препаратам последнего поколения - коксибам. Коксибы (от английской аббревиатуры СОХ - циклооксигеназа) - высокоселективные ЦОГ-2 ингибиторы, которые были созданы как более безопасная альтернатива «традиционным» НПВП. Их основным достоинством является избирательность воздействия на различные формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ): в терапевтических дозах они практически не влияют на «физиологический» фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2, который активно синтезируется в области тканевого повреждения клетками «воспалительного ответа». Благодаря работе ЦОГ-2 в пораженной области резко повышается концентрация простагландинов (ПГ), важнейших медиаторов боли и воспаления. Целекоксиб избирательно подавляет этот процесс, что определяет его высокие анальгетическое и противовоспалительное действия [4].

Диметилсульфоксид (ДМСО). Обладает уникальной способностью проводить (транспортировать) через неповрежденную кожу и слизистые оболочки в клетки и межклеточную ткань различные лекарственные вещества, депонируя их в тканях на 1-2 недели.

ДМСО, являясь сильным окислителем, при нанесении на кожу уменьшает резидуальную флору кожи на 95%. Обладает бактерицидным действием в отношении распространенных патогенных и условно патогенных бактерий. Обладает десенсибилизирующей и противоаллергической активностью.

Полиэтиленгликоли (ПЭГ). В качестве носителя активных субстанций предложена гидрофильная основа, содержащая полиэтиленгликоли различной молекулярной массы. Полиэтиленгликоли нетоксичны, нейтральны, не являются средой для развития микроорганизмов, легко высвобождают лекарственные вещества, повышая их биодоступность.

Более подробно предлагаемое техническое решение описано с помощью примера конкретного выполнения, не ограничивающего изобретения.

Пример 1

1. В обогреваемый смеситель загружают 470 г ПЭГ-400 и 190 г ПЭГ-4000. Нагревают смесь до температуры 65-67°C, пока не расплавится высокомолекулярный полиэтиленгликоль. После расплавления в смесь приливают 30 г Твин-80.

2. В расплав добавляют 10 г субстанции целекоксиб и растворяют при интенсивном перемешивании (2000-3000 об/мин).

3. В 200 мл очищенной воды растворяют при перемешивании и нагревании до 43-47°C 50 г хондроитина сульфата до полного растворения.

4. В раствор хондроитина сульфата (п. 3) приливают смесь основы с целекоксибом (п. 2), интенсивно перемешивают и добавляют 50 г диметилсульфоксида. Смесь гомогенизируют при 5000-6000 об/мин. Получают 1000 г продукта.

Пример 2

1. В обогреваемый смеситель загружают 500 г ПЭГ-400 и 190 г ПЭГ-4000. Нагревают смесь до температуры 65-67°C пока не расплавится высокомолекулярный полиэтиленгликоль.

2. В расплав добавляют 10 г субстанции целекоксиб и растворяют при интенсивном перемешивании (2000-3000 об/мин).

3. В 200 мл очищенной воды растворяют при перемешивании и нагревании до 43-47°C 50 г хондроитина сульфата до полного растворения.

4. В раствор хондроитина сульфата (п. 3) приливают смесь основы с целекоксибом (п. 2), интенсивно перемешивают и добавляют 50 г диметилсульфоксида. Смесь гомогенизируют при 5000-6000 об/мин. Получают 1000 г продукта.

Источники информации

1. Pincus Т., Sokka Т. Abstract presented during the American College of Rheumatology 2005 Scientific Sessions. San Diego, California.

2. Васюков С.Е. и соавт. Средство для лечения болезней суставов. Патент Российской Федерации №22604432, кл. МПК А61K А61Р. Дата публикации 20.09.2005.

3. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литера, 2003.

4. Каратеев А.Е. Что лучше для профилактики НПВП-гастропатии: коксибы или комбинация «традиционных» НПВП и гастропротектора? // Русский медицинский журнал, 673.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и представляет собой фармацевтическую композицию активных субстанций для наружного применения, выполненную в виде мягкой лекарственной формы. Описано бифункциональное лекарственное средство, содержащее в качестве биологически активных веществ хондроитина сульфат, целекоксиб, диметилсульфоксид и мазевую основу - остальное, при определенном соотношении компонентов. Средство обеспечивает создание препарата для трансдермального применения в виде геля для длительного локального применения, который обладает репаративным, противовоспалительным и обезболивающим действиями и может быть использован как самостоятельное или вспомогательное лекарственное средство при состояниях, связанных со снижением функций опорно-двигательного аппарата. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Средство для лечения болезней суставов и позвоночника, обладающее противовоспалительным и обезболивающим действием на основе хондроитина сульфата, диметилсульфоксида и мазевой основы, отличающееся тем, что в качестве нестероидного противовоспалительного средства оно содержит ЦОГ-2 ингибитор целекоксиб при следующем содержании компонентов, мас.%:
Хондроитина сульфат 5-10% Целекоксиб 1-5% ДМСО (диметилсульфоксид) 5-10% Мазевая основа Остальное

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве мазевой основы содержит смесь компонентов, мас.%:
ПЭГ-4000 10-25% ПЭГ-400 37,5-50% Твин-80 0-12,5% Вода Остальное

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что активные вещества содержатся в растворенном состоянии.