СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/7008 A61K31/10 A61K31/196 A61K31/405 A61K31/5415 A61K9/06 A61P19/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам наружного применения для лечения болезней суставов. Болезнями суставов страдают около 70% населения старше 45 лет. Они выражаются в виде болей в суставе, усиливающихся при движении, ощущении скованности. Воспалительные процессы сопровождаются припухлостью, изменением формы и очертаний суставов.

Кроме того, при артрологических заболеваниях суставов постепенно разрушается хрящ, покрывающий суставные поверхности, а также костная ткань и внутренняя поверхность суставной сумки.

В настоящее время широкое распространение в мировой медицинской практике для лечения болезней суставов (артритов, артрозов, остеохондроза и т.п.) получили препараты на основе сахаридов (соли глюкозамина, хондроитинсульфат), в основном в форме таблеток и в виде инъекций. Лечение этими препаратами не только уменьшает воспаление и боли в суставах, но и продуцирует восстановление разрушенной хрящевой ткани [Насонов Е.Л. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей. Ревматология. М., 2004; K.Pavelka, Archives Internal Medicine, №10, 2002, №7, 2003].

Большое распространение ранее нашли препараты наружного применения - мазевые лекарственные формы на основе производных диклофенака. Однако в последнее время, несмотря на их известный терапевтический эффект, интерес к данной группе резко снижается в связи с их высокой гастроцептивной активностью и рядом побочных осложнений. Вместе с тем установлено, что сочетанное применение раздельно препаратов диклофенака и сахарида - глюкозамина обеспечивает неожиданный лечебный синергетический эффект диклофенака, что позволяет снизить его дозу (В.Г.Руденко. Хондропротекторы. Киев: Здоровье Украины, 2004).

Наиболее близким к заявляемому по составу является средство, содержащее в качестве активных ингредиентов сахарид - гликозаминогликана полисульфат, диклофенак натрия и трансдермальный агент - диметилсульфоксид на известных мазевых основах [патент РФ №2085194, класс A 61 K 31/73, A 61 K 9/06, опубл. 27.07.1997].

Недостатки указанного средства состоят в том, что при использовании в качестве хондропротективной составляющей полисахарида - гликозаминогликана полисульфата, являющегося нестабильным в химическом синтезе полусинтетическим соединением не установленной структуры (основа препарата АРТЕПАРОН, который снят с регистрации в РФ ввиду высокой токсичности) и обладающего полидисперсной высокой молекулярной массой (10000-100000 Дальтон), резко ограничена диффузия субстанции в зону сустава, что существенно снижает фармакокинетику препарата, эффект ингибирования процесса разрушения хрящевой ткани и ее регенерации.

Задача, решаемая предлагаемым изобретением, - разработка средства для лечения болезней суставов, сочетающего хондропротективное, противовоспалительное и обезболивающее действие с лабильными высокими фармакокинетическими показателями и расширение арсенала препаратов для лечения суставов.

Технический результат от использования изобретения заключается в повышении эффективности препарата за счет низкой молекулярной массы мономерного сахарида и, как следствие, увеличения скорости диффузии активных субстанций в зону сустава и расширение арсенала средств для лечения болезней суставов за счет применения в качестве противовоспалительного соединения одного представителя группы НПВС: ибупрофена, нимесулида, пироксикама, мелоксикама, диклофенака, индометацина, кетопрофена, каждый из которых в сочетаннии с сахаридом - глюкозамина солью проявляет синергический эффект.

Указанным результатом является средство для лечения болезней суставов, обладающее хондропротективным, противовоспалительным и обезболивающим действием, содержащее сахарид, соединение, выбранное из группы нестероидных противовоспалительных средств, диметилсульфоксид и мазевую основу, согласно изобретению оно содержит в качестве сахарида соль глюкозамина, а в качестве нестероидного противовоспалительного средства оно содержит ибупрофен, или нимесулид, или пироксикам, или мелоксикам, или диклофенака соль, или индометацин, или кетопрофен при следующем содержании компонентов, мас.%:

Глюкозамина соль0,5-10,0Ибупрофен0,1-10,0или Нимесулид0,1-1,0или Пироксикам0,1-1,0или Мелоксикам0,1-1,0или Диклофенака соль0,1-5,0или Индометацин0,1-10,0или Кетопрофен0,1-5,0Диметилсульфоксид1,0-20,0Мазевая основаОстальное

Предпочтительно, что в качестве соли глюкозамина средство содержит гидрохлорид глюкозамина, или натриевую, или калиевую, или кальциевую соль сульфата глюкозамина, а в качестве соли диклофенака его калиевую или натриевую соль.

Указанные диапазоны концентраций активных ингредиентов являются оптимально приемлемыми, фармакологически значимыми и принятыми в лекарственной практике для аналогичных мазевых форм данной фармакологической группы.

В качестве соли глюкозамина средство может содержать известные фармацевтические субстанции (зарегистрированные в РФ, например по ФСП 42-0314-1478-01, или импортные, соответствующие требованиям Фармакопеи США 27 издания): гидрохлорид глюкозамина, натриевые, калиевые и кальциевые соли сульфата глюкозамина.

Предпочтительным является динатриевая соль сульфата глюкозамина и гидрохлорид глюкозамина.

Низкая молекулярная масса этих сахаридов (573,3 и 215,0 Дальтон соответственно) и их высокая фармакологическая активность в лечении болезней суставов обеспечивают создание эффективных хондропротективных препаратов [Е.С.Цветкова. Научно-практическая ревматология, 2003, №2].

В качестве противовоспалительного компонента средство содержит соединение, выбранное из группы НПВС: ибупрофен, или нимесулид, или пироксикам, или мелоксикам, или диклофенака соль, или индометацин, или кетопрофен, преимуществом каждого из которых является высокая противовоспалительная и анальгетическая активность.

В качестве соли диклофенака средство может содержать его калиевую или натриевую соль, например по НД 42-3714-01.

Использование диметилсульфоксида в качестве одного из компонентов препарата обусловлено тем, что он обладает противовоспалительным и обезболивающим действием при заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Кроме того, диметилсульфоксид способен проникать через биологические мембраны, в том числе через кожные барьеры, усиливая тем самым диффузию лекарственных веществ через кожу больного. Используется диметилсульфоксид, например, по ФС 42-2980-98.

В качестве мазевой основы могут быть использованы основы, применяемые для получения собственно мазей, гелей, линиментов, кремов, паст.

Для нейтрализации кислотности используемых солей сульфатов глюкозамина (рН 1,5-4,0) до физиологически приемлемых значений рН мазей (рН 4,0-8,0) в основы при приготовлении могут быть дополнительно добавлены основания - натрия гидроксид или известные фармацевтические амины, например, этаноламины - диэтаноламин (2, 2^'-иминодиэтанол), триэтаноламин, троламин.

Предлагаемое средство относится к фармакологической группе - 8.8, корректор метаболизма костной и хрящевой ткани (Регистр лекарственных средств РФ, 2004 г.).

Получение предлагаемого средства осуществляют известным способом - путем смешивания активных ингредиентов с приемлемой мазевой основой с последующей расфасовкой.

Контроль количественного содержания активных ингредиентов в препаратах осуществляют по известным методикам, принятым для аналогичных лекформ, зарегистрированных в РФ и содержащих глюкозамин, ибупрофен, нимесулид, пироксикам, мелоксикам, диклофенака соль, индометацин, кетопрофен, диметилсульфоксид (спектрофотометрически, потенциометрическое или нефелометрическое титрование).

Примеры получения предлагаемого средства.

Пример 1. 4,0 г динатриевой соли глюкозамина сульфата и 1,6 г нимесулида растворяют при нагревании в 32 мл дистиллированной воды. Отдельно сплавляют при температуре 50-70°С 24 г безводного ланолина и 80 г вазелина. Раствор солей, смесь ланолина и вазелина, 16 г диметилсульфоксида раздельно фильтруют и смешивают при постоянном перемешивании при температуре не выше 65°С до получения однородной массы, доводят рН до 4,0-8,0 добавлением раствора натрия гидроксида и охлаждают. Препарат фасуют в тубы или банки. В 1 г конечного продукта содержится 25 мг динатриевой соли глюкозамина сульфата (2,5 мас.%), 10 мг нимесулида (1,0 мас.%), 100 мг диметилсульфоксида (10,0 мас.%), 150 мг ланолина, 500 мг вазелина и 200 мг воды.

Пример 2. Пример 2 осуществляют, как пример 1, только в качестве соединения из группы НПВС используют пироксикам.

Пример 3. Пример 3 осуществляют, как пример 1, только в качестве соединения из группы НПВС используют мелоксикам.

Пример 4. 10,0 г гидрохлорид глюкозамина и 0,1 г диклофенака калия растворяют в 19 мл дистиллированной воды. Отвешивают 20 г полиэтиленоксида с молекулярной массой 4000 (ПЭО-4000) и 40 г полиэтиленоксида с молекулярной массой 600 (ПЭО-600) и сплавляют смесь на водяной бане при температуре не выше 65°С. К расплавленной смеси при постоянном перемешивании добавляют раствор гидрохлорида глюкозамина и диклофенака калия в воде, затем 10 г диметилсульфоксида и 10 г глицерина. Смесь перемешивают в течение 3 ч (200 об/мин) до полного охлаждения, доводят рН до 4,0-8,0 добавлением триэтаноламина и фасуют в тубы или банки. В 1 г конечного продукта содержится 100 мг гидрохлорид глюкозамина (10,0 мас.%), 1,0 мг диклофенака калия (0,1 мас.%), 10,0 мг диметилсульфоксида (1,0 мас.%), 100 мг глицерина, 400 мг ПЭО-600, 200 мг ПЭО-4000 и 190 мг воды.

Пример 5. Пример 5 осуществляют, как пример 4, только в качестве соединения из группы НПВС используют ибупрофен.

Пример 6. Пример 6 осуществляют, как пример 4, только в качестве соединения из группы НПВС используют нимесулид.

Пример 7. Пример 7 осуществляют, как пример 4, только в качестве соединения из группы НПВС используют пироксикам.

Пример 8. Пример 8 осуществляют, как пример 4, только в качестве соединения из группы НПВС используют мелоксикам.

Пример 9. Пример 9 осуществляют, как пример 4, только в качестве соединения из группы НПВС используют индометацин.

Пример 10. Пример 10 осуществляют, как пример 4, только в качестве соединения из группы НПВС используют кетопрофен.

Пример 11. 0,5 г кальциевой соли сульфата глюкозамина, 5,0 г диклофенака натрия растворяют в 25 мл дистиллированной воды и приливают к полученному раствору 10,0 г диметилсульфоксида (смесь 1). К 38 г глицерина при перемешивании добавляют 5 г натрийкарбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) и оставляют перемешиваться до полного растворения Na-КМЦ (смесь 2). 0,5 г крахмала смешивают с 8 мл дистиллированной воды и добавляют при перемешивании смеси 1 и 2 (смесь 3). 8 г эмульгатора №1 расплавляют на водяной бане при температуре 60°С и при перемешивании добавляют его к предварительно подогретой до 60°С смеси 3. Оставляют при перемешивании в течение 3 ч, доводят рН до 4,0-8,0 добавлением триэтаноламина и фасуют в тубы или банки. В 1 г конечного продукта содержится 5,0 мг кальциевой соли сульфата глюкозамина (0,5 мас.%), 50,0 мг диклофенака натрия (5,0 мас.%), 50 мг Na-КМЦ, 100 мг диметилсульфоксида (10,0 мас.%), 380 мг глицерина, 80 мг эмульгатора №1, 5,0 мг крахмала и 330 мг воды.

Пример 12. Пример 12 осуществляют, как пример 11, только в качестве соединения из группы НПВС используют кетопрофен.

Пример 13. 5,0 г динатриевой соли сульфата глюкозамина, 10 г ибупрофена, 20 г диметилсульфоксида, 5 г изопропилового спирта, 20 г этанола, 4 г карбопола 940 растворяют при температуре 60°С в 40 мл дистиллированной воды. Раствор перемешивают (200 об/мин) в течение 3 ч до полного охлаждения, доводят рН до 4,0-8,0 добавлением диэтаноламина и фасуют в тубы или банки. В 1 г конечного продукта содержится 50 мг динатриевой соли глюкозамина сульфата (5,0 мас.%), 100,0 мг ибупрофена (10,0 мас.%), 200 мг диметилсульфоксида (20 мас.%), 50 мг изопропилового спирта, 155 мг этанола, 40 мг карбопола 940, 5 мг диэтаноламина и 400 мг воды.

Пример 14. Пример 14 осуществляют, как пример 13, только в качестве соединения из группы НПВС используют индометацин.

Эффективность действия средства изучали на моделях посттравматического остеоартроза, коллапса ушных раковин кроликов и асептического воспаления конечности крыс.

При субхондральных дефектах головки бедренной кости крыс, вызванных хирургическим повреждением суставного хряща, предлагаемое средство значительно уменьшает размер дефекта по сравнению с контрольными животными.

При внутривенном введении папаина у кроликов наблюдается коллапс ушных раковин - провисание их периферического конца. Использование предлагаемого средства позволяет восстановить тургор ушных раковин, что свидетельствует об ингибировании разрушения хрящевой ткани ушных раковин.

Асептическое воспаление вызывается введением декстрана под апоневроз задней лапы крыс. Противовоспалительное действие предлагаемого средства проявляется в торможении развития асептического отека конечности крыс.

Безвредность предлагаемого средства оценивали по его влиянию на конъюктиву глаза и кожу кроликов. Проведенные исследования показали отсутствие местнораздражающего действия средства на конъюктиву глаза и неповрежденную кожу.

Токсичность средства исследовали в хроническом опыте (2 месяца) на 12 свинках путем накожных аппликаций. Установлено, что оно нетоксично и не вызывает нарушения гистологического эпидермиса, дермы и подкожной клетчатки.

Предложенное средство было испытано в клинических условиях на 11 больных остеоартрозом и гонартрозом. В качестве испытуемого средства использовали мазь следующего состава (мас.%): динатриевая соль сульфата глюкозамина - 10,0, диклофенак натрия - 0,1, диметилсульфоксид - 1, мазевая основа - остальное (пример 4 описания заявки). Мазь наносилась на пораженный сустав ежедневно 3-4 раза в день и втиралась до полного впитывания в течение 3 недель. Изучение эффективности проводилось двойным слепым методом, где в качестве препарата сравнения использовался препарат Мазь Хондроксид (5% хондроитинсульфата и 10% диметилсульфоксида в мазевой основе).

Интенсивность болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале ВАШ в покое снизилась с 3,8 до 2,6 баллов, при движении с 6,8 до 3,2 баллов, при ходьбе по лестнице с 6,8 до 5,5 баллов (в контрольной группе - соответственно с 3,75 до 2,8; с 6,9 до 4,1 и с 7,0 до 5,6 баллов). Функциональный индекс Лекена уменьшился с 12,7 до 8,2 балла (в контроле с 12,3 до 8,9 баллов).

Проведенные испытания показали эффективность испытуемой мази почти у 77% больных против 65% для мази Хондроксид, причем время достижения положительного эффекта сокращалось в среднем на 44% за счет высокой фармакокинетики мономерного сахарида.

Средство содержит в качестве сахарида соль глюкозамина, диметилсульфоксид, мазевую основу и в качестве нестероидного противовоспалительного средства ибупрофен, или нимесулид, или пироксикам, или мелоксикам, или диклофенака соль, или индометацин, или кетопрофен. В качестве соли глюкозамина используют гидрохлорид глюкозамина, натриевую, калиевую или кальциевую соль сульфата глюкозамина, в качестве соли диклофенака - его калиевую или натриевую соль. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения суставов. Новая мазь характеризуется высокой скоростью диффузии активных субстанций в зону сустава и повышенной эффективностью. 1 з.п. ф-лы.

1. Средство для лечения болезней суставов, содержащее сахарид, соединение, выбранное из группы нестероидных противовоспалительных средств, диметилсульфоксид и мазевую основу, отличающееся тем, что в качестве сахарида оно содержит соль глюкозамина, а в качестве нестероидного противовоспалительного средства оно содержит ибупрофен, или нимесулид, или пироксикам, или мелоксикам, или диклофенака соль, или индометацин, или кетопрофен при следующем содержании компонентов, мас.%:

Глюкозамина соль0,5-10,0Ибупрофен0,1-10,0или Нимесулид0,1-1,0или Пироксикам0,1-1,0или Мелоксикам0,1-1,0или Диклофенака соль0,1-5,0или Индометацин0,1-10,0или Кетопрофен0,1-5,0Диметилсульфоксид1,0-20,0Мазевая основаОстальное.