СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ Российский патент 2016 года по МПК G01N33/53 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине: ревматологии, общей терапии, клинико-лабораторной диагностике, конкретно к способам диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом.

Согласно данным ВОЗ, РА является наиболее распространенным воспалительным аутоиммунным заболеванием суставов, которое наблюдается от 0,6 до 1,3% популяции [9]. По некоторым данным до половины случаев РА (до 48,6%) осложняется развитием остеопороза, что приводит к появлению болей в костях, возникновению переломов при незначительной травме, изменению осанки, ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста [7]. Патогенетическими причинами развития вторичного остеопороза при ревматоидном артрите являются низкая физическая активность, наличие хронического иммунновоспалительного процесса и прием глюкокортикостероидов, чем он в корне отличается от первичного остеопороза у мужчин и у женщин в постменопаузе. В связи с недостаточной изученностью этиологии, патогенеза, отсутствием специфических клинических и лабораторных признаков заболевания (особенно на ранних этапах), диагностика остеопороза у больных РА нередко оказывается ошибочной, а лечение затруднено [8].

На современном этапе для диагностики остеопороза и выявления нарушений метаболизма костной ткани применяются как исследование минеральной плотности костной ткани методами ультразвуковой денситометрии или рентгенологической абсорбциометрии, так и определение концентрации белков и пептидов, характеризующих резорбцию и костеобразование: C-терминального телопептида коллагена I типа (CrossLaps), остеокальцина, остеопротегерина, общего амино-термального пропептида проколлагена I типа (P1NP).

Используемые в настоящее время методы диагностики остеопороза не всегда отражают истинное состояние костной ткани и являются недостаточно информативными. Нередко у больных РА с нормальной минеральной плотностью костной ткани, исследованной с помощью денситометрии или абсорбциометрии, развиваются низкоэнергетические переломы, что свидетельствует о недостаточной эффективности этих методов диагностики остеопороза. В то же время, известные методы определения маркеров синтеза и резорбции кости неинформативны для установления взаимосвязи иммунного воспаления и патологических процессов в костной ткани, приводящих к развитию остеопороза при ревматоидном артрите.

В последние годы показано, что при РА наблюдаются изменения в продукции гормонов белой жировой ткани [5]. Одним из них является адипонектин, обладающий противоспалительными, антиатерогенными и антидиабетическими свойствами [1, 2]. Есть данные, что изменения уровня адипонектина наблюдаются при некоторых формах остеопороза: остеопорозе у мужчин [3], постменопаузальном остеопорозе у женщин [4, 6]. Данных о связи концентрации адипонектина и остеопорозе при ревматоидном артрите в доступной литературе нет.

Предлагаемый метод определения уровня адипонектина в сыворотке крови пациентов с РА отражает влияние тяжести воспалительного процесса и клинической формы заболевания на состояние костной ткани и может повысить эффективность диагностики остеопороза при ревматоидном артрите.

Новая техническая задача: повышение эффективности диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом.

Для решения поставленной задачи в предлагаемом способе диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом, заключающемся в определении белков и пептидов в сыворотке крови, отличающемся тем, что дополнительно исследуют сывороточную концентрацию адипонектина и при его уровне 44 мкг/мл и выше диагностируют наличие остеопороза, при его значениях 43,9 мкг/мл и ниже - диагностируют нормальную минеральную плотность костной ткани.

Способ осуществляют следующим образом: больному с подтвержденным диагнозом ревматоидного артрита для оценки состояния костной ткани и диагностики остеопороза в программу стандартного обследования дополнительно включают определение сывороточной концентрации адипонектина (в мкг/мл):

при значении показателя уровня адипонектина, равном 44 мкг/мл и выше, диагностируют наличие остеопороза;

при его значениях, равных 43,9 мкг/мл и ниже, диагностируют нормальную минеральную плотность костной ткани и отсутствие остеопороза.

В случае выявления остеопороза, осложняющего течение ревматоидного артрита, врач сможет провести соответствующую методику фармакологической коррекции с целью повышения минеральной плотности костной ткани и профилактики развития низкоэнергетических переломов.

Пример 1.

Пациентка Ефремова Л.А. 62-х лет наблюдается в ФГБНУ "НИИ КиЭР" с диагнозом: Ревматоидный артрит, серопозитивный (РФ 64 МЕ/мл), АЦЦП позитивный (1123 Ед/мл), эрозивный, развернутая клиническая стадия, акт. II (DAS 4,1), ФН II, Rö стадия III, гормонозависимость".

Больна 12 лет, в течение 9 лет получает глюкокортикостероиды (дозировка от 30 до 2,5 мг в пересчете на преднизолон, последний год принимает 4 мг полькортолона). При проведении обследования выявлено снижение минеральной плотности костной ткани, поставлен диагноз: "Остеопороз сложного генеза (хирургическая менопауза в 49 лет, ревматоидный артрит, терапия глюкокортикостероидами), тяжелая форма (компрессионные переломы тел 7 и 8 грудных позвонков). Минеральная плотность костной ткани T_L1-L4=-2,5 (T_L4=-3,0), T_Neck=-2,6, T_Total=-2,8. Риск основных остеопоретических переломов по FRAX 42%, риск перелома проксимального отдела бедренной кости - 11%". Индекс массы тела (ИМТ) = 27 кг/м², BMD Total (bone mineral dencity - минеральная плотность костной ткани) = 0,968 г/см². В комплексное обследование пациентки было включено исследование уровня адипонектина сыворотки крови. Его показатель составил 111,6 мкг/мл при норме для здоровых лиц до 24,56 мкг/мл, что подтверждает наличие у пациентки остеопороза. Учитывая тяжелую форму остеопороза с наличием низкотравматичных переломов позвонков, высокого уровня адипонектина, пациентке рекомендовано комплексное лечение остеопороза с включением в схему терапии препаратов подавляющих функцию остеокластов и стимулирующих пролиферацию и дифференцировку остеобластов. Пациентке рекомендовано постоянное наблюдение у ревматолога. Контрольное исследование минеральной плотности костной ткани и уровня адипонектина рекомендовано через 1 год для проведения коррекции медикаментозной терапии.

Пример 2.

Пациентка Пыльнева Л.И. 64 лет наблюдается в ФГБНУ "НИИ КиЭР" с диагнозом "Ревматоидный артрит, серопозитивный (РФ 32 МЕ/мл), АЦЦП позитивный (64,3 Ед/мл), эрозивный, развернутая клиническая стадия, акт. II (DAS 3,4), ФН II, Rö стадия II, гормонозависимость".

Больна около 30 лет, в течение последних 3-х лет получает глюкокортикостероиды (дозировка 7,5 мг в пересчете на преднизолон, последний год 6 мг метипреда (1,5 таб)). При проведении обследования выявлено снижение минеральной плотности костной ткани ниже значений нормы, учитывая перелом лодыжки в анамнезе, пациентке выставлен диагноз: "Остеопороз смешанного генеза (менопауза, ревматоидный артрит, терапия глюкокортикостероидами, перелом лодыжки в анамнезе). T_L1-L4=-2,2, T_Neck=-1,0, T_Total=-0,3. Риск основных остеопоретических переломов по FRAX 26%, риск перелома проксимального отдела бедренной кости - 1,8%. ИМТ = 27,5 кг/м², BMD Total = 1,183 г/см². В комплексное обследование пациентки было включено исследование уровня адипонектина сыворотки крови. Его показатель составил 81,9 мкг/мл при норме для здоровых лиц до 24,56 мкг/мл. Учитывая низкотравматичный перелом в анамнезе, терапию глюкокортикостероидами, высокий уровень адипонектина при снижении минеральной плотности костной ткани пациентке рекомендовано комплексное лечение остеопороза с включением в схему терапии препаратов, подавляющих функцию остеокластов и стимулирующих пролиферацию и дифференцировку остеобластов. Пациентке рекомендовано постоянное наблюдение у ревматолога. Контрольное исследование минеральной плотности костной ткани и уровня адипонектина рекомендовано через 1 год для проведения коррекции медикаментозной терапии.

Пример 3.

Пациентка Фильченкова Н.М. 43 лет наблюдается в ФГБНУ "НИИ КиЭР" с диагнозом "Ревматоидный артрит, серопозитивный (РФ 122 МЕ/мл), АЦЦП позитивный (983,2 Ед/мл), эрозивный, развернутая клиническая стадия, акт. III (DAS 5,8), ФН II, Rö стадия III, гормонозависимость".

Больна 3 года, последние 1,5 года получает глюкокортикостероиды (от 5 до 10 мг преднизолона, последний год 7,5 мг). При проведении обследования выявлено: Минеральная плотность костной ткани ниже значений нормы (ревматоидный артрит, терапия глюкокортикоидами). Z_L1-L4=-2,2, Z_Neck=-0,8, Z_Total=-1,1. Риск основных остеопоретических переломов по FRAX 12%, риск перелома проксимального отдела бедренной кости - 0,9%. ИМТ = 22 кг/м², BMD Total = 1,201 г/см². В комплексное обследование пациентки было включено исследование уровня адипонектина сыворотки крови. Его показатель составил 24,6 мкг/мл при норме для здоровых лиц до 24,56 мкг/мл. У данной пациентки выявлено снижение минеральной плотности костной ткани при низком риске переломов, уровень адипонектина в пределах значений нормы. Учитывая имеющиеся факторы риска, пациентке рекомендованы профилактические мероприятия (лечебная физкультура, диета, богатая кальцием, и профилактический прием препаратов витамина Д3 в зимний период времени. Контрольное исследование минеральной плотности костной ткани и уровня адипонектина рекомендовано через 1 год.

Пример 4.

Пациентка Шилова Г.В. 51 года наблюдается в ФГБНУ "НИИ КиЭР" с диагнозом "Ревматоидный артрит, серопозитивный (РФ 64 МЕ/мл), АЦЦП негативный (8,23 Ед/мл), эрозивный, развернутая клиническая стадия, акт. II (DAS 3,8), ФН I, Rö стадия II".

Больна 2 года, в настоящее время глюкокортикостероиды не получает (в течение 2-х лет дозировка 5 мг в пересчете на преднизолон, последний год 4 мг метипреда). При проведении дообследования выявлено: Минеральная плотность костной ткани в пределах значений нормы. T_L1-L4=0,4, T_Neck=-0,7, T_Total=0,0. ИМТ = 29 кг/м², BMD Total = 1,284 г/см². В комплексное обследование пациентки было включено исследование уровня адипонектина сыворотки крови. Его показатель составил 8,6 мкг/мл при норме для здоровых лиц до 24,56 мкг/мл. У данной пациентки, несмотря на терапию глюкокортикостероидами, ревматоидный артрит, акт. II, не выявлено отклонений в минеральной плотности костной ткани, уровень адипонектина в пределах значений нормы. Учитывая имеющиеся факторы риска, пациентке рекомендованы профилактические мероприятия (лечебная физкультура, диета, богатая кальцием, и профилактический прием препаратов витамина Д3 в зимний период времени. Контрольное исследование минеральной плотности костной ткани и уровня адипонектина рекомендовано через 2-3 года.

Предлагаемые критерии подобраны на основании интерпретации результатов клинических наблюдений.

Гормон жировой ткани, вырабатываемый адипоцитами, адипонектин обладает противовоспалительными, антиатерогенными и антидиабетическими свойствами, поддерживает нормальный уровень анаболических и катаболических процессов в хряще, способствует большей устойчивости его к нагрузкам, его концентрация изменена в полости воспаленных суставов, затронутых РА [5], и у больных остеопорозом [3, 4, 6]. Высокий уровень адипонектина отражает негативное влияние иммунного воспаления на состояние костной ткани, что характеризует нарушение процессов ремоделирования кости. Недоучет этих данных в клиническом состоянии больного способствует прогрессированию ревматоидного артрита, осложнению его развитием остеопороза и повышением риска развития низкоэнергетических переломов.

Определение сывороточной концентрации адипонектина (в мкг/мл) проводилось методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем Human Adiponectin ELISA (BioVendor, Чехия, cat № RD 195023100) согласно прилагаемой к набору инструкции. Регистрацию результатов анализов осуществляли на спектрофотометре при длине волны 450 нм на иммуноферментном анализаторе «Multiskan» (Финляндия) с последующим построением калибровочных кривых с помощью специальной компьютерной программы. Диагностику остеопороза проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбционной остеоденситометрии с помощью аппарата LUNAR DPX PRO (GE, США).

На первом этапе исследования были установлены нормативные показатели концентрации адипонектина сыворотки крови у здоровой категории людей. Контрольную группу составили 45 практически здоровых людей - доноров отделения переливания крови. Сывороточная концентрация адипонектина контрольной группы характеризовалась выборочным средним значением 12,5±0,9 мкг/мл (M±m). Уровень нормальных показателей адипонектина у здоровых лиц, определяемый как M±2δ, составил от 0,44 до 24,56 мкг/мл.

При постановке диагноза РА и рандомизации больных мы руководствовались положениями клинической классификации, принятой на заседании Пленума Ассоциации ревматологов России 30 сентября 2007 года. Под нашим наблюдением находились 88 женщин с достоверным диагнозом РА средней длительностью заболевания 6,56±0,88 лет. Преобладали пациентки преимущественно II степени активности по DAS28, II стадии по O. Steinbrocker с эрозивным артритом, серопозитивные, АЦЦП позитивные, ФНС II.

В исследование не включались больные, перенесшие хирургические операции или инфекции в течение последних 8 недель, беременные или кормящие, имеющие тяжелые заболевания сердца, печени, почек, иммунодефицит, лейкопению, хронические инфекции.

У больных ревматоидным артритом с остеопорозом уровень адипонектина в сыворотке крови был статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы (p<0,001). Среднее значение концентрации адипонектина в сыворотке крови больных РА с нормальной минеральной плотностью костной ткани, не имеющих остеопороза, составило 35,21±0,6 мкг/мл. В группе больных ревматоидным артритом с низкой костной массой, имеющих остеопороз, средние значения сывороточной концентрации адипонектина были равны 52,42±0,69 мкг/мл. Таким образом, на основании проведенных исследований нами установлены критерии диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом по сывороточной концентрации адипонектина, характеризующие степень влияния этого гормона жировой ткани на состояние костной ткани.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакетов стандартных прикладных программ. Результаты представлены в виде M±m, где M - среднее арифметическое, m - ошибка средней арифметической. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в наших исследованиях принимался 0,05.

Таким образом, предлагаемый способ диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом с помощью определения сывороточной концентрации адипонектина позволяет более точно оценить состояние костной ткани и риск развития остеопороза как одного из ведущих осложнений РА. Качественная диагностика остеопороза при ревматоидном артрите по значению сывороточной концентрации адипонектина позволяет определить адекватный объем терапии по фармакологической коррекции нарушений обмена костной ткани и включить его в стандартную программу лечения больных РА с целью снижения риска развития низкоэнергетических переломов и улучшения качества жизни больных.

Литература

1. Busetto L. The effects of the surgical removal of subcutaneous adipose tissue on energy expenditure and adipocytokine concentrations in obese women / L. Busetto, M. Bassetto, M. Zocchi, F. Zuliani, M.L. Nolli, S. Pigozzo, A. Coin, M. Mazza, G. Sergi, F. Mazzoleni, G. Enzi // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2008. - №18(2). - P. 112-120.

2. Chen T.H. Evidence for a protective role for adiponectin in osteoarthritis / T.H. Chen, L. Chen, M.S. Hsieh // Biochim. Biophys. Acta. 2006. - Vol. 1762. - №8. - P. 711-718.

3. Michaëlsson K, Lind L, Frystyk J et al. Serum adiponectin in elderly men does not correlate with fracture risk. J Clin Endorinol Metab 2008; 93: 4041-4047.

4. Pluskiewicz W. Adiponectin and resistin in relationship with skeletal status in women from the RAC-OST-POL study Adiponektyna i rezystyna a stan szkieletu и kobiet uczestniczqcych w badaniu RAC-OST-POL / W. Pluskiewicz, P. Adamczyk, B. Marek, A. Czekajlo, B. Drozdzowska, D. Kajdaniuk, B. Kos-Kudla, W. Grzeszczak // Endokrynologia Polska. - 2012. - V. 63. - N. 6. - P. 427-431.

5. Toussirot E. The contribution of adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases / E. Toussirot, G. Streit, D. Wendling // Curr. Med. Chem. 2007. - Vol. 14. - №10. - P. 1095-1100.

6. Zhang H, Xie H, Zhao Q et al. Relationship between serum adiponectin, apelin, leptin, resistin, visfatin levels and bone mineral density, and bone biochemical markers in postmenopausal Chinese women. J Endocrinol Invest 2010; 33: 707-711.

7. Klibanski A. NIH consensus development conference statement: Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy / L. Campbell-Adams, T. Bassford, S.N. Biair, S.D. Boden, K. Dickersin // March 27-29, 2000. Accessed December 11, 2002 at: www.consensus.nih. gov/cons/111/111_statement.htm.

8. Баракат Α.M.А. Влияние активности ревматоидного артрита на развитие вторичного остеопороза / A.M.А. Баракат, И.А. Зборовская, Л.Е. Сивордова, B.Н. Варгина, Б.В. Заводовский // Российский конгресс по остеопорозу. Тезисы докладов. Москва, 20-22 октября 2003. - С. 123-124.

9. Елисеев М.С. Ревматоидный артрит на Конгрессе EULAR-2014 в Париже: новые задачи, новые перспективы // Ревматология. - 2014. - №5(16). - с. 2-5.

Изобретение относится к области медицины и касается способа диагностики остеопороза при ревматоидном артрите. Сущность способа заключается в том, что в сыворотке крови больных определяют концентрацию белков и пептидов и дополнительно исследуют уровень адипонектина. При сывороточной концентрации адипонектина 44 мкг/мл и выше диагностируют наличие остеопороза, при его значениях 43,9 мкг/мл и ниже - диагностируют нормальную минеральную плотность костной ткани. Использование способа позволяет повысить точность диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом. 4 пр.

Способ диагностики остеопороза (ОП) у больных ревматоидным артритом (РА), заключающийся в определении белков и пептидов в сыворотке крови, отличающийся тем, что для диагностики ОП дополнительно исследуют сывороточную концентрацию адипонектина; при уровне адипонектина 44 мкг/мл и выше диагностируют наличие остеопороза, при его значениях 43,9 мкг/мл и ниже - диагностируют нормальную минеральную плотность костной ткани.