СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ЦЕРВИКАЛЬНЫХ НЕОПЛАЗИЙ II-III СТЕПЕНИ Российский патент 2016 года по МПК A61N7/00 A61B17/42 A61B18/08 A61K31/19 A61K31/345 A61K31/4184 A61K31/573 A61K31/7036 A61K31/7048 A61K33/14 A61K38/08 A61P15/00 G01N33/48 

Способ относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использован для лечения цервикальных неоплазий II-III степени, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

Показатель распространенности ВПЧ высокого риска составляет в среднем 330,3 на 1000 женского населения [Бакшеев С.Н. и др. Распространенность ВПЧ в мире и в России // Status Praesens. - 2012. - №5(11). - С.74]. При этом в 3,7% случаев онкогенные типы ВПЧ способствуют возникновению цервикальных неоплазий высокой степени (HSIL) [Катханова О.В. Роль ВПЧ в генезе неопластических процессов шейки матки. Оптимизация лечебной тактики // Врач. - 2009. - №3. - С. 23-26]. В структуре гинекологической заболеваемости CIN II-III составляют в среднем 1,8-2,1%, занимая 2-е место среди патологии шейки матки [Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: 2-е издание - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 190 с.], способствуя возникновению рака шейки матки, заболеваемость которым за последние 15 лет возросла на 1/3, особенно среди женщин молодого репродуктивного возраста [Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы// Онкогинекология. - 2012. - №1. - С. 18-23].

Имеется огромная база данных по сопровождению CIN II-III нарушениями микробиоценоза влагалища как в России, так и за рубежом [Шейка матки, влагалище, вульва / Под ред. Роговской С.И., Липовой Е.В. Руководство для практикующих врачей // Status Praesens, 2014, 832 с.], [Bacterial vaginosis is associated with uterine cervical human papillomavirus infection: a meta-analysis. / Evy Gillet et al. // BMC Infectious Diseases. - 2011. - P. 1287-1295.], требующими адекватной коррекции при лечении CIN II-III, наряду с деструкцией.

Известны способы подготовки к деструкции ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазий II-III ст., включающие системную антибактериальную терапию при выявлении ИППП [Инфекции, передаваемые половым путем: Протоколы ведения больных // Под ред. В.И. Кисиной, П.А. Воробьева. - М.: НЬЮДИМЕД. - 2011. - 265 с.], лечение бактериального вагиноза метронидазолом [European (IUSTI/WHO) Guidelin on the Management of Vaginal Discharge, 2011. - Режим доступа: http://www.iusti.org/], коррекцию местного иммунитета инозином пранобексом [Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р. Папиллома-ассоциированные заболевания гениталий. Эффективность комплексной терапии // Гинекология. - 2010. - Т. 12. - №5. - С. 16-19. Протоколы ведения больных. Папилломавирусная инфекция высокого онкогенного риска. Стандарт формулярного комитета РАМН. Москва. 2010].

Недостатки системной антибактериальной терапии:

1. Иммуносупрессивное действие.

2. Подавление лактобациллярной вагинальной микрофлоры.

Недостатки лечения бактериального вагиноза метронидазолом без уточнения возбудителей:

1. Рецидивирование бактериального вагиноза из-за резистентности Atopobium vaginae, к метронидазолу.

Недостатки способа коррекции местного иммунитета инозином пранобексом:

1. Действие на состояние местного иммунитета неизвестно.

2. Элиминация вируса папилломы человека недостаточна.

В целом недостатки традиционных способов лечения CIN II-III:

1. Нет единого алгоритма лечения CIN II-III.

2. Рецидивирование предракового процесса в 22,2% случаев.

3. Развитие осложнений после лечения в 19% случаев.

В качестве ближайшего аналога нами выбран алгоритм лечения CIN II, III, опубликованный в книге Роговской С.И. [Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практическому врачу. - 2-е издание / С.И. Роговская. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 190 с.], в котором способ лечения ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазий II-III степени, заключающийся в том, что в комплексную терапию CIN II-III входит коррекция нарушений микробиоценоза влагалища без учета особенностей лидирующих условно-патогенных возбудителей, недостаточно эффективная коррекция местного иммунитета системными иммуномодуляторами и интерферонами без учета его особенностей, без восстановления собственной лактофлоры, поэтому деструкция проводится в недостаточно благоприятных условиях, что приводит к осложнениям в 19% случаев и рецидивированию CIN II, III у каждой 4-й пациентки.

Технический результат, который достигается при использовании способа, состоит в комплексном, с достоверно сниженными рецидивированием и осложнениями по сравнению с прототипом, лечении предраковой патологии шейки матки высокой степени.

Сущность способа состоит в 3-этапной подготовке, учитывающей лидирующие группы условно-патогенной микрофлоры, коррекцию местного иммунитета с помощью более эффективного введения гексапептида имунофана с восстановлением лактобациллярной микрофлоры и pH среды для сохранения иммунного гомеостаза и дальнейшем проведении деструкции для профилактики рака шейки матки.

Заявляется способ лечения цервикальных неоплазий II-III степени, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, заключающийся в комплексной терапии с коррекцией нарушений микробиоценоза влагалища и местного иммунитета и последующей деструкцией, отличающийся тем, что на 1-м этапе в случае выявления анаэробного дисбиоза вводят нео-пенотран по 1 суппозиторию 1 раз в день 7 дней или нео-пенотран форте L по 1 суппозиторию 1 раз в день 7 дней, при выявлении Atopobium vaginae вводят макмирор-комплекс по 1 свече 2 раза в день 7 дней, при аэробном дисбиозе вводят тержинан по 1 вагинальной таблетке 1 раз в день 7 дней; на 2-м этапе проводят коррекцию местного иммунитета путем воздействия на шейку матки кавитированным низкочастотным ультразвуком раствором гексапептида имунофана 5,0, разведенным в 50 мл физиологического раствора, 1 раз в день в течение 5 дней; на 3-м этапе восстанавливают pH среды путем применения фемилекса 2 раза в день в течение 6 дней; на 4-м этапе проводят деструкцию: при цервикальной интраэпителиальной неоплазии II степени - электроэксцизию, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии III - электроконизацию.

Актуальность заявляемого способа лечения определяется высокой частотой заболевания, частым рецидивированием предракового процесса (до 22,2%) и развитием осложнений (до 37,4%) после традиционной терапии [Camargo MJ. Post-treatment disease after electrosurgery in the cervical intraepithelial neoplasia: a retrospective cohort // Abstracts 15 Wold Congress for Cervical Pathology and Colposcopy. - 2014. - P. 46-47; Минкина Г.Н. Диагностика остаточных/рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2009. - Т. 8. - №5. - С. 23-27].

Следовательно, разработка комплексного лечения ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазий II-III ст. - важнейшая задача гинекологии. Она способствует профилактике развития рака шейки матки.

Патогенетически обоснованная комплексная терапия ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазий II-III ст. должна включать подготовку к деструкции в зависимости от выявленных микробиологических и иммунологических изменений на местном уровне с дальнейшим проведением деструктивного лечения.

В связи с этим на кафедре акушерства и гинекологии разработана 3-этапная подготовка к деструкции, включающая персонализированный подход к коррекции микробиоценоза влагалища, основанный на молекулярно-биологических исследованиях вагинального микробиоценоза, коррекцию местного иммунитета кавитированным раствором имунофана и восстановление рН среды с последующим проведением деструкции с помощью радиоволновой хирургии.

Наши решения персонализированного подхода к коррекции микробиоценоза влагалища на местном уровне (1-й этап подготовки к деструкции) были основаны на том, что различные группы микроорганизмов являются лидирующими в нарушении биотопа влагалища при CIN II-III (анаэробные, аэробные или смешанные), вызывающие различную степень клинических проявлений (отсутствие, умеренную выраженность, значительную выраженность) [Mitra A. [et al.] Assessment of the vaginal microbiome with bacterial DNA pyrosequencing assording to CIN grade and severity // Abstracts 15 Wold Congress for Cervical Pathology and Colposcopy. - 2014. - Р. 123-124].

Для коррекции анаэробного дисбиоза без клинических проявлений нами выбран комплексный препарат нео-пенотран-Форте, в состав которого входит метронидазол, включенный в стандарты терапии бактериального вагиноза [European (IUSTI/WHO) Guidelin on the Management of Vaginal Discharge, 2011. - Режим доступа: http://www.iusti.org/] (микронизированный) - 750,0 мг и миконазола нитрат (микронизированный) - 200,0 мг на основе вспомогательного вещества витепсола - 1436,75 мг. Предпочтение коррекции анаэробного дисбиоза с клиническими проявлениями нео-пенотрана-Форте L основано на обезболивающем эффекте входящего в состав препарата лидокаина 100,0.

Для коррекции Atopobium vaginae, выявленного в клинически значимых титрах, нечувствительного к метронидазолу и чувствительного к нифурателу [Рахматулина М.Р. Бактериальный вагиноз, ассоциированный с Atopobium vaginae: современные принципы диагностики и терапии / М.Р. Рахматулина, К.И. Плахова // Акушерство и гинекология. - 2012. - №3. - С. 88-92], нами выбран макмирор-комплекс, в состав которого входит нифурател (CAS 4936-47-4) 500 мг и нистатин 2 тыс. ЕД.

Предпочтение применения компексного препарата тержинан (тернидазол 200 мг + неомицина сульфат 100 мг + нистатин 100000 ЕД + преднизолон 3 мг) для коррекции аэробных микроорганизмов с выраженной клинической картиной основано на доказанной клинической эффективности в отношении данных возбудителей [Кононова И.Н. Коррекция неспецифических вульвовагинитов у пациенток с хроническими цервицитами // Ж. Гинекология. - Том 13. - 2011. - №5].

Второй этап подготовки к деструкции заключается в иммунокоррекции доказанных изменений мукозного иммунитета при ВПЧ [Stanley M. Immune responses to human papilloma virus // Vaccine. - 2006. - Vol.24. P. 16-22; Кононова И.Н. Цитокиновый профиль при ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазиях. - Российский иммунологический журнал. Том 7(16), №2-3, 2013, с. 291]. При выборе иммуномодулирующего препарата для комплексного лечения патологии шейки матки нами выбран оригинальный синтетический гексапептид Имунофан (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинина), поскольку доказана его эффективность в коррекции иммунной и окислительно-антиокислительной систем защиты организма, а также торможении репликации вирусов, длительном (до 4 месяцев) воздействии на местные факторы иммунной защиты [Обоскалова Т.А. Иммунокоррекция кавитированными растворами при комплексном лечении цервикальных неоплазий, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, Уральский мед. ж. - 2013. - №4(109). с. 46-51].

Для озвучивания гексапептида применяется кавитационный аппарат «ФОТЕК АК 101», разработанный и изготовленный компанией ФОТЕК (г. Екатеринбург), в комплекте с ультразвуковым акустическим узлом АА208 [Обоскалова Т.Α. Лечение воспалительных заболеваний женских половых органов с использованием лекарственных растворов, кавитированных низкочастотным ультразвуком. Пособие для врачей / Т.А. Обоскалова, Е.Ю. Глухов [и др.]; Екатеринбург: Vip-Урал, 2012. - 48 с.].

Воздействие на шейку матки производится раствором с ультразвуковыми колебаниями различного уровня с частотой 25 кГц. Для озвучивания применяется раствор гексапептида 5 мкг/мл - 1 мл раствора имунофана (1 ампула), разведенный в 50 мл физиологического раствора.

Для восстановления рН вагинальной среды нами выбран препарат молочной кислоты Фемилекс, учитывая его антисептические свойства, а также обеспечение оптимальных условий для восстановления собственной лактофлоры [Буданов П.В. Эффективное восстановление колонизационной резистентности влагалища: преимущества и ограничения вагинальных лекарственных форм // П.В. Буданов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2013. - Т. 12. - С. 12-18], стабилизации восстановленного местного иммунитета для снижения вирулентности ВПЧ [Кира Е.Ф. Биологическая роль кислотности влагалища. Механизмы стабильности и методы коррекции / Е.Ф. Кира, Е.А. Душкина, Н.С. Бадикова //Акушерство и гинекология. - 2013. - №3. - С. 102-106], что необходимо для проведения операции в благоприятной среде и в дальнейшем снижении осложнений.

Заявляемый способ лечения был определен следующим образом.

Было проведено проспективное исследование 80 пациенток (1 группа) с установленным гистологическим диагнозом «цервикальная интраэпителиальная неоплазия II-III стадии, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией». Перед назначением терапии пациентки разделены на две группы. В 1А группу вошли 40 пациенток, которым после установления диагноза «цервикальная интраэпителиальная неоплазия II-III ст., ассоциированная с папилломавирусной инфекцией» назначалась комплексная 3-этапная подготовка к деструкции и проведение деструкции. На 1-м этапе проводилась персонализированная коррекция микробиоценоза влагалища: анаэробного дисбиоза - нео-пенотран по 1 суппозиторию 1 раз в день 7 дней, при наличии клиники - нео-пенотран форте L по 1 суп.1 раз в день 7 дней, при выявлении Atopobium vaginae - макмирор-комплекс по 1 свече 2 раза в день 7 дней, аэробном дисбиозе - тержинан по 1 ваг. таб. 1 раз в день 7 дней; на 2-м этапе коррекция иммунного гомеостаза - воздействие на шейку матки озвученным раствором имунофана 5,0, разведенным в 50 мл физраствора 1 раз в день в течение 5 дней; на 3-м этапе восстановление рН среды - применение фемилекса 2 раза в день в течение 6 дней; на 4-м этапе: деструкция - при CINII электроэксцизия, при CINIII электроконизация.

В 1Б группу вошли 40 пациенток, которым после установления диагноза «цервикальная интраэпителиальная неоплазия II-III ст., ассоциированная с папилломавирусной инфекцией» назначена традиционная терапия: при выявлении бактериального вагиноза назначался метронидазол интравагинально по 1 свече 2 раза в день 7 дней, вагинита - тержинан по 1 ваг. таб. 1 раз в день 7 дней; коррекция местного иммунитета инозином пранобексом по 1 таб. 2 раза в день 10 дней, с повторным курсом через 10 дней; деструкция - при CIN II электроэксцизия, при CIN III электроконизация.

Динамика жалоб через после проведения 1-го этапа коррекции микробиоценоза влагалища продемонстрировала снижение частоты предъявляемых жалоб в обеих группах. Однако у пациенток 1А группы наблюдалось снижение лейкоцитов при бактериоскопическом исследовании, молекулярно-биологическое исследование подтвердило значительное снижение до незначимых значений условно-патогенной микрофлоры, включая Atopobium vaginae, (табл. 1).

В отличие от них у 9 (22,5%) пациенток 1Б группы, получающих стандартную терапию, отмечалась неэффективность терапии, проявляющаяся прежним характером патологических выделений из половых путей, неприятным запахом и по-прежнему измененным характером цервико-вагинальной жидкости, молекулярно-биологическое исследование подтвердило у данных пациенток наличие Atopobium vaginae в клинически значимом количестве (табл. 1).

Исследование цитокинового профиля местного иммунитета у пациенток 1А группы продемонстрировало нормализацию показателей провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, неспецифической защиты, интерферонового профиля, а также снижение аутоиммунных комплексов и фактора активации эндотелия сосудов (табл. 2).

В отличие от них в 1Б группе выявлено лишь снижение повышенных значений провоспалительных цитокинов до нормативных, что не противоречит исследованиям, по применению системных иммуномодуляторов и позволяет рекомендовать их применение лишь при провоспалительном типе иммунного ответа.

Изучение клинической эффективности 3-го этапа продемонстрировало восстановление лактобациллярной микрофлоры у пациенток 1А группы в 90,0% случаев, в то время как в 1Б группе - лишь в 22,5% случаев, что свидетельствует о благоприятном эффекте молочной кислоты на восстановление физиологической среды в репродуктивном тракте женщин.

Промежуточный визит для оценки эффективности проводимой терапии осуществлялся через 30, 40, 60 и 90 дней, когда проводилась расширенная кольпоскопия с целью оценки эффективности проведенного лечения. У пациенток 1А группы оригинальный сквамозный эпителий наблюдался у 62,5% через 30 дней, у 37,5% - через 40 дней. Проведенное у данных пациенток обследование на ВПЧ через 90 дней в 95,0% случаев выявило отрицательный результат. Осложнения в виде длительного заживления наблюдались у 1 (2,5%) пациентки 1А группы. При динамическом обследовании пациенток 1Б группы оригинальный сквамозный эпителий наблюдался у 45% женщин через 30 дней (Р1-2=0,021), у 12,5% - через 40 дней (Р1-2=0,004). У 5 (12,5%) пациенток 1Б группы повторно обнаружена картина CIN II через 60 дней, что явилось показанием для повторной деструкции. У 7 (17,5%) пациенток отмечались осложнения в виде длительного заживления с нарушением биоценоза влагалища и шейки матки; у 2 (5%) - неполного заживления раны с образованием участков атрофии эпителия.

Таким образом, показатель относительного снижения риска осложнений (ОСР) при использовании способа комплексного лечения составил 0,9; абсолютного снижения риска (АСР) осложнений составил 20,0%. ОСР рецидивирования = 1, АСР рецидивирования = 12,5%. Способ комплексного лечения CIN II-III приводит к снижению осложнений в 9 раз, рецидивирования - в 12,5 раз.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения цервикальных неоплазий II-III степени, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Для этого на 1-м этапе лечения в случае выявления анаэробного дисбиоза вводят нео-пенотран по 1 суппозиторию 1 раз в день 7 дней или нео-пенотран форте L по 1 суппозиторию 1 раз в день 7 дней. При выявлении Atopobium vaginae вводят макмирор-комплекс по 1 свече 2 раза в день 7 дней. При аэробном дисбиозе вводят тержинан по 1 вагинальной таблетке 1 раз в день 7 дней. На 2-м этапе проводят коррекцию местного иммунитета путем воздействия на шейку матки кавитированным низкочастотным ультразвуком раствором гексапептида имунофана 5,0, разведенным в 50 мл физиологического раствора, 1 раз в день в течение 5 дней. На 3-м этапе восстанавливают pH среды путем введения фемилекса 2 раза в день в течение 6 дней. На 4-м этапе проводят деструкцию: при цервикальной интраэпителиальной неоплазии II степени - электроэксцизию, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии III - электроконизацию. Способ обеспечивает профилактику рака шейки матки, снижение рецидивирования и осложнений при лечении предраковой патологии шейки матки высокой степени в результате проведения патогенетически обоснованной комплексной терапии. 2 табл.

Способ лечения цервикальных неоплазий II-III степени, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, заключающийся в комплексной терапии с коррекцией нарушений микробиоценоза влагалища и местного иммунитета и последующей деструкцией, отличающийся тем, что на 1-м этапе в случае выявления анаэробного дисбиоза вводят нео-пенотран по 1 суппозиторию 1 раз в день 7 дней или нео-пенотран форте L по 1 суппозиторию 1 раз в день 7 дней, при выявлении Atopobium vaginae вводят макмирор-комплекс по 1 свече 2 раза в день 7 дней, при аэробном дисбиозе вводят тержинан по 1 вагинальной таблетке 1 раз в день 7 дней; на 2-м этапе проводят коррекцию местного иммунитета путем воздействия на шейку матки кавитированным низкочастотным ультразвуком раствором гексапептида имунофана 5,0, разведенным в 50 мл физиологического раствора, 1 раз в день в течение 5 дней; на 3-м этапе восстанавливают pH среды путем применения фемилекса 2 раза в день в течение 6 дней; на 4-м этапе проводят деструкцию: при цервикальной интраэпителиальной неоплазии II степени - электроэксцизию, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии III - электроконизацию.